Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Оптимизация хирургического лечения локализованного рака предстательной железы и прогнозирование исхода лечения

На правах рукописп

КОНОВАЛОВ Сергей Евгеньевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДА ЛЕЧЕНИЯ

Специальность: 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-8 ДЕК 2011

Уфа-2011

005003819

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научпый руководитель: доктор медицинских наук

Ганцев Камиль Шамилевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Русаков Игорь Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор

Фатихов Рашит Габдуллович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 2011 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д208.006.04 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3.

Автореферат разослан 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Рахматуллина И.Р.

Актуальность исследования

Рак предстательной железы (РПЖ) является большой социальной и медицинской проблемой. В структуре онкологической заболеваемости в ряде стран РПЖ выходит на 2-3 место после рака легких и желудка. РПЖ стоит на втором месте по уровню смертности среди всех злокачественных опухолей в России и США, и показатели эти неуклонно растут ( Boring СС, Squires TS, Tong Т.С., 1993). Среднегодовой темп прироста заболеваемости РПЖ в России составил 5,7%. Стандартизованный показатель заболеваемости РПЖ в России - 13,6 на 100 тыс. мужского населения (Лопаткин H.A., Мартов А.Г., 2000). Выявляемость 1-2 стадии РПЖ составляет только 30% (Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., 2008).

Однако за последние годы увеличилось число пациентов с клинически локализованными стадиями рака предстательной железы, которым показано выполнение радикальной простатэктомии (РПЭ). Радикальная простатэктомия по рекомендациям Европейской ассоциации урологов является рекомендуемым стандартным методом лечения локализованных форм РПЖ. (Рекомендации EAU по диагностике и лечению РПЖ., 2010). Классическими факторами прогноза при РПЭ являются стадия опухоли (Т), уровень PSA и показатель Глисона. На непосредственные и отдаленные результаты радикальной простатэктомии, кроме того, влияет целый ряд факторов (Пушкарь Д.Ю., 2007): анатомические особенности таза и самой предстательной железы, предшествующее лечение, виды хирургического доступа, используемый инструментарий и шовный материал, операционные лупы, состав операционной бригады, техника выполнения анастомоза и т.п.

Учитывая рост заболеваемости и выявляемости локализованных форм РПЖ, существует насущная потребность увеличения доступности и широкого клинического внедрения радикальной простатэктомии как основного метода лечения. Это сдерживается техническими особенностями РПЭ, достаточной сложностью и специфичностью самого вмешательства, требующего

специального оснащения и сопровождающегося риском тяжелых интраоперационных осложнений, особенно на этапах освоения методики. Таким образом, потребность широкого внедрения РПЭ с одной стороны и сложность и специфичность исполнения операции с другой стороны, приводит к необходимости оптимизации технических методов выполнения РПЭ.

Из-за вариабельности клинического течения разных морфологических вариантов рака простаты насущным является определение факторов и методов прогноза исхода лечения локализованных форм РПЖ. Это необходимо для планирования адьювантной терапии, стандартизации и оптимизации послеоперационного наблюдения за пациентами.

Для выявления рака простаты были разработаны модели логистических регрессий (Carlson G.D.,Calvanese C.B., Partin A.W., 1998). и искусственных нейронных сетей (Finne Р., Finne R., Auvinen A. et al., 2000). Однако данные методы моделирования в прогнозировании результатов лечения РПЖ и оптимизации выбора тактики лечения еще не нашли широкого применения. Наличие большого количества прогностических номограмм и таблиц при РПЖ (Smaletz et al., 2002; Partin AW et al., 2001) является свидетельством отсутствия совершенных и точных методов прогнозирования результатов лечения. В настоящее время наиболее распространенные модели на основе многофакторного корреляционно - регрессионного анализа сменяются нейросетевыми прогностическими моделями, позволяющими обеспечить более точное предсказание при условии достаточно большого количества обучающих модель случаев. В связи с этим особое значение приобретает изучение использования искусственных нейронных сетей для прогнозирования течения локализованного рака предстательной железы и исходов радикального хирургического лечения.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных локализованным раком предстательной железы путем оптимизации технического выполнения радикальной простатэктомии и прогнозирования исходов хирургического лечения с помощью экспертной прогностической системы на основе многофакторного корреляционно - регрессионного и нейросетевого анализа.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку результатов хирургического лечения локализованного рака предстательной железы и прогнозирования результатов лечения по данным современных научных исследований.

2. Провести анализ собственных результатов хирургического лечения больных раком предстательной железы с выделением и оценкой клинико -морфологических факторов, влияющих на исход лечения.

3. Изучить влияние особенностей выполнения радикальной простатэктомии на исходы хирургического лечения с оптимизацией технических приемов выполнения оперативного вмешательства.

4. Применить многофакторный корреляционно-регрессионный анализ для прогнозирования отдаленных исходов хирургического лечения локализованного рака предстательной железы.

5. Разработать модель прогнозирования отдаленных результатов при хирургическом лечении рака предстательной железы на основе нейросетевого программирования.

Научная новизна исследования Получены новые научные данные о факторах прогноза благоприятного и неблагоприятного исходов после оперативного лечения, возникновения биохимического и клинического рецидива. Доказано влияние использования раствора Кляйна, коаксиальных инструментов и других технических особенностей исполнения радикальной простатэктомии на результаты лечения. Научно обоснованы возможности корреляционно - регрессионного

и нейросетевого анализа для прогноза исхода радикального хирургического лечения локализованного рака предстательной железы.

Практическая значимость Использование предложенных вариантов технического выполнения радикальной простатэктомии позволяет адаптировать и расширить практическое внедрение радикального хирургического лечения рака предстательной железы. Применение программ прогнозирования отдаленных результатов на основе корреляционно - регрессионного и нейросетевого анализа способствует улучшению результатов операции, оптимизации послеоперационного наблюдения, улучшению показателей выживаемости больных. Результаты проведенного исследования используются в практической работе урологических отделений г. Самары в ММУ МСЧ №1 и ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова.

Внедрение результатов исследования в практику

По результатам проведенного исследования получено Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2010614903 от 28.07.2010. Результаты проведенного исследования используются в практической работе урологических отделений г. Самары в ММУ МСЧ №1 и ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Существует ряд данных предоперационного обследования, стадирования и интраоперационных факторов при радикальном хирургическом лечении рака простаты, которые позволяют прогнозировать исход лечения.

2. Особенности технического выполнения операции и применение комплекса хирургических приемов (набор специальных инструментов и ретракторов, внутрираневое освещение, использование раствора Кпяйна) позволяют улучшить результаты радикальной простатэктомии и могут быть использованы в создании прогностических моделей лечения.

3. С помощью статистически обоснованных и отобранных независимых исходных переменных, методами многофакторного корреляционно -регрессионного анализа и обучения нейронной сети, возможно создание математической модели радикального лечения рака предстательной железы с прогнозированием отдаленных результатов.

Апробация работы Диссертация доложена и обсуждена на заседании Ученого совета ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (протокол от 16 декабря 2010 г. № 9).

Диссертация апробирована на расширенном заседании кафедры хирургии и онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (Уфа, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, 3 из которых в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ, получено одно свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Личный вклад автора Автором самостоятельно проведены сбор, статистическая обработка и анализ полученных данных, лично выполнены 175 из 183 хирургических операций, включенных в исследование, изучены отдаленные результаты лечения, даны рекомендации по использованию математических методов прогнозирования.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 - «Онкология» (медицинские науки). Результаты проведенного

исследования соответствуют области данной специальности, конкретно п. 4 паспорта научной специальности.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего источников. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исходными материалами для нашего исследования служили результаты обследования и лечения 183 пациентов урологических отделений ММУ МСЧ № 1 и ММУ ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова г.о. Самара в период 2004 -2010 гг. Исследование проводилось ретроспективно. Критерием включения в исследование явились больные раком предстательной железы, перенесшие позадилонную радикальную простатэктомию как вариант радикального лечения. Исключались из исследования больные раком предстательной железы, которым не выполнено оперативное лечение, пациенты с регионарными и отдаленными метастазами, а также больные , перенесшие паллиативные операции по поводу рака предстательной железы (эпицистостомию, ТУР простаты, орхитэктомию и т.п.).

Были изучены материалы историй болезни, включающие данные предоперационного обследования и стадирования, особенностей оперативного лечения и технического исполнения операции, показатели раннего и отдаленного послеоперационного наблюдения, операционные журналы, гистологические журналы, амбулаторные карты больных по местам их прикрепления и областного онкологического диспансера (СОКОД) Самарской области. Сбор и систематизацию информации о

клинических показателях и особенностях оперативного лечения проводили по специальным программированным картам, которые входили в анализируемую информационную базу данных. Выделено 25 наиболее информативных и соответствующих целям и задачам исследования показателей, которые затем подверглись статистической обработке и анализу.

Дооперационные данные: возраст, урологический анамнез (наличие симптомов инфравезикальной обструкции и предшествующих вмешательств на предстательной железе), применив неоадьювантной гормональной терапии, данные дооперационного обследования: уровень ПСА, гистологическая градация биопсионного материала по шкале Глисона, стадия Т.

Факторы, относящиеся к техническим особенностям выполнения операции: продолжительнось операции, различные интраоперационые осложнения, в том числе и обьем интраоперационной кровопотери, использование донорской или аутогемотрансфузии, нестандартные технические приемы и технические варианты выполнения операции — такие, как использование интраоперационного освещения, коаксиальных инструментов и копмлекса «Мини- Ассистент», раневых ретракторов Сегала, применение лапаротомного доступа, выполнение тазовой лимфаденэктомии, использование раствора Кляйна, сохранение шейки мочевого пузыря, одно- и двухсторонняя нервосберегающая РПЭ, варианты наложения пузырно-уретрального анастомоза.

Факторы послеоперационного состояния - данные гистологического исследования, длительность пребывания пациента в палате реанимации (как интегральный показатель тяжести состояния пациента после операции), адьювантная гормональная терапия.

Возраст пациентов колебался от 52 до 79 лет (табл. 1), средний возраст по составил 66,8 ± 1,06 лет.

Распределение больных по возрастным группам Таблица 1

Возрастная группа пациентов Абсолютное число пациентов %

50-59 лет 25 13,7%

60-69 лет 92 50,3%

70-79 лет 66 36%

При дооперационном стадировании пациентов, учитывая отсутствие в исследуемой группе пациентов с N1 и М1, распределение больных проводилось по категории Т (рис. 1):

□ Т1а ВТ1в 0Т1с

□ Т2а ЕЗТ2в ВТ2с

19,70%

Рисунок 1. Стадирование по категории Т

Помимо стадии Т, на исследуемой выборке были изучены такие важнейшие, входящие во все современные номограммы, факторы прогноза рака предстательной железы, как исходный уровень простатспецифического антигена (PSA) и индекс Глисона (табл. 2,3).

Таблица 2

Предоперационные показатели простатспецифического антигена (PSA) у больных раком предстательной железы

Уровень PSA Количество пациентов %

0-4 нг\мл 11 6%

4-10нг\мл 75 41%

10-20 нг\мл 73 40%

Более 20 нг\мл 24 13%

Таблица 3

Распределение больных РПЖ по шкале Глисона

Показатель Глисона Количество пациентов %

2(1+1) 6 3,28%

3 (1+2) или (2+1) 25 13,66%

4 (2+2) 15 8,20%

5 (2+3) 39 21,31%

5 (3+2) 41 22,40%

6 (3+3) 17 9,29%

7 (3+4) 20 10,93%

7(4+3) 19 10,38%

8 1 0,55%

У 10,4% пациентов в анамнезе были предшествующие операции на предстательной железе. 20,7% получали неоадьювантную гормональную терапию, которая была назначена на амбулаторном этапе, до планирования хирургического лечения. Большая часть пациентов, лолучавших неоадьювантную гормональную терапию относилась к группе высокого риска и наблюдалась в период с 2004 до 2008 годов. В последние годы неоадьювантная терапия не применялась.

Различные варианты радикальной простатэктомии и особенности хирургического выполнения операции рассматривались как входящие переменные для исследования. Тазовая лимфаденэктомия выполнена у 46,5% пациентов. У 18,6% пациентов выполнена односторонняя нервосберегающая РПЭ, у 12% - двухсторонняя нервосберегающая РПЭ. Выполненные хирургические вмешательства были разделены на группы: операции с применением стандартных общехирургических инструментов, операции с использованием раствора Кляйна для диссекции клетчаточных пространств, вмешательства с применением внутрираневого освещения, коаксиальных инструментов (комплект инструментов для малоинвазивных доступов «Мини-Ассистент»), ретракторов Сегала. Все эти дополнительные технические приемы облегчают работу в труднодоступных участках малого таза и улучшают визуализацию. Также в качестве интраоперационных факторов, которые мо1уг оказать влияние на исход лечения, рассматривались операции с лапаротомным доступом и прецизионная ( под контролем зрения) техника наложения пузырно-уретрального анастомоза (рис. 2).

80,00%-70,00%-60,00%-50,00%-40,00%-30,00%-20,00%-10,00%-0,00%-

71,60%

1 ■ ■ ■ шт

hihi

я 55

0 £

2 «

1 *

О С1,

я

JJ н

ä 5 S

g а аз

Я Р =

я s

8 о с.

Рисунок 2. Частота использования дополнительных технических приемов В группу факторов интраоперационных осложнений входили объем интра-операционной кровопотери (среднее значение 709 ± 115 мл), продолжительность операции (среднее значение 220 ± 25 мин). Как показатель послеоперационного состояния пациента использовался фактор длительности пребывания пациента в палате реанимации ( среднее значение 1,63 ± 0,18 дней).

Отдаленные исходы лечения оценивались в срок от 1 года до 7 лет наблюдения и были разделены на четыре группы :

1 - пациенты без признаков рецидива рака предстательной железы (радикально излеченные) в течении всего срока наблюдения

2 - пациенты с биохимическим рецидивом, но без клинических проявлений рака простаты и без признаков диссемииации опухолевого процесса.

3 - пациенты с клиническим рецидивом или диссеминированным опухолевым ростом.

4 - больные, умершие от прогрессии рака предстательной железы после перенесенной простатэктомии (табл. 4).

Исходы хирургического лечения локализованного РПЖ Таблица 4

Количество

Исход лечения

%

больных

Хороший (без рецидива)

139

75,96%

Биохимический рецидив

32

17,49%

Клинический рецидив и\или признаки диссеминированного процесса

8

4,37%

Смерть от прогрессии рака простаты

4

2,19%

Статистическая обработка проводилась на ЭВМ Intel Celeron, с использованием программного обеспечения корпорации Microsoft: Microsoft Access 2007, Microsoft Excel 2007, Statistika for Windows и при помощи специально разработанной прогностической программы в среде Visual basic (Свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ №2005612134 от 19.08.2005), позволяющей рассчитывать коэффициенты корреляции и построить математическую модель прогноза рака предстательной железы. Описанные методики позволяют нам определить влияние каждого из изучаемого фактора на исход рака предстательной железы при помощи расчета коэффициента корреляции и доверительных его интервалов. Процедура проверки статистических гипотез с использованием критерия Фишера в группе наблюдения (F набл) и сравнение его с табличным значением (F крит) при р < 0,05, позволяет судить о достоверности полученных данных и возможности использования каждого фактора для построения регрессионной многофакторной модели. Для оценки значимости влияния различных технических модификаций радикальной простатэктомии на интраоперационные показатели, использовался дисперсионный анализ.

Программа, реализующая нейронную сеть, написана на языке Basic в среде приложения Cale офисного пакета OpenOffice.org.

Результаты исследования

При анализе клинико - морфологических данных предоперационного обследования 183 больных раком предстательной железы получены следующие результаты (табл. 5):

Таблица 5

Коэффициенты корреляции для исходных дооперационных факторов

Клинико - морфологический фактор Коэффициент корреляции Rxy Критерий Фишера (Ркабл) Табличное значение при р< 0,05 (Fxpm)

Возраст 0,05 0,6 6,7

Длительность анамнеза 0,2 11,0 6,7

Предшествующие операции на простате 0,1 3,1 6,7

Индекс Глисона (биопсийные данные) 0,23 15,3 6,7

Гистологическая форма рака 0,09 2,5 6,7

Исходный PSA 0,16 6,8 6,7

Стадия Т 0,26 19,4 6,7

Неоадьювантная гормональная терапия 0,08 1,7 6,7

Кроме того, на отдаленный исход лечения могут влиять факторы, относящиеся раннему послеоперационному периоду (табл. 6).

Таблица 6

Значения коэффициентов корреляции и критериев Фишера для послеоперационных факторов.

М наблюдени е

О контрольна я группа

Проведен анализ влияния различных технических приемов и использования дополнительных инструментов на показатели интраоперационной кровопо-тери, продолжительности операции и продолжительности госпитализации. На диаграммах ( рис. 3, 4) представлены соотношения средних величин этих показателей при различных вариантах оперативных приемов.

Клинико - морфологический фактор

Коэффициент корреляции

Критерий Фишера

(Рнабл)

Табличное значение прир< 0>05 (Ркрлт)

Пребывание в реанимации

Адьювантная гормональная терапия

внутрираневое освещение

Состояние хирургического края

регракторы

Рисунок 3. Сравнение средней продолжительности операции по группам ( наблюдение - с использованием модифицированной техники, контрольная группа - без использования дополнительных методик).

При сравнении групп операций с использованием критерия Фишера (табл. 7)

выяснено, что при всех вариантах технического выполнения операции

имеется статистически значимое отличие от контрольной группы по

показателю продолжительности операции (Б набл.> ¥ крит, р = 0,05).

Таблица 7

Сравнение технических оперативных приемов по показателю

продолжительности операции.

Критерий Фишера по группам наблюдений Внутрираневое освещение Коаксиальные инструменты Ретракторы Раствор Кляйна

Г набл 13,98 20,49 22,63 10,5

Б крит 3,91 3,91 3,91 3,91

При сравнении групп операций по показателю интраоперационной кровопотери (табл. 8) выяснено, что при всех вариантах технического выполнения операции имеется статистически значимое отличие от контрольной группы по показателю интраоперационной кровопотери (Р набл.> Б крит, р = 0,05).

Таблица 8

Сравнение технических оперативных приемов по показателю

интраоперационной кровопотери.

Критерий Фишера по группам наблюдений Внутрираневое освещение Коаксиальные инструменты Ретракторы Раствор Кляйна

Б набл 68 63 1,2* е17 24

Б крит 3,91 3,91 3,91 3,91

внутрираневое освещение

ретракторы

Рисунок 4. Сравнение средней кровопотери по группам ( наблюдение - с использованием модифицированной техники, контрольная группа - без использования дополнительных методик).

При сравнении технических оперативных приемов по показателю средней продолжительности госпитализации статистически значимых различий не получено.

Проведен анализ различных вариантов и особенностей технического выполнения РПЭ, которые принимались как факторы, влияющие на отдаленный исход лечения, получены следующие результаты (табл. 9):

Таблица 9

Значение коэффициентов корреляции и И -критерия Фишера для факторов технического выполнения радикальной простатэктомии.

Фактор оперативной техники Коэффициент корреляции Я,у Критерий Фишера (1*1Ибл) Табличное значение прир< 0,05 (Р,^)

Использование коаксиальных инструментов 0,5 88,8 6,7

Внутрираневое освещение 0,3 25,9 6,7

Использование раствора Кляйна 0,27 21,4 6,7

Примение ретракторов Сегала 0,41 54,8 6,7

Лапаротомный доступ 0,16 6,8 6,7

Лимфодиссекция 0,05 0,7 6,7

Сохранение шейки мочевого пузыря 0,35 38,5 6,7

Нервосберегающая РПЭ - 0,24 16,7 6,7

Прецизионная техника пузырно -уретрального анастомоза 0,32 29,5 6,7

Продолжительность операции 0,25 17,8 6,7

Интраоперационные осложнения 0,37 42,7 6,7

Обьем интраоперационной кровопотери 0,43 60,0 6,7

Аутогемотрансфузия 0,18 8,8 6,7

Донорская гемотрансфузия 0,38 44,1 6,7

Сравнение коэффициентов парной корреляции факторов и устранение мультиколлинеарности позволило исключить из исследования признаки, практически не оказывающие влияния на зависимую переменную, а также факторы, тесно коррелирующие друг с другом.

Таким образом, из 25 исходных параметров было отобрано 5 наиболее информативных и независимых факторов прогноза : стадия опухоли Т, исходное (предоперационное) значение PSA, индекс Глисона, применение специального инструментария и раствора Кляйна.

Используя вышеперечисленные факторы, как входящие переменные, построена прогностическая модель результатов лечения РПЭ на основе многофакторного корреляционно - регрессионного анализа. Несмотря на сложную нелинейную связь исхода заболевания (у) с двумя из выбранных факторов - применением специального инструментария и раствора Кляйна при операции, доказана правомерность использования их в построении

линейной модели множественной регрессии:

л

У = а, +агх2+...+атхт =а0 +£аА (1)

>=|

По имеющимся данным (« = 183, т-5), помимо МНК-оценок коэффициентов соотношения факторов, были найдены доверительные интервалы (Л.Г. - левая граница, П.Г. - правая граница), которые представлены в таблице 10.

Таблица 10

Коэффициенты соотношения различных прогностических факторов

Признаки А лг ПГ

Свободный член уравнения -0,4037 -0.9509 0.1435

Использование специальных инструментов 0,5535 0.3421 0.7648

Использование раствора Кляйна 0,1225 -0.1372 0.3822

С тадия опухоли Т 0,1144 0.0268 0.2019

Индекс Глисона 0,0415 -0.0222 0.1052

Исходное значение PSA 0,0444 -0.0434 0.1322

Указанный выше коэффициент корреляции Ry, характеризует лишь степень тесноты связи между двумя величинами у, х. Для характеристики же тесноты связи между зависимой величиной у и несколькими независимыми величинами х„х2...,хт вычисляется коэффициент множественной корреляции

(Закс Л., 1976., Ферстер Э., 1983).

Для рассматриваемых данных коэффициент множественной

корреляции оказался равным =0,49 (F наблюдаемая = 16,9; F

критическая = 2,2), что указывает на высокую тесноту связи между величинами у и и в связи с этим может служить косвенным

оправданием выбора функции в виде уравнения множественной линейной регрессии (1).

Изложенная методика может быть использована для прогнозирования состояния здоровья отдельного пациента. Для нахождения прогноза, если коэффициенты будут включены в уравнение множественной

регрессии, достаточно в соотношение (6) подставить отдельные значения признаков пациента в виде вектора х, и вычислить у.

С помощью специально разработанной программы в среде Visual basic (Свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ №2005612134 от 19.08.2005) или прогностической таблицы рассчитана величина прогноза рака предстательной железы и доверительный интервал. Так как значения информативных признаков состоят из значений натурального ряда (от 0 до 6), а величина прогноза, в общем случае, не будет принимать целые значения, то можно говорить лишь о попадании в интервал, границы которого равноотстоят от целочисленных значений. Прогноз считается хорошим (отсутствие признаков рецидива за время наблюдения), если число находится в интервале 0,5-1,5; прогноз считается удовлетворительным (высока вероятность возникновения биохимического рецидива), если число находится в интервале 1,5-2,5; прогноз считается сомнительным (высока вероятность клинического рецидива), если число

находится в интервале 2,5-3,5; прогноз считается неудовлетворительным (летальный исход в течение 5 лет), если число превышает 3,5.

Построение прогностической модели на основании нейронной сети

Для моделирования и решения задачи предсказания результата лечения рака предстательной железы использовалась нейронная сеть, архитектурное решение которой реализовано в виде многослойного (трехслойного) персептрона. Обобщенная структура нейронной сети показана на рисунке 5.

Вход Первый слой Г^Г--^

Третий слой

р 1\У"

Лх1

5'хй

1—• ь'

5'х1

а1 = Г,(т"р+Ь') »'«^(ьл^+ь1) я3 = ^({ЛУ^а1 + Ь2'

Рисунок 5. Структура нейронной сети где: р — вектор входных наблюдений, в данном случае это совокупность доопер>ационных и интраоперационных показателей Один или несколько параметров входного вектора описывают используемый курс лечения. Размерность вектора р — Я; ГО" - матрица весов входного слоя; ГЛУ" -матрица весов от слоя } к слою г; Ь' - вектор смещения ;'-го слоя; 1'—

функции активации /' слоя; Я' - количество функций активации в г'-м слое; у- выходной вектор, в данном случае прогнозируемый результат лечения при заданных параметрах в начале лечения и используемом методе лечения, суммированных во входном векторе р.

Структурно нейронная сеть имеет следующие модули: модуль предварительной обработки и нормализации экспериментальных данных; модуль обучения нейронной сети; модуль диагностики.

В процессе обучения использовалась генеральная совокупность 183 пациентов, прошедшие лечение по поводу рака предстательной железы с выполнением радикальной простатэктомии. Случайным образом из генеральной совокупности была сформирована обучающая выборка из данных 160 больных. Показатели оставшихся 23 пациентов вошли в проверочную (контрольную, тестовую) выборку. Количество нейронов во входном и промежуточном слоях было равно размерности входного вектора, я = я1 = = 25. Количество нейронов в выходном слое = 4, т.е. равно возможному числу отдаленных исходов курса лечения.

Для двухслойной сети после 80-цикла (итерации) наблюдается явление переобучения сети. При этом ошибка распознавания на тестовой выборке составила около 10%. Для трехслойной сети явление переобучения не наступало до 600 итерации (цикла). При этом погрешность распознавания на тестовой последовательности составила менее 4% (рис. б).

0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 о

о 20 40 60 ВО 100 120 140

Рисунок 6. График критерия прогностической точности программы для двухслойной (1) и трехслойной (2) сети

Таким образом, моделирование прогноза результатов лечения рака предстательной железы с помощью нейронной сети позволяет с высокой степенью достоверности предсказать отдаленный результат. При этом целесообразно применять трехслойную сеть с количеством нейронов в

выходном слое равном возможному числу исходов курса, лечения. С помощью нейронной сети возможно выбрать оптимальную тактику лечения, меняя величину вектора входного слоя нейронов и оценивая величину выходного вектора. По итогам работы получено Свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ № 2010614903 от 28.07.2010г.

Выводы

1. При анализе данных исследований, посвященным методам прогнозирования результатов лечения рака предстательной железы выявляется многообразие различных моделей и номограмм, однако это свидетельствует об отсутствии совершенных методов прогнозирования. Большинство методов прогноза основано на статистических законах множественной регрессии, которые имеют ограниченную точность аппроксимации. Значительно более перспективными признаются модели на основе нейросетевого программирования, однако они еще не имеют должного распространения, редко применяются на практике.

' 2. По результатам анализа отдаленных результатов хирургического лечения локализованного рака предстательной железы выделен ряд наиболее прогностически ценных и независимых клинико-морфологических факторов: стадия опухоли Т (коэффициент а = 0,1144), индекс Глисона (коэффициент а = 0,0415), исходный уровень PSA (коэффициент а = 0,044).

3. При изучении различных вариантов и особенностей хирургической техники при выполнении радикальной простатэктомии выделен ряд интраопера-ционных факторов, влияющих на исход лечения. Наиболее значимыми оказались фактор использования специального инструментального оснащения и раствора Кляйна (коэффициент а = 0,5535 и а=0,1225 соответственно).

4. На основании полученных данных создана прогностическая модель радикального лечения рака предстательной железы путем построения уравнения множественной регрессии. При введении в него исходных данных можно получить показатель прогностической функции от 0,5 (благоприятный прог-

ноз без возникновения рецидива) до 3,5 и более (неблагоприятный прогноз летального исхода от профессии рака).

5. Создание нейронной сети в виде 3-х слойного персептрона с 25 входящими переменными и 4-мя видами выходных сигналов (по числу возможных исходов), обучение ее на 160 практических примерах методом обратного распространения ошибки, позволяет эффективно использовать этот метод математического прогнозирования результатов лечения рака предстательной железы. Преимуществом метода является высокая точность (ошибка прогнозирования до 4%) и возможность улучшения качества прогнозирования (дальнейшего обучения сети) по мере увеличения числа пролеченных пациентов.

Практические рекомендации

1. Проведенное исследование позволяет рекомендовать проведение оценки клинико- морфологических факторов, существенно влияющих на результат хирургического лечения, при планировании радикальной простатэктомии.

2. Полученные результаты позволяют рекомендовать использование специального набора инструментов, ретракторов, внутрираневого освещения и раствора Кляйна для облегчения технического выполнения радикальной простатэктомии, улучшения ее результатов.

3. Для оптимизации выбора метода лечения и хирургической тактики при локализованном раке предстательной железы необходимо использовать прогностические модели. На основании проведенного исследования, рекомендуется применение модели множественной регрессии для предсказания отдаленных результатов лечения (Свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ №2005612134 от 19.08.2005г.).

4. Для проведения многофакторного нейросетевого анализа и прогноза исхода лечения локализованного рака предстательной железы рекомендуется использование специально разработанной и обученной нейронной сети (Свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ № 2010614903 от 28.07.2010г.).

-:>"■ Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Технические особенности онкоурологических операций в малом тазу./ А.А.Зимичев, С.Е.Коновалов // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Нижний Новгород 16-18 сентября 2009г. - 2009. - С. 327328.

2. Инновации в органоуносящем лечении рака мочевого пузыря и рака предстательной железы./ С.Е.Коновалов, АА.Зимичев // Материалы IV Конгресса Российского общества онкоурологов. - 2009.-С. 155 -156.

3. Технические особенности радикальной простатэктомии. / С.Е.Коновалов // «Оптимизация высокотехнологичной урологической помощи от регионов до федерального центра». Сборник тезисов докладов региональной научно -практической конференции. Самара. - 2009. - С. 57 - 60.

4. Результаты хирургического лечения локализованных форм рака предстательной железы по данным 4-х летних наблюдений. / Ш.Х.Гаицев, С.Е.Коновалов, А.А.Зимичев // Медицинский вестник Башкортостана. -2009.- №1.- С. 21 -24.

5. Прогнозирование исхода рака предстательной железы. / С.Е.Коновалов, А.А.Зимичев, Е.С.Губанов, В.Н.Маклаков // Креативная хирургия и онкология. - 2010. - №4. - С. 44 - 46.

6. Нейросетевая модель прогноза результатов хирургического лечения рака предстательной железы. / С.Е.Коновалов, К.Ш.Ганцев, А.А.Зимичев // Креативная хирургия и онкология. - 2011. - №3 - С. 24 - 26.

Свидетельства о государственной регистрации программ

1. Нейронная сеть для определения исхода лечения рака мочевого пузыря и рака предстательной железы./ A.A. Зимичев, Н.Н.Хирсанов, С.Е.Коновалов, М.С.Климентьева // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2010614903 от 28.07.2010.