Автореферат и диссертация по медицине (14.01.24) на тему:Оптимизация клинико-лабораторного мониторинга после ортотопической трансплантации печени

0046

ШАДРИН КИРИЛЛ БОРИСОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО МОНИТОРИНГА ПОСЛЕ ОРТОТОПИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ

14.01.24 - трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-7 0КТ?010

004610060

На правах рукописи

ШАДРИН КИРИЛЛ БОРИСОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО МОНИТОРИНГА ПОСЛЕ ОРТОТОПИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ

14.01.24 - трансплантология и искусственные органы

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н.В.Склифосовскош Департамента здравоохранения г. Москвы

Научный руководитель:

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Хубутия Могели Шалвович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гранов Дмитрий Анатольевич

ФГУ РНЦРХТ Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (г. Санкт-Петербург)

доктор медицинских наук Ким Эдуард Феликсович

РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН

Ведущее учреждение: Федеральное государственное учреждение «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития РФ.

Защита диссертации состоится « 2-2010 г. в ^ часов на заседании специализированного диссертационного совета Д 212.203.09 в ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского Университета дружбы народов (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.)

Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.А.Иванов

Список условных обозначении и сокращений.

АлАТ - алашшовая аминотрансфераза

АсАТ - аспарагиновая аминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ГГТП - гаммаглготамилтранспептидаза

ГЦР - гепатоцеллголярныи рак

ГРС - гепаторенальный синдром

ИРИ - нммунорегуляторный индекс

ОКО - острое клеточное отторжение

ОПН - острая почечная недостаточность

ОПечН - острая печеночная недостаточность

ОТП - ортотопическая трансплантация печени

ПВВГДФ - продленная вено-венозная гемодиафильтрация

ПНТ - первичное нефункцнонирование трансплантата

ИОН - полиорганная недостаточность

Пф - програф

ТП - трансплантация печени Тр - тромбоциты ЦсА - циклоспорин А ЩФ - щелочная фосфатаза НВ V - гепатит В HCV - гепатит С ФГ - фибриноген HDV - гепатит D

OLT - orthotopic liver transplantation

Актуальность исследования.

Ортотопическая трансплантация печени (ОТП) позволяет существенно увеличить продолжительность жизни более 80% пациентов с терминальными стадиями заболеваний этого органа до 5 и более лет [Готье C.B., 2004; Константинов Б.А., 2005] и значительно улучшить качество жизни этих пациентов [Maluf D.G., 2005]. В то же время, осложнения послеоперационного периода определяют достаточно высокий уровень летальности у пациентов этой группы [Хубутия М.Ш., 2008; Ghobrial R., 2000, Shiffman M.L., 2002].

Тяжесть исходного статуса реципиента, продолжительность и травма-тичность хирургического вмешательства, зачастую поврежденная на ранних этапах функция донорской печени, а также обязательная иммуносупрессив-ная терапия становятся объективными предпосылками для развития многочисленных осложнений [Журавель C.B., 2007; Deschenes M., 1998; Evans J., 2007]. У большинства реципиентов донорской печени в послеоперационном периоде развивается как минимум одно осложнение, при этом их виды и этиология весьма разнообразны [Вабишевич A.B., 2006].

Несмотря на адекватную иммуносупрессивную терапию, у 20-80% больных в интервале 5-11 суток после ОТП развивается острый криз отторжения трансплантата [Павлов Ч.С., 2003; Готье C.B., 2008; Хубутия М.Ш., 2008; Deschenes M., 1998; Kiuchi T., 1999; Vitalone M., 2006]. Применение ингибиторов кальцинейрина y пациентов, имевших почечную недостаточность перед ОТП, считают одним из факторов усугубления острой почечной недостаточности (ОПН) после операции [Nair S., 2002].

Несмотря на то, что проблеме ОТП посвящено большое количество сообщений, сведения об особенностях послеоперационного лабораторного мониторинга таких пациентов единичны и не систематизированы [Feltracco Р. 2008]. На сегодняшний день неполно изучена динамика параметров, характеризующих состояние различных органов и систем, отсутствуют систематизированные представления о взаимосвязи характера осложнений у реципиентов печеночного трансплантата с показателями клинико-лабораторных и инструментальных исследований. Недостаточно проанализированы статистические корреляционные связи, отражающие вероятность развития осложнений у больных в послеоперационном периоде, что в свою очередь не позволяет своевременно прогнозировать их возникновение. Не разработан алгоритм лабораторных исследований для пациентов, перенёсших пересадку печени.

Цель работы: оптимизация клинико-лабораторного мониторинга в ближайшем послеоперационном периоде после ортотопической трансплантации печени.

Задачи исследования:

1. Определить связь летальности, частоты и характера осложнений с

этиологией цирроза печени, клиническим статусом реципиентов до трансплантации, продолжительностью беспеченочного периода, длительностью холодовой ишемии и морфофункциональными изменениями в ткани печеночного трансплантата.

2. Выделить значимые лабораторные показатели для прогноза осложнений и летальности после трансплантации печени.

3. Оценить роль ингибиторов кальцинейрина в развитии острой почечной недостаточности у больных с гепаторенальным синдромом в анамнезе.

4. Разработать алгоритм мониторинга параметров гомеостаза и им-муносупрессии в целях своевременной диагностики и профилактики осложнений после трансплантации печени.

Научная новизна. Изучена связь развития осложнений, их частоты и структуры в раннем послеоперационном периоде (30 суток) после ОТП с рядом анамнестических данных, степенью ишемического повреждения печени в периоперационном периоде.

Впервые проведена комплексная оценка параметров, характеризующих состояние печени и почек, свертывающей системы крови, баланса субпопуляций лимфоцитов, и исследована их динамика у реципиентов печеночного трансплантата в раннем послеоперационном периоде и их взаимосвязь с характером осложнений.

Определены пороговые значения лабораторных параметров, имеющих диагностическую значимость, что позволяет прогнозировать неблагоприятный исход и характер осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.

Установлено более выраженное нефротоксическое действие ингибиторов кальцинейрина у пациентов с явлениями ОПН в периоперационном периоде.

Практическая значимость. Показано, что при прогнозировании результатов ОТП в течение первых 30 суток после трансплантации необходимо учитывать этиологию заболевания, продолжительность беспеченочного периода и холодовой ишемии трансплантата, динамику концентраций билирубина, активности трансаминаз, уровней мочевины и креатинина, числа тромбоцитов, показателей свертывающей системы и величины иммунорегу-ляторного индекса. Для прогноза ранних осложнений уточнено оптимальное время проведения исследований ряда прогностически значимых параметров.

Разработан патогенетически обоснованный алгоритм мониторинга показателей гомеостаза и иммуносупрессии у больных после трансплантации печени, что позволило существенно сократить объем проводимых исследований без снижения их диагностической значимости.

Подтверждена необходимость сокращения сроков консервации трансплантата за счет сокращения времени холодовой ишемии, что способствует снижению вероятности развития осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.

Показана необходимость индивидуального подбора схем и доз имму-носупрессивной терапии у реципиентов донорской печени с явлениями почечной недостаточности.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены: на заседании Московского общества анестезиологов реаниматологов, январь 2000г.; на 8 Международной специализированной выставке «Аптека 001» в рамках Третьей международной ассамблеи «Новые медицинские технологии», Москва, декабрь 2001г.; на заседании Московского хирургического общества 18 октября 2001 г; на 1-й научной конференции общества трансплантологов, Москва, апрель 2009 г., на 2-й научной конференции общества трансплантологов, Москва, апрель 2010 г.

Внедрение. Разработанный алгоритм комплексного обследования применяется в рамках послеоперационного мониторинга больных после ОТП в отделении трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 7 работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация имеет традиционную структуру, состоит из введения, 3 глав, в том числе обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 163 стр., содержит 18 рисунков, 26 таблиц, список цитированной литературы включает 47 отечественных и 200 зарубежных источников.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Для прогнозирования исхода и вероятности развития осложнений у пациентов после ОТП в первые 30 суток после вмешательства необходимо учитывать этиологию заболевания, продолжительность времени холодовой ишемии трансплантата, результаты морфологических исследований биоггга-тов печени после реперфузии и данные лабораторных показателей, характеризующих проявления синдрома щгголиза, холестаза, нарушений в системе гемостаза, азотного обмена и иммунного дисбаланса.

2. Нефротоксическос действие ингибиторов кальцинейрина в ранние сроки после операции наиболее выражено у пациентов с гепаторенальным синдромом в дооперационном периоде.

3. Оптимизированный алгоритм лабораторного мониторинга для раннего прогнозирования развития осложнений и оценки эффективности проводимой терапии.

Материал и методы исследования.

Объект исследования - 112 пациентов, которым с 2000 но 2009 годы выполнена ортотопическая трансплантация печени (ОТП), в том числе 51 женщина и 61 мужчина в возрасте от 16 до 56 лет. Причиной развития печеночной недостаточности были: циррозы печени вирусной этиологии (у 36 больных - HCV, в том числе, у одного - в сочетании с HBV и HDV, у 14 больных - в сочетании с ГЦР; у 18 больных - HBV, в том числе сочетание HBV с HDV - у10иуЗ-с ГЦР), у 16 был первичный билиарный цирроз, у 10 - криптогенный, у 6 - болезнь Вильсона-Коновалова, у 4 - аутоиммунный гепатит с исходом в цирроз, у 4 - алкогольный цирроз, у 4 - ГЦР, у 4 -первичный склерозирующий гепатит и у 4 - фульминантная печеночная недостаточность после приёма лекарственных средств. У 31 пациента (24,7%) перед трансплантацией имелся гепаторенальный синдром. Троим пациентам одновременно выполнена трансплантация печени и почки. Четверым проведена ретрансплантация в связи с формированием вторичного билиарного цирроза; одному пациенту осуществлена трансплантация доли печени.

Для решения поставленных задач были сформированы следующие группы сравнения:

A) 13 пациентов, умерших в ранние сроки после операции.

Б) 27 пациентов без осложнений в течение 30 суток после ОТП;

B) 85 пациентов с развившимися осложнениями в первые 30 дней: группа В-1: 16 больных с осложнениями инфекционного характера

(бактериальные: холангит, пневмония, сепсис, нагноение послеоперационных ран; вирусные: герпес, CMV-инфекция; грибковые: кандидоз);

группа В-2: 20 больных, у которых в течение первых 20 дней развился криз острого клеточного отторжения;

группа В-3: 31 больной с гепаторенальным синдромом перед операцией. В том числе: 6 больных, у которых после трансплантации не было проявлений почечной недостаточности; 11 больных, у которых единственным осложнением была почечная недостаточность; 14 больных с развившимися после операции инфекционными осложнениями на фоне ОПН;

ipyiina Г - 11 больных с первичным нефункционированием трансплантата (в том числе 2 больных с плохо функционирующим трансплантатом, умерших на 39 и 47 сутки после операции на фоне ПОН).

Для оценки влияния продолжительности времени холодовой ишемии па функцию трансплантата печени были сформированы 4 группы больных: 1 -с временем холодовой ишемии до 360 мин; 2 - от 360 до 480 мин; 3 - от 480 до 600 мин и 4 - более 600 мин.

Для оценки влияния ингибиторов калышнейрина на течение ОПН сравнивали динамику лабораторных параметров у больных, получавших в качестве базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорин А (70 больных) и програф (40 больных). Иммуносупрессия проводилась по многокомпонентному протоколу, и включала также преднизолон, производные мико-феноловой кислоты, азатиоприн или моноклональные антитела.

Методы исследования.

Клинический статус пациентов перед операцией оценивали в баллах по критериям Child-Pugh: функциональный класс А соответствует компенсированной стадии цирроза (сумма баллов 5-6), класс В - субкомпенсиро-ванной стадии цирроза (сумма баллов 7-9), класс С - декомпенсированной стадии (сумма баллов более 10-15).

Состояние трансплантата оценивали по результатам 103 морфологических исследований биопсийного материала донорской печени после ре-перфузии. Верификация криза отторжения проводили с помощью тонкоигольной биопсии выполнена у 15 пациентов с кризом отторжения, развившимся в первые 30 суток после трансплантации.

Лабораторное обследование включало: клинический анализ крови на гематологическом анализаторе Advia 120 (Bayer, Германия), определение билирубина и его фракций, активности АлАТ и АсАТ, ЩФ, ГГТП, уровня холестерина, исследование белковых фракций сыворотки крови, креатинина и мочевины на автоматическом анализаторе OLYMPUS AU-640 (Япония), исследование параметров свертывающей системы (количество тромбоцитов, протеин С, антитромбин Ш, АЧТВ, фибриноген) с помощью коагуло-метра СА 1500 (Sysmex, Япония); определение в крови основных субнопу-ляций Т-лимфоцитов (CD4+ и CD8+) и иммунорегуляторного индекса с помощью моноклональных антител на проточном цитофлюоримстре FACSCa-libur (Becton Dickinson, США), а также базовой концентрации ингибиторов кальцинейрина в сыворотке крови на приборе TDx (Abbott, США).

Исследования выполняли ежедневно в течение первых 15 дней после трансплантации и далее с интервалом 2-3 дня в зависимости от состояния реципиентов.

Для статистической обработки результатов лабораторных исследований применяли параметрические и непараметрические критерии. Обработку проводили на персональном компьютере в программе Statistica 6,0 (Statsoft, Lie). Вычисляли среднее значение анализируемого показателя, среднеквад-ратическое отклонение, ошибку среднего. Достоверность различий лабораторных параметров оценивали по критерию Машга-Уитни. Сравнивали величины показателей в группах больных с осложнениями разного характера с показателями больных без осложнений в одни и те же сроки послеоиера-

ционного периода. Различия считались достоверными, при величине р <0,05.

Для определения наличия и количественной характеристики выраженности связи между отдельными показателями гомеостаза и характером осложнений использовали метод корреляционного анализа с использованием коэффициента корреляции Спирмена (г). Для данного вида статистического анализа использованы абсолютные значения клинико-лабораторных параметров (количественных показателей). Для оценки качественных показателей, характеризующих клинические признаки, проведенной по системе 1 - есть, 0 - нет, использовали критерий у'.

Результаты собственных исследований.

Характер осложнений у реципиентов печени в раннем послеоперационном периоде и влияние до- и интраоперационных факторов на их развитие.

Из 112 пациентов после аллотрансплантации трупной печени, выполненной в период с 2000 по 2009, умерли 19 (16,9%), в том числе 13 пациентов (11,6%) - в течение первых 30 суток после операции. Причиной смерти умерших в первый месяц после операции в 9 случаях была ОПечН вследствие ПНТ, в 4 - печеночно-почечная недостаточность, в 1 - тромбоз печеночной артерии и ПНТ.

Установлено, что на летальный исход ОТП влияет степень тяжести цирроза по шкале Child-Pugh. Из пяти пациентов с циррозом стадии А умерла одна пациентка вследствие ПНТ. Из 49 пациентов с циррозом стадии В умерли трое (6,1%), из 53 пациентов с циррозом стадии С по шкале Child-Pugh умерли 5 человек (9,4%). В течение первой недели после операции умерли также все четверо пациентов, оперированных по поводу фульмииантной печеночной недостаточности.

Установлено, что развитие ОКО трансплантата связано с длительностью периода холодовой ишемии. Его продолжительность у больных с отторжением составила 515,1±18,6 мин, тогда как у больных без осложнений -440,4±20,7 (р<0,05). На развитие осложнений другого характера время холодовой ишемии не влияло.

В структуре осложнений лидирующее место принадлежало ОПН, которая имелась у 44 реципиентов. Количество других осложнений представлено в порядке убывания: инфекционные осложнения развились у 37 реципиентов (бактериальной природы - у 27, вирусной - у 7 и грибковой - у 3 пациентов), ОКО - у 19, ПНТ - у 11, стриктура и несостоятельность желчных анастомозов - у 10, желудочно-кишечные и внутрибрюшинные кровотечения - у 9, ПОН - у 5, нарушения мозгового кровообращения - у 4, тромбозы воротной вены и печеночной артерии - у 4, нарушения психики -у 4, острая сердечная недостаточность - у 2, ДВС-синдром - у 2 пациентов.

Общее число осложнений у больных циррозом вирусной и невирусной этиологии не различалось (75,9% в обеих сравниваемых группах), однако у больных с вирусными циррозами чаще развивалась ОПН и осложнения инфекционного характера: 27 против 14 - в группе больных с невирусными циррозами (р<0,01).

Выявлена зависимость вероятности развития осложнений в раннем послеоперационном периоде от стадии цирроза печени. Из 5 больных с циррозом стадии А по СЫЫ-Р^Ь имелось 2 осложнения, не связанных с исходным состоянием (кровотечение из сосудов сальника с последующей релана-ротомией, и ПНТ у пациешга, умершего на 13 сутки). Осложнения развились у 27 пациентов из 49 человек с циррозом стадии В (55,1%), и у 40 человек из 53 больных с циррозом стадии С (74,1%), что достоверно выше (р<0,05). Все больные с фульминантной печеночной недостаточностью умерли в течение первых семи суток после операции.

Продолжительность беспеченочного периода у реципиентов не оказала существенного влияния на развитие осложнений и летальный исход в послеоперационном периоде. Средняя продолжительность беспеченочного периода у выживших больных составила 76,3±7,4 мин у больных с осложнениями - 83,2±6,3 мин, при летальном исходе - 92,8±6,9 мин (р>0,1).

Степень тяжести морфологических изменений в пересаженной печени влияла на исход трансплантации. Среди умерших обширные очаги некроза гепатоцитов имелись в трансплантатах печени 6 пациентов, повреждения гепатоцитов средней степени тяжести у - 4, и только у одного - легкой степени. Все они умерли с явлениями нефункционироваиия трансплантата, ОПН, ПОН.

Анализ изменений лабораторных параметров в зависимости от характера развившихся осложнений.

Установлено, что в течение первых 5 дней после операции активность ферментов цитолиза была высокой у всех больных. На фоне проводимой в послеоперационном периоде интенсивной терапии активность АлАТ и АсАТ к 5 суткам снижалась как у больных без осложнений, так и у больных с развившимися осложнениями разного характера до подпорогового уровня (рис.1, рис 2). Однако при отсутствии осложнений она не превышала 700 Ед/л, что определило эту величину как диагностический пороговый уровень для АлАТ и АсАТ. При ПНТ и у больных с ОКО активность АлАТ многократно превышала пороговый уровень, что позволило рекомендовать обязательное исследование этих ферментов на 2, 3 и 5 сутки после операции для прогноза развития осложнений и их характера.

Рис. 1. Динамика АлАТ в первые 15 суток после ОТП при развитии осложнений разного характера: слева - ПНТ и ОКО; справа - О ПН и инфекционные осложнения в сочетании с ОПН у больных с ГРС до операции. Обозначения. Здесь и далее: сплошная линия -верхняя граница нормы, пунктирная - прогностически значимое пороговое значение.

характера: слева- первичное нефункциоиирова1ше трансплантата и ОКО; справа - ОПН и инфекционные осложнения в сочетании с ОПН у больных с ГРС до операции.

Разнонаправленность динамики концентрации билирубина и показателей активности АлАТ и АсАТ в течение первых пяти суток после операции указывает на первичное нефункционирование трансплантата (рис. 3). При развитии криза острого отторжения повышение уровня билирубина было незначительным и кратковременным и не выходило за пределы установленных нами пороговых значений (170 ммоль/л), также как у пациентов без осложнений. Это обусловило необходимость рекомендовать исследование билирубина и ферментов цитолиза одновременно в одни и те же сроки.

Повышение активности ЩФ в течение первых трёх суток после операции выше установленного нами прогностически значимого порогового уровня - 320 Ед/л отражает развитие холестаза и может считаться прогностическим маркёром ухудшения функции трансплантата. При ПНТ на 3 сутки активность ЩФ была максимальной - 504+51Ед/л, а при развитии ОКО и инфекционных осложнений 397+48,5 Ед/л и 386+51,8 Ед/л соответствен-

но, что достоверно (р<0,01) отличается от средних показателей больных без осложнений в соответствующие сроки -151+17,9 Ед/л.

ванием трансплантата (I), при развитии острого криза отторжения (3). Пунктирной линией обозначена пороговая прогностически значимая концентрация для билирубина, точечной линией - для АсАТ и АлАТ.

При определении прогностической значимости ГГТП для развития осложнений были установлены две пороговые концентрации. Одна - 300 Ед/л на основании того, что при ПНТ, развитии ОКО и осложнений инфекционного характера, активность ГГТП не превышала этот уровень в течение двух недель после операции. Вторая пороговая концентрация установлена на уровне 500 Ед/л, так как превышение этого уровня с прогрессивным увеличением показателя (коэффициент аппроксимации И2 = 0,6483) после 7 суток зарегистрировано только у больных с ОПН, что позволило считать такие изменения значимыми для прогноза развития этого осложнения.

Рвя 1 Евл 2

дОО ■ \

£00 1ЦШЧ111И11 ИИЧЧКГ1 Р»

1141

-----------ч

1(0 100

0 1 2 3 4 5 6 7 9 10 11 12 13 14 1& 0 1 2 3 4 5 6 7 & 9 10 11 1? 13 14 15

I - -Ьеюсчшнетй отархаме -О-ПНТ | | ..-О -ГТС+СО «Ч^чистывимфхпН! II Лианный(ГТС*Р>|) |

Рис. 4. Динамика ГГТП в первые 15 суток после ОТП при развитии осложнений разного характера: 1 - ПНТ и ОКО; 2 - инфекционные осложнения и ОПН у больных с ГРС до операции. Пунктирной линией обозначена первая пороговая прогностически значимая концентрация, точечной линией - вторая пороговая концентрация.

Исследование динамики концентрации фибриногена в зависимости от характера осложнений показало значимые различия только между пациентами, не имевшими осложнений в раннем послеоперационном периоде, и умершими на фоне клинических проявлений ПНТ и печеночно-почечной недостаточности, у которых концентрация фибриногена с 1 суток была ниже показателей больных других групп и ниже порогового уровня, соответствующего концентрации 1,3 г/л.

Снижение концентрации фибриногена ниже порогового уровня в течение первых 3 суток после трансплантации является прогностическим признаком дисфункции траненлантата и возможного легального исхода.

Активность антитромбина П1 в течение первых 5-7 суток после операции была низкой у пациентов всех групп.

Развитие острой почечной недостаточности в послеоперационном периоде у больных с наличием ГРС до трансплантации сочеталось с более низким уровнем АТ-Ш в первые и третьи сутки после операции (50,8±6,4% и 50,3±6,2%) по сравнению с пациентами, у которых развился криз отторжения (87,2±6,7% и 77,4±4,6%) или инфекционные осложнениям (66,3±7,9% и 76,7±5,3%). В группе больных без осложнений величина АТ Ш прогрессивно повышалась с 61,2±4,9% до уровня нормы (92,4+4,7%) к 7 суткам. Низкие показатели АТ-Ш в течение первой недели после операции без тенденции к увеличению после пятых суток являются признаком дисфункции печени и развития ОПН. Существенное повышение активности Ат Ш до 120 % отмечено у больной с желудочно-кишечным кровотечением на фоне ДВС, а значительное снижение активности до 28% зарегистрировано при развитии тромбоза печеночной артерии у пациентки, погибшей на 7 сутки после операции.

Исследование динамики альбумина, АЧТВ, протеина С в зависимости от исходов не выявило значимых различий у умерших в ранние сроки и выживших пациентов. Достоверно значимые изменения параметров коагуло-граммы отмечены только при развитии тромбозов и кровотечений.

Исследование динамики числа тромбоцитов после ОТП у пациентов с гладким и осложненным течением послеоперационного периода позволило установить пороговый уровень для тромбоцитов, соответствующий 75 кл/мкл. Тромбоцитопения ниже порогового уровня в течение пяти первых сут ок отмечена только у пациентов, умерших на фоне ПНТ, и при развитии ОПН у больных с ГРС. При отсутствии осложнений тромбоцитопения была менее выраженной и к 10-12 суткам число тромбоцитов достигало уровня нормы. При развитии ОПН количество тромбоцитов остается на более низком уровне, чем у больных без осложнений до 10 суток, а при развитии ОКО, несмотря на наличие тенденции к увеличению, не достигает нормальных величин и в более поздние сроки.

Проведенный анализ показал, что 3-5-кратное снижение числа тромбоцитов в 1-3 сутки и отсутствие положительной тенденции после пятых суток является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на ПНТ или возможность развития ОПН или ОКО.

Исследование показателей азотного обмена показало, что у пациентов с ПНТ и ОКО динамика концентрации креатинина была схожей и колебалась в течение первых 7 суток в пределах 100 - 120 мкмоль/л. При развитии инфекционных осложнений уровень креатинина и его динамика не отличались от показателей больных без осложнений и не превышали 120 мкмоль/л. У больных с ОПН на 2-3 сугки после операции концентрация креатинина составила, в среднем, 248±9,0 мкмоль/л и 211±9,3 мкмоль/л соответственно (рис. 5). На основании полученных результатов установлены два пороговых уровня для креатинина: 120 мкмоль/л и 200 мкмоль/л. Превышение пороговой концентрации 200 мкмоль/л однозначно указывает на развитие ОПН.

Различия показателей у больных этих групп по сравнению с больными без осложнений в период с 3 по 10 сутки достоверны (р<0,01).

— 1 2

;

20 »0 fZJ^.__________^

150 150 103 0 -----!

-=-» j

1

1 f 3 « 4 8 7 в 9 »0 И 1? 'J М 15 1 г 3 4 5 G 7 1 9 te 11 И 13 11 15

| ■■ 0порже>*в бм «пожне*« -О-ПНТ |

Рис. 5. Динамика креатинина в крови больных после ОТП в зависимости от характера осложнений: 1 - первичное («функционирование трансплантата, криз острого отторжения 2 - инфекционные осложнения и ОПН у больных с ГРС до операции по сравнению с пациентами без осложнений. Сплошная красная линия - среднее значение нормы, пунктирные - пороговые значения.

Исследование динамики мочевины в крови больных после трансплантации выявило повышение её концентрации в 4-6,5 раз по сравнению с нормальным уровнем в первые семь суток после операции во всех сравниваемых группах. У всех пациентов, умерших вследствие ПНТ, несмотря на проведение активных методов детоксикации, концентрация мочевины прогрессивно увеличивалась.

Установлен прогностически значимый пороговый уровень для мочевины, соответствующий 21 ммоль/л, превышение которого после 3 суток без тенденции к снижению к 8 суткам свидетельствует о ПНТ, развитии

ОКО или осложнений инфекционного характера (рис. 6). Концентрация мочевины более 30 ммоль/л зарегистрирована у пациентов с ОПН, что позволило установить второй пороговый уровень, превышение которого после третьих суток является признаком развития этого осложнегам.

Рис. 6. Динамика мочевины в крови больных после ОТП в зависимости от характера осложнений: 1 - первичное нефункционирование траисплаитата, криз острого отторжения 2 - инфекционные осложнения и ОПН у больных с ГРС до операции по сравнению с пациентами без осложнений. Сплошная красная линия - среднее значение нормы, пунктирные - пороговые значения.

Исследование динамики иммунорегуляторного индекса (ИРИ), отражающего состояние лнмфодитарного звена иммунной системы, выявило существенные различия у пациентов с разными исходами после ОТП во все сроки наблюдения. В первые сутки после операции величина ИРИ у больных без осложнений (1,6±0,1) была достоверно (р<0,05) выше, чем у пациентов с летальным исходом - 1,2±0,2

Начиная с третьих суток после ОТП у пациентов без осложнений значения ИРИ увеличивались, достигая уровня нормы к 4-5 суткам. У пациентов с ПНТ отмечена противоположная тенденция - про1рессивное снижение величины ИРИ до 0,8±0,2 к 5 суткам без тенденции к нормализации. При развитии ОПН или инфекционных осложнений снижение ИРИ было кратковременным и после 5 суток приближалось к норме. Снижение ИРИ в период с 5 по 10 сутки отмечен при развитии криза отторжения. На 9 сутки у больных с ОКО средняя величина ИРИ составляла 1,5±0Д, а у больных без осложнений - 2,6±0,2, что достоверно выше (р<0,01).

Влияние ингибиторов кальципейрина па развитие острой почечной недостаточности после трансплантации печени.

Базовая концентрация циклоспорина в первые 15 дней после операции у пациентов, не имевших осложнений в раннем послеоперационном периоде, менялась в пределах 72,74-305,6 нг/мл, а у больных с развившейся ОПН -в пределах 86,9-^374,5 нг/мл, средние концентрации составили, соответст-вешю, 193,6+17,3 нг/мл и 174,8±12,8 нг/мл. При этом среднесуточные дозы ЦсА у больных без осложнений были достоверно (р<0,01) выше, чем у

больных с ОПН и составили, соответственно, 288,8±17,8 нг/мл и 218,1+9,8 нг/мл (табл. 1).

Базовая конце1гтрация прографа в первые 15 дней после операции у пациентов без осложнений менялась в пределах 2,4-г9,9 нг/мл, а у больных с развившейся ОПН - в более широком диапазоне: 0,84-14,0 нг/мл, средние концентрации составили, соответственно, 7,2±0,71 нг/мл и 7,9±1,76 нг/м (табл. 1). При этом среднесуточные дозы прографа, получаемые пациентами сравниваемых групп, не различались (3,1 + 0,53 нг/мл у больных с ОПН и 3,2 ± 0,46 нг/мл у больных без осложнений).

Таблица 1

Изменение суточных и базовых концентраций нрографа и циклоспорина в

зависимости от развития острой почечной недостаточности.

Препараты Группы больных Кол-во проб Суточная доза Кол-во проб Базовая концентрация

разброс М±т разброс М + т

Програф (нг/мл) ОПН 87 1,4-г 5,8 3,1+0,53 29 0,8-г 14,0 7,9±1,7

Без ос-ложн. 130 1,4 -г 6,3 3,2 + 0,46 44 2,49,9 7,2 +0,7

Циклоспорин (нг/мл) ОПН 225 114,3^-335,0 218,1±9,8 129 86,9 4- 374,5 174,8+12,8

Без ос-ложн. 169 100,04-376,7 288,8±17,8 92 72,74- 305,6 193,6±17,3

Рис. 7. Динамика мочевины (1) и креатинина (2) после трансплантации у больных с ОПН и больных без осложнений на фоне иммуносупрессивной терапии. Пунктирная линия - пороговое значение соответствующего параметра, сплошная линия - уровень нормы.

Результаты исследования динамики мочевины и креатинина показали что, несмотря на сопоставимые или даже более высокие суточные дозы им-муносупрессивных препаратов, получаемые пациентами с гладким течением послеоперационного периода, повышение значений этих показателей у них было незначительным, кратковременным и не превышало пороговый уровень (рис. 7).

На фоне проводимой интенсивной дезиитоксикационной и заместительной почечной терапии концентрации продуктов азотного обмена уменьшались, однако, средние значения мочевины оставались на уровне, превышающем пороговые значения, более 14 дней.

Средние значения креатинина у больных, получавших Пф, снизились до подпорогового уровня на 10 сутки, а у больных, получавших ЦсА, только на 13-14 сутки. Индивидуальный анализ динамики мочевины и креатинина показал, что негативное влияние ЦсА и Пф на функцию почек в раннем послеоперационном периоде было отмечено только у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью, что проявилось повышением величин этих показателей, начиная с 2 суток после трансплантации на фоне приема ингибиторов кальцинейрина. На фойе приема ЦсА повышение мочевины и креатинина, начиная с 3 суток было более выраженным и длительным, чем на фоне приема Пф. Это отражает более выраженное негативное влияние на функцию почек ЦсА по сравнению с Пф. Различия между средними значениями концентрации мочевины были достоверными на 4, с б по 8 (р<0,01) и на 9 (р<0,05) сутки, а между средними значениями концентрации креатинина - на 4 и с 6 по 12 (р<0,01) сутки.

Значимые для прогноза развития осложнений лабораторные параметры и сроки их изменения представлены в табл. 2.

Для прогноза развития осложнений после трансплантации целесообразно анализировать динамику параметров клеточного цитолиза, ферментов холестаза, число тромбоцитов, фибриноген, АТШ, ИРИ и концентрацию продуктов азотного обмена в 1, 3, 5 и 7 сутки после операции. При осложненном тяжелом течении послеоперационного периода спектр и частота выполняемых исследований могут быть расширены с учётом клинической картины.

Таблица 2

Значимые изменения лабораторных параметров для прогноза развития осложнений после трансплантации печени

Осложнения Лабораторные параметры и сроки их изменений

АлАТ АсАТ Билирубин ЩФ ГТТП Фибриноген АтШ Тромбоциты Креати-нин Мочевина ИРИ

ПНТ >1500Ед/л более 3 сут. >2500Ед/ л в 1-3 сутки > 150 ммоль/ л с 2-х суток >320 Ед/л в 1 -7 сутки меньше ЗООЕд/л в 1 -7 сутки <1,3 г/л с 1-х суток <55% с 5 по 7 сутки < 75кл/мкл с 1 суток 1004-150 мкмоль/л в 1-10 сутки >20 ммоль/л с 3 но 9 сутки < 1,5 с 1-х суток

Острое отторжение 100041500 Ед/л в 1 - 4 сутки > 1000 Ед/л в 1-3 сутки > 100 ммоль/ л с 1 суток >320 Ед/л на 2-5 сутки меньше ЗООЕд/л в 1-7 сутки 1004-150 мкмоль/л в 1-10 сутки >20 ммоль/л с 3 по 9 сутки < 1,5 с 3 суток

Инфекционные > 100 ммоль/ л с 1 суток > 220Ед/ л с 1 суток 204-30 ммоль/л с 2 по 9 сутки >2,0 после 5 суток

ОПН >300 Ед/л после 4 суток <50% с 1 по 7 сутки <75 кл/мкл с 1 по 6 сутки > 150 мкмоль/л с 1 суток >30 ммоль/л с 3 суток

Выводы.

1. Основной причиной смерти реципиентов печени в раннем послеоперационном периоде было первичное нефункционирование трансплантата. В структуре ранних послеоперационных осложнений доминировали острая почечная недостаточность (39,3%), инфекционные (33%), острый криз отторжения (16,9%), первичное нефункционированис трансплантата (9,8%).

2. Значимыми лабораторными показателями для прогноза осложнений и летальности после трансплантации печени являются: активность ферментов цитолиза, холестаза, параметры свертывающей системы крови, концентрация продуктов азотного обмена, уровень тромбоцитов и величина имму-норегуляторного индекса. Определены их диагностически и прогностически значимые пороговые уровни, динамика изменений в ранние сроки после трансплантации при развитии таких осложнений, как первичное нефункционирование трансплантата, острое клеточное отторжение, острая почечная недостаточность.

3. Определены факторы риска развития осложнений в раннем по-стгрансплантационном периоде. На развитие ОКО, ОПН, осложнений инфекционного харахтера достоверно влияют: вирусная этиология цирроза печени, продолжительность беспеченочного периода (более 515±18,6 мин) и времени холодовой ишемии (более 97,2±6,6 мин), тяжесть состояния реципиента перед трансплантацией (класс В и С по СЫМ-Р^И), морфологические признаки повреждения трансплантата среднетяжелой и тяжелой степени.

4. Циклоспорин и програф оказывают значительное нефротоксическое действие, начиная с 3 суток после трансплантации только у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью, что проявлялось повышением концентрации креатинина и мочевины выше установленных пороговых уровней 200 мкмоль/л и 21 ммоль/л соответственно. Более выраженное негативное влияние на функцию почек оказывал циклоспорин по сравнению с нрографом.

5. С учетом сроков максимальных изменений диагностически значимых лабораторных параметров, их динамики и степени выраженности отклонений от уровня пороговых значений разработан оптимальный алгоритм лабораторного мониторинга после трансплантации печени.

Практические рекомендации

1. Исследование количества тромбоцитов, уровней трансаминаз, билирубина, креатинина, мочевины, щелочной фосфатазы необходимо проводить до операции, в 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14 сутки после операции, активированного частичного тромбинового времени - до операции, на 2, 3, 5 сутки, ан-тшромбина Ш - в 1, 3, 5, 7 сутки, иммуиорегуляторного индекса - в 1, 3, 5, 7, 10 сутки после операции.

2. Повышение активности АлАТ до 1500 Ед/л и более после 3 суток, АсАТ - до 2500 Ед/л с 1 по 3 сутки, щелочной фосфатазы до 320 Ед/л с 1 по 7 сутки, снижение активности ГГТП до 300 Ед/л и ниже с 1 но 7 сутки, уве-

личение концентрации билирубина до 150 мкмоль/л и выше со 2 суток, изменение креатинина в пределах 100-г150 мкмоль/л с 1 по 10 сутки, мочевины до 20-30 ммоль/л с 3 по 9 сутки, снижение фибриногена до 1,3 г/л и менее с 1 суток, антитромбина Ш до 55% с 5 по 7 сутки, тромбоцитов о 75 кл/мкл и менее с 1 суток, иммунорегуляторного индекса менее 1,5 с 1 суток являются достоверными признаками первичного нефункционирования трансплантата.

3. Признаками развития острого криза отторжения являются: активность АлАТ в пределах 1000-г1500 Ед/л с 1 по 4 сут, АсАТ > 1000 Ед/л с 1 по 3 сут, билирубина >100 ммоль/л с 1 суток, щелочной фосфатазы > 320 Ед/л со 2 по 5 сутки, активность гаммаглутамилтранспептидазы < 300 Ед/л с 1 по 7 сутки, изменение креатинина в пределах 100ч-150 мкмоль/л с 1 по 10 сутки, мочевины > 20 ммоль/л с 3 по 9 сутки, снижение иммунорегуляторного индекса < 1,5 с 3 суток.

4. Превышение с 1 суток концентрации билирубина значения 100 ммоль/л, активности щелочной фосфатазы - 220Ед/л, изменение мочевины в пределах 20-г30 ммоль/л со 2 по 9 сутки, повышение ИРИ боле 2,0 с 5 суток свидетельствуют в пользу развития осложнений инфекционного характера.

5. Достоверным признаком развития острой почечной недостаточности являются: концентрация креатинина более 200 мкмоль/л с 1 суток, концентрация мочевины более 30 ммоль/л с 1 суток, высокая активность ГГТП (более 300 Ед/л) на 4 сутки с прогрессивным повышением в последующие сроки, снижение антитромбина Ш < 50% с 1 по 7 сутки и тромбоцитов < 75 кл/мл с 1 по 6 сутки.

Работы, опубликованные по теме диссертации.

1. Журавель C.B., Кузнецова Н.К., Шадрин К.Б., Луцык К.Н. Интенсивная терапия при трансплантации печени.// В материалах 8 Международной специализированной выставке «Аптека 2001»//Третья международная ассамблея «Новые медицинские технологии».- Москва.- 2001.- С.63 - 64.

2. Кузнецова Н.К., Журавель C.B., Луцык К.Н., Шадрин К.Б., Чжао A.B. Демонстрация клинического случая проведения анестезиологического пособия у больного с трансплантированной печенью. //Альманах анестезиологии и реаниматологии.- 2001.- № 1,- С.18 (Материалы 2 сессии Московского Научного Общества Анестезиологов и Реаниматологов,- Январь 2000 г.

3. Чжао A.B., Александрова И.В., Андрейцева О.И., Журавель C.B., Джаграев K.P., Гуляев В.А., Погребниченко И.В., Чугунов А.О., Донова Л.В., Луцык К.Н., Новрузбеков М.С., Кузнецова Н.К., Киселев В.В., Козлова

A.B., Шадрин К.Б., Рябов Е.Б., Галкина Г.С., Первакова Э.И., Артамонов

B.В., Родионова Ю.В. «Опыт трансплантации печени в НИИ СП им. Н.В.Склифосовского» //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. Приложение № 29. Материалы 12 Российской конференции «Гепатология сегодня» 19-21 марта 2007.- №1.- том 17.- 2007.-

C. 5.

4. Хубутия М.Ш., Чжао А.В., Шадрин К.Б. Послеоперационные осложнения у реципиентов при трансплантации печени: современные представления о патогенезе и основных направлениях профилактики и лечения. Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2009.- № 2.- С.60-66.

5. Чжао А.В., Журавель С.В., Андрейцева О.И., Никулина В.П., Шадрин К.Б. Опыт ранней отмены стероидов у пациентов после трансплантации печени. Материалы конференции «Клиническая трансплантация органов (актуальные вопросы)».- Москва, 26-27 сентября 2007.- С.96-97.

6. Шадрин К.Б., Журавель С.В. Диагностическая ценность лабораторного мониторинга после трансплантации печени// Материалы 1 конференции Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов».- Москва 18 апреля 2009. - С. 6.

7. Шадрин К.Б., Хубутия М.Ш. «Лабораторный мониторинг при трансплантации печени». «Трансплантология»,- 2010.-№ 1.-С.- 106-108.

Шадрин Кирилл Борисович (Россия) «Оптимизация клинико-лабораторного мониторинга при ортогонической трансплантации печени»

Изучена взаимосвязь между исследуемыми лабораторными параметрами, исходами и развитием осложнений в ранние сроки после ортотопической трансплантации печени. Предложен оптимальный алгоритм обследования больных после трансплантации печени. Модернизирована методика проведения исследований. Анализирован опыт 112 ОТГ1 в клинической практике. Исследованы и статистически обоснованы взаимосвязи между изменениями в биохимических, клинических, иммунологических показателях, а также свертывающей системы крови и концешрации иммуносупрессантов в крови с исходами и развитием осложнений. Оптимизирован протокол проведения лабораторных исследований после ОТП.

Shadrin Kirill Borisovich (Russia)

«Optimizing clinical - laboratory monitoring during orthotopic liver transplantation»

The interrelation between the studied laboratory parameters, outcomes and development of complications in the early period after OLT. An optimal algorithm of examination of patients after liver transplantation. Modernized methods of research. Analyze the experience of 112 OLT in clinical practice. Investigated and statistically valid relationship between changes in biochemical, clinical, immunological parameters, blood coagulation system and the concentration of im-rnunosupressants in the blood with outcomes and the development of complications. Optimized protocol for laboratory research after OLT.

Объем 1,5 п.л. Тираж 100 экз. Зак. № 582 НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

Актуальность проблемы.

Внедрение трансплантации печени в повседневную клиническую практику позволяет существенно увеличить продолжительность жизни пациентов с терминальными стадиями заболеваний этого органа. В настоящее время более 80 % реципиентов печеночного трансплантата живут 5 и более лет [9; 34].

Тяжесть исходного статуса реципиента, продолжительность и травматич-ность хирургического вмешательства и, как правило (до 80 % случаев), зачастую поврежденная на ранних этапах функция донорской печени, а также обязательная иммуносупрессивная терапия становятся объективными предпосылками для развития многочисленных осложнений [26; 100; 107]. Принято считать, что каждый реципиент донорской печени в послеоперационном периоде демонстрирует как минимум одно осложнение, при этом их виды и этиология весьма разнообразны [19].

Большинство осложнений наблюдается в ранние и ближайшие сроки после ОТП. Несмотря на адекватную иммуносупрессивную терапию, у 20 - 80 % больных в интервале 5—11 суток после ОТП развивается острый криз отторжения трансплантата [8; 28; 41; 100; 133; 168].

Большое количество сообщений посвящено проблеме ортотопической трансплантации печени, однако сведения об особенностях послеоперационного мониторинга таких пациентов единичны и не систематизированы [115].

Отсутствуют данные о связи между развитием осложнений у больных, перенесших ОТП, и прогностической значимостью лабораторных показателей, отражающих функцию печени и почек. Не описаны взаимосвязи между параметрами, характеризующими дооперационный статус реципиента, особенности функционирования трансплантата с клинической картиной в послеоперационном периоде.

Таким образом, проведение исследований, направленных на патогенетическое обоснование и оптимизацию алгоритмов послеоперационного наблюдения пациентов, перенесших ОТП, является необходимым для практического здравоохранения.

Цель исследования.

Оптимизация клинико-лабораторного мониторинга в ближайшем послеоперационном периоде после ортотопической трансплантации печени.

Задачи исследования.

1. Определить связь летальности, частоты и характера осложнений с этиологией цирроза печени, клиническим статусом реципиентов до трансплантации, продолжительности беспечёночного периода, длительности холодовой ишемии и морфофункциональными изменениями в ткани печеночного трансплантата.

2. Выделить значимые лабораторные показатели для прогноза осложнений и летальности после трансплантации печени.

3. Оценить роль ингибиторов кальцинейрина в развитии острой почечной недостаточности у больных с гепаторенальным синдромом в анамнезе.

4. Разработать алгоритм мониторинга параметров гомеостаза и иммуно-супрессии в целях своевременной диагностики и профилактики осложнений после трансплантации печени.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка параметров гомеостаза у реципиентов печеночного трансплантата в раннем послеоперационном периоде. Исследована динамика показателей, характеризующих состояние печени и почек, свертывающей системы крови, баланса субпопуляций лимфоцитов и их взаимосвязь с характером осложнений.

Изучена связь развития осложнений, их частоты и структуры в раннем послеоперационном периоде (30 суток) после ОТП с рядом анамнестических данных, от степени ишемического повреждения печени в периоперационном периоде.

Выявлена диагностическая значимость выраженности изменений лабораторных параметров, позволяющих прогнозировать неблагоприятный исход и характер осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.

Установлено более выраженное нефротоксическое действие ингибиторов кальцинейрина у пациентов с явлениями ОПН в периоперационном периоде.

Практическая значимость.

Показано, что при прогнозировании результатов ОТП в течение первых 30 суток после трансплантации необходимо учитывать этиологию заболевания, продолжительность беспеченочного периода и холодовой ишемии трансплантата, динамику концентраций билирубина, активности трансаминаз, уровней мочевины и креатинина, числа тромбоцитов, показателей свертывающей системы и величины иммунорегуляторного индекса. Определены прогностически значимые параметры, их пороговые значения и особенности динамики, что позволяет прогнозировать развитие осложнений.

Для прогноза ранних осложнений уточнено оптимальное время проведения исследований ряда прогностически значимых параметров.

Разработан патогенетически обоснованный алгоритм мониторинга показателей гомеостаза и иммуносупрессии у больных после трансплантации печени, что позволило существенно сократить объём проводимых исследований без снижения их диагностической значимости.

Подтверждена необходимость сокращения сроков консервации трансплантата за счет времени холодовой ишемии, что способствует снижению вероятности развития осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.

Показана необходимость индивидуального подбора схем и доз иммуно-супрессивной терапии у реципиентов донорской печени с явлениями почечной недостаточности.

Внедрение в практику.

Разработанный алгоритм комплексного обследования применяется в рамках послеоперационного мониторинга больных после ОТП в отделении трансплантации печени НИИ СП им Н.В. Склифосовского. Результаты работы используются в проведении семинаров и лекций для студентов и врачей.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Для прогнозирования исхода и вероятности развития осложнений у пациентов после ОТП в течение первых 30 суток после вмешательства необходимо учитывать этиологию заболевания, продолжительность времени холодовой ишемии трансплантата, результаты морфологических исследований биоптатов печени после реперфузии и данные лабораторных показателей, характеризующих проявления синдрома цитолиза, холестаза, нарушений в системе гемостаза, азотного обмена и в иммунной системе реципиентов.

2. Нефротоксическое действие ингибиторов кальцинейрина в ранние сроки после операции наиболее выражено у пациентов с гепаторенальным синдромом в дооперационном периоде.

3. Оптимизированный алгоритм лабораторного мониторинга для раннего прогнозирования развития осложнений и оценки эффективности проводимой терапии, позволяющий уменьшить количество проводимых исследований.

Апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на проблемно-плановой комиссии № 9 «Клеточные технологии в неотложной медицине и трансплантологии» НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского (05 ноября 2009). Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского 30 апреля 2009 года, протокол № 2.

Основные результаты работы доложены: на заседании Московского общества анестезиологов реаниматологов, январь 2000г.; на 8 Международной специализированной выставке «Аптека 001» в рамках Третьей международной ассамблеи «Новые медицинские технологии», Москва, декабрь 2001г.; на заседании Московского хирургического общества 18 октября 2001 г; на 1-й научной конференции общества трансплантологов, Москва, апрель 2009 г., на 2-й научной конференции общества трансплантологов, Москва, апрель 2010 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация имеет традиционную структуру, состоит из введения, 3 глав, в том числе обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 163 стр., содержит 18 рисунков, 27 таблиц, список цитированной литературы включает 47 отечественных и 200 зарубежных источников.

выводы

1. Основной причиной смерти реципиентов печени в раннем послеоперационном периоде было первичное нефункционирование трансплантата. В структуре ранних послеоперационных осложнений доминировали острая почечная недостаточность (39,3%), инфекционные (33%), острый криз отторжения (16,9%), первичное нефункционирование трансплантата (9,8%).

2. Значимыми лабораторными показателями для прогноза осложнений и летальности после трансплантации печени являются: активность ферментов цитолиза, холестаза, параметры свертывающей системы крови, концентрация продуктов азотного обмена, уровень тромбоцитов и величина иммунорегуля-торного индекса. Определены их диагностически и прогностически значимые пороговые уровни, динамика изменений в ранние сроки после трансплантации при развитии таких осложнений, как первичное нефункционирование трансплантата, острое клеточное отторжение, острая почечная недостаточность.

3. Определены факторы риска развития осложнений в раннем посттрансплантационном периоде. На развитие ОКО, ОПН, осложнений инфекционного характера достоверно влияют: вирусная этиология цирроза печени, продолжительность беспеченочного периода (более 515±18,6 мин) и времени холодовой ишемии (более 97,2±6,6 мин), тяжесть состояния реципиента перед трансплантацией (класс В и С по Child-Pugh), морфологические признаки повреждения трансплантата среднетяжелой и тяжелой степени.

4. Циклоспорин и програф оказывают значительное нефротоксическое действие, начиная с 3 суток после трансплантации только у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью, что проявлялось повышением концентрации креатинина и мочевины выше установленных пороговых уровней 200 мкмоль/л и 21 ммоль/л соответственно. Более выраженное негативное влияние на функцию почек оказывал циклоспорин по сравнению с прографом.

5. С учетом сроков максимальных изменений диагностически значимых лабораторных параметров, их динамики и степени выраженности отклонений от уровня пороговых значений разработан оптимальный алгоритм лабораторного мониторинга после трансплантации печени.

Практические рекомендации

1. Исследование количества тромбоцитов, уровней трансаминаз, билирубина, креатинина, мочевины, щелочной фосфатазы необходимо проводить до операции, в 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14 сутки после операции, активированного частичного тромбинового времени — до операции, на 2, 3, 5 сутки, антитромбина III — в 1, 3, 5, 7 сутки, иммунорегуляторного индекса — в 1, 3, 5, 7, 10 сутки после операции.

2. Достоверными признаками первичного нефункционирования трансплантата являются: повышение активности АлАТ до 1500 Ед/л и более после 3 суток, АсАТ - до 2500 Ед/л с 1 по 3 сутки, щелочной фосфатазы до 320 Ед/л с 1 по 7 сутки, снижение активности ГГТП до 300 Ед/л и ниже с 1 по 7 сутки, увеличение концентрации билирубина до 150 мкмоль/л и выше со 2 суток, изменение креатинина в пределах 100-150 мкмоль/л с 1 по 10 сутки, мочевины до 2030 ммоль/л с 3 по 9 сутки, снижение фибриногена до 1,3 г/л и менее с 1 суток, антитромбина III до 55% с 5 по 7 сутки, тромбоцитов о 75 кл/мкл и менее с 1 суток, иммунорегуляторного индекса менее 1,5 с 1 суток.

3. Признаками развития острого криза отторжения являются: активность АлАТ в пределах 1000-1500 Ед/л с 1 по 4 сут, АсАТ > 1000 Ед/л с 1 по 3 сут, билирубина >100 ммоль/л с 1 суток, щелочной фосфатазы > 320 Ед/л со 2 по 5 сутки, активность гаммаглутамилтранспептидазы < 300 Ед/л с 1 по 7 сутки, изменение креатинина в пределах 100-150 мкмоль/л с 1 по 10 сутки, мочевины > 20 ммоль/л с 3 по 9 сутки, низкий иммунорегуляторный индекс (>1,5) с 3 суток.

4. В пользу развития осложнений инфекционного характера свидетельствуют: превышение с 1 суток концентрации билирубина значения 100 ммоль/л, активности щелочной фосфатазы — 220 Ед/л, изменение мочевины в пределах 20-30 ммоль/л со 2 по 9 сутки, повышение ИРИ (< 2,0) с 5 суток.

5. Достоверным признаком развития острой почечной недостаточности являются: концентрация креатинина более 200 мкмоль/л с 1 суток, концентрация мочевины более 30 ммоль/л с 1 суток, высокая активность ГГТП (более 300

Ед/л) на 4 сутки с прогрессивным повышением в последующие сроки, снижение антитромбина III < 50% с 1 по 7 сутки и тромбоцитов < 75 кл/мл с 1 по 6 сутки.

6. При осложненном течении послеоперационного периода у пациентов, статус которых рассматривается как тяжёлый, спектр выполняемых исследований может быть расширен с учётом клинической картины. Исследования следует выполнять ежедневно до нормализации состояния пациента, особенно при проведении активных методов детоксикации.

7. У реципиентов с имевшимися до операции проявлениями почечной недостаточности (гепаторенального синдрома) контроль пиковой и базовой концентрации циклоспорина и прографа следует выполнять 3 раза в неделю для своевременной коррекции дозы во избежание развития тяжелой ОПН до полного восстановления функции почек.