Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ ИНТЕСТИНАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

На правах рукописи

АТАЯН АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ ИНТЕСТИНАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

14.01.17-Хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2013

г 5 дпр т

005057707

005057707

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Багдасарова Елена Анатольевна

Официальные оппоненты:

заведующая отделом хирургии печени

и метаболической хирургии

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова,

доктор медицинских наук, профессор Дюжева Татьяна Геннадьевна

заведующий кафедрой хирургических болезней и клинической ангиологии Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И.Евдокимова,

доктор медицинских наук, профессор Дибиров Магомед Дибирович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский Национальный Исследовательский Медицинский

Университет им. Н.И. Пирогова ^

Защита диссертации состоится «~2£» 2013 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д.208.040.03 при ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан <<2^>> & 2. 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Шулутко Александр Михайлович

Общая характеристика диссертации

Актуальность темы исследования

В настоящее время, несмотря на значительные достижения в современной хирургии, по-прежнему, самой тяжёлой формой сосудистой патологии в мире остаётся острая интестинальная ишемия - ОИИ (Ю.А. Давыдов 1997, V. Vijay 2003, B.C. Савельев, 2004, Л.С. Серова, 2007). Летальность при ОИИ очень высокая на протяжении долгих лет и почти не меняется - 67 - 97% (В.С.Савельев 1979, В.В.Гагарин 1989, B.Luther et al. 2002, Баешко 2005, P.A. Григорян 2006, Л.С. Серова 2007, H., J.P., Ritz 2011). Число случаев госпитализаций по поводу ОИИ увеличивается, превышая прирост этого показателя по прочим формам острого живота, за исключением острого панкреатита (Баешко A.A. с соавт., 2002, Wolf А.М 2003). Число больных с ОИИ увеличивается в связи с общим ростом числа пациентов с заболеваниями системы кровообращения (Ю.А. Давыдов, 1997, A.A. Баешко 2004, E.S., Debus 2011).

Смазанная клиническая картина острой окклюзии верхней брыжеечной артерии (ВБА) с отсутствием патогномоничных симптомов заболевания приводит к тому, что эмболия или тромбоз в бассейне этой артерии протекают под маской других заболеваний и верный дооперационный диагноз устанавливается лишь в 18-45% наблюдений.

Это диктует необходимость совершенствования именно ранней (до развития некроза кишечника и перитонита) диагностики острой окклюзии верхней брыжеечной артерии, что значительно улучшает результаты лечения больных с ОИИ (Zuccon W. 2010, Aouini F. 2012). Несмотря на высокий уровень современной хирургии, до сих пор нет единых подходов в определении характера и этапности оперативного вмешательства при ОИИ (Давыдов Ю.А., 1997, Luther В. et al., 2002; Eckstein H.H., 2003, E.S. Debus 2011).

Таким образом, высокая летальность при ОИИ, отсутствие эффективного лечебно-диагностического алгоритма и опыта применения современных методов лучевой диагностики и рентгеноэндоваскулярных вмешательств, при поражениях ВБА является актуальной проблемой неотложной хирургии. Эти вопросы послужили побудительной причиной настоящего исследования и определили его цель и задачи.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: улучшить результаты диагностики и лечения больных с острой интестинальной ишемией.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: 1. Изучить анатомические особенности строения ВБА и выявить особенности клинического течения острой интестинальной ишемии.

з

2. Разработать лечебно-диагностический алгоритм при остром нарушении мезентериального кровообращения.

3. Доказать необходимость применения спиральной компьютерной томографии, аортомезентерикографии в ранней диагностике острой интестинальной ишемии.

4. Обосновать необходимость применения рентгенэндоваскулярных способов восстановления кровотока в верхней брыжеечной артерии при острой интестинальной ишемии.

5. Разработать и оценить эффективность тактики этапного лечения при ОИИ.

Научная новизна

Впервые при острой интестинальной ишемии разработан патогенетически обоснованный лечебно-диагностический алгоритм с применением спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием, селективной мезентерикографии и рентгенэндоваскулярных методик восстановления кровотока в верхней брыжеечной артерии при острой интестинальной ишемии.

Впервые представлены результаты анализа системы гомеостаза и функций органов, развития тромбоза в системе верхней брыжеечной артерии с использованием современных методик статистической обработки и разработанных имитационных и статистических моделей. Впервые доказана роль этапного подхода в лечении острой интестинальной ишемии, в зависимости от стадии заболевания.

Практическая значимость Разработана и внедрена в практику методика дифференцированного подхода в диагностике ОИИ с применением рациональной последовательности применения спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием, аортографии и суперселективной мезентерикографии. Своевременная диагностика ОИИ позволяет в кратчайшие сроки верифицировать заболевание и отдифференцировать стадию ОИИ, определить вид нарушения кровотока в ВБА и перейти к адекватной патогенетически обоснованной лечебной тактике. Доказана эффективность и неоспоримость применения рентгеноэндоваскулярных вмешательств на ВБА и ее ветвях у пациентов с ОИИ. Применение данной методики позволило решить проблему нарушения мезентериального кровотока практически любой локализации и этиологии в отличие от стандартных способов реваскуляризации. Внедрены в практику принципы этапного лечения больных с ОИИ, что позволило снизить летальность на поздних стадиях ОИИ.

Личное участие автора в получении научных результатов

Все клинические наблюдения, методы исследования выполнены при непосредственном участии автора и большинство из них выполнялись им лично. Клинические и анатомические исследования, анализ причин возникновения заболевания, подготовка анатомического материала и участие в его анализе, статистическая обработка полученных данных проведены им лично. Лучевая диагностика и рентгенэндоваскулярные вмешательства выполнены при участии автора. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования, от постановки задач до их внедрения в практику.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные методические и тактические подходы, созданные на основе диссертационной работы, внедрены и применяются в клинической практике хирургических отделений ГКБ №7 г. Москвы. Результаты диссертационной работы используются на кафедре госпитальной хирургии №2 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова на лекциях и практических занятиях со студентами V- VI курсов.

Положения, выносимые на защиту

1) В диагностике ОИИ необходим комплексный подход с использованием спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием и аортомезентерикографии.

2) Рентгенэндоваскулярные методы лечения, являются эффективным и малотравматичным способом восстановления кровотока при поражениях практически любых локализаций ВБА, сокращают время ишемического повреждения кишки.

3) Оперативное вмешательство должно основываться на принципах этапного хирургического лечение больных.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на: заседании (№2680) Московского общества хирургов (г. Москва, 2012 г.), XVI Ежегодной сессии РНЦССХ им. А.Н. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученных (г. Москва, 2012 г.), Шестая научная конференция Корпорация СОУШШИ (Ковидиен) "Проблемы в области обработки изображений" (Сиджес, Испания, 2012 г.), на кафедре госпитальной хирургии №2 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (2012 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, который включает 45 отечественных и 133 иностранных источников. Материалы иллюстрированы 45 таблицами и 101 цветным рисунком.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на кафедре госпитальной хирургии № 2 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, в условиях круглосуточной неотложной хирургической помощи клинической больницы №7 г. Москвы. Материалом настоящего исследования являются результаты лечения 77 больных с ОИИ в период с 2007 по 2012 г. Возраст больных колебался от 43 до 93 лет. Средний возраст составил 68,26±10,03, из них мужчин было 32 (41,6%) и 45 женщин (58,4%).

Распределение больных в зависимости от лечебной тактики. Больные были распределены на две группы: I группа (контрольная) -ретроспективный анализ лечебно-диагностической тактики с 2007 по 2009 года и II группа - с 2010 по 2012 года - проспективные исследования (применение разработанной лечебно-диагностической тактики).

у 44 (57,1%) больных (контрольная группа) с подозрением на ОИИ применялись стандартные методы исследования: обзорная рентгенография, УЗИ брюшной полости, диагностическая лапароскопия. Хирургическое лечение ОИИ включало: резекцию некротизированной кишки с первичным анастомозом, ушивание лапаротомной раны наглухо, релапаротомии «по требованию» независимо от объективной оценки тяжести состояния и прогноза исхода. С 2010 по 2012 г. у 33 (42,9%) больных II основной группы использован разработанный лечебно-диагностический алгоритм. Больным в стадии ишемии и инфаркта кишки рентгенэндоваскулярные вмешательства рассматривали как метод первого выбора. Пациентам с подозрением на ОИИ после обзорной рентгенографии, УЗИ и СКТ брюшной полости при выявлении признаков интестинальной окклюзии выполняли аортомезентерикографию. При обнаружении окклюзии ВБА проводили эндоваскулярные вмешательства (тромбоаспирация, локальный тромболизис, ангиопластика, стентирование). Хирургическое лечение заключалось в резекции некротизированной кишки, ушивании однорядным или аппаратным швом культей кишки наглухо, назоинтестинальнальной интубации,

отсроченным межкишечным анастомозом, декомпрессивным ушиванием лапаротомной раны и выполнением программных реопераций. Интервал между програмными реоперациями выбирали с учетом интегральной оценки тяжести состояния и прогноза исхода.

Все больные были распределены в зависимости от вида нарушения кровотока.

В исследование были включены 56 больных с артериальной окклюзией, 11 больных с неокклюзионным видом ОИИ, 7 больных с венозным тромбозом.

Распределение больных в зависимости от стадии заболевания.

В распределении больных по стадиям ОИИ использовали классификацию Савельева B.C. (1979). Состав больных в зависимости от стадии в двух группах представлен в таблице: ишемия 10,4%, инфаркт кишки 44,2%, перитонит 45,5% (таблица 1).

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от стадии ОИИ в двух группах.

Группа Стадия заболевания Итого

ишемия инфаркт перитонит

I 0 23 21 44

II 8 11 14 33

Итого 8 34 35 77

Из таблицы 1 видно, что в I группе больных стадия ишемии не была диагностирована, в связи с отсутствием высокотехнологичного медицинского оборудования.

Для объективной оценки степени тяжести состояния больных при поступлении использовали шкалу APACHE II (таблица 2). В первые сутки госпитализации оценка по шкале APACHE II варьировала от 4 до 30 баллов, средняя оценка тяжести состояния по шкале APACHE II 17,75± 6,226 балла.

Таблица 2

Распределение больных по шкале тяжести состояния APACHE II.

APACHE II, баллы Число пациентов

%

1-10 11 14,3

11-20 33 42,9

26-30 33 42,9

Для оценки органной недостаточности использовали шкалу SOFA. На вторые сутки госпитализации оценка по шкале SOFA варьировала от 1 до 9 баллов, средняя оценка тяжести состояния по шкале SOFA 5,17± 1,75 балла.

Ключевым моментом, определяющим результаты лечения больных, были сроки верификации заболевания от начала заболевания, что тесно сопряжено со стадией развития заболевания. Сроки постановки диагноза с

момента заболевания отражены в таблице 3. Основная часть больных госпитализирована в сроки от 12 до 48 часов. Средний срок госпитализации 28,32±2,08 часов.

Таблица 3

Распределение больных по времени постановки диагноза от момента

заболевания в сравниваемых г руппах

Время I группа II группа

до 12 часов 0 8 (10,4%)

от 12 до 24 часов 23(29,8%) 11 (14,3%)

более 24 часов 21(27,3%) 14(18,2%)

Итого: 44 33

Клинический анализ крови и мочи определяли аппаратным методом. Функциональную активность печени оценивали с помощью биохимических показателей. Определяли AJIT, ACT, ЩФ, ЛДГ, билирубин. Для уточнения процессов рецидива тромбообразования и послеоперационных осложнений определяли АЧТВ, MHO, время свертывания крови, протромбин крови, общий анализ крови при помощи гематологического счетчика.

Программа исследования включала: электрокардиографию, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенологическое исследование грудной клетки, брюшной полости, лапароскопию.

В качестве основного метода диагностики ОИИ использовали спиральную компьютерную томографию с болюсным контрастированием и аортомезентерикографию. При выполнении спиральной компьютерной томографии оценивали диаметр и проходимость верхней брыжеечной артерии и ее ветвей, состояние портальной системы и верхней брыжеечной вены и ее ветвей (наличие окклюзий, стенозов, газа в просвете вен) стенки кишки (наличие утолщения, «слоистости» стенки и газа в стенки кишки). Ангиографические исследования проводили с помощью ангиографической системы. При проведении ангиографии использовали методику Сельдингера, трансфеморальный и аксиальный доступ. Для аортографии использовали катетеры «Pigtail» диаметром 5—7 F. Для верхней мезентерикографии использовали различные модификации висцеральных катетеров фирм «Cook» и «Cordis» диаметром 4-6 F. Из проводников наиболее часто применяли J-образные, «Bentson», «Amplatzer» диаметром 0,035", J-образные - 0,014". В качестве контрастного вещества использовали «Омнипак» - 350, «Визипак» -3020, «Ультравист» - 370. На одну инъекцию расходовали от 5-15 мл (при суперселективном введении) до 30-40 мл (при аортографии) контрастного вещества.

Методы лечения

При ОИИ, в качестве основного способа восстановления кровотока, выполняли рентгенэндоваскулярное вмешательство. При выполнении селективной катетеризации использовали рентгеноконтрастные катетеры Destination LIMA, «Cobra», type II - 5-6 F, TIG II. Из проводников наиболее часто применяли J-образные, коронарные проводники. Дальнейшие манипуляции проводились только на фоне системной гепаринотерапии. При тромботической окклюзии проводниками выполняли антеградную механическую реканализацию, тромбэкстракцю из ВБА и ее ветвей аспирационными катетерами Export Aspiration 5,6 Fr. Селективный тромболизис проводили с использованием стрептокиназы или актилизе. В зоне сужения артерии выполняли балонную ангиопластику баллоном «SYMTREK», с использованием баллоннорасширяемых стентов «SYMFLEX» размерами 6-12 х 17 мм, 4-6 х 17 мм; «Chopin»- 7 х 16 мм; «Tsunami» - 6 х 18 мм. В большинстве наблюдений были использованы стенты диаметром 5-7 мм, длиной 16-20 мм. По завершении этапа имплантации стента проводили контрольную мезентерикографию. В месте артериального доступа гемостаз после исследования осуществлялся с помощью устройства ExoSeal 6,7 Fr. Контрольную мезентерикографию выполняли через 12-24 часа.

Традиционные «открытые» тромбэмболэктомии из ВБА выполняли катетером Фогарти.

Резекцию кишки при инфаркте выполняли как самостоятельное вмешательство, так и в сочетании с сосудистыми операциями. Вмешательство на кишечнике с отсроченным анастомозом завершали назоинтестинальной интубацией, декомпрессивным ушиванием лапаратомной раны на спицах или формированием лапаростомы при перитоните.

Реоперации выполняли в зависимости от стадии: при инфаркте кишки — в среднем через 24 часа; при перитоните программные реоперацию выполняли после оценки тяжести состояния по шкалам APACHEII и SOFA.

В 1-й группе больных при ОИИ, осложненной перитонитом, хирургическое лечение заключалось в выполнении резекции тонкой кишки, формировании традиционных кишечных стом, дренировании брюшной полости, формировании лапаростомы и проведении программных релапаротомий и санации через 24часа. Завершающие операции выполняли после ликвидации перитонита.

Во П-й группе при ОИИ в условиях перитонита операция заключалась в резекции некротизированной кишки, назоинтестинальной интубации, формировании бесшовных кишечных стом по Каншину и лапаростомии с программными реоперациями. Интервал между реоперациями определяли

после интраоперационной оценки индекса воспаления брюшины и тяжести состояния по шкалам APACHE II и SOFA.

Методы статистической обработки клинических наблюдений

Статистическую обработку клинических наблюдений выполняли при помощи программы «EPI info», используя: корреляционный анализ, регрессионный анализ, оценку характеристических кривых (ROC), вычисление критерия согласия Хосмера-Лемешоу, дисперсионный анализ. С целью изучения особенностей кровотока ВБА использовали имитационное и статистическое моделирование.

Анатомическое исследование.

Произведено исследование 88 нефиксированных трупов людей, 68 из которых умерли в результате ненасильственной смерти, причиной их смерти не являлась острая интестинальная ишемия и 20 пациентов причиной смерти которых стала ОНИ. Исследовалась внеорганная артериальная система кровоснабжения бассейна ВБА. Исследование производилось с помощью острой препаровки тканей и метода трансиллюминации.

В нашем исследовании измеряли угол отхождения ВБА, который составил 58D±12D , что является предпосылкой для тромбоэмболии. У больных умерших вследствие неокклюзионного нарушения мезентериального кровообращения угол отхождения составил 67П±6,ЗП. Измеряли наружный диаметр I -го сегмента ВБА, диаметр которой составлял от 5 до 11 мм. Средний диаметр составлял 8,3±1,2 мм. Проводили измерение толщины стенки ВБА, которая составила 2,3±0,6 мм. В стенке первого сегмента в 7% случаях выявили атеросклеротические бляшки, которые утолщали стенки сосуда и стенозировали просвет.

Стенозы устья ВБА наблюдали со стороны аорты. Причиной стеноза являлись атеросклеротические бляшки, прикрывающие устья аорты в 2% случаях. Атеросклеротические изменения в стенке аорты, суживающие просвет устья ВБА в 5 % случаев.

При магистральном типе ветвления сегменты ствола ВБА более выражены и протяженны, а при переходном и, тем более, рассыпном первые два сегмента короче и имеют меньший диаметр, чем у стволового типа на 20%, что могло неблагоприятно отразиться на попытках восстановления кровотока в ВБА при ее окклюзии.

По степени ветвления ВБА мы выделили три типа ее строения: магистральный тип (72%), когда главный ствол артерии длинный, от которого равномерно отходят вторичные ветви; рассыпной тип (9%) с коротким основным стволом, представленным преимущественно 1 сегментом, практически сразу распадающимся на многочисленные вторичные ветви; переходный тип (19%) - основной ствол прослеживается четко до 2-го сегмента с последующим разветвлением в виде пучка на многочисленные вторичные ветви.

В ходе исследования выявлено, что у людей, умерших не от ОИИ преобладал магистральный тип ветвления ВБА - 57,1 %, переходный тип составил 38,9% %, а рассыпной выявлен в 4% случаев.

В группе пациентов, умерших от ОИИ вследствие нарушения кровообращения в ВБА, преобладал переходный тип ветвления 45%, магистральный тип встретился в 40 %, а рассыпной в 15 % случаев. Таким образом, результаты нашего исследования, свидетельствуют о наличии анатомических предпосылок для возникновения ОИИ.

Имитационные и статистические модели ОИИ.

Одной из особенностей тромбообразования в верхней брыжеечной артерии является то, что вслед за образованием единичного тромба в артерии дистальнее также образуются тромбы.

Для исследования особенностей течения тромбозов в данной области использована модель тромбоцитарного роста. Частота столкновений тромбоцитов в кровотоке V зависит от размера тромбоцитов, их концентрации в кровотоке, скорости течения и удаления от оси сосуда:

V = 21с(г + х)Ау(г,х) • 2^(2а)г - хЫх. С1)

о

Здесь относительная скорость Ду(г,х) определяется из решений уравнений гидродинамики, описывающей динамику движения крови в сосуде.

Верхняя брыжеечная артерия находится на большем расстоянии от сердца вдоль тока движения крови, чем те, для которых рассматривались стандартные модели. Они отличаются следующим: несколько меньший диаметр, значительно меньшая скорость движения крови, меньшая величина среднего артериального давления и пульсовой разности. Образовавшийся тромб просто закупоривает сосуд, а в «стоячей» крови, как известно, тромбообразование идет очень интенсивно. Этой особенности мезентериальных тромбозов, легко переходящих в окклюзии, также способствует большое ветвление сосудов в данной области, из-за чего перекрытие одного из них практически не приводит к повышению давления, что могло бы «откупорить» кровоток. Таким образом, на основании модельных результатов можно сделать предположение о том, что особо резких различий в состоянии больного и системы кровотока на начальных стадиях заболевания между теми, у которого по одному из сосудов кровоток полностью перекрыт, и теми, у которых имеется частичное перекрытие, не имеется. Для проверки гипотезы изучены данные изменения гомеостаза у 77 больных, из которых 45 умерло.

Для оценки динамики показателей мы также воспользовались методами корреляционной адаптометрии и получили следующую динамику средней силы корреляционных связей в группах выживших и умерших:

Таблица 4

Средний уровень корреляционной связи между значениями показателей крови у выживших и умерших в динамике:_

номер средний уровень связи у средний уровень связи у

"точки" выживших умерших

1 0,364 0,326

2 0,301 0,332

3 0,343 0,456

4 0,380 0,409

Для оценки средней силы связи использовали метод оценки квадратов корреляций с поправкой на размер выборки.

Для исследования степени детерминированности показателей мы также рассчитывали уровень корреляционных связей между всеми значениями показателей крови на данный момент времени и следующий:

Таблица 5

Средний уровень корреляционной связи между значениями показателей крови у выживших и умерших в за данное и последующее

измерение:

номера "точек" средний уровень связи у выживших средний уровень связи у умерших

1 и2 0,359 0,362

2 и 3 0,369 0,394

3 и 4 0,355 0,436

В результате получили, что у выживших больных величина детерминации показателей за два последовательных измерения постоянна, тогда как у умерших нарастает величина связи показателей.

Все это укладывается в выдвинутую гипотезу о том, что основной причиной смерти больных с мезентериальными тромбозами является прекращение кровотока в артериях.

В настоящее время в арсенале хирургов имеется достаточно много средств, позволяющих бороться с наступлением неблагоприятных исходов и осложнений у больных с ОИИ, однако, для выбора оптимальной тактики желательно иметь точную оценку вероятности рисков для данного больного. В связи с этим мы разработали модель индивидуального прогноза летального исхода и оценили ее точность и клиническую эффективность. При построении оптимальной прогностической модели было получено следующее:

Таблица 6

Регрессионная модель летального исхода_

Модель Нестандартизованные коэффициенты Стандартизованные коэффициенты

В Стд. Ошибка(М) В

(Константа) 0,45374 ,529

AST1 0,01082 ,006 ,142

Щелочная фосфатаза 1 сутки 0,00666 ,001 -,470

Общий билирубин 1 сутки 0,03360 ,006 ,382

возраст 0,00857 ,003 ,173

время от начала заболевания до лечения 0,00175 ,001 ,191

APACHE II при поступлении 0,02870 ,005 ,360

ALT1 0,01394 ,004 -,392

Эритроциты 1 сутки 0,09367 ,063 -,098

В соответствии с таблицей прогноз рассчитывается как:

Прогноз = 0,45374+0,01082*AST1 -0,00666*щелочную фосфотазу1+

0,0336*билирубин общий 1-0,00857*возраст+0,00175*время от начала

заболевания-0,0287*АРАСНЕ 11-0,01394* ALT 1-0,09367»эритроциты 1сутки,

где:

AST1- ACT в момент госпитализации в мМоль/л/ч.

Щелочная фосфотаза - Щелочая фосфотаза в момент госпитализации в мМоль/л

Билирубин общий- Общий билирубин крови в момент госпитализации в г/л. Возраст- возраст больных на момент госпитализации.

Время от начала заболевания - время от начала заболевания до начала лечения.

APACHE II - количество баллов рассчитанных по интегральной шкале тяжести состояния больных на момент госпитализации. ALT1 - АЛТ в момент госпитализации в мМоль/л/ч.

Если полученная величина прогноза более 0,4, то прогноз не благоприятный если менее 0,4 то благоприятный. При ретроспективном использовании построенного прогноза на 77 больных ошибок не было.

ROC кривая для данного прогноза имеет следующий вид и подтверждает полученный нами результат. На рисунке 1 видно, что величина, полученная при использовании регрессионной модели летального исхода, является сильным прогностическим фактором, о чем свидетельствует площадь под ROC кривой 100% _

С.8-

£

о о,е-

1 - Специфичность

Рис. 1. ROC кривая прогноза исхода по результатам регрессионного моделирования летального исхода.

Клиническая симптоматика ОИИ.

Клинические признаки зависели от вида нарушения кровоснабжения тонкой кишки, уровня окклюзии ВБА, стадии заболевания и распространенности поражения.

В ишемическую фазу тромбоза, клиническая картина сопровождалась интенсивными и острыми болями в животе, тошнотой, рвотой, жидким стулом. Наиболее интенсивная была боль при поражениях I сегмента ВБА. Главным отличием болевого синдрома ОИИ от такового при других острых заболеваниях брюшной полости являлось несоответствие его выраженности физикальным данным - мягкий живот, отсутствие усиления болей при пальпации. Рвота у 87,5% больных, причем у 71,4% из них многократная, жидкий стул у 74,1% больных.

В стадии инфаркта боли несколько уменьшались, появлялась болезненность при пальпации у 94% больных, определялось болезненное опухолевидное образование мягко-эластичной консистенции (симптом Мондора).

Периодически отмечалась рвота у 14 (34,1%) больных, нарушалась эвакуаторная функция кишки. Задержка стула и газов наблюдалась у 20 (58,8%) больных.

Формирование венозного инфаркта кишки было длительным и составляло от 1 суток до 2 недель. Для тромбоза брыжеечных вен характерным является медленное развитие заболевания со скудной клинической симптоматикой. Этот вид ОИИ встречался у 8,8% больных.

Клиническая картина ОИИ в условиях перитонита складывалась из симптомов интоксикации, гиповолемии, нарушений всех видов обмена, тяжёлого абдоминального сепсиса.

Клинические наблюдения и ретроспективное изучение историй болезней показало, что в симптоматике ОИИ практически невозможно выделить признаки, которые были бы патогномоничны только этой патологии.

Принципы диагностики ОИИ

Алгоритм диагностического поиска при поступлении больных в 100% наблюдений включал рентгенологические исследования, УЗИ органов брюшной полости. Лапароскопия была выполнена у 78% больных I группы. В 32% выполненных лапароскопий была заподозрена ОИИ.

СКТ брюшной полости с болюсным контрастированием, аортомезентерикографию, мы использовали в качестве основного и обязательного метода исследования при подозрении на ОИИ во II группе больных.

СКТ в нативной фазе исследования проводили 19 (57,5%) больным П-й группы для постановки дифференциального диагноза. На СКТ определяли свободную жидкость в брюшной полости у 5(26,3%) больных, пневматизацию тонкой кишки в 10 (52,6%) случаях, расширение петель тонкой кишки с уровнями жидкости у 3 (15,8%) пациентов. При СКТ в нативную фазу отчетливо визуализировались кальцинаты в стенках аорты у 9 больных (47,4%) и в устьях висцеральных артерий у 7 (36,8) больных, наличие которых позволило предположить стеноз артерии. Нарушения кровотока в системе ВБА диагностировали у 15 (78,9%) больных, из них у 5 (33,3%) больных с окклюзией 1-го сегмента, 4 (26,7%) больных с окклюзией 2-го сегмента, 3 (20%) больных с окклюзией 3-го сегмента и у 3 (20%) больных диагностирован критический стеноз верхней брыжеечной артерии и ее ветвей. У 4 (21%) больных артериальная фаза СКТ с болюсным контрастированием была неинформативна. Наиболее информативным и точным методом верификации ОИИ была аортография с последующей суперселективной мезентерикографией.

Мезентерикография позволяла установить наличие, локализацию и протяженность окклюзии, выраженность коллатерального кровотока, а также отдифференцировать окклюзионную ишемию от неокклюзионной и артериальную ишемию от венозной, что в совокупности определяло тактику лечения.

Мезентерикография была выполнена у 18 (94,7%) больных основной группы. В соответствии с уровнем нарушения кровообрашения в ВБА все наблюдения разделили на: окклюзии I (верхний) сегмента -5 больных, окклюзии II (средний ) сегмента- 3 больных и окклюзии III -(нижний) сегмента 4 больных и окклюзии ветвей. Критический стеноз (I сегмент и

устье) верхней брыжеечной артерии диагностирован у 2 больных. Ангиоспазм дистальных ветвей ВБА выявлен у 2-х больных.

Полученные данные свидетельствуют о том, что применяемый диагностический алгоритм позволяет сократить время диагностики острой интестинальной ишемии, оценить состояние тонкой кишки и кровотока, определить тактику лечения в зависимости от стадии и вида нарушения мезентериального кровообращения.

Результаты лечения больных I группы с ОИИ в стадии инфаркта

Из 44 больных у 23 (52,3%) диагностирована стадия инфаркта. 8(34,8%) пациентам выполняли «открытую» тромбэмболэктомию с использованием катетера Фогарти. Успешно выполнена тромбэктомия была в 3 (37,5%) случаях при окклюзии 1-го и проксимального участка 2-го сегмента ВБА. Резекцию кишки выполнили 17 (74%) больным. Протяженность резекции была различна и зависела от уровня окклюзии и выполненной реваскуляризации. Межкишечный анастомоз после резекции кишки на первой лапаротомии был сформирован в 12 (70,6%) случаях. Несостоятельность анастомоза с развитием перитонита наблюдали у 7 (58%). В 5 (29,4%) случаях на первой операция анастомоз не формировали. 3(60%) больным были сформированы кишечные стомы. У 2 (40%) больных была выполнена обструктивная резекция.

Смерть у больных с инфарктом кишки наступила у 15(65,2%) пациентов.

Результаты лечения больных I группы с ОИИ в стадии перитонита

Всем больным в стадии перитонита выполняли резекцию некротизированного участка кишки без сосудистой операции.

Паллиативная операция выполнена у 3 (14,3%) больных с тотальным некрозом тонкой кишки. Резекция тонкой кишки была сделана 18(85,7%) больным. Первичный анастомоз сформирован 5(23,8%) больным. В результате в 4 (80%) случаях - возникла несостоятельность анастомоза.

У 6 (33%) больных операцию завершали формированием кишечных стом. Лапаротомную рану ушивали наглухо у 6 (33%) больных, а в 12 (67%) наблюдениях формировали лапаростому на спицах Илизарова.

Смерть у больных с ОИИ на стадии перитонита наступила у 15 (71,4%) пациентов.

Результаты лечения больных II группы в стадии ишемии

У 8 (24,2%) больных II группы в стадии ишемии рентгенэндоваскулярные вмешательства рассматривали как метод первого выбора. Больным с окклюзией в системе ВБА в 75% наблюдениях проведено эндоваскулярное восстановление кровотока. Антеградная механическая реканализация с аспирационной тромбэкстракцией выполнена в 75% случаях, в 83,3% из них с хорошим ангиографическим результатом. Баллонная ангиопластика в сочетании с тромбоаспирацией была выполнена 66,7% больным, при этом в 33,3% из них с последующей имплантацией стента. Больному с критическим стенозом 1-го сегмента ВБА была выполнена баллонная дилатация и имплантация стента, с хорошим

ангиографическим результатом. У 12,5% больных с ангиоспазмом тощекншечных артерий предпринято суперселективное введение папаверина в ВБА с положительным эффектом.

Результаты лечения больных II группы в стадии инфаркта кишки.

У большинства больных II группы приоритетом в лечебной тактике были рентгенэндоваскулярные вмешательства. Эта тактика была связана с возникающими при окклюзиях 2 и 3 сегмента техническими сложностями при попытке реваскуляризации кишечника и бесперспективностью применения традиционных, открытых сосудистых операций. 11 (33,3%) больным II группы в стадии инфаркта кишки выполняли рентгенэндоваскулярное восстановление кровотока в ВБА и ее ветвей на всех уровнях окклюзии в сочетании с резекцией сегмента кишки. Применение данной методики позволило решить проблему нарушения интестинального кровотока практически любой локализации и этиологии, в отличие от стандартных способов реваскуляризации.

На первом этапе проводили восстановление кровотока ВБА. У 54,5% пациентов с артериальной окклюзией проведено эндоваскулярное восстановление кровотока ВБА с антеградной механической реканализацией проводниками, у 83,3 % из них с хорошим ангиографическим результатом. Аспирационную тромбэкстракцию выполнили 54,5% больным, в 36,3% случаях удалось аспирировать тромботические массы. Баллонная ангиопластика в сочетании с тромбоаспирацией проведена 36,3% больным, при этом у 18,2% с последующей имплантацией стента. У 9% больных с критическим стенозом устья ВБА, кровоснабжение тонкой кишки осуществлялась через ствол ВБА ниже субокклюзии за счет компенсации кровотока через расширенные коллатерали системы чревного ствола и нижней брыжеечной артерии. Проведенная попытка заканюлировать устья ВБА успеха не имела, спустя некоторое время развился тотальный инфаркт тонкой кишки (4 метра некротизированного участка кишки). В 9% больных диагностирована неокклюзионная интестинальная ишемия (ангиоспазм подвздошноободочной артерии). Выполнено селективное введение папаверина в ВБА с положительным ангиографическим результатом.

На втором этапе всем больным II группы в стадии инфаркта кишки выполняли резекцию кишки. Паллиативная лапаротомия выполнена у 18,2% больных в связи с тотальным некрозом тонкой кишки.

Обструктивная резекция кишки с назоинтестинальной интубацией выполнена у 81,8% больных. Программную реоперацию выполняли через 1824 часов. У двух больных в связи с развитием реперфузионного синдрома применяли плазмаферез, у которых после восстановления кровотока в ВБА развилась выраженная интоксикация и тяжелые метаболические расстройства.

В стадии инфаркта кишки умерли 5 пациентов, 2 больных из них

умерли через 4-5 суток, хотя после верхнебрыжеечной тромбэмболэктомии кишка была жизнеспособной, а на вскрытии брыжеечные сосуды были проходимы. Эти больные погибли от тяжелого токсикоза, обусловленного реперфузионным синдромом на 2-4 сутки.

У больных П-й (основной) группы в стадии инфаркта летальность составила 45,4 %.

Результаты лечения больных II группы в стадии перитонита.

Всем больным в стадии перитонита выполняли резекцию некротизированного участка кишки без сосудистой операции.

Патогенетическим обоснованием для выбора объема первичной операции были тяжесть состояния по шкале APACHE II >16, оценка по шкале органной дисфункции SOFA> 6 баллов. В основной группе больных объем хирургического вмешательства в стадии перитонита в отличие от контрольной зависел от интраоперационной оценки рисков. Выявлено, что сушествует корреляция продолжительности неотложного оперативного вмешательства с вероятностью неблагоприятного исхода (р>0,05). Средняя длительность оперативного вмешательства у умерших пациентов составила 124±24 минут, у выживших - 82±12 минут (р>0,05).

Вероятность летального исхода в зависимости от длительности операции оценена при помоши линейной и бинарной логистической регрессии. Установлено, что длительность оперативного вмешательства является весьма значимым предиктором летального исхода — при длительности операции более 98 минут можно с чувствительностью 100%, специфичностью 98% прогнозировать высокую вероятность летального исхода (более 97%). Интраоперационная оценка риска неблагоприятного исхода, позволяющая во время операции определить ее объем (необходимость этапного хирургического лечения), возможна на основании шкалы органной дисфункции SOFA (р<0,05). Прогностическим маркером неблагоприятного исхода оказалось увеличение баллов по сердечно-сосудистой компоненте шкалы SOFA на 2 и более балла (р<0,05). При таком росте величины сердечно-сосудистой компоненты шкалы применение тактики «Damage control» приводило к снижению послеоперационной летальности по сравнению с группой контроля (57,1% против 71,4% (р>0,05)).

Оценка качества прогноза при помощи характеристических кривых показала хорошие результаты — площадь под характеристической кривой составила 0,83, точкой разделения с чувствительностью 75% и специфичностью 68% можно считать интраоперационную оценку по шкале SOFA 7 баллов. При интраоперационной оценке по шкале SOFA 7 и более баллов необходимо минимизировать объем оперативного вмешательства и проводить этапное хирургическое лечение.

На продолжительность операции влияло время, занимаемое на формирование бесшовных кишечных стом и проведение назоинтестинальной интубации. При интраоперационной оценке 6 и более баллов по шкале SOFA, интубацию

тонкой кишки откладывали на 24 часа. Программные реоперации и восстановление непрерывности кишки выполняли в отличие от контрольной группы после объективной оценки тяжести состояния и прогноза исхода по шкалам APACHE II и SOFA.

У 21,4% больных выполнена эксплоративная лапаротомия. 11(78,6%) больным выполнили резекцию тонкой кишки. Программную реоперацию осуществляли (через 24-48часов) после оценки тяжести состояния по шкалам APACHE II, SOFA при этом учитывали тяжесть морфологических изменений брюшины. К завершающему этапу операции приступали после оценки тяжести состояния по шкале APACHE II <13 баллов, SOFA <5 баллов, при минимальной инотропной поддержке (дофамин 5 мкг/кг/мин) и при доказательстве микробиологической эрадикации. Летальность в этой группе больных составила 57,1 %

Сравнительная оценка результатов лечения

Сравнивая результаты лечения пациентов основной и контрольной групп, прежде всего, следует обратить внимание на те существенные различия в лечебной тактике, которые и определили развитие осложнений и исход. Эти отличия заключаются в следующем

Во II группе в стадии ишемии и инфаркта основными диагностическими методами исследования были СКТ и аортомезентерикография, а в качестве ключевого способа восстановления кровотока в ВБА применяли рентгенэндоваскулярные вмешательства. В I (контрольной) группе в диагностических целях использовали лапароскопию и диагностическую лапаротомию и в основном обходились без сосудистого этапа (у 5 больных проводили открытые традиционные сосудистые операции -тромбэмболэктомии).

У 6 (18%) больных основной группы удалось обойтись без резекции тонкой кишки, что связано с использованием современных высокотехнологичных методов ранней диагностики ОИИ (СКТ, мезентери-кография и рентгенэндоваскулярные методы лечения). У остальных больных этой группы удалось сократить протяженность некроза тонкой кишки и уменьшить границы резекции благодаря восстановлению кровотока участков кишки, находящихся в стадии ишемии, тогда как в контрольной группе протяженность некроза и длина резецированного участка были больше. В I группе в стадии инфаркта кишки после резекции выполняли формирование первичного анастомоза, назоинтестинальную интубацию, ушивание лапаротомной раны наглухо, независимо от объективной оценки степени тяжести состояния прогноза исхода.

Различия заключались и в частоте выполнения основных хирургических манипуляций(Рисунок 2).

■ контрольная группа

■ основная группа

18

Методы лечения 77 по,

>уппа 51 АУм^

Шл^ 0,0% §| ;

открытая тромбэкгомия рентгенэндоваскулярная резекция кишки операция

Рис. 2. Сравнительная частота выполнения хирургических манипуляций

(в % к общему числу пациентов в каждой группе). В I группе больных «открытая» тромбэмболэктомия из ВБА с помощью катетера Фогарти лишь у 5 (45,4%) завершилась успешно. При рассыпном и смешанном типе ветвления ВБА и окклюзии 2, 3 сегмента, дистальных ветвей приходилось сталкиваться с техническими сложностями и безуспешностью попыток реваскуляризации при открытых сосудистых операциях. Тогда как, при рентгенэндоваскулярных вмешательствах у больных II группы четко визуализировали уровень окклюзии или стеноз. Из 18 больных, которым были выполнены рентгенэндоваскулярные вмешательства, восстановление кровотока успешно завершилось у 16 (89%) р<0,05. Результаты восстановления кровотока ВБА в сравниваемых группах обусловливали изменение протяженности некроза тонкой кишки и как следствие границ резекции.

Проводимый в процессе наблюдения контроль гомеостаза и тяжести состояния пациентов показал, что в процессе лечения более благоприятная динамика наблюдалась у больных основной группы. Что отражено на рисунках 3,4,5,(

Динамика среднего лактата крови

-контрольная группа выжили -контрольная группа умерли "основная группа выжили

—л—основная группа умерли

1 сутки 4 сутки 8 сутки

12сутки

Рис. 3. Динамика среднего уровня лактата крови в зависимости от исхода и группы (с планками среднеквадратичного отклонения).

ф контрольная группа выжили —О— контрольная группа умерли —А— основная группа выжили К основная группа умерли— ] сутки 4 сутки 8 сутки 12 сутки

-контрольная группа выжили -контрольная группа умерли -основная группа выжили -основная группа умерли---

1 сутки 4 сутки 8 сутки 12 сутки

Динамика среднего парциального давления

Динамика среднего парциального давления углекислого газа

Рис. 4. Динамика среднего значения газового состава крови в зависимости от исхода и группы (с планками среднеквадратичного отклонения).

Динамика среднего балла по шкале APACHE П

■ контрольная группа выжили 5Н ¡Нтсонтрольн

-основная группа выжили -основная группа умерли—

24 часа 4В часов 72 часа 120 часов

Динамика среднею балла по

контрольная группа выжили -контрольная группа умерли -основная группа выжили Н основная группа умерли 1 сутки 3 сутки 5 сутки

8 сутки

Рис. 5. Динамика среднего балла по шкале тяжести состояния APACHE II (с планками среднеквадратичного отклонения в группах).

Рис. 6. Динамика среднего балла по шкале полиорганной недостаточности SOFA (с планками среднеквадратичного отклонения в группах). Основным показателем для сравнительного анализа хирургического лечения в группах больных является летальность (рисунок 6).

Так, в I группе до развития перитонита летальность составила 65,2%, а при перитоните - 71,4 %. Во II группе до развития перитонита летальность составила 36,8%, а при перитоните - 57,1%.

Общая летальность в I группе составила 68%, а во II группе 45,4%. Различие достоверно с р<0,05.

Летальность в зависимости от стадии

1\Ш

■ контрольная группа основная группа

25,0%

4 5,4%

стадия ишемии стадия инфаркта стадия перитонита

Рис. 7. Летальность в сравниваемых группах в зависимости от стадии. Таким образом, сравнительная оценка результатов лечения пациентов в основной и контрольной группах показала, что в основной группе получены достоверно лучшие результаты, подтвержденные изменениями в динамике показателей системы гомеостаза, объективной оценкой степени тяжести состояния APACHE II, оценкой органной дисфункции SOFA и снижением летальности на 22,6 %. Выводы

1) Изучение особенностей клинических проявлений при ОИИ показало, что в симптоматике ОИИ практически невозможно выделить признаки, которые были бы патогномоничны только этой патологии. Но сочетание характерных клинических признаков (наличие выраженного болевого синдрома и отсутствие мышечного напряжения передней брюшной стенки, на стадии ишемии, рвота, жидкий стул и т.д.), изменения лабораторных показателей в комплексе позволяет заподозрить ОИИ и перейти к более специфичным и чувствительным к ОИИ методом диагностики.

У больных с ОИИ преобладает переходный и рассыпной тип ветвления ВБА, что приводит к техническим трудностям при попытке выполнения открытой тромбэмболэктомии, но практически, не представляет сложности для рентгенэндоваскулярных вмешательств.

Острый угол отхождения ВБА от аорты является своеобразной «ловушкой» для тромбоэмболов.

2) Поздняя диагностика связана с тем, что не определена роль отдельных методов исследования при ОИИ, нет специфичных лабораторных тестов и скрининговых методик обследования. Спиральная компьютерная томография с болюсным контрастированием позволяет провести дифференциальный диагноз, определить изменения в стенке кишки, определить топографо-анатомические особенности поражения.

При мезентерикографии возможно получить полную информацию о наличии окклюзии, степени стеноза, анатомических особенностях ВБА, оценить развитие коллатерального русла и определить целесообразность выполнения рентгенэндоваскулярного лечения.

3) Лечение больных с ОИИ следует начинать с реваскуляризации кишки рентгенэндоваскулярными оперативными вмешательствами с целью

восстановления кровотока в ВБА на всех уровнях окклюзии. Рентгенэндоваскулярные методы лечения являются эффективным и малотравматичным способом восстановления кровотока при поражениях практически любых локализаций ВБА, сокращая время ишемического повреждения кишки. После рентгенэндоваскулярной тромбэмболэктомии из ВБА необходимо выполнять контрольную ангиографию с интервалом 12-24 ч.

4) Степень тяжести состояния по APACHE II и прогноз исхода по шкале органной дисфункции SOFA определяют этапность хирургического лечения при ОИИ, осложненной перитонитом на основе технологии «Damage control». Сроки проведения (запланированной) реоперации зависят от степени полиорганной недостаточности по шкале SOFA. При оценке > 6 баллов повторную реоперацию задерживали, а при оценке < б выполняли запланированную реоперацию. Выполнение запланированной реоперации без объективной оценки степени тяжести и органной дисфункции приводило к резкому ухудшению состояния больных во время повторной операции и в раннем послеоперационном периоде.

5) Применение разработанного лечебно-диагностического алгоритма при ОИИ позволило сократить время диагностики, время лечебного бездействия и перейти к активной патогенетически обоснованной лечебной тактике на более ранних стадиях заболевания. Доказательством эффективности лечебно-диагностического алгоритма служит снижение летальности до 45,4%.

Список опубликованных работ но теме диссертации

1) Д.А. Бассараб, В.В. Багдасаров, А.И. Чернооков, Е.А. Багдасарова, A.A. Атаян «Патофизиологические аспекты острой интестинальной ишемии» // Материалы XI съезда хирургов России, Волгоград, 2011. - С 34-36.

2) Е.А. Багдасарова, В.В. Багдасаров, А.И. Чернооков, Л.А. Гузоева, A.A. Атаян, Е.В. Ястребов «Выбор программы этапных санаций при распространенном гнойном перитоните - зачем, когда и как?» // Анналы хирургии, 2011. - № 5, С. 44 - 49.

3) Д.А. Бассараб, В.В. Багдасаров, Е.А. Багдасарова, A.A. Зеленский, A.A. Атаян «Патофизиологические аспекты острой интестинальной ишемии» // Инфекции в хирургии, 2011. - № 10, С. 6 -14.

4) A.A. Атаян «Интервенционная ангиология в неотложной хирургии при острой интестинальной ишемии» // Бюллетень НЦССХ им.А.Н. Бакулева РАМН сердечно-сосудистые заболевания. Приложение XVI Ежегодной сессии НЦССХ им.А.Н. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых. — Москва, 2012. - № 3, С. 169.

5) А.И. Чернооков, A.A. Атаян, Е.А. Багдасарова, В.Ш. Рамишвили, В.В. Багдасаров «Современные подходы к лечебно-диагностической тактике при острой интестинальной ишемии» // Материалы I-съезда врачей неотложной медицины,- Москва, 2012. - С 95.

6) Е.А. Багдасарова, B.B. Багдасаров, A.A. Атаян, JI.A. Гузоева, М.В.Васильев «Программные реоперации при острой интестинальной ишемии в условиях перитонита» // Инфекции в хирургии. 2012. - № 4, С. 25 -33.

7) A.A. Атаян, С.А. Ярков «Рентгенэндоваскулярные методы лечения при острой интестинальной ишемии в экстренной хирургии» // Сборник научных трудов всероссийского симпозиума молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии», 2012. - С. 142.

8) A.A. Атаян «Острая интестинальная ишемия» // Московский хирургический журнал. 2012. - № 5, С. 39 -49.

Список сокращений

ВБА - верхняя брыжеечная артерия ОИИ — острая интестинальная ишемия СКТ - спиральная компьютерная томография УЗИ - ультразвуковое исследование

Подписано в печать:

12.02.2013

Заказ № 8141 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ni