Оптимизация хирургического метода лечения рака молочной железы с учетом фазы менструального цикла

Суетин, Антон Владимирович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация хирургического метода лечения рака молочной железы с учетом фазы менструального цикла

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Суетин, Антон Владимирович 0 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация хирургического метода лечения рака молочной железы с учетом фазы менструального цикла

На правах рукописи

1111111111111111111

003057118

СУЕТИН

Антон Владимирович

ОПТИМИЗАЦИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С УЧЕТОМ ФАЗЫ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА

Специальность - 14.00.14 - онкология -14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2007

Работа выполнена на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет» Федерального агентства по науке и образованию

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

НОВИКОВ Георгий Андреевич доктор медицинских наук РОДИОНОВ Валерий Витальевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ханов Айрат Мидхатович доктор медицинских наук, профессор Попов Олег Серафимович

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П А Герцена

Защита состоится «_»_2007г в _ часов на заседании

диссертационного совета К 208 006 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» по адресу 450000, г Уфа, ул Ленина, д 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук / ,//I И Р. Рахматуллина

iytfx t/ja

Актуальность исследования. Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женского населения в большинстве стран мира В России смертность от данной опухоли продолжает увеличиваться в абсолютных и стандартизованных показателях, составляя 1/2 от заболеваемости (Иванов В Г , 2004, Чиссов В И, 2003, Трапезников НН, 1998) Такая тенденция в первую очередь связана с тем, что у 30-40% первичных больных заболевание выявляется местнораспространенным или уже при наличии отдаленных метастазов (Ахмедов Б П , 1984, Куликов Е П , 2004, Летягин В П, 1997, Моисеенко В М, 1997, Чиссов В И, 2003, Тюляндин С А, 2000, Харченко ВП, 1998) Кроме того, группа больных с метастатическим раком молочной железы постоянно пополняется пациентками, ранее получившими радикальное лечение по поводу операбельных форм заболевания, но у которых в последующем развились отдаленные метасгазы Вместе с тем, при лечении многих пациенток невозможно точно определить степень распространенности процесса, по причине недостаточной разрешающей способности диагностической аппаратуры и невысокой чувствительности доступных лабораторных методов Кроме того, остается недостаточно изученными сами механизмы диссеминации первичной опухоли. Не установлены точные временные интервалы, когда происходят процессы лимфогенного и гематогенного метастазирования опухоли, а также механизмы, которые провоцируют эти процессы Решению данных проблем приковано внимание многих ученых всего мира

могу г быть направлены либо против метастазов, которые себя клинически уже проявили, либо против микрометастазов, которые еще не дали клинической манифестации, либо на предотвращение диссеминации опухоли

Основным методом лечения больных раком молочной железы на данный момент пока остается хирургический В настоящее время ни у кого не возникает вопросов в связи с тем, что лечебная тактика при раке молочной железы должна строится с учетом репродуктивного возраста женщины Но уровень гормонов в крови зависит не только от того, сохранена менструальная функция у пациентки или она находится в менопаузе В течение самою менструального цикла отмечается фазовое колебание концентрации половых гормонов Поэтому можно предположить, что фаза менструального цикла оказывает влияние на результаты лечения больных раком молочной железы Публикации, посвященные данной проблеме, содержат противоречивую информацию Одни авторы считают, что дата выполнения оперативного вмешательства по отношению к фазе менструального цикла оказывает непосредственное влияние на результаты хирургического лечения больных раком молочной железы (Badwe RA, 1991, Fentiman IS, 2002, Hrushesky WJM, 1989, Saad Z, 1994, Spratt J, 1993, Love RR, 2002) Другие придерживаются диаметрально противоположной точки зрения (Goldhirsch А , 1991, Powles TJ, 1991, Rageth J, 1991) Влияет ли менструальный цикл на отдаленные результаты хирургического лечения больных раком молочной железы'' На этот вопрос предстоит еще дать ответ

Менструальный цикл влияет на различные аспекты жизни женщины Существует достаточно много публикаций, описывающих влияние цикла на работу различные системы гомеостаза, среди них - влияние на свертывающую систему и реологические свойства крови Описаны различные аспекты влияния цикла на работу сердечно-сосудистой системы, нервной системы, мышечной системы, работу системы кроветворения, иммунитет и т д

Исходя из вышеперечисленных фактов, резонно предположить, что менструальный цикл может оказать влияние на течение послеоперационного периода у больных раком молочной железы и частоту послеоперационных осложнений

Таким образом, изучение вопросов влияния фазы менструального цикла на течение послеоперационного периода и отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы представляется интересным и перспективным и, возможно, позволит улучшить результаты радикального лечения больных с данной патологиеи

Цель исследования Выявление благоприятного для выполнения радикальной операции периода менструального цикла у больных раком молочной железы, оценка влияния фазы менструального цикла на прогноз у данной категории больных

Задачи исследования:

1 Выяснить степень влияния периода менструального цикла на момент выполнения оперативного вмешательства на отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы

2 Выявить наиболее и наименее благоприятные, для выполнения радикальной операции, периоды менструального цикла

3 Оценить влияние периода менструального цикла на отдаленные результаты хирургического лечения больных раком молочной железы в зависимости от статуса регионарных лимфатических узлов

4 Определить уровень половых гормонов в сыворотке крови и уровень фибриногена в плазме крови у больных раком молочной железы в благоприятный и неблагоприятный периоды менструального цикла

5 Выявить особенности течения послеоперационного периода у больных раком молочной железы в зависимости от периода менструального цикла на момент оперативного вмешательства

Научная новизна. В результате проведенного исследования установлено и научно обосновано, что период менструального цикла на момент оперативного вмешательства оказывает существенное влияние на прогноз у больных раком молочной железы Эффект влияния фазы менструального цикла на общую и безрецидивную выживаемость более выражен для больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы

Впервые, с использованием специальной статистической обработки материала было показано, что результаты хирургического лечения больных раком молочной железы зависят не столько от фаз менструального цикла (лютеиновой и фолликулиновой), сколько от других временных промежутков, обусловленных уровнем половых гормонов Были определены наиболее благополучные и неблагоприятные периоды менструального цикла для выполнения хирургического вмешательства у больных раком молочной железы

В результате проспективного исследования был изучен уровень половых гормонов у больных раком молочной железы на момент оперативного вмешательства и определены средние уровни половых гормонов, характеризующие благоприятный и неблагоприятный, для выполнения оперативного вмешательства, периоды менструального цикла

Проведен анализ течения послеоперационного периода и послеоперационных осложнений у больных, оперированных по поводу рака молочной железы в зависимости от фазы менструального цикла на момент оперативного лечения

Основные положения, выносимые на защиту. 1 Период менструального цикла на момент выполнения оперативного вмешательства влияет на результаты лечения больных раком молочной железы

2 Наиболее благоприятный период для выполнения операции - 10-16 дни менструального цикла Наиболее неблагополучный период совпадает с периодом перименструации (24-2 дни)

3 Влияние периода менструального цикла на результаты хирургического лечения больных раком молочной железы зависит от статуса регионарных лимфатических узлов

4 Благоприятный период, для выполнения радикальной операции у больных раком молочной железы, ассоциируется с более высоким уровнем прогестерона сыворотки крови и низким уровнем фибриногена в плазме крови

5 При выполнении радикальной операции в благоприятный период, отмечается меньшая частота интраоперационных и послеоперационных осложнений

Практическая значимость проведенного исследования состоит в выборе наиболее рациональной тактики лечения больных с операбельным раком молочной железы в зависимости от фазы менструального цикла, приходящейся на момент оперативного вмешательства Приведенный анализ отдаленных результатов лечения больных, учитывающий не только распространенность процесса, но и время выполнения радикальной операции представляет большой интерес Изучение влияния менструального цикла позволяет планировать сроки выполнения оперативного вмешательства и улучшить результаты лечения

В рамках работы выполнено изучение уровня половых гормонов т к их уровень у женщин, больных раком молочной железы может существенно отличаться от уровня половых гормонов сыворотки крови здоровых женщин

Проведенный анализ интраоперационных и послеоперационных осложнений позволяет, планируя время оперативного вмешательства, снизить количество осложнений и продолжительность послеоперационного периода

Результаты работы внедряются в повседневную практику работы Ульяновского областного клинического онкологического диспансера,

используются в образовательном процессе на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии онкологии Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета На основе изложенных в работе данных, разработан дизайн и ведутся дальнейшие научные исследования

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержит 13 таблиц и 31 рисунок Библиографический указатель включает 105 работ, в том числе 31 отечественную и 74 иностранных

Материал и методы исследования

Настоящее исследование посвящено изучению влияния менструального цикла на результаты хирургического лечения больных раком молочной железы Исследование основано на ретроспективном анализе историй болезни и амбулаторных карт 181 больной, проходивших лечение в УОКОД с 1975 по 2002 года Средний возраст пациенток составил 42,7 года

Для оценки влияния степени распространенности опухолевого процесса на результаты лечения больных, оперированных в разные периоды менструального цикла, в исследование были включены больные с локализованными стадиями рака молочной железы — I стадия была диагностирована у 11 пациенток (6,1%), IIa - у 62 (34,3%) Вместе с тем местнораспространенные стадии регистрировались несколько чаще (59,7%) IIb стадия была выявлена у 52 больных (28,7%), Illa - у 53 (29,3%) и Illb - у 3 пациенток (1,7%)

Все больные имели регулярный менструальный цикл, продолжительность которого колебалась от 24 до 30 дней, средняя величина составила 28,3 дня Момент овуляции гипотетически совпадал с серединой цикла День цикла,

приходящийся на момент операции, вычислялся по дате начала последней перед операцией менструации

Оперативное вмешательство выполнено всем пациенткам В структуре оперативных вмешательств преобладала радикальная мастэктомия по Маддену, которая была выполнена 98 пациенткам (54,1%) Реже проводились радикальная мастэктомия по Холстеду (39 пациенток - 21,5%) и радикальная мастэктомия по Пейти (17 пациенток - 9,4%) Органосохраняющие операции были выполнены 27 пациенткам (14,9%)

Химиотерапию в адьювантном режиме получили 109 пациенток (60,2%) Предоперационная и послеоперационная лучевая терапия была проведена 164 больной (90,6%) Гормональная терапия как этап лечения применялась в 32 случаях, что составило 17,7%, остальные 149 пациенток (82,3%) гормональную терапию не получали

Для оценки уровня половых гормонов, уровня фибриногена в плазме крови и анализа интра- и послеоперационных осложнений у больных раком молочной железы, была сформирована группа из 43 пациенток больных раком молочной железы Средний возраст пациенток составил 43,3 года (от 30 до 39 лет - 10 пациенток (23,3%), от 40 до 49 лет - 31 человек (72,1%), 50 и старше лет - 2 пациентки (4,6%)) Распределение по стадиям процесса было следующим I стадия заболевания была выявлена у 12 пациенток, что составило 27,9%%, Иа стадия у 20 пациенток - 46,5%, Нб стадия у 9 пациенток - 20,9%, Illa стадия у 2 пациенток - 4,7%

В рамках нашего исследования мы осуществляли забор крови за 2-3 часа до выполнения радикальной операции Анализ уровня половых гормонов проводился с применением иммуноферментного анализа на базе иммунологической лаборатории Ульяновского областного клинического онкологического диспансера Кроме того, у больных в день оперативного вмешательства проводился анализ уровня фибриногена в плазме крови Данный

показатель определялся на базе клинической лаборатории Ульяновского областного клинического онкологического диспансера

За больными в раннем и позднем послеоперационном периоде было организовано наблюдение с целью оценки длительности такого распространенного осложнения, после радикальных операций на молочной железе, как лимфорея В рамках исследования, выполнялся субъективный анализ выраженности интраоперационного кровотечения, и проводилось измерение кровопотери во время выполнения оперативного вмешательства

У части больных мы оценили рецепторпый статус опухоли, который определялся при помощи иммуногистохимического метода на базе патологоанатомического отделения Клиническог о онкологического диспансера Республики Татарстан

Все больные имели регулярный менструальный цикл, продолжительность которого колебалась от 24 до 30 дней, средняя величина составила 27,3 дня День цикла, приходящийся на момент операции, вычислялся по дате начала последней перед операцией менструации

Полученные клинико-инструментальные данные обработаны классическими для медико-биологических работ критериями параметрической и непараметрической статистики

Для параметров указывалась точность оценки Для этого применялся доверительный интервал или стандартная ошибка средней выборочной величины В работе использовался 95% доверительный интервал

Числовые данные двух групп сравнивались с помощью ^критерия, который подчиняется ^распределению Стьюдента При сравнении двух связанных групп использовался парный одновыборочный ^критерий, при сравнении двух независимых групп применялся непарный двухвыборочный I-критерий

Непарамегрические (качественные) данные двух независимых групп сравнивались с помощью критерия хи-квадрат Пирсона

Анализ выживаемости был осуществлен с помощью графического метода, путем построения кривых Каплана-Майера Сравнение выживаемости проводилось с использованием непараметрическою лог-рангового критерия, основанного на сопоставлении фактического и ожидаемого числа умерших

Для статистической обработки материала, применена компьютерная программа StatSoft Statistica 6 0 Для проверки независимых влияний ряда клинических факторов на показатели общей и безрецидивной выживаемости была применена регрессионная модель Кокса пропорционального риска Результаты исследования

В соответствии с поставленными задачами мы изучили влияние менструального цикла на результаты хирургического лечения 181 больной РМЖ

В большинстве зарубежных работ по данной тематике группы больных для анализа выделяются в зависимости от фаз менструального цикла -фолликулиновой и лютеиновой В своем исследовании мы решили применить иной подход С помощью статистической компьютерной программы StatSoft Statistica 6 0 мы выдели две группы больных, оперированных в разные периоды менструального цикла, в показателях выживаемости между которыми были получены наибольшие статистические различия Первую группу больных составили 68 пациенток, оперированные с 11 по 21 дни менструального цикла Во вторую группу вошло большее число пациенток (п=113), им оперативное вмешательство было выполнено с 22 по 10 дни менструального цикла Группы оказались однородными по возрасту, стадии опухолевого процесса, статусу регионарных лимфатических узлов

Как показали графические данные, имелись достоверные различия в показателях общей выживаемости между группами пациенток, кбторым оперативное вмешательство было выполнено с 11 по 21 и с 22 по 10 дни менструального цикла (р=0,0001) (рис 1) Данный факт подтвердили показатели 3-х и 5-ти летней выживаемости Трехлетняя и пятилетняя

выживаемость в первой группе оказались на порядок выше, чем во второй -84,6% против 67,0% (р=0,003) и 57,1% против 34,8 % (р=0,002) соответственно

Рис 1 Общая и безрецидивная выживаемость больных, оперированных с 11 по 21 и с 22 по 10 дни менструального цикла

Различия в показателях безрецидивной выживаемости между группами больных оказались еще более очевидными (рис 1) В группе пациенток, оперированных с 11 по 21 дни менструального цикла, безрецидивная 3-х и 5-ти летняя выживаемость составила 68,2% и 53,6% соответственно В то время как, в группе больных, которым оперативное вмешательство выполнялось с 23 по 10 дни, эти показатели составили 43,3% и 23,7% соответственно (р<0,001)

Следующим этапом мы проанализировали показатели выживаемости в группах в зависимости от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов Для пациенток с N0, различия в общей и безрецидивной выживаемости между группами оказались статистически недостоверными При сравнении выживаемости больных РМЖ с метастазами в регионарные лимфатические узлы различия между группами оказались более, чем очевидными Как показали кривые Каплана-Майера общая выживаемость в группе пациенток, оперированных с 11 по 21 дни менструального цикла, оказалась на порядок выше по сравнению с группой больных, которым оперативное вмешательство выполнялось с 22 по 10 дни (р=0,00008) (рис 2)

Данную тенденцию полностью подтверждают показатели общей 3-х и 5-ти летней выживаемости - 74,1% и 59,1%, 52,9% и 29% соответственно Причем если различия в трехлетней выживаемости между группами носят статистически значимый характер (р=0,025), то различия в пятилетней выживаемости оказались высоко достоверными (р<0,001)

Рис 2 Общая и безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы, оперированных с 11 по 21 и с 22 по 10 дни менструального цикла

Различия между группами оказались еще более существенными при анализе безрецидивной выживаемости (рис 2) Показатели 3-х летней безрецидивной выживаемости были в 2 раза выше в группе пациенток, оперированных с 11 по 21 дни менструального цикла в сравнении с больными, которым хирургическое вмешательство выполнялось с 22 по 10 дни - 59,5% против 31,3% Различия в 5-ти летней безрецидивной выживаемости выглядели еще более демонстративно У половины больных из первой группы в течение 5-летнего срока развивался рецидив заболевания В то время как во ■ второй группе число таких пациенток превысило 85% (р<0,001)

Мы применили регрессионную модель Кокса пропорционального риска для проверки независимых влияний ряда клинических факторов на показатели общей и безрецидивной выживаемости В качестве переменных были

использованы следующие параметры возраст пациентки, день менструального цикла, на момент выполнения оперативного вмешательства, стадия опухолево1 о процесса, размер первичного опухолевого очага, статус регионарных лимфатических узлов, факт проведения лучевой и лекарственной терапии в лечении первичной опухоли Построенная модель была достоверна как по общей (р=0,00001), так и по безрецидивной (р<0,000001) выживаемости Коэффициенты регрессии оценивались на основе критерия максимального правдоподобия модели Анализ данных показал, что значимыми параметрами в многофакторном анализе для общей выживаемости являются — возраст больной (р=0,027) и день менструального цикла на момент выполнения хирургического вмешательства (р=0,0001) Для безрецидивной выживаемости эти же параметры сохранили прогностическое значение только с большей степенью достоверности (р=0,0009 и р=0,00008 соответственно) Кроме того, в разряд статистически значимых дополнительно вошел такой показатель, как метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (р=0,040)

Исходя из того, что гормональные изменения в процессе менструального цикла происходят постепенно, следующим этапом было решено разделить больных не на две группы, а на четыре В первую группу вошли пациентки, которым хирургическое вмешательство выполнялось с 3 по 9 дни менструального цикла (п=46) Во вторую группу были включены пациентки, которые оперировались с 10 по 16 дни цикла (п=44) Третью группу составили больные, которым оперативное вмешательство выполнялось с 17 гго 23 (п=44), а четвертую - с 24 по 2 дни менструального цикла (п=47) Таким образом, распределение больных по группам оказалось практически равным Кроме того, анализ клинического материала показал, что группы являются достаточно однородными По разработанной схеме мы провели анализ общей и безрецидивной выживаемости в исследуемых группах пациенток

Используя для анализа графический метод, мы обнаружили, что кривая общей выживаемости больных второй группы располагается наиболее высоко

(рис 3) В то время как, кривые выживаемости трех других групп располагаются на порядок ниже, идут параллельно, нередко пересекая друг друга Как показали результаты компьютерной обработки, имелись достоверные различия в показателях общей выживаемости между второй и первой (р~0,0157), второй и третьей (р= 0,017) группами больных Наибольшая разница по данному показателю была заре! истрирована между второй и четвертой группами пациенток (р-0,0004) В группе пациенток, оперированных с 10 по 16 дни менструального цикла, показатели 3-х и 5-ги летней общей выживаемости были наиболее высокими и достигали 90,5% и 68,6% соответственно В то время как в группе пациенток, которым операция была выполнена с 24 по 2 дни цикла, показатели общей выживаемости оказались наиболее низкими - 58,7% и 31,0%, соответственно

Рис 3 Общая и безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы, оперированных с 3 по 9, с 10 по 16, с 17 по 23 и с 24 по 2 дни менструального цикла

Анализ безрецидивной выживаемости продемонстрировал - различия стали более очевидными, что подтверждают критерии достоверности, рассчитанные между отдельными группами (рис 3) Причем эти различия стали более существенными по отношению к общей выживаемости между второй и

первой группами критерий достоверности (р) составил 0,0067, между второй и третьей - 0,0017, между второй и четвертой - 0,00006

В соответствии с поставленными задачами мы проанализировали показатели выживаемости в группах в зависимости от статуса регионарных лимфатических узлов На основании полученных данных мы не смогли найти достоверных различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости у больных без метастазов в регионарные лимфоузлы, которым оперативное вмешательство выполнялось в различные периоды менструального цикла

Как и ожидалось, различия между группами больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы оказались значительными (рис 4)

Рис 4 Общая и безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы, оперированных с 3 по 9, с 10 по 16, с 17 по 23 и с 24 по 2 дни менструального цикла

Кривая выживаемости больных, оперированных с 10 по 16 дни менструального цикла, располагалась наиболее высоко Кривые выживаемости больных трех остальных групп практически слились в единую линию Критерий достоверности (р) различий в показателях общей выживаемости между второй и третьей, а также второй и первой группами составил 0,007 Традиционно наибольшие различия были зарегистрированы между второй и четвертой группами (р=0,002) Показатели общей 3-х и 5-ти летней выживаемости во второй группе были самыми высокими и достигали 87,0% и

68,4% соответственно Для сравнения, эти же показатели в группе пациенток, которым оперативное вмешательство выполнялось с 24 по 2 дни, составляли всего 58,6% и 29,6% Показатели общей выживаемости в первой и третьей группах занимали промежуточное значение Существенные различия между группами сохранились и в отношении безрецидивной выживаемости (рис 4) Как и в случае с общей выживаемостью бесспорное лидерство сохранила за собой группа пациенток, оперированных с 10 по 16 дни менструального цикла Но вместе с тем определился и явный аутсайдер - кривая выживаемости больных, которым оперативное вмешательство было выполнено с 24 по 2 дни менструального цикла, располагалась наиболее низко

Миогофакторный анализ данных показал, что значимыми параметрами для общей и безрецидивной выживаемости являются - возраст больной, день менструального цикла на момент выполнения хирургического вмешательства, а также размер опухолевого очага На грани достоверности для безрецидивной выживаемости оказался статус регионарных лимфатических узлов (р=0,0538)

Во второй части нашего исследования был выполнен анализ уровня половых гормонов у больных раком молочной железы, на момент оперативного лечения по поводу данного заболевания, и анализу частоты возникновения и выраженности послеоперационных осложнений

Согласно дизайну исследования, все больные были разделены на две группы В первую группу вошли 18 пациенток, перенесших оперативное лечение в благоприятный период (с 11 по 21 дни менструального цикла), вторую группу составили 25 пациенток, оперированные в другие дни Группы оказались сопоставимыми по возрасту, стадии процесса, размерам первичного очага, статусу регионарных лимфоузлов, рецепторному статусу опухоли

Статистически значимых различий в значениях среднего уровня эстрадиола у больных первой и второй групп получено не было - 87,0±12,8 пг/мл и 113,6+19,6 пг/мл соответственно Хотя можно заметить некоторую

тенденцию к более высокому среднему уровню тетрад иол а у больных второй группы.

При сравнении среднего уровня прогестерона была выявлена статистически вы;® к о достоверная разница. Уровень прогестерона у больных, оперированных в бла)оприятшй период (с 11 по 21 дни цикла), оказался в 2 раза выше, чем у пацпенкж, перенесших операцию в другие дни цикла -11,7±2,7 нмоль/л и 6,0+1,2 пмоль/л соответственно (рис. 5).

11-21 дни 22- Юдин

Рис. 5. Средний уровень прогестерона у больных раком молочной железы

В рамках данного исследования мы выполнили анализ частоты и выраженности ранних и поздних пост-операционных осложнений. Дня 'яого мы оценили выраженность иптраоперациопного кровотечения и величину кровопотери у пациенток обеих фупп, У пациенток первой группы (оперированные с 11 ПО 2! дни менструального цикла) статистически достоверно (р<0.0:1) была менее выраженная кровоточивость, которая оценивалась по еубьею и иным опенкам и величине иптраонерационной КроаЬнотери. Средняя кроиоиотеря за операцию у больных первой группы составила 148 г, в то время как у больных второй группы средняя кровопотер л составила 234 г (р<0,05) (рис.6).

11-21 /ill!) 22 - Юини

Рис, 6. Средняя велл'шпн иктраопер аци QH н ой кронойотери у иолы |ых раком молочной железы.

11 -21 .ши 22- Юдин

Рис, 7. Средний уровень фибриногена сыворотки крови у больных раком молочной железы.

Мы оценили длительность л им форси в послеоперационном периоде у больных обеих групп. Статистически Достоверно более благоприятной г> данном аспекте также оказалась первая группа. Средняя длительность яимфореи у больных оперированных с П но 2! дни менструального цикла

составила 12,4 дней, в то время как у пациенток, перенесших оперативное вмешательство с 22 по 10 дни менструального цикла, длительность лимфореи была больше и составила 16,9 дней (р<0,05)

В данном исследовании, мы проанализировали уровень фибриногена плазмы крови у данной группы больных раком молочной железы на момент оперативного вмешательства Средний уровень фибриногена у больных, перенесших оперативное лечение с 11 по 21 дни менструального составил 384 мг/дл, для больных, оперированных с 22 по 10 дни цикла уровень фибриногена был существенно выше и составил 513 мг/дл, разница статистически достоверна (р<0,01) (рис 7)

ВЫВОДЫ

1 Период менструального цикла на момент выполнения оперативного вмешательства оказывает существенное влияние на результаты лечения больных раком молочной железы

2 Наиболее благоприятный период для выполнения операции приходится на 10-16 дни менструального цикла Наиболее неблагополучный период совпадает с периодом перименструации (24-2 дни)

3 Влияние периода менструального цикла на результаты хирургического лечения больных раком молочной железы зависит от статуса регионарных лимфатических узлов У больных без метастазов в регионарные лимфоузлы менструальный цикл практически не оказывает влияния на результаты выживаемости В то время как у пациенток с метастатическим поражением лимфатических узлов показатели общей и особенно безрецидивной выживаемости во многом зависят от периода менструального цикла на момент выполнения хирургического вмешательства

4 Благоприятный период, для выполнения радикальной операции у больных раком молочной железы, ассоциируется с более высоким уровнем

прогестерона сыворотки крови и менее высоким уровнем фибриногена в крови, в сравнении с неблагоприятным периодом

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При выполнении оперативного вмешательства у больных раком молочной железы необходимо учитывать период менструального цикла

2 Радикальную операцию желательно планировать на 10-16 дни менструального цикла женщины

3 Выполнять оперативное лечение с 24 по 2 дни менструального цикла не рекомендуется, так как это может ухудшить прогноз

4 Поскольку период менструального цикла в наибольшей степени влияем на результаты лечения больных с метастазами в регионарные лимфоузлы, то основное внимание в планировании времени оперативного вмешательства должно быть уделено именно этой группе больных

5 Высокий уровень прогестерона в сыворотке крови у больных раком молочной железы может свидетельствовать о наступлении благоприятного для выполнения оперативного вмешательства периода менструального цикла

6 Выполнение операции по поводу рака молочной железы с 11 по 21 дни менструального цикла позволяет снизить величину интраоперационной кровопотери и уменьшить длительность лимфореи в послеоперационном периоде

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Модников О П Влияние фазы менструального цикла на результаты лечения больных раком молочной железы / О П Модников, В В Родионов, А В Суетин, Л А Данилова // Паллиативная медицина и реабилитация -2004 -№2 - С 50

2 Модников О П Влияние фазы менструального цикла на результаты хирургического лечения больных раком молочной железы II ОП Модников, В В Родионов, А В Суетин, Л А Данилова // Паллиативная медицина и реабилитация -2004 - №3 -С 8-10

3 Родионов В В Время выполнения оперативного вмешательства у больных раком молочной железы / с В В Родионов, Г А Новиков, А В Суетин, Е П Куликов, В Д Семенов // Практическая медицина - 2005 -№2.-С 26-27

4 Суетин А В Влияет ли фаза менструального цикла на результаты лечения больных раком молочной железы"? / А В Суетин, В В Родионов // Материалы VIII Рос онкол конгресса - М Изд группа РОНЦ им Н Н Блохина РАМН, 2004 - С 202

5 Модников О П Результаты хирургического лечения больных раком молочной железы в зависимости от фазы менструального цикла / О П Модников, В В Родионов, А.В Суетин, Л А Данилова, Д В Егоров // Медицинские аспекты охраны и укрепления здоровья тез XXXIX науч -практ конф врачей Ульяновской области - Ульяновск, 2004 - С 419420

6 Новиков Г А Время выполнения оперативного вмешательства у больных раком молочной железы /ГА Новиков, В В Родионов, А В Суетин, Е П Куликов, В Д Семенов // Лечение рака и предраковых заболеваний

молочной железы материалы межрегион науч -практ конф - Казань, 2005 - С 264-267

7 Суетин А В Влияние времени оперативного вмешательства на отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы / А В Суетин, В В. Родионов // Материалы III Российской научно-практической онкологической конференции «Модниковские чтения» - Ульяновск, 2006 -С 117-120

Подписано в печагь 9 02 07 Формат 60x84/16 Гарнитура Times New Roman Уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ

Отпечатано с оригинал-макета в типографии Ульяновского государственного университета 432970, г Ульяновск, ул Л Толстого, 42

Оглавление диссертации Суетин, Антон Владимирович :: 0 ::

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Глава III. Влияние менструального цикла на результаты лечения больных раком молочной железы.

Глава IV. Уровень половых гормонов у больных раком молочной железы и его влияние на течение послеоперационного периода.

Введение диссертации по теме "Онкология", Суетин, Антон Владимирович, автореферат

В структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женского населения, как в России, так и в наиболее развитых странах мира, уже в течение многих лет лидирующие позиции удерживает рак молочной железы. В России смертность от данной опухоли продолжает увеличиваться в абсолютных и стандартизованных показателях, составляя примерно 1/2 от заболеваемости [9, 27, 28]. К сожалению, такая тенденция в первую очередь связана с тем, что у 30-40% первичных больных заболевание выявляется местнораспространенным или уже при наличии отдаленных метастазов [2, 8, 11, 17, 18, 24, 27, 28, 30, 32]. Кроме того, группа больных метастатическим раком молочной железы постоянно пополняется пациентками, ранее получившими радикальное лечение по поводу операбельных форм заболевания, но у которых в последующем развились отдаленные метастазы. Вместе с тем, при лечении многих пациенток невозможно точно определить степень распространенности процесса, по причине недостаточной разрешающей способности диагностической аппаратуры и невысокой чувствительности доступных лабораторных методов. Кроме того, остается недостаточно изученными сами механизмы диссеминации первичной опухоли. Не установлены точные временные интервалы, когда происходят процессы лимфогенного и гематогенного метастазирования опухоли, а также механизмы, которые провоцируют эти процессы. Решению данных проблем приковано внимание многих ученых всего мира.

Современные данные о биологии опухоли и результаты лечения больных раком молочной железы наводят на мысль, что последние зависят не только от успешного воздействия на первичный процесс, но и от эффективности борьбы с возникновением и развитием отдаленных метастазов. Известно, что именно развитие отдаленных метастазов в первую очередь сокращает продолжительность жизни и ухудшает ее качество. Лечебные мероприятия могут быть направлены либо против метастазов, которые себя клинически уже проявили, либо против микрометастазов, которые еще не дали клинической манифестации, либо на предотвращение диссеминации опухоли.

Основным методом лечения больных с локализованным и местнораспространенным раком молочной железы остаётся хирургический. В настоящее время ни у кого не возникает вопросов в связи с тем, что лечебная тактика при раке молочной железы должна строится с учетом репродуктивного возраста женщины. Но уровень гормонов в крови зависит не только от того, сохранена менструальная функция у пациентки или она находится в менопаузе. В течение самого менструального цикла отмечается фазовое колебание концентрации половых гормонов. Поэтому можно предположить, что фаза менструального цикла оказывает влияние на отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы. Публикации, посвященные данной проблеме, содержат противоречивую информацию. Одни авторы считают, что дата выполнения оперативного вмешательства по отношению к менструальному циклу оказывает непосредственное влияние на результаты хирургического лечения больных раком молочной железы [34, 46, 59, 83, 94]. Другие придерживаются диаметрально противоположной точки зрения [49, 77, 78, 81]. Влияет ли менструальный цикл на отдаленные результаты хирургического лечения больных раком молочной железы? На этот вопрос предстоит ещё дать ответ.

Менструальный цикл влияет на различные аспекты жизни женщины. Существует достаточно много публикаций, описывающих влияние цикла на различные системы гомеостаза, среди них — свертывающая система сердечно-сосудистая система, нервная система, мышечная система, система кроветворения, иммунитет [33, 39, 42, 43, 44, 58, 60, 61, 62, 64, 65, 69, 71, 72, 74, 86, 90, 93, 96].

Цели и задачи исследования

Выявление благоприятного для выполнения радикальной операции периода менструального цикла у больных раком молочной железы, оценка влияния фазы менструального цикла на прогноз у данной категории больных.

Реализация поставленной цели потребовала решения следующих конкретных задач исследования:

1. Выяснить степень влияния периода менструального цикла на момент выполнения оперативного вмешательства па отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы.

2. Выявить наиболее и наименее благоприятные, для выполнения радикальной операции, периоды менструального цикла.

3. Оценить влияние периода менструального цикла на отдаленные результаты хирургического лечения больных раком молочной железы в зависимости от статуса регионарных лимфатических узлов.

4. Определить уровень половых гормонов в сыворотке крови и уровень фибриногена в плазме крови у больных раком молочной железы в благоприятный и неблагоприятный периоды менструального цикла.

5. Выявить особенности течения послеоперационного периода у больных раком молочной железы в зависимости от периода менструального цикла на момент оперативного вмешательства.

Научная новизна

В результате проведенного исследования установлено и научно обосновано, что период менструального цикла на момент оперативного вмешательства оказывает существенное влияние на прогноз у больных раком молочной железы. Эффект влияния фазы менструального цикла на общую и безрецидивную выживаемость более выражен для больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы.

Впервые, с использованием специальной статистической обработки материала было показано, что результаты хирургического лечения больных раком молочной железы зависят не столько от фаз менструального цикла (лютеиновой и фолликулиновой), сколько от других временных промежутков, обусловленных уровнем половых гормонов. Были определены наиболее благополучные и неблагоприятные периоды менструального цикла для выполнения хирургического вмешательства у больных раком молочной железы.

В результате проспективного исследования был выявлен уровень половых гормонов у больных раком молочной железы на момент оперативного вмешательства и определены средние уровни половых гормонов, характеризующие благоприятный и неблагоприятный, для выполнения оперативного вмешательства, периоды менструального цикла.

Установлено, что благоприятный для выполнения оперативного вмешательства период характеризуется достоверно более высоким уровнем прогестерона в сыворотке крови, более низким уровнем фибриногена в крови и меньшим числом послеоперационных осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Период менструального цикла на момент выполнения оперативного вмешательства влияет па результаты лечения больных раком молочной железы.

2. Наиболее благоприятный период для выполнения операции - 10-16 дни менструального цикла. Наиболее неблагополучный период совпадает с периодом перименструации (24-2 дни).

3. Влияние периода менструального цикла на результаты хирургического лечения больных раком молочной железы зависит от статуса регионарных лимфатических узлов.

4. Благоприятный период, для выполнения радикальной операции у больных раком молочной железы, ассоциируется с более высоким уровнем прогестерона сыворотки крови и низким уровнем фибриногена в плазме крови.

5. При выполнении радикальной операции в благоприятный период, отмечается меньшая частота ранних и поздних послеоперационных осложнений.

Практическая значимость

Практическая значимость проведенного исследования состоит в выборе наиболее рациональной тактики лечения больных с операбельным раком молочной железы в зависимости от фазы менструального цикла, приходящейся на момент оперативного вмешательства. Приведенный анализ отдаленных результатов лечения больных, учитывающий не только распространенность процесса, но и время выполнения радикальной операции представляет большой интерес. Изучение влияния менструального цикла позволяет планировать сроки выполнения оперативного вмешательства и улучшить отдаленные результаты лечения.

В рамках работы выполнено изучение уровня половых гормонов т.к. их уровень у женщин, больных раком молочной железы может существенно отличаться от уровня половых гормонов сыворотки крови здоровых женщин.

Проведенный анализ ранних и поздних послеоперационных осложнений позволяет, планируя время оперативного вмешательства, снизить количество осложнений и продолжительность послеоперационного периода.

Результаты работы внедряются в повседневную практику работы Ульяновского областного клинического онкологического диспансера, используются в образовательном процессе на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии онкологии Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета. На основе изложенных в работе данных, разработан дизайн и ведутся дальнейшие научные исследования.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержит 13 таблиц и 31 рисунок. Библиографический указатель включает 105 работ, в том числе 31 отечественную и 74 иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация хирургического метода лечения рака молочной железы с учетом фазы менструального цикла"

ВЫВОДЫ

1. Период менструального цикла на момент выполнения оперативного вмешательства оказывает существенное влияние на результаты лечения больных раком молочной железы.

2. Наиболее благоприятный период для выполнения операции приходится на 10-16 дни менструального цикла. Наиболее неблагополучный период совпадает с периодом перименструации (24-2 дни).

3. Влияние периода менструального цикла на результаты хирургического лечения больных раком молочной железы зависит от статуса регионарных лимфатических узлов. У больных без метастазов в регионарные лимфоузлы менструальный цикл практически не оказывает влияния на результаты выживаемости. В то время как у пациенток с метастатическим поражением лимфатических узлов показатели общей и особенно безрецидивной выживаемости во многом зависят от периода менструального цикла на момент выполнения хирургического вмешательства.

4. Благоприятный период, для выполнения радикальной операции у больных раком молочной железы, ассоциируется с более высоким уровнем прогестерона сыворотки крови и менее высоким уровнем фибриногена в крови, в сравнении с неблагоприятным периодом.

5. При выполнении радикальной операции в благоприятный период, отмечается меньшая частота интраоперационных и послеоперационных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выполнении оперативного вмешательства у больных раком молочной железы необходимо учитывать период менструального цикла.

2. Радикальную операцию желательно планировать на 10-16 дни менструального цикла женщины.

3. Выполнять оперативное лечение с 24 по 2 дни менструального цикла не рекомендуется, так как это может ухудшить прогноз.

4. Поскольку период менструального цикла в наибольшей степени влияет на результаты лечения больных с метастазами в регионарные лимфоузлы, то основное внимание в планировании времени оперативного вмешательства должно быть уделено именно этой группе больных.

5. Высокий уровень прогестерона в сыворотке крови у больных раком молочной железы может свидетельствовать о наступлении благоприятного для выполнения оперативного вмешательства периода менструального цикла.

6. Выполнение операции по поводу рака молочной железы с 11 по 21 дни менструального цикла позволяет снизить величину интраоперационной кровопотери и уменьшить длительность лимфореи в послеоперационном периоде.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Суетин, Антон Владимирович

1. TNM. Классификация злокачественных опухолей / под ред. Н.Н. Блинова. 5-е изд. - СПб.: Эскулап, 1998. - 190с.

2. Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли / Б.П. Ахмедов. М.: Медицина, 1984. - С. 97-145.

3. Высоцкая И.В. Лечение рака молочной железы 0-Па стадий: автореф. дис. .д-ра мед. наук / И.В. Высоцкая. -М., 1999. 39 с.

4. Васильев Ю.М. Опухолевые клетки и их микроокружение / Ю.М. Васильев // Методологические вопросы изучения онкогенеза. М.: Медицина, 1988. - Гл. 1. С. 47-59.

5. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей / A.M. Гарин. М., 2000. - С. 3-6.

6. Дейчман Г.И. Иммунологические взаимоотношения опухоли и организма в процессе возникновения, роста и метастазирования опухолей / Г.И. Дейчман // Методологические вопросы изучения онкогенеза. М.: Медицина, 1988.-Гл.2. С. 119-127.

7. Демидов В.П. Рак молочной железы / В.П. Демидов // Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: руководство для врачей. М.: Медицина, 1989. - С. 207-235.

8. Динамика некоторых показателей онкологической заболеваемости в Рязанской области / Е.П. Куликов и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. 2004. - №2. - С. 66-67.

9. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы / В.Г. Иванов // Практическая онкология: избранные лекции / под ред. С.А. Тюляндина, В.В. Моисеенко. СПб.: ЦентрТОММ, 2004. - С. 15-21.

10. Киселева Е.С. Комбинированное лечение операбельного рака молочной железы / Е.С. Киселева // Современные вопросы лечения и реабилитации онкологических больных. М., 1984. - С.26-32.

11. Комплексное лечение первично неоперабельного рака молочной железы / В.П. Летягин и др. // Мед. радиология. -1988. -№ 6. -С. 41-44.

12. Летягин В.П. Лечение первичного рака молочной железы / В.П. Летягин, Г.В. Летягина // Маммология. 1993. - №3. - С. 43-47.

13. Летягин В.П. Современные подходы к лечению первичного рака молочной железы / В.П. Летягин // Маммология. 1998. -№1. - С.43-49.

14. Летягин В.П. Современные тенденции в лечении первичного рака молочной железы / В.П. Летягин // Вопр. онкологии. -1998. Т. 44, № 5. - С. 632-635.

15. Лечение первичного рака молочной железы / В.П. Летягин и др. // Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ. М., 1996. -4.2.-С. 500.

16. Модников О.П. Развитие системы паллиативного лечения в Ульяновском регионе / О.П. Модников // Современные тенденции развития здравоохранения: тез. XXXII науч.-практ. конф. врачей Ульяновской области. Ульяновск, 1997. - С. 500-501.

17. Моисеенко В.М. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы / В.М. Моисеенко; под. ред. В.М. Моисеенко, В.Ф. Семиглазова, С.А. Тюляндина. СПб.: Грифон, 1997. - 254 с.

18. Огнерубов Н.А. Неоадьювантная терапия местнораспространенного ракамолочной железы: автореф. дис. д-ра мед. наук / Н.А. Огнерубов. М., 1992. - 44 с.

19. Островцев Л.Д. Влияние распространенности процесса на прогноз при раке молочной железы / Л.Д. Островцев // Хирургия. 1983. - № 11. - С. 40-43.

20. Павлов А.С. Роль лучевой терапии при хирургическом лечении больных раком молочной железы / А.С. Павлов //. Вопр. онкологии. 1987. - Т. 33, № 3. - С. 40-45.

21. Петри А. Наглядная статистика в медицине: пер. с англ. / А. Петри, К. Сэбин. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 143 с.

22. Рак и тромбоз / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.К. Тлепшуков, А.Ф. Цыб. Москва-Обнинск, 2001. - 153с.

23. Сравнительная оценка эффективности различных схем комплексного лечения при местнораспространенном раке молочной железы / В.П. Летягин и др. // Маммология. 1997. -№2.-С. 41-44.

24. Справочник по онкологии / Под ред. Н.Н. Трапезникова и И.В. Поддубной // Справочная библиотека врача. Вып.4. -М.: КАППА. - 1996. - 624с.

25. Топузов Э.Э. Неоадьювантная терапия в комплексном лечении рака молочной железы: дис. . канд. мед. наук / Э.Э. Топузов. СПб., 1993.-111 с.

26. Трапезников Н.Н. Статистика рака молочной железы / Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель // Новое в терапии рака молочной железы. М., 1998. - С. 6-10.

27. Тюляндин С.А. Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы / С.А. Тюляндин // Практическая онкология.-СПб., 2000. -№2. -С.3-11.

28. Харченко В.П. Сравнительная эффективность различных вариантов комплексного лечения местнораспространенного рака молочной железы / В.П. Харченко, Е.В. Хмелевский, Г.А. Паныпин // Вопр. онкологии. 1998. - Т.44, №3. - С.443-446.

29. Чиссов В.И. Современное состояние онкологии и перспективы ее развития В.И. Чиссов // Избранные лекции по клинической онкологии. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2000. - С.166-190.

30. Badwe R.A. Surgical procedures, menstrual cicle phase, and prognosis in operable breast cancer / R.A. Badwe, M.A. Richards, I.S. Fentiman//Lancet. 1991.- Vol. 338.-P. 815-16.

31. Bambaeichi E. The isolated and combined effects of menstrual cycle phase and time-of-day on muscle strength of eumenorrheic females / E. Bambaeichi, T. Reilly, N.T. Cable, M. Giacomoni // Chronobiol. Int. 2004. - Vol. 21(4-5). - P. 645-660.

32. Bariozzari T. Direct evidence for the role of LGL in the inhibitation of experimental tumor metastasis / T. Bariozzari, J.1.onhardt, R.H. Wiltrout // J. Immunol. 1985. - Vol. 134. - P. 2783-2789.

33. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions of a new method of treatment with illustrative cases / G.T. Beatson // Lancet. 1896. - Vol. 2. - P. 104-107.

34. Berge L.N. The bleeding time in women: an influence of the sex hormones? / L.N. Berge, V. Lyngmo, B. Svensson, A. Nordoy // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1993. - Vol. 72(6). - P. 423-427.

35. Cederblad G. Variations in blood coagulation, fibrinolysis, platelet function and various plasma proteins during the menstrual cycle / G. Cederblad, L. Hahn, K. Korsan-Bengtsen, N.G. Pehrsson, G. Rybo // Haemostasis. 1977. - Vol. 6(5). - P. 294-302.

36. L.S. Cooper, C.E. Gilett, N.K. Patel // Cancer. 1999. - Vol. 86, № 10.- P. 2053-2058.

37. Dadlani A.G. Serum electrolytes during various phases of menstrual cycle / A.G. Dadlani, S. Chandwani, C.A. Desai, K.D. Pandya // Indian J. Physiol. Pharmacol. 1982. - Vol. 26(4). - P. 302-306.

38. Dapper D.V. Haemorheological changes during the menstrual cycle / D.V. Dapper, B.C. Didia // East. Afr. Med. J. 2002. - Vol. 79(4).-P. 181-183.

39. Eldar S. The menstrual cycle and acute appendicitis / S. Eldar, D. Faraggi, J. Abrahamson, M. Schein // Eur. J. Surg. 1995. - Vol. 161.-P. 897-900.

40. Fentiman I.S. Timing of surgery for breast cancer / I.S. Fentiman // Int. J. Clin. Pract. 2002. - Vol. 56, №3. - P. 188-190.

41. Fisher B. Biological and clinical considerations regarding the use of surgery and chemotherapy in the treatment of primary breast cancer / B. Fisher // Cancer. 1977. - Vol.40. - P. 574-587.

42. Fisher B. Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases / B. Fisher, N. Gunduz, E.A. Saffer// Cancer Res. 1983. - Vol. 43. - P. 1488-1492.

43. Goldhirsch A. Timing breast cancer surgery / A. Goldhirsch, R. Gelber, J. Forbes // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 691-692.

44. Haagensen C.D. Carcinoma of the breast. II. Criteria of operability / C.D. Haagensen // Ann. Surg. 1943. - Vol. 118. - P. 859-868.

45. Haagensen C.D. A personal experience with Halsted's radical mastectomy / C.D. Haagensen // Ann. Surg. 1984. - Vol. 199. -P.143-150.

46. Heer К. Vascular endothelial growth factor in premenopausal women — indicator of the best time for breast cancer surgery? / K. Heer, H. Kumar, V. Speirs // Br. J. Cancer. 1998. - Vol. 78, № 9. -P. 1203-1207.

47. Hoogstraten G.N. Adriamycin (NSC-123127) in the treatment of advanced breast cancer: studies by the Southwest Oncology Group / G.N. Hoogstraten // Cancer Chem. Rep. 1980. - Vol. 6, № 2. -P. 329-496.

48. Hortobagyi G. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy / G. Hortobagyi, F.C. Ames, A.U. Buzdar // Cancer. 1988. - Vol. 62, № 12.- P. 2507-2516.

49. Hortobagyi G.N. Comprehensive management of locally advanced breast cancer / G.N. Hortobagyi // Cancer. 1990. - Vol. 66 (Suppl. 6).-P. 1387-1391.

50. Hrushesky W.J.M. Natural killer cell activity: age, estrous- and circadian-stage dependence and inverse correlation with metastatic potencial / W.J.M. Hrushesky, S.A. Gruber, R.B. Sothern // J. Natl. Cancer Inst. 1988. - Vol. 80. - P. 1232-1237.

51. Hrushesky W.J.M. Menstrual influence on surgical cure of breast cancer / W.J.M. Hrushesky, A.Z. Bluming, S.A. Gruber // Lancet. 1989.-Vol. 2.-P. 949-952.

52. Hunt K.K. Locally advanced noninflammatory breast cancer / K.K. Hunt // Surg. Clin. North. Am. 1996. - Vol. 76, № 2. - P. 393-410.

53. Inauen W. Effects of low and high dose oral contraceptives on blood coagulation and thrombogenesis induced by vascular subendothelium exposed to flowing human blood / W. Inauen, G.

54. Stocker, A. Haeberli, P.W. Straub // Contraception. 1991. - Vol. 43(5).-P. 435-446.

55. Iruela-Arispe M. Thrombospondin-1, an inhibitor of angiogenesis, is regulated by progesterone in the human endometrium / M. Iruela-Arispe, P. Potter, P. Bornstein // J. Clin. Invest. 1996. -Vol. 97.-P. 403-412.

56. Jespersen J. Sequential study of plasma euglobulin fibrinolytic activity during the normal menstrual cycle and in women on oral contraceptives low in estrogen / J. Jespersen // Gynecol. Obstet. Invest. 1983. - Vol. 15(5). - P. 266-274.

57. Kadir R.A. Variations in coagulation factors in women: effects of age, ethnicity, menstrual cycle and combined oral contraceptive / R.A. Kadir, D.L. Economides, C.A. Sabin, D. Owens, C.A. Lee // Thromb. Haemost.- 1999.-Vol. 82(5).-P. 1456-1461.

58. Koh S.C. Hemostatic status and fibrinolytic response potential at different phases of the menstrual cycle / S.C. Koh, R.N. Prasad, Y.F. Fong // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2005. - Vol. 11(3). -P. 295-301.

59. Kroman N. Timing of surgery in relation to menstrual cycle does not predict the prognosis in primary breast cancer / N. Kroman, A. Hojgaard, K. Andersen // Eur. J. Surg. Oncol. 1994. - Vol. 20. -P. 430-435.

60. Lebech A.M. Metabolic changes during the normal menstrual cycle: a longitudinal study / A.M. Lebech, A. Kjaer, P.E. Lebech // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 163(1 Pt 2). - P. 414-416.

61. Leicht A.S. Heart rate variability and endogenous sex hormones during the menstrual cycle in young women / A.S. Leicht, D.A. Hirning, G.D. Allen // Exp. Physiol. 2003. - Vol. 88, №3. p. 441-446.

62. Love R.R. Mastectomy and oophorectomy by menstrual cycle phase in women with operable breast cancer / R.R. Love, Nguyen Ba Due, Nguyen Van Dinh // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - Vol. 94, № 9. - P. 662-669.

63. Macleod J. Menses and breast cancer: does timing of mammographically directed core biopsy affect outcome? / J. Macleod, R. Fraser, N.J. Horeczko // J. Surg. Oncol. 2000. - Vol. 74(3).-P. 232-236.

64. Mangia A. Timing of breast cancer surgery within the menstrual cycle: tumor proliferative activity, receptor status and short-term clinical outcome / A. Mangia, M. De Lena, A. Barletta // J. Exp. Clin. Cancer Res.-1998.-Vol.17, №3.-P. 317-323.

65. Mehta V. Autonomic functions during different phases of menstrual cycle / V. Mehta, A.S. Chakrabarty // Indian J. Physiol. Pharmacol. 1993. - Vol. 37(1). - P. 56-58.

66. Mills P.J. Menstrual cycle, race and task effects on blood pressure recovery from acute stress / P.J. Mills, C.C. Berry // J. Psychosom. Res. 1999. - Vol. 46(5). - 445-454.

67. Moran V.H. Cardiovascular functioning during the menstrual cycle / V.H. Moran, H.L. Leathard, J. Coley // Clin. Physiol. -2000. Vol. 20(6). - P. 496-504.

68. Perez C. A. Management of locally advanced carcinoma of the breast / C.A. Perez, M.L. Graham, M.E. Taylor // Cancer. 1994. -Vol. 74 (Suppl. 1). - P. 453-465.

69. Powles T.J. Menstrual effect on surgical cure of breast cancer/ T.J. Powles, A.L. Jones, S. Ashley // Lancet. 1989. - Vol. 2. - P. . 1343-1344.

70. Powles T.J. Timing of surgery in breast cancer / T.J. Powles, S. Ashley, A.G. Nasy // Lancet. 1991. - Vol. 337. - P. 164.

71. Pratt D. Thrombospondin in malignant and non-malignant breast tissue / D. Pratt, W. Miller, J. Dawes // Eur. J. Cancer Clin. Oncol.- 1989. Vol. 25. - P. 343-350.

72. Rageth J. Timing of breast cancer surgery within the menstrual cycle: influence on lymph-node involvement, receptor status, postoperative metastatic spread and local recurrence / J. Rageth, P. Wyss, C. Unger // Fnn. Oncol. 1991. - Vol.2. - 269-272.

73. Ramakrishnan R. Morphological changes in breast tissue with menstrual cycle / R. Ramakrishnan, S.A. Khan, S. Badve // Mod. Pathol.-2002.-Vol. 15(12).-P. 1348-1356.

74. Ratajazak H.V. Estrous influence on surgical cure of breast cancer / H.V. Ratajazak, R.B.Sothern, W.J.M. Hrushevsky // J. Exp. Med.- 1988.-Vol. 168.-P.73-83.

75. Roof R. Gender influences outcome of brain injury: progesterone plays a protective role / R. Roof, R. Duvdevani, D.G. Stein // Brain Res. 1993.-Vol. 607.-P. 333-335.

76. Saad Z. Timing of surgery in relation to the menstrual cycle in premenopausal women with operable breast cancer / Z. Saad, J. Bramwell, M. Girotti // Br. J. Surg. 1994. - Vol. 81. - P. 217220.

77. Samaan N.A. Oestrogen receptor. A prognostic factor in breast cancer / N.A. Samaan, A.V. Buzdar, K.A. Aldinder // Cancer. -1981.-Vol. 47.-P. 554-560.

78. Sanchez-Forgach E.R. Factors affecting outcome in locally advanced breast cancer / E.R. Sanchez-Forgach, E.P. Mamounas, J. Werneke // Surg. Oncol. -1992. Vol. 1. - № 5. - P. 347-55.

79. Sariguney Y. Proper timing of breast reduction during the menstrual cycle / Y. Sariguney, Y. Demirtas, F. Findikcioglu, S. Ayhan, O. Latifoglu, S. Cenetoglu, C. Celebi // Ann. Plast. Surg. -2004. Vol. 53(6). - P. 528-531.

80. Schweike D. Patterns of expression of vascular endothelial growth hormone (VEGF) and VEGF receptors n mice suggest a role in hormonally regulated angiogenesis / D. Schweike, A. Hin, G. Neufeld // J. Clin. Invest. 1991. -Vol. 91.-P. 2235-2243.

81. Senie R.T. Timing of breast cancer excision during the menstrual cycle influences duration of disease-free survival / R.T. Senie, P.P. Rosen, P. Rhodes // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 115. - P. 337-342.

82. Shinoda R. Physiological changes of Fas expression in peripheral lymphocyte subsets during the menstrual cycle / R. Shinoda, M. Watanabe, Y. Nakamura, H. Maruoka, Y. Kimura, Y. Iwatani // J. Reprod. Immunol. 2003. - Vol. 60(2). - P. 159-168.

83. Siegbahn A. Coagulation and fibrinolysis during the normal menstrual cycle / A. Siegbahn, V. Odlind, U. Hedner, P. Venge // Ups. J. Med. Sci. 1989. - Vol. 94(2). - P. 137-152.

84. Sigurdsson H. Timing of surgery in the menstrual cycle does not appear to be a significant determinant of outcome in primary breast cancer /Н. Sigurdsson , B. Baldertorp, A. Borg // Proc. ASCO. -1993.-P. 73 (abstr.).

85. Singhakowinto A. Clinical application of oestrogen receptor in breast cancer / A. Singhakowinto, D.E. Saunders, S.C. Brooks // Cancer. 1980. - Vol. 46. - P. 2932-2938.

86. Solerte S.B. Influence of sex hormones on hemorrheology and plasma proteins during the menstrual cycle / S.B. Solerte, M. Fioravanti, F. Magri, A. Spinillo, S. Guaschino, E. Ferrari // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. 1991.- Vol. 25(2).- P. 139-142.

87. Steward A. Role of insulin-like growth factor receptor in estrogen-stimulated proliferation of human breast cancer cells / A. Steward, M. Johnson, F. May // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265.1. P.21172-21178.

88. Symonds C.S. Effects of the menstrual cycle on mood, neurocognitive and neuroendocrine function in healthy premenopausal women / C.S. Symonds, P. Gallagher, J.M. Thompson, A.H. Young // Psychol. Med. 2004. - Vol. 34, №1. -P. 93-102.

89. Thorpe S. Association between increased concentrations of Mr 52 000 cathepsin D and poor prognosis in human breast cancer / S. Thorpe, H. Rochefort, M. Garcia // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. -P. 6008-6014.

90. Torossov M.T. Fertility cycle dependent tumor growth on-linearity unmasked / M.T. Torossov, W.J.M. Hrushesky, H. Gupta // Proc. ASCO. 1995. - Vol. 36. - P. 38 (abstr.).

91. Valero V. Locally Advanced Breast Cancer / V. Valero, A.U. Buzdar, G.N. Hortobagyi // Oncologist. 1996. - Vol. 1. - P. 817.

92. Vanek V.W. Correlation of menstrual cycle at time of breast cancer surgery to disease-free and overall survival / V.W. Vanek, T.F. Kadivar, C.C. Bourquet // South Med. J. 1997. - Vol 90(8). > -P. 780-788.

93. Veronesi U. Effect of menstrual phase on surgical treatment of . breast cancer / U. Veronesi, A. Luini, L. Mariany // Lancet. 1994. -Vol.343. - P. 1545-1547.

94. Ville V. Timing of surgery in breast cancer / V. Ville, M. Briere, S. Lasry // Lancet. 1991. - Vol. 337. - P. 1604-1605.

95. Wobbes T. The phase of menstrual cycle has no influence on the disease-free survival of patients with mammary carcinoma / T. Wobbes, C. Thomas, M. Segers // Br. J. Cancer. 1994. - Vol. 69. - 599-600.

96. Wiltrout R.H. Role of organ-associated NK cells in decreased formation of experimental metastases in lung and liver / R.H. Wiltrout, R.B. Herberman, S.R. Zhang // J. Immunol. 1985. -Vol. 134.- P. 4267-4275.