Оптимизация химиотерапии злокачественных опухолей (предупреждение и коррекция осложнений)

Сакаева, Дина Дамировна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация химиотерапии злокачественных опухолей (предупреждение и коррекция осложнений)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сакаева, Дина Дамировна Уфа 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация химиотерапии злокачественных опухолей (предупреждение и коррекция осложнений)

На правах рукописи

Сакаева Дина Дамировна

ОПТИМИЗАЦИЯ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ (предупреждение и коррекция осложнений)

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Уфа- 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

Лазарева Дина Наумовна Ганцев Шамиль Ханафиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Зарудий Феликс Срульевич Гершанович Михаил Лазаревич Юшков Владимир Викторович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования « Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Защита диссертации состоится 2 марта 2004 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.006.03_при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации», по адресу 450000, г.Уфа, ул. Ленина д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Автореферат разослан « » февраля 2004 г.

Ученый секретарь /

Диссертационного Совета ' Мирсаева Г.Х.

2 2<9 2 Ъ Q

Актуальность проблемы

Химиотерапия (XT) злокачественных новообразований является

самостоятельным, перспективным направлением онкологии, роль которого с

каждым годом возрастает (Переводчикова Н.И., 1998,2000; Поддубная И.В., 1999). В настоящее время целый ряд онкологических заболеваний может быть принципиально излечен более чем в 50% случаев применением одной только XT: лимфома Ходжкина, агрессивные неходяскинские лимфомы, хорионэпителиома, герминоклеточные опухоли, острый лимфобластный лейкоз, рак яичка, рак яичников, острый миелобластный лейкоз, опухоль Вильмса, эмбриональная рабдомиосаркома (Гершанович M.JI. и соавт., 1995).

Таким образом, лекарственная терапия на данном этапе является четко очерченным терапевтическим направлением, которое стало неотъемлемой составной частью лечения более 2/3 больных со злокачественными опухолями (Переводчикова Н.И. 2000; Поддубная ИЗ., 1999, 2003; Чиссов В Л., 1999). Современная онкофармакология обладает постоянно расширяющимся арсеналом химиотерапевтических агентов, которые используются с целью эрадикации опухолевой ткани или - если эта оптимальная цель недостижима - максимального уменьшения опухолевой массы, достижения значительной ремиссии и увеличения выживаемости больных (Борисов В.И., 1999).

Эффект при программном лечении комбинациями цитостатиков зависит от • типа опухоли и от интенсивности химиотерапевтического лечения (Гарин A.M., 1986; Гершанович М.Л., 1999; Птушкин В.В., 1998). Дозировка химиопрепаратов зачастую играет решающую роль в эффективности противоопухолевого действия (Hryniuk W.M., 1993). Показано, что уменьшение интенсивности дозы снижает частоту положительного эффекта и/или общую выживаемость при опухолях яичка, неходжкинских лимфомах и при адъювантной терапии рака молочной железы (Kaplan L.D., 1991; Lepage Е. et al, 1993; Pizza P.A., 1987; Wade J.C., 1995).

Значительное увеличение доз в большинстве случаев невозможно из-за развития побочных реакций, обусловленных повреждением нормальных органов и тканей (Гершанович M.JI.,1982; 1999). Близкая сопряженность лечебного и токсического эффектов является особенностью лекарственной терапии злокачественных опухолей (Wood W.C. et al., 1994). Основные мишени цитотоксическизс эффектов XT: репродуктивные органы, лимфоидная ткань,

Р(К 1 ' Г ЭчАЛЬНАЯ fci'- т FKA I ••Ojpr

KHißf *

волосяные фолликулы, эпителий желудочно-кишечного тракта и костный мозг (Гарин А.М., 1986,1995; Гершанович М.Л., 1985).

Наиболее частыми и выраженными в структуре осложнений XT являются проявления гематологической токсичности, среди которых угнетение гранулоцитопоэза, а именно - токсическая нейтропения (ТН) играет важнейшую роль (Гершанович M.JL, 1985; Птушкин В.В., 1995, 1999, 2000). ТН тяжелой степени увеличивает склонность больных к инфекциям, которые могут привести к летальному исходу у потенциально излечимого больного, нарушает ритмичность введения цитостатиков и тем самым снижает эффективность XT и качество жизни больных (Donehower R.C., 1995).

Прогноз у больных с ТН при инфекции является плохим: при развитии грибковой септицемии летальность составляет 30%, при бактериальном сепсисе -20% (Hughes W.T. et al„ 1990; Wade J.C.,1995). В целом при ' ТН IV степени тяжести летальность составляет около 20% (Dale D.C. et al., 1993). Терапия клинических проявлений данных осложнений XT является чрезвычайно сложной задачей и требует больших материальных затрат (Chimura T.et al, 1994).

Поиск возможностей прогнозирования, а также профилактики ТН при XT злокачественный опухолей является актуальным, но недостаточно изученным вопросом онкологии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов химиотерапии злокачественных опухолей путем прогнозирования, профилактики и коррекции ее осложнений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать структуру осложнений при проведении программной химиотерапии у первичных больных лимфомой Ходжкина, агрессивными неходжкинскими лимфомами, раком яичников и раком молочной железы.

2. Выяснить факторы риска развития и исхода токсической нейтропении тяжелой степени при* химиотерапии злокачественных опухолей разной локализации и разработать способ индивидуального прогноза вероятности развития данного осложнения среди пациентов, получающих лекарственную терапию.

3. Представить профилактические программы у пациентов с факторами риска развития токсической нейтропении при химиотерапии и оценить их эффективность.

4. Провести сравнение эффективности церулоплазмина, оксиметилурацила, лейкинферона, полидана, колониестимулирующих факторов в качестве корректоров и протекторов осложнений химиотерапии.

5. Обосновать комплекс терапевтических мероприятий при цитостатической болезни.

6. Оценить влияние новых способов профилактики и коррекции осложнений на результаты химиотерапии злокачественных новообразований.

Научная новизна

1. На репрезентативном клиническом материале установлены наиболее значимые осложнения химиотерапии злокачественных опухолей и получены новые данные о факторах прогноза развития токсической нейтропении при химиотерапии лимфомы Ходжкина, рака яичников, рака молочной железы и высокоагрессивных неходжкинских лимфом. Предложена методика для выявления пациентов с высоким риском развития токсической нейтропении тяжелой степени.

2. На основании многофакторного регрессионного анализа выделены патологические синдромы, определяющие развитие и исход токсической нейтропении тяжелой степени.

3. Впервые в сравнительном аспекте проведена оценка профилактического и лечебного применения лейкинферона, метилурацила, оксиметилурацила, полидана, церулоплазмина и КСФ при ТН различной степени.

4. Научно обоснован и разработан новый метод профилактики и коррекции токсической нейтропении и иммунологической недостаточности при химиотерапии злокачественных опухолей отечественным препаратом церулоплазмин.

5.Установлена гемостимупирующая и иммуномодулирующая активность отечественного препарата оксиметилурацил при химиотерапии злокачественных новообразований.

6. На основании научного исследования разработаны интегративные подходы в терапии цигостатической болезни.

Практическая значимость В результате проведенной работы даны практические рекомендации по

использованию выявленных факторов прогноза развития токсической

нейтропении для выделения среди пациентов, получающих химиотерапию, группы повышенного риска развития миелотоксичности.

Разработанные и апробированные на большом клиническом материале методики профилактики и лечения токсической нейтропении и состояний, определяющих ее развитие, способствуют улучшению результатов химиотерапии злокачественных опухолей различных локализаций. Профилактические мероприятия, направленные на предупреждение развития токсической нейтропении, позволяют снизить риск возникновения инфекционных осложнений, сохранить ритмичность проведения программной терапии, повысить эффективность лечения и качество жизни больных при химиотерапии злокачественных опухолей.

Впервые с целью профилактики токсической нейтропении предлагается препарат церулоплазмин, который расценивается нами как новое высокоэффективное средство профилактики и коррекции токсической нейтропении и анемии при химиотерапии злокачественных новообразований. В сравнительном аспекте оценены протекторные и гемостимулирующие эффекты препаратов лейкинферон, полидан, метилурацил, оксиметилурацил и церулоплазмин.

Для коррекции иммунологической недостаточности, обусловленной опухолевым процессом и проведением химиотерапии, предложен отечественный иммуномодулятор оксиметилурацил.

На защиту выносятся следующие положения диссертации:

1. Факторами риска развития основного осложнения химиотерапии - токсической нейтропении являются: синдром эндогенной интоксикации, иммунологическая недостаточность, гипопротеинемия и анемия.

2. В группах риска развития токсической нейтропении до начала химиотерапии при иммунологической недостаточности эффективны тимоген, церулоплазмин и оксиметилурацил, при анемии - церулоплазмин, при эндотоксикозе-инфузионно - трансфузионная терапия.

3. При проведении химиотерапии, коррекцию токсической нейтропении вызывают церулоплазмин, лейкинферон, полидан и оксиметилурацил в дозе 3 г/сут.; вторичной иммунологической недостаточности - тимоген,

церулоплазмин и оксиметилурацил, эндотоксикоза инфузионно -трансфузионная терапия, ЭХДТ, ВСФМК и их комбинации. 4. Внедрение новых способов профилактики и коррекции осложнений на основе детоксикации, иммунокоррекции, применения гемопротекторов и корректоров позволило повысить эффективность химиотерапии лимфомы Ходжкина, агрессивных неходжкинских лимфом, рака яичников и рака молочной железы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Республиканской конференции онкологов «Актуальные вопросы терапии злокачественных новообразований» (Уфа, 1999); II Всероссийской конференции онкологов «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей» (Москва, 1998), Ш Всероссийской конференции онкологов «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей» (Санкт-Петербург, 1999), Пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов (Ростов-на-Дону, 1999), Международном симпозиуме «Приоритетные направления противораковой борьбы в России» (Екатеринбург, 2001), на международной научно-практической конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (Санкт - Петербург, 2002), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2003), Всероссийском научном семинаре и Молодежной научной школе «Химия и медицина» (Уфа, 2003).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр фармакологии и онкологии Башкирского государственного медицинского университета 19 июня 2003 года.

Внедрение работы

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Башкирского республиканского онкологического диспансера (РОД) (г. Уфа), ч

клиники профилактики онкологических заболеваний (г. Уфа), отделений химиотерапии Самарского, Челябинского, отделений онкологии и радиологии МУЗ ГКБ «Каучук» (г. Стерлитамак). Материалы диссертации включены в учебный план на кафедрах фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, кафедры онкологии с курсом ИПО БГМУ, кафедры лучевой

терапии и лучевой диагностики БГМУ, кафедры фармакологии Казанского государственного медицинского университета, кафедры онкологии Астраханской государственной медицинской академии. Выпущены пособие для врачей под грифом УМО Министерства образования РФ «Показания к трансфузионной терапии» (2003) и методические рекомендации МЗ РБ «Коррекция гематологических осложнений лучевой и химиотерапии препаратом церулоплазмин» (2003).

Публикации

По материалам диссертационного исследования в центральных и региональных журналах, сборниках материалов съездов, конференций, симпозиумов международного, федерального и регионального уровней, а также за рубежом опубликовано 47 работ. Получен патент на изобретение «Способ

профилактики и лечения цитостатической и постлучевой лейкопении» № 2179447, приоритет от 27.07.1999.

Объем и структу ра диссертации Диссертационная работа построена по традиционной схеме, изложена на 296 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 14 рисунками, 90 таблицами, 3 фотографиями. Указатель литературы включает 488 источников, из которых 350 принадлежат отечественным и 138 зарубежным авторам.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Диссертация выполнена на базе Башкирского республиканского онкологического диспансера (РОД). План и характер исследования были рассмотрены и одобрены на заседании локального этического комитета при ассоциации онкологов РБ (протокол №1 от 2001 года).

В исследование включены пациенты, с высокочувствительными к цитостатикам опухолями: лимфомой Ходжкина (ЛХ) ПВ-1У стадий; высокоагрессивными неходжкинскими лимфомами (НХЛ) П1-1У стадий; раком яичников (РЯ) НУ стадий; местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы (РМЖ). Применение ХТ как самостоятельного метода лечения у больных с данными нозологическими формами позволяет в 50% случаев полностью излечить онкологическое заболевание. Пациенты, нуждающиеся в

комбинированных методах лечения, были включены в исследование на тех этапах развития процесса, когда им показана лишь лекарственная терапия.

В исследование не включались больные психическими заболеваниями, хроническим алкоголизмом, тиреотоксикозом, а также имеющие сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации. Дизайн исследования: случай - контроль.

Изучение структуры осложнений проведено методом сплошной выборки историй болезни всех больных ЛХ ПВ - IV стадий, НХЛ П1-ГУ стадий, РЯ стадий, местнораспространенного и метастатического РМЖ, прошедших курсы ХТ в РОД с 1991 по 2001 годы (рис.1). Основную группу составили 1530 пациентов, у которых курсы ХТ осложнились ТН различной степени тяжести, контрольную группу - 523 больных, закончивших лечение без данного осложнения.

На этапе первичной диагностики и в ходе контрольных обследований больным проводили общеклинические (физикальные, лабораторные, инструментальные, рентгенологические, морфологические) методы исследования. Степень выраженности эндотоксикоза оценивалась по значениям лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) (Каль-Калиф ЯЛ., 1941) и гематологического индекса интоксикации (ГИИ) (Карабанов Г.Н., 1993). В работе также использовали иммунологические методы исследования (определение субпопуляций лимфоцитов методами розеткообразования и иммунофенотипирования; определение уровня иммуноглобуллинов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), гемолитической активности комплемента, окислительно- восстановительной активности нейтрофилов в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ -тесте) и их фагоцитарной активности.

При выделении факторов, имеющих статистически значимую связь с развитием ТН, применен метод корреляционного анализа. Изучение влияния факторов прогноза на вероятность развития ТН тяжелой степени проведено на основе многофакторного регрессионного анализа При изучении выживаемости больных +использовался динамический (актуриальный) метод, основанный на построении таблиц дожития.

антистатическая болезнь N-96 РМЖ-18, РЯ-8 ЛГ№24, НХП*23 другие опумопи*23 ^

неблаго- &НЫНЭ выздоро-

приятный вление

■сход

N-30 N = «6

2. Выделение факторов, влияющих на развитие ТН

Контроль I СЭИ |

безСЭИ ИТТ

N-30 ВСФМК

нэхок

НЭХОК+ВСФМК

Ткчоген Церуяопдазмин Оксиметияурация

курс ХТ 2курсХТ 3 курс ХТ 4хурсХТ

5 курсХТ

6 курс ХТ

3. Выявление факторов * прогноза развитая тяжелой ТН

4. Профилактические программы в группах риска

5. Лечебные программы убольных с ТН

Рис. 1. Схема исследования

Проявления токсичности оценивали в соответствии с рекомендациями СТС-

NCIC.

Изучено протекторное и стимулирующие действие 5 препаратов в отношении гранулоцитопоэза. Эффективность колониестимулирующих факторов: ГМ-КСФ (лейкомакс), Г-КСФ (нейпоген и граноцит), в стандартных режимах оценена у 210 больных; полидана в дозе 75 мг - у 32; лейкинферона (ЛФ) в дозе 10000 ME по ИФН -а - у 50, оксиметилурацила (ОМУ) в дозах 1,5 и 3 г/сут - у 40 , метилурацила (МУ) в дозах 1,5 и 3 г/сут. - у 65, церулоплазмина в дозе 5-6 мг/кг у 486 больных. Изучалась иммунотропная активность тимогена в дозе 100 мкг , цнрулоплазмина в дозах 3-4 и 5-6 мг/кг и оксиметилурацила в дозах 1,5 и 3 г/сут у больных с клинико - лабораторными проявлениями иммунодефицита.

Результаты исследования обрабатывали на ПЭВМ с помощью методов вариационной статистики (Лакин Г.Ф., 1990), разработанных на базе пакета программ Microsoft Office. Оценку значимости различий средних арифметических проводили с использованием t-критерия Стъюдента. Достоверными считали различия на уровне значимости р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Выяснено, что из 2053 пациентов, получивших курсы ХТ в Башкирском РОД за период с 1991 по 2001гг, гематологические осложнения развились у 1376 (67,0%), негематологические - у 1150 больных (56,0%).

В структуре гематологических осложнений преобладала ТН (43,3%), тяжелая миелодепрессия зарегистрирована в 15,0 % случаев. У 27,0% пациентов наблюдали нарушения в системе гемостаза, у 24,2% - анемию и у 5,5% тромбоцитопению.

Во всех группах в структуре гематологических осложнений ХТ превалировала нейтропения, однако, у больных раком яичников частота и выраженность ее была меньше (табл. 1). Вероятно, это обусловлено как самим характером опухолевого процесса, так и свойствами препаратов, входящих в программы лекарственной терапии этих заболеваний.

У 16% больных наблюдали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, стоматит), у 10,5% - кардиотоксичность, у 8,6% -нейротоксичность, у 6,0% -нефротоксичность, у 5,0 % - инфекции, у 4,0% -

токсическое воздействие на лёгкие и кожу, у 2,0% - гипертермию при отсутствии инфекции.

Проявления негематологической токсичности нарастали по мере усиления тяжести ТЫ. Так, у пациентов с ТН I степени были зарегистрированы преимущественно тошнота и рвота 1-П степени, кардио - и нейротоксичность I степени . При ТН II степени помимо тошноты и рвоты, наблюдали диарею I и II степени, стоматит I степени, кардиотоксичность и нейротоксичность II степени, у 6,0 -10,0% больных - инфекционные осложнения.

Таблица 1

Степень выраженности токсической нейтропении в зависимости от нозологической формы заболевания____

Заболевание ТН I степени % ТН П степени % ТН ш степени % ТН IV степени М> Фебрильная нейтропения %

Рак молочной железы 43,0 40,0 9,0 8,0 7,0

Рак яичников 63,0 31,0 4,5 1,5 6,0

Лимфома Ходжкина 49,7 31,0 10,3 9,0 7,7

Неходжкинские лимфомы 47,0 34,0 11,5 7,5 10,0

Среднее значение 50,7±5,6 34,0+3,6 8,8±2,0 6,5±2,7 7,7±1,1

Негематологические осложнения у пациентов с ТН Ш степени наблюдали в 3-5 раз чаще, чем при ТН I степени. В этой группе нарастала выраженность токсических проявлений со стороны ЖКТ и легких, зарегистрированы нарушения сердечного ритма, требующие терапии (III степени токсичности). Количество инфекционных осложнений возросло до 20,0 и 24,0% у больных РЯ и РМЖ и 32,036,0% у пациентов с НХЛ и ЛХ. Частота инфекционных осложнений (как интегральный показатель вторичной иммунологической недостаточности (ВИН)), позволила выделить группы больных, характеризующиеся низким уровнем клеточного и гуморального иммунитета и требующих особой осторожности с точки зрения возникновения осложнений ХТ.

Наиболее частые и выраженные проявления негематологической токсичности цитостатиков отмечали при ТН IV степени, это позволило сделать вывод, что развитие ТН, как проявления токсической миеяодепрессии при ХТ, отражает относительную передозировку цитостатических агентов.

Миелодепрессия представляет собой тот случай, когда правильное преломление общих положений о сопряженности лечебного и токсического эффектов ХТ приобретает первостепенное значение. Один из путей, позволяющих снизить количество осложнений при данном методе лечения - прогнозирование их развития.

Безусловно, прогнозирование нейтропении является важным для повышения эффективности ХТ в связи с возможностью проведения профилактических мероприятий, позволяющих проводить лечение в полном объеме и в запланированные сроки. Поэтому на следующем этапе исследований были выделены факторы, определяющие развитие ТН тяжелой степени при ХТ злокачественных опухолей. В качестве прогнозируемого показателя было выбрано наличие/отсутствие ТН. Выделены две группы: 1-я включала 217 пациентов, у которых курсы ХТ осложнились ТН 3-4 степени, 2-я - 214 больных, не имевших указанных осложнений во время лечения.

На первом этапе с использованием методов корреляционного анализа были отобраны факторы, имеющие статистически значимую корреляционную связь с прогнозируемым показателем: пол, вес, стадия заболевания, наличие исходной (фоновой) анемии, исходная гипопротеинемия, уровень интоксикации, наличие иммунодефицита, оценка общего состояния в соответствии со шкалой Карновского.

Корреляционный анализ показал, что развитие осложнения на 77% определяется значением индекса Карновского. Очевидно, это связано с тем, что данный показатель является интегративным. Для оценки степени значимости остальных показателей, выделенных при однофакторном анализе, индекс Карновского был исключен из факторных показателей. Для исследования влияния факторов на вероятность развития ТН тяжелой степени был проведен ретроспективный многофакторный регрессионный анализ. В качестве уравнения связи использовалась логистическая функция (1), где X], х2, ...х„- прогностические факторы, Р(хь х2,.. .х„) - вероятность развитая ТН, Ьо, Ьь. ■ .Ь„- коэффициенты регрессии.

Коэффициенты прогноза К, рассчитываются по формуле (2) и показывают,

ег>0+¿1 *х2 +-+ьп **п

Р(ХЪХ2,..ЛП) = ^ + ^Ьо +Ъ\*х\ +Ь2*х2 +...+Ьп*х„ (1)

во сколько раз увеличится отношение шансов (ОШ) развития токсической нейтропении при увеличении значения фактора прогноза на 1. (Отношение шансов - отношение вероятности развития токсической нейтропении к вероятности ее отсутствия).

ЛГ,=е*'( 2)

На основании многофакгрного регрессионного анализа к наиболее неблагоприятными факторами прогноза оказались: уровень интоксикации, наличие гипопротеинемии, иммунодефицита и анемии. Наименее значимым прогностическим фактором является отклонение в весе (табл. 2 ).

Таблица 2

Коэффициенты уравнения регрессионной модели Ь, и коэффициенты прогноза К,

Факторные показатели ь, К,

-5,75749 0,041826

Пол 0,607866 1,593996

Вес 2,510484 2,137455

Стадия 0,081726 2,069272

Анемия 1,277358 2,814547

I ипопротеинемия 1,804124 5,066164

Уровень интоксикации 3,33733 6,629002

Иммунодефицит 0,346238 3,241859

Кодировки значений факторов были следующими: пол женский-1, мужской -0; избыток или дефицит веса >10% -1, нормальный вес-0; стадия: 1 - П-0, Ш - IV-1; эндотоксикоз тяжелый или средней степени-1, отсутствие или лепсий-0; наличие анемии, гипопротеинемии, иммунодефицита: да-1, нег-0.

Для объективизации оценки индивидуального прогноза развития ТН при ХТ злокачественных новообразований был разработан способ расчета вероятности развития осложнения, основанный на шкале факторов прогноза.

Вероятность развития ТН можно выразить через коэффициент прогноза (3).

р=-—п-(3)

Таблица 3

Примеры расчета вероятности развития токсической нейтропении

Факторные показатели Значение Код К,

0,041826

Пример 1

Пол женский 1 1,593996

Вес дефицит веса 20% 1 2,137455

Стадия заболевания 3 1 2,069272

Анемия 2 степени 1 2,814547

Гипопротеинемия есть 1 5,066164

Уровень интоксикации тяжелый 1 6,629002

Иммунодефицит есть 1 3,241859

Пример 2

Пол мужской 0 1,593996

Вес дефицит веса 20% 1 2,137455

Стадия заболевания 2 0 2,069272

Анемия 2 степени 1 2,814547

Гипопротеинемия есть 1 5,066164

Уровень интоксикации легкая степень 0 6,629002

Иммунодефицит нет 0 3,241859

l.Omomemie шансов (ОШ) = 0,0 41826(1,593996)' <2,137455 )'-(2,069272)' • (2, 814547 )' • (5,066164)' ■ (6,629002 )' • (3,241859 )' = 90,36. Вероятность того, что у больной в процессе проведения курса химиотерапии разовьется ТН = ОШ/(1+ОШ)= 90,36/(1+ 90,36)= 0,98

2. Ошошениешансов(ОШ)= 0,0 41826<1,593996)° (2,137455 / •(2,069272)°-(2, 814547)' (5,066164)' • (6,629002 )' (3,241859 )° =1,2747. Вероятность того, что у больной в процессе проведения курса химиотерапии разовьется ТН = ОШ/(1+ОШ)= 1,2747/(1+ 1,2747)=0,56.

Данные примеры доказывают наглядность и простоту предлагаемой методики расчета вероятности развития ТН при планировании программ XT. Подобная оценка дает возможность выделить группу повышенного риска возникновения ТН, проведение профилактических мероприятий в которой обеспечивает проведение терапии в запланированные сроки и без редукции дозы.

Шкала факторов прогноза отвечает следующим требованиям:

• Универсальность - возможность использования при различных режимах ХТ как при солидных опухолях разных локализаций, так и при гемобластозах.

• Простота использования в клинической практике.

На следующем этапе исследований были подробно изучены основные синдромы, являющиеся факторами риска развития ТН.

Иммунодепрессия. Клинико-анамнестическое обследование больных с подробным выяснением иммунологического анамнеза позволило ретроспективно оценить распространенность и структуру основных иммунопатологических синдромов (ИПС) - инфекционного, аллергического, аутоиммунного среди пациентов основной и контрольной групп. Исследование показало, что до выявления у них злокачественного новообразования ИПС как фойовые состояния наблюдали у 46,3% больных основной группы и 21,0 % контрольной. В общей структуре ИПС доминировал инфекционный синдром - 39,0 %, причем в 8,5% случаев он сочетался с другим ИПС. Аутоиммунный синдром наблюдали в 11,0 %, аллергический - в 6,5%. Доля инфекционных осложнений у лиц старше 60 лет составила 54,8% в сравнении с 45,2% у пациентов более молодого возраста, что, очевидно, свидетельствует о влиянии фактора возрастной иммуносупрессии. При прогрессировании заболевания возрастало количество инфекционных осложнений, при этом их доля в обеих возрастных группах практически сравнялась и составила в группе до 60 лет 73,3%, в группе старше 60 лет - 69,4%. В целом полученные результаты позволяют предположить, что возрастная иммуносупрессия является составным фактором иммунодефицитного состояния у больных РЯ, РМЖ, ЛХ и НХЛ только на начальном этапе заболевания. С распространением злокачественного процесса данный компонент нивелируется развивающейся опухольассоциированной иммуносупрессией. Среди основных клинических проявлений инфекционного синдрома отмечались: рецидивирующие ОРВИ, гайморит, бронхит, пневмония, бактериальные инфекции кожи (фурункулезы, абсцессы, рожа), микозы, дизбиотические состояния.

Был проведен мониторинг иммунологических показателей у больных РЯ, РМЖ, НХЛ и ЛХ. Так, в периферической крови первичных больных РМЖ выявлено достоверное снижение абсолютного содержания лимфоцитов,

абсолютного содержания Т-лимфоцитов и Т-хелнеров, при этом уровень снижения был наибольшим у пациенток П1Б и IV стадии. Количество Т-супрессоров возрастало в зависимости от распространенности заболевания и было наибольшим у пациенток Ш Б и IV стадии. Величина ИРИ у пациентов с IV стадией достигала 0,80 ±0,06, против 1,85±0,3 у больных со II стадией заболевания (р<0,01). Изучение фагоцитарного звена выявило статистически значимое повышение окислительно-восстановительной активности у пациенток III и IV стадии по сравнению со здоровыми донорами, что возможно связано с » интенсивными процессами резорбции и внутриклеточного расщепления. Значения

в индуцированном тесте были на уровне контрольных.

Изучение показателей клеточного иммунитета у больных РЯ показало, что при сохранении относительного количества лимфоцитов на контрольном уровне, абсолютное их содержание было достоверно снижено у пациенток с Ш и IV стадией заболевания. Абсолютное содержание Т-лимфоцитов, активных Т-клеток и Т-хелперов было достоверно ниже по сравнению с контролем. Содержание Т-супрессоров достоверно возрастало при Ш и IV стадии заболевания. Значение ИРИ было достоверно ниже контрольного у пациенток с III и IV стадией заболевания. Наблюдалось достоверное снижение абсолютного количества В-лимфоцитов у пациенток с Ш и IV стадией заболевания.

Фагоцитарная активность нейтрофилов у первичных больных РЯ не изменялась. Активность нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте была достоверно выше у пациенток всех стадий по сравнению со здоровыми донорами, а при активации латексом - на уровне контроля. Общая окислительно, восстановительная активность нейтрофилов в спонтанном тесте достоверно возрастала у больных с распространенным процессом. При стимуляции латексом активность нейтрофилов у пациенток III и IV стадией РЯ была достоверно ниже по сравнению с больными I и II стадией и здоровыми донорами.

Локализация опухолевого процесса при ЛХ и НХЛ в иммунокомпетеншой ткани уже на ранних стадиях опухолевого процесса сопровождается многочисленными нарушениями иммунного статуса. Сочетание иммунной недостаточности различной степени тяжести с наличием в клинической картине прогностически неблагоприятных симптомов ведет к формированию вариантов болезни, протекающих

наиболее агрессивно, с высокой резистентностью к противоопухолевому лечению (Берчану Шт, 1985; Кузьмина Е.Г. с соавт., 1989; Харабадзе MB., 1989; Синайко В.В., 1990, 1993; Данилова М.А. 1995, 1997; Толмачева H.A., 1996; Степанова И.А., 1996;).

Наибольшие изменения у пациентов высокоагрессивными HXJ1 Ш-ГУ стадий наблюдались в клеточном звене иммунитета: отмечали достоверное снижение относительного количества Т-лимфоцитов (табл.4).

При IV стадии HXJI достоверно снижалось абсолютное количество Т-лимфоцитов, как по сравнению со здоровыми донорами, так и больными Ш стадией заболевания.

Количество активных Т-лимфоцитов было достоверно снижено как в абсолютных, так и в относительных значениях, а степень снижения зависела от распространенности процесса. При IV стадии НХЛ было достоверно снижено абсолютное и относительное содержание Т-хелперов. Абсолютное количество Т-супрессоров достоверно возрастало.

Наиболее выраженные изменения в системе иммунитета наблюдали у пациентов в IV стадии заболевания. Изменений в гуморальном звене иммунитета не выявлено. При изучении фагоцитарного звена иммунитета выявлено снижение количества поглощенных частиц латекса у больных IV стадии заболевания.

Основные иммунологические нарушения у больных JIX наблюдали в клеточном звене иммунитета. У пациентов IIB стадией выявлено лишь достоверное снижение количества активных Т-клеток. При III и IV стадии наблюдали достоверное уменьшение абсолютного содержания Т-лимфоцитов, активных Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров. У больных IV стадии отмечали снижение количества B-лимфоцитов и повышение уровня ЦИК.

Таким образом, у первичных больных РМЖ, РЯ, JIX и НХЛ еще до начала цикловой ХТ имеются значительные изменения фагоцитоза и клеточного иммунитета. Проведенный внутригрупповой ретроспективный анализ показал, что у пациентов с более выраженными исходными нарушениями иммунного статуса возрастал риск развития ТН при проведении ХТ.

Таблица 4

Исходное состояние иммунитета больных НХЛ в зависимости от распространенности процесса и в соответствии с факторами прогноза развития ТН

Иммунологи Здоровые Пациенты без ТН Пациенты, у которых

ческие доноры развилась ТН

показатели (п=30) 111 (п=21) IV (г III (п >16) IV (п =12)

% 10"/л % 107л % 10 /л % 107л % 10 /л

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Содержание 30,65 1,75± 26,4± 1,66+ 27,55 1,59± 27,15 1,33± 19,75 1,35±

лимфоцитов + 2,7 0,1 1,3 0,13 ±2,6 0,21 ±2,0 0,12 »2-8 ±2,3 0,19 »2-10

Т- 63,0± 0,9± 48,3± 0,84± 42,3± 0,65± 45,1± 0,6± 38,5± 0,58±

лимфоциты 3,83 0,12 2,25 »1-3 0,09 1,67 »•»1-5 »« 0,07 2,2 0,08 »2-8 *«-« 1,7 0,05 »2-10

Т-активные 44,5± 0,62± 30,3± 0,44± 25,4± 0,35± 33,14 0,41± 29,± 0,3±

2,2 0,015 1,23 *«*1-3 0,03 1,63 ».»и *3-5 0,041 «« ±2,7 0,028 »2-8 0,021 0,035 »2-10

Т-хелперы 43,5± 0,6± 35,5± 0,62± 32,7± 0,51± 29,3± 0,49± 19,± 0,4±0,

3,5 0,02 2,67 0,07 2,23 ,1-5 0,062 »1-5 2,25 0,032 »2-« 2,7 05 »2-10

Т- 21,5± 0,3± 22,93 0,52± 25,54 0,46± |4,7± 0,27± \ол 0,2±

супрессоры 2,3 0,01 ±2,7 0,08 ±1,7 0,05 0,11 0,032 »2-« »« 0,15 0,028 »2-10 »6-10

В- 26Д± 0,39± 23,5± 0,33± 22,4± 0,35± 31,5± 0,41± 33,5± 0,40±

лимфоциты 2,4 0,027 1,6 0,045 1,5 0,025 2,4 0,02 1,67 0,03

ИРИ 2,02±0,5 1,64±0,13 1,32±0,07 1,8±0,13 1,8±0,24

1,93±0,34 1,78±0,22 1,62±0,02 2,05±0,2 1,43+0,1

1,44+0,39 1,51±0,17 |,32±0,12 1,61±0,1 1,37±0,24

^ б 11,9±1,5 10,3±1,8 10,8±1,4 10,3±0,5 11,5±1,1

ЦИК 0,021 ±0,0017 0,017±0,002 0,020±0,003 0,022±0,001 0,013±0,009

Комплемент 45,4+2,5 44,6±2,31 43,5+3,15 46,4+2,34 41,6+2,7

Лейкоциты 5,4±0,47 5,1 ±0,33 5,45±0,4 5,2±0,13 5,32±0,34

Фагоцитарная активность 41,7±3,5 34,67±2Д8 33,75±2,1 23,25±1,9 ***м ***2-4 19,5+2,1 »»»1-5 »»»3-5

Фагоцитарно 3,9+0,7 3,21+0,3 2,95±0,16 3,15±0,3 2,81 ±0,24

е число

НСТ- 14,1 ±3,0 13,6±2,14 15,4±1,82 12,54±1,66 11,8±|,43

спонтанный

НСТ- 45,7±3,6 43,4±3,7 41,87+2,24 38,34±2,0 38,1±1,98

индуцирован ный

Индекс 3,14±0,4 3,35+0,12 2,9+0,14 3,16+0,28 ЗД5±0,17

активации

* различия достоверны (*р£0,05; *** р50,001).

Следующий синдром, с большой долей вероятности ведущий к развитию ТН - синдром эндогенной интоксикации (СЭИ) средней и тяжелой степени выраженности. Доминирующими в клинике были астено-вегетативные симптомы: слабость, повышенная утомляемость при незначительных физических нагрузках, головные боли, нарушения сна, нарушения термодинамики, лабильность гемодинамики, гипергидроз. На основании выраженности ведущих клинических симптомов, в основном отражающих тяжесть эндотоксикоза, больные были разделены на три группы: I - находящиеся в состоянии средней тяжести; II - в тяжелом состоянии; Ш - в крайне тяжелом состоянии. Состояние средней тяжести зарегестрировано у 71,1% больных основной группы и 30,0% контрольной; тяжелое - у 14,8%, а крайне тяжелое у 5% пациентов основной группы.

У 91% пациентов основной группы и 30% контрольной группы, зарегистрировано наличие СЭИ, глубина которого определяла тяжесть состояния. Для объективизации выраженности эндотоксикоза определялись значения лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и гематологического индекса интоксикации (ГИИ). В зависимости от степени выраженности эндотоксикоза наблюдали достоверное увеличение ЛИИ: у пациентов с состоянием средней тяжести он составил 1,94±0,25, тяжелым - 4,52±0,33 и крайне тяжелым - 6,4±0,51. Более показательны были изменения гематологического индекса интоксикации. Так, у больных с СЭИ I степени (состояние средней тяжести) величина ГИИ составила 13,5*1,0, а у пациентов в тяжелом и крайне тяжелом состоянии соответственно 25,3±1,48 и 47,8±2,3. Все это свидетельствует о чрезвычайной чувствительности ГИИ при установлении степени выраженности эндотоксикоза.

Сопровождающие СЭИ гемореологические нарушения, проявившие себя гиперкоагуляционным синдромом, в основной группе встречались в 64,8% случаев, а в контрольной - в 22,0% случаев (табл.5).

Учитывая тот факт, что до начала ХТ у пациентов наблюдался преимущественно эндотоксикоз легкой и средней степени тяжести и превалировали нарушения реологических свойств крови, с профилактической целью применяли инфузионно - трансфузионную терапию (ИТТ) Данный метод доступен и позволил получить выраженный клинический и лабораторный эффект. Динамика касалась большинства проявлений астено-вегетативного и диспептического синдромов и достигалась к 2-3 дню от начала терапии; по

объективным данным наблюдалось статистически значимое снижение уровня

гии.

Таблица 5

Нарушения в системе гемостаза среди пациентов основной и контрольной групп

Патологические изменения в коагулограмме Основная группа Контрольная группа (без ТН)

% больных I ст. ТН % больных Пет. ТН % больных Гост. ТН % больных IV ст. ТН

Фибриноген > 4 г/л 33 36 69 44 14

Фибриноген В + 45 73 85 100 3

РКФМ > 0,43 11 28 38 44 3

Нарушение ретракции сгустка 1 1 4 6 0

Паракоагуляционные тесты 0 0 0 6 0

Третий важный синдром, определяющий развитие ТН - гипопротеииемия. Гипопротеинемия снижает резистентность к цитопении, приводя к понижению уровня связывания (инактивации) цитостатихов белками плазмы. При проведении корреляционного анализа выявлена зависимость развития гипопротеинемии от степени распространенности процесса, наличия сопутствующей патологии почек и выраженности индекса Карновского - коэффициент корреляции (1=0,8). Индекс Карновского, характеризующий общее состояние пациентов, является интегративным показателем, однако его значение коррелирует преимущественно с глубиной СЭИ и степенью распространенности процесса. Эндогенная интоксикация у пациентов со злокачественными опухолями обусловлена нарушениями обмена белков, усилением катаболических процессов, развитием кахексии на фоне нарушения функций экскреторно-эвакуаторных систем, накоплением в крови и тканевых депо метаболитов и токсинов, количество которых существенно возрастает при распаде опухоли.

Наличие фоновой анемии является фактором риска развития ТН Основную роль при развитии анемии у больных злокачественными новообразованиями играют уменьшение продолжительности жизни эритроцитов, снижение продукции эритропоэтина, ухудшение утилизации железа и уменьшение числа костномозговых эритроидных предшественников. Традиционная коррекция анемического синдрома трансфузиями гомологичных (донорских)

эритроцитарных сред потенциально опасна для пациентов из-за таких категорий трансфузионного риска, как иммунологические, инфекционные и технические (Виньон Д.,1999; Abels R., 1993; Adlers S.,1988; Murphy Р. et al, 1991 ¡Schreiber G. et al, 1996;Tarter Р., 1989). В Башкирском РОД с 1995 года в качестве стимулятора эритропоэза при токсико-анемическом синдроме, постгеморрагической анемии, при предоперационной подготовке и в послеоперационном периоде у больных с осложненным трансфузионным и акушерским анамнезом и тяжелой сопутствующей патологией печени и почек, когда трансфузии гомологичных эритроцитов сопряжены с высоким риском развития посттрансфузионных осложнений, а также с целью коррекции анемии, индуцированной введением цитостатиков и лучевой терапией применяется церулоплазмин.

Установлено, что разовой дозой, обеспечивающей эритростимулирующее действие при пятидневном режиме внутривенного капельного ввёдения, являются 3 мг/кг. Терапевтический эффект, при отсутствии нарастающей токсичности, отмечался в пределах от 2 мг/кг до 4 мг/кг массы тела.

Положительный корригирующий эффект препарата церулоплазмин отмечался при предоперационной коррекции анемического синдрома, в послеоперационном периоде, при проведении химио - и лучевой терапии. По сравнению с традиционной терапией анемии в подобных клинических ситуациях, лечебный эффект препарата был значительно выше и более длительным. Полная коррекция анемического синдрома достигалась у 42 %, значительная у 53,0 % больных. Лишь в 5,0% случаев потребовались трансфузии донорских эритроцитов. Сроки восстановления уровня гемоглобина составили 5,4±0,9 дней. Эффект сохранялся в течение 21 дня (то есть до следующего курса ХТ).

Таким образом, выявленные на первом этапе исследования патологические синдромы, определяющие развитие ТН тяжелой степени при программной химиотерапии, позволяют выделить группы риска для проведения профилактических мероприятий в них: адекватной дезинтоксикационной терапии и иммунокоррекции.

Дальнейший анализ показал, что проведение программной ХТ приводило к нарастанию глубины СЭИ среди пациентов основной и контрольной групп. Так, в основной группе количество больных с СЭИ средней степени тяжести возросло до 56,0 %, с тяжелым - до 9,0%; в контрольной группе на 12,0% увеличилось число

больных с СЭИ легкой степени, у 12,0% развился СЭИ средней тяжести и у 1,0 % тяжелый.

При коррекции нарушений гомеостаза, вызванных специальным лечением, критерием эффективности детоксикации считается возможность проведения полного курса запланированной терапии (Легеза В.И. и др., 1992; Легеза В.И. и др., 1995,Муравская Г.В. и др., 1994). Проведенные исследования показали, что в зависимости от степени выраженности эндотоксикоза и преобладания тех или иных симптомов можно рекомендовать разные варианты детоксикации (табл. 6).

Внутрисосудистая фотомодификация крови (ВСФМК) проявила детоксикационную активность сопоставимую с инфузионно-трансфузионной терапией (ИТТ) при эндотоксикозе легкой и средней степени, но меньшую, чем непрямое электрохимическое окисление крови (НЭХОК).

Таблица 6

Основные корригирующие воздействия различных методов детоксикации при эндотоксикозе легкой, средней и тяжелой степени __

Метод Клинические симптомы Лабораторные критерии Длительность эффекта Степень СЭИ

легк сред тяже л легк сред в тяже л

Инфузионно- траисфузионная терапия ++ + + ++ + ± 5-8 дней Легкая и средняя

Внутрисосудистая фотомодификация крови ++ + + ++ + + 8-10 дней Легкая и средняя

Непрямое электрохимическое окисление крови Н/п ++ ++ Н/п -н- ++ 14 дней Средняя и тяжелая

ВСФМК+ НЭХОК Н/п +4+ +++ Н/п +++ +++ 14-18 дней Тяжелая

+, - степень выраженности эффекта

н/п - не применялась

Влияние цикловой ХТ у пациенток местпораспространенными и генерализованными формами РМЖ на показатели иммунитета оказалось неоднозначным. Содержание Т-лимфоцитов и Т-хелперов достоверно уменьшалось после 2 курса ХТ, однако к 4 курсу возвращалось к нормальным значениям. Количество Т-лимфоцитов у пациенток с ТН П-1У степени было

достоверно ниже, чем у первичных больных и по завершении ХТ. Абсолютное содержание активных Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров достоверно уменьшалось и было наименьшим у пациенток с ГО и IV степенью ТН. Значение ИРИ у больных с гематологическими осложнениями соответствовало контрольным, и было обусловлено снижением количества клеток в обеих субпопуляциях.

Под влиянием химиотерапии уровень В - лимфоцитов у пациенток с РМЖ не изменялся. Относительное содержание В-лимфоцитов у пациенток с ТН III и IV степени соответствовало контрольному уровню и было достоверно ниже, чем у первичных больных. Абсолютное количество В-лимфоцитов у пациенток достоверно снижалось в зависимости от глубины гранулоцитопении. Сразу после 1 курса терапии наблюдалось значительное снижение уровня ^ М, сохранявшееся в последующем. Уровень в снижался после двух первых курсов ПХТ, а затем нормализовался.

Фагоцитарная активность нейтрофилов до начала лечения у больных РМЖ была снижена. Изучение кислородзависимого метаболизма в спонтанном тесте показало, что по сравнению с исходным его уровень после 1 курса значительно снижался, но не достигал нормальных величин. После 2 курса и до завершения программной химиотерапии общая окислительно - восстановительная активность нейтрофилов была значительно выше, чем до начала терапии. Изменения в фагоцитарном звене иммунитета зависели от глубины нейтропении. Статистически значимое снижение фагоцитарного индекса наблюдалось у пациенток с ТН ГУстепени, а фагоцитарного числа - у больных с ТН III и ГУ степени. Уровень активности нейтрофилов в спонтанном НСТ тесте соответствовал исходному. В индуцированном латексом тесте уровень кислородзависимого метаболизма у пациенток со II, Ш и IV степенью ТН был достоверно ниже, чем у первичных больных и на фоне химиотерапии. Иммунологические показатели пациенток, у которых в процессе ХТ развилась ТН разной степени, отличались от таковых в группе пациенток без осложнений.

У больных РЯ в процессе цикловой ХТ достаточно долго показатели клеточного иммунитета не изменялись. Содержание лимфоцитов достоверно снижалось, по сравнению с нелеченными пациентками при ТН III и IV степени. Относительное содержание Т-лимфоцитов было ниже у больных с ТН III и IV

степени, а их абсолютное содержание снижалось сразу при развитии ТНI степени. Наблюдалось уменьшение количества активных Т-лимфоцитов при ТН Ш и IV степени. Относительное содержание Т-хелперов и Т-супрессоров не менялось по сравнению с нелеченными больными. Абсолютное количество Т-хелперов снижалось при ТН III и IV степени.

Относительное содержание B-лимфоцитов не менялось при развитии ТН, однако абсолютное их количество было достоверно ниже при развитии ТН любой степени. Изменения функционального состояния нейтрофилов наблюдалось преимущественно у пациенток с ТН III и IV степени выраженности: у них достоверно снижался процент фагоцитирующих клеток и количество поглощенных ими частиц. В спонтанном тесте восстановления HCT изменений не наблюдалось по сравнению с нелеченными больными, а в индуцированном латексом тесте уровень кислородзависимого метаболизма клеток был достоверно ниже по сравнению с нелеченными больными у пациенток при ТН любой степени выраженности.

Анализ полученных результатов позволил выделить при проведении цикловой ХТ НХЛ два этапа, в ходе которых наблюдаются различные изменения иммунологических показателей: первый-1- 3 курсы, второй - 4-6 курсы. Ранее мы показали, что у первичных больных НХЛ наибольшие изменения затрагивают клеточное звено иммунитета. В ходе первого этапа лечения не наблюдается изменений по сравнению с исходными показателями. На втором - углубляются иммунологических нарушения, имевшиеся у первичных больных: от курса к курсу достоверно снижается абсолютное количество общих Т-лимфоцитов, активных клеток, Т-хелперов и Т-супрессоров (табл. 7). Изменения затрагивают и другие показатели: наблюдалось падение количества B-лимфоцитов, возрастание уровня ЦИК, кислородзависимого метаболизма в спонтанном НСТ-тесте.

В группе пациентов, у которых развилась ТН, наблюдалось снижение общего количества лимфоцитов (за счет обеих популяций), прямо коррелирующее с глубиной депрессии кроветворения. У пациентов с ТН III и IV степени статистически значимо снижлся уровень активных Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, иммуноглобуллинов А и М, а также фагоцитарной активности нейтрофилов. Уровень кислородзависимого метаболизма в спонтанном тесте возрастал, а в стимулированном латексом - снижался.

Таблица 7

Состояние клеточного звена иммунитета у пациентов с неходжкинскими лимфомами в зависимости от числа курсов химиотерапии и развития токсической нейтропении____

№ п/п Группа п Содержание лимфоцитов Т-клетки Т-хепперы Т-супрессоры ИРИ

% 10'/л % 10 7л % 10 /л % Х10 "/л

1. Первичные больные 64 27,2 ±1,9 1,63±0,13 45,4± 3,4 0,73±0,08 33,8 ±3,15 0,56±0,044 24,74±2,33 0,48±0,043 1,4±0,17

2. 1 курсХТ 57 2б,83±3,1 1,55±0,14 50,2±2,34 0,81 ±0,06 31,13±1,22 0,61 ±0,05 30,31±2,63 0,51 ±0,046 1,38±0,15

3. 2 курс ХТ 55 27,8±2,54 1,39±0,098 48,3±4,5 0,62±0,07 34,5± 1,8 0,52±0,06 25,0±1,6 0,41±0,05 1,35± 0,21

4. 3 курс ХТ 50 25,5±1,8 1,34±0,02 53,2±3,7 0,71±0,05 35,6± 3,0 0,51 ±0,048 27,6± 2,9 0,35±0,04 ♦1-4 и2±0,24

5. 4 курс ХТ 51 24,3±2,2 1Д1±0,09 44,5±2,9 0,47±0,12 33,7± 2,65 0,45±0,04 ♦♦2-5 26,3± 2,5 0,37±0,022 ♦1-5 1,4±0,13

6. 5 курсХТ 49 22,7±ЗД 1,15±0,01 41,2±4,1 0,40±0,04б ♦1-6 32,3± 2,8 0,40±0,031 ♦ 1-6 25,4± 3,2 0,34±0,02 ♦♦1-6 1,35±0,22

7. 6 курс ХТ 47 20,9±2,5 1,11±0,17 46,4± 3,1 0,31±0,037 ♦1-7 35,043,82 0,36±0,035 ♦♦ 1-7 28,41±3,1 0Д7±0,03 ♦♦♦1-7 1,25*0,11

8. ТН 1 степени 31 31,75±2,12 1,15±0,03 55,75±3,3 0,56± 0,01 46,25±2,33 ♦1-8 0,26±0,025 ♦♦♦1-8 12,5±1,11 ♦♦1-8 0,091 ±0,001 ♦♦♦1-8 2,95±0,12 ♦♦1-8

9. ТН 2 степени 24 21Д±1,38 ♦1-9 0,87±0,071 ♦♦1-9 52,2± 2,7 0,3 7± 0,05 ♦♦1-9 30,6±4,0 0,18±0,011 ♦♦♦1-9 10,8±1,1 ♦♦♦1-9 0,083±0,006 ♦♦♦1-9 2,3±0Д9

10. таз степеии 12 17,34±1,9 «*1-!0 0,55±0,06 ♦♦♦1-10 48,2±3,2 0,22±0,018 ♦♦♦1-10 16,7± 1,85 ♦♦1-10 0,1 ±0,02 ♦♦♦1-10 10,0± 0,9 ♦♦♦1-10 0,085±0,009 ♦♦♦1-10 1,17±0,14

11. ТН 4 степени 9 18,1±1,4 0,44±0,05 ♦♦♦1-11 40,1±3,4 0,15±0,019 ♦♦♦1-11 17,2±1,32 ♦♦♦1-11 0,065±0,01 ♦♦♦1-11 8,5±0,68 ♦♦♦1-11 0,048±0,001 ♦♦♦1-11 1,3±0Д

Различия достоверны * р£0,05; ♦* р<0,01, ♦♦ *р£0,001.

Нарушения в иммунологическом статусе у больных с ЛХ при проведении ХТ наблюдались преимущественно после 4 курсов ХТ. Зарегистрировано дальнейшее снижение общего количества лимфоцитов за счет обеих субпопуляций (В и Т- лимфоцитов), возрастание количества Т-супрессоров Количество Т-хелперов снижалось лишь к 6 курсу ХТ. Изменений в фагоцитарном звене иммунитета проведение не отмечалось.

При развитии ТН Ш и IV степени наблюдалось снижение общего содержания лимфоцитов, Т-лимфоцитов, активных Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров. Снижалось количество В -лимфоцитов, уровень 1§ А и 1д М, фагоцитарная активность нейтрофилов и интенсивность фагоцитоза. Уровень кислородзависимого метаболизма в спонтанном НСТ-тесте возрастал, а в стимулированном - снижался.

Таким образом, влияние цикловой ХТ на иммунологические показатели неоднозначно. Исходная иммунологическая недостаточность преимущественно углублялась при проведении ХТ. Изменения в иммунном статусе у пациентов с ТН наблюдались, как правило, при П1 и IV степени выраженности осложнения.

Несмотря на гистологические, морфологические, клинические, патогенетические различия рассматриваемых заболеваний, иммунный статус при развитии ТН характеризовался однонаправленными изменениями: супрессия клеточного иммунитета и угнетение нейтрофильного фагоцитоза.

В рамках настоящего исследования назначение иммуномодуляторов проводили с учетом, присущей им гемопоэтической и цитопротективной активности, что весьма целесообразно у пациентов, получающих ХТ. Использовались следующие препараты: тимоген в дозе 100 мкг оксиметилурацил -1,5 и 3 г/сут., церулоплазмин - 3-4 и 5-6 мг/кг в течение 10 дней. Препараты проявили достаточную иммуностимулирующую активность. Так, ближайший период по окончании приема ОМУ в дозе 1,5 г/сут характеризовался положительной лабораторной динамикой: достоверно возросли количество СБ 16 лимфоцитов, В-лимфоцитов, уровень А. Комплементарная активность, сниженная до начала лечения, после назначения ОМУ возросла, но не достигала нормальных величин, увеличилась поглотительная активность фагоцитов, т.е. ускорялась элиминация ЦИК фагоцитирующими клетками (рис.1). Применение

ОМУ в дозе 3 г/сут оказало регулирующий эффект в отношении основных субпопуляций Т-лимфоцитов: количество СТО 4 достоверно возросло, превысив уровень, наблюдаемый у здоровых доноров, нормализовался повышенный уровень СО 8. Под влиянием препарата достоверно возросло содержание В-лимфоцитов и ^ А, снизился уровень ЦИК.

СОЗ

Комплемент ЦИК

СО 8

НСТ инд.

НСТ сп.

СО 16

СО 20

В Здоровые доноры

1До начала лечения

□ После лечения ОМУ в дозе 1,5 г/сут

!д О

Рис. 2. Иммунотропная активность оксиметилурацила в дозах 1,5 и 3 г/сут у больных с клинико - лабораторными проявлениями иммунодефицита.

Использование церулоплазмина в дозе 3-4 мг/кг оказало положительное влияние на уровень комплемента и позволило снизить уровень ЦИК. Назначение

препарата в дозе 5-6 мг/кг позволило достигнуть большей лабораторной динамики: достоверно возросло количество СБ 4 и СБ 20 лимфоцитов. Наметилась тенденция к возрастанию СБ 3 и СО 16 клеток, возросла активность комплемента. Большое значение имеет нормализующее влияние церулоплазмина на фагоцитарное звено иммунитета: возрос, но не достиг нормальных значений фагоцитарный индекс, наметилась тенденция к усилению поглотительной способности фагоцитов. Под влиянием препарата спонтанная активность нейтрофилов снизилась, а в стимулированном тесте возросла, нормализовался уровень ЦИК.

СЭЗ

»СО 4

Комплемент. ЦИК

CD 8

HCT инд.

HCT сл.

CD 16

CD 20

□ До лечения

I После лечения ЦП в дозе 3-4 мг/кг

3 После лечения ЦП в дозе 5-6 мг/кг

Рис.3. Иммунотропная активность церулоплазмина в дозах 3-4 и 5-6 мг/кг у больных с клинико - лабораторными проявлениями иммунодефицита.

ОМУ согласно ряду данных (Камилов Ф.Х., Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин, 1992), является «мягким», но тем не менее высоко эффективным иммуностимулятором,. По-видимому, указанный эффект обусловлен сочетанием в препарате свойств универсального, хотя и умеренного по активности иммуностимулятора (влияет на нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз, Т и В системы иммунитета) с выраженной антитоксической способностью, в основе которой лежат антиоксидантные свойства (Мышкин В.А., 1982; Мышкин В.А., Бакиров А.Б.,2001). В результате возникает аддерентный эффект: снижение токсических влияний помогает реализации иммуностимулирующих свойств

препарата. Аналогичные механизмы, по-видимому, лежат и в основе иммуномодулирующей активности церулоплазмина.

Применение тимогена у пациентов оказало положительное влияние преимущественно на клеточное звено иммунитета: достоверно возросло содержание СБ 3 и СБ 4 лимфоцитов. Появилась тенденция к снижению количества СБ 8 и повышению СЮ 16 - лимфоцитов. Под влиянием препарата снизился уровень ЦИК в крови больных.

Кроме того, препараты оказали достаточный клинический эффект. Значительное улучшение состояния на фоне лечения ОМУ было достигнуто у 17,2% пациентов, улучшение у 55,2%, отсутствовал положительный эффект у 27,6% больных, ухудшение состояния не было отмечено ни в одном случае. При использовании тимогена значительное улучшение состояния было достигнуто у 15,0%, улучшение у 54,8%, отсутствовал положительный эффект у 30,2% пациентов. Однако у ряда больных после 3-5 введений препарата наблюдалось умеренно выраженное обострение воспалительного процесса, которое купировалось самостоятельно. При назначении церулоплазмина значительное улучшение состояния, сопровождавшееся полным восстановлением работоспособности, нормализация температуры, исчезновения всех признаков воспаления, нормализация лабораторных, в том числе гематологических показателей наблюдалось у 27,7%, улучшение у 44,4%. Ухудшения состояния не было.

Таким образом, церулоплазмин, -тимоген и оксиметилурацил проявили достаточный иммунокорригирующую активность у пациентов со злокачественными опухолями, получающих ХТ и могут быть применены для коррекции вторичной иммунологической недостаточности у данной категории больных.

Одной из серьезных задач онкофармакологии является поиск средств профилактики и лечения ТН. В настоящее время стандартом терапии тяжелых нейтропений являются колониестимулирующие факторы (КСФ). В то время, как клиническая эффективность КСФ была убедительно доказана, стоимость заставила задуматься над адекватностью их назначения. Клиницисты должны принимать во внимание конкретные цели применения КСФ у данного больного, учитывая интенсивность ХТ, качество жизни больного и стоимость.

После завершения рандомизированных исследований по упреждающей стимуляции миелоидного ростка с помощью КСФ стало ясно, что назначать их до начала XT нельзя. Было показано, что КСФ не присущи протективные свойства, а назначение их в ходе цитостатической терапии может усугубить миелотоксичность за счет большей подверженности предшественников гемопоэза, находящихся в цикле деления, химиотерапевтическому повреждению (Bradford C.R., Ong E.L.C., Hendrick DJ. et al, 1993; Lowenberg В., Stem A., Ruit R.J.J. et al., 1989).

На практике же онкологи довольно часто сталкиваются с случаями развития «хронических» нейтропений, когда откладывается начало курса, т.е. нарушается ритмичность введения цитостатиков, либо редуцируются дозы препаратов, что, безусловно, сказывается на результатах лечения. В рандомизированных исследованиях показано, что уменьшение интенсивности дозы при опухолях яичка (Pizzo P.A., 1987), неходжкинских лимфомах (Kaplan L.D., 1991), при адьювантной терапии рака молочной железы (Wood W.C., Budman D.R., Korzun А.Н., et al., 1994) снижает частоту положительного эффекта и/или общую выживаемость. В данной ситуации необходимо применение препаратов, обладающих цитопротективным эффектом, которые могут вводиться одновременно с цитостатиками, препятствуя углублению цитопений. В настоящее время подобный эффект выявлен лишь у препарата беталейкин (человеческого рекомбинантного ИЛ -lß), механизм действия которого связан со стимуляцией продукции колониестимулирующих факторов ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИЛ-3 и других гемопоэтических цитокинов, усилением синтеза КСФ в различных клеточных структурах и, особенно, строме костного мозга (Metealf D., Morstyn G., 1991; Moore M.A.S., Warren D.J., 1987; Wood W.C., Budman D.R., Korzun A.H., et al., 1994). Известно также регуляторное и цитопротекторное влияние ИЛ-1 ß на ранние клетки-предшественники гемопоэза (Pizzo Р.А, 1993).

Поиск новых эффективных средств профилактики и коррекции токсической нейтропении проводился среди препаратов разных групп: оксиметилурацил -производное пиримидинов, лейкинферон - комплекс цитокинов первой (неспецифической) фазы иммунного ответа,

натрия нукпеоспермат ("Полндан") - препарат, выделяемый из молок осетровых рыб, церулоплазмин - препарат, полученный из донорской крови.

В качестве протекторов препараты назначались пациентам, имеющим в анамнезе эпизоды депрессии кроветворения, индуцированной проведением ХТ и (или) лучевой терапии. Очередной курс ХТ начинался «под прикрытием» препарата, который вводился с первого дня курса.

Результаты показали, что наибольшим протективным эффектом обладают препараты лейкинферон и церулоплазмин, при назначении которых к концу курса химиотерапии уровень лейкоцитов и гранулоцитов соответствовал исходному. Могут быть использованы с целью протекции полидан и оксиметилурацил в дозе 3 г/сут, проявившие достаточный эффект в отношении гранулоцитарного ростка (табл.7).

Таблица 8

Оценка протективного эффекта лейкинферона, полидана, церулоплазмина и оксиметилурацила в отношении лейкопоэза, гранулоцитопоэза и лимфопоэза

Группа Лейкоциты х109/л Степень токсичности Нейтрофклы хЮ'/л Степень токсичности Лимфоциты х!0'/л Степень токсичности

А Б А Б А Б А Б А Б А Б

Контроль 4,8± 0,3 0,85± 0,23 0 4 3,0± 0,1 0,45± 0,12 0 4 1,3± 0,2 0,34± 0,14 2 4

ЦП 4,9± 0,36 5,4± 0,5 0 0 3,4± 0,3 3,6± 0,25 0 0 1,5± 0,25 1,5± 0,15 1 1

ЛФ 5,26± 0,48 5Д2± 0,7 0 0 33= 0,4 3,Ш 0,33 0 0 1,42± 0,17 1,45± 0,16 2 2

Полидан 4,6± 0,26 2,9± С,23 0 2 2,8± 0,31 1,75± 0,15 0 1 1,27± 0,2 0,89± 0,1 2 3

ОМУ 1,5 г/сут 4,5 7± 0,23 1,75± 0,32 0 3 3,2± 0,11 1,0± 0,23 0 2 0,9± 0,13 0,48± 0,15 3 4

ОМУ 3 г/сут 4,6± 0,21 2,3 8± 0,33 0 2 2,6± 0,2 (,56± 0,18 0 1 1,47± 0,23 0,7&± 0,15 2 3

А - до лечения ; Б - после лечения

Лечебное действие препаратов оценивалось при лейкопениях и нейтропениях II и Ш степени. Наиболее эффективным при лейкопении и нейтропении П степени было назначение церулоплазмина, который наряду с высокой активностью, вызывал быстрое восстановление сниженных показателей. В отношении гранулоцитарного ростка сопоставимую активность проявили лейкинферон, оксиметилурацил и полидан (табл. 9 ).

При лейкопении Ш степени оксиметилурацил и метилурацил назначались в более высоких дозах - 3 г/сут. Наибольшую активность проявил церулоплазмин, достаточную эффективность оксиметилурацил, полидан и лейкинферон.

Таблица 9

Стимулирующая активность препаратов оксиметилурацил, метилурацил, полидан, лейкинферон и церулоплазмин при лейкопении П и Ш степени__

№ Группа Длительность Лейкоциты хЮ'/л Нейтрофилы хЮ'/л Лимфоциты х109/л

лейкопении до после до после до после

1 ОМУ 1,5 г/сут 8,0±0,9 2,47± 0,28 3,68± ±0,32* 1Д8± 0,11 2,4±** 0,17 0,814± 0,13 0,863± 0,15

2 Метилурацил 1,5 г/ сут 9,43±0,4 2,65± 0,13 3,5± 0,21* 1,45± ол 1,95± 0,15* 0,55± 0,2 0,83± 0,1

3 Лейкинферон 7,0±0,6 2,52± 0,12 5,32± 0,38** 1Д± 0,04 2,96± 0,29** 1,07± 0,16 1,96± 0,16*

4 Церулоплазм ин 5,4± 0,3*" 2,5± 0,22 5,2± 0,25** 1ДЗ± 0.17 3,0± 0,3" 0,81± 0,14 1,67± 0,28*

5 Полидан 150 мгх 5 раз 8,0±0,4 2,7± 0,15 4,1± 0,15** 1,45± 0,2 2,15± 0,16** 1,1± 0,22 1,47± 0,17

б Контроль 9,5±1,2 2,38± 0,3 3,25±* 0,23 1,48± 0,1 1,8± 0,12 0,45± 0,2 0,74± 0,14

1 Метилурацил 3 г/сут 10,1±0,б »1-6. 1,9* 0,18 3,95± 0,25** 1,4± 0,26 2,2± 0,10* 0,42± 0,17 0,97± 0,17*

2 ОМУ 3 г/сут 7,55± 0,76 **2-6 **2-1 1,92± 0Д1 4,8± 033 •*• 1,41± 0,2 3,5 5± 0,18" * 0,35± одз 1,11± 0,15*

3 Лейкинферон 8,3± 0,5 **3-6 1,72± 0,18 0,3*** 1,3± 0,19 2,5± 0,3* 0,3 8± 0,16 1,8± 0,18**

4 Церулоплазм ин 6,8±0,8 ,*4-6 >4-5 "4-1 1,5=ь 0,5 4,4± 0,4*** 0,9± 0,14 2,6± 0,35** 0,43± 0,22 1,85± 0.3**

5 Полидан 9,0±0,4 *5-6 1,8± 0,21 4,0± 0,22" 1,36± 0,17 2,1± 0,34* 0,41± 0,21 1,24± 0,25*

6 Контроль 13,2±1,4 1,85± 0,14 2,96± 0,19 1,37± 0,2 1,63± 0,14 0,40± 0,2 0,64± 0,14

Различия достоверны * р<0,05 ** р<0,02 ***р<0,001.

Важнейшей характеристикой активности препарата является скорость наступления эффекта. Среди изученных нами препаратов при сопоставимой стимулирующей активности в отношении гранулоцитарного ростка, быстрее всего эффект наступал при использовании церулоплазмина. Увеличение дозы церулоплазмина с 3-4 до 5-6 мг/кг не вызывало повышения эффективности, однако, приводило к более быстрому восстановлению количества лейкоцитов в периферической крови.

Таблица 10

Содержание лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови под влиянием церулоплазмина у больных с цитостатической гранулоцитопенией в зависимости от разовой дозы препарата на 1 кг массы тела__

Динамика изменения содержания лейкоцитов и гранулоцитов Разовая доза

3-4 мг/кг (п =53) 5 -6 мг/кг (п= 49)

Количество лейкоцитов х10у/л (М±т) до начала ХТ 5,6±0,3 5,4±0,5

Количество гранулоцитов xl 0* /л (М±т)до начала ХТ 3,5±0,1 3,14±0,2

Надир лейкоцитов (перед применением церулоплазмина) 1,5±0,4 1,5±0,3

Надир гранулоцитов (перед применением церулоплазмина) 0,76±0,1 0,63±0,07

Количество лейкоцитов после окончания введения церулоплазмина 4,4±0,5 5,0±0,4

Количество гранулоцитов после окончания введения церулоплазмина 2,5±0,14 2,15±0,1

Срок восстановления количества лейкоцитов (в днях) от начала введения церулоплазмина (М±т) 8,4±0,9 1 6,8±1,2

Срок восстановления количества гранулоцитов (в днях) от начала введения церулоплазмина (М±т) 9,2±1,12 8,0±0,52

Учитывая высокую эффективность и быстрое наступление эффекта церулоплазмин был применен у больных с ТН IV степени и цитостатической болезнью. При средних показателях количества лейкоцитов 0,7±0,15х 109/л пяти - семикратное введение церулоплазмина в дозе 5-6 мг/кг приводило к восстановлению их уровня до нормального в среднем через 9 дней.

Кроме того, церулоплазмина был использован в комбинации с ростовыми факторами. Больным с ТН IV степени, однократно или двукратно вводился КСФ в дозе 5 мкг/кг (данный режим не является терапевтическим). Через сутки начиналось введение церулоплазмина в дозе 300 мг в течение 5-7 дней. Контроль составили пациенты, которым данные препараты вводились раздельно: КСФ 3-5 введений, церулоплазмин 5-7 дней в дозе 300 мг. Анализ показал, что в группе больных, у которых использовались КСФ, длительность нейтропении составила 7,5 ±0,6 дней, в группе, где вводился церулоплазмин - 9,4±0,8 дней, сочетание обоих препаратов оказалось очень эффективным - наблюдалось потенцирование стимулирующего эффекта, что проявлялось в сокращении сроков нейтропении до 5,8±0,7 дней.

Воздействие церулоплазмииа на костный мозг вероятно связано с индукцией гемопоэтических ростовых факторов при его введении. Ещё в 1979 году М. Shimizu показал, что стимулирующие воздействие церулоплазмииа на эритропоэз связано с индукцией эритропоэтина. В этой же работе отмечено, что при введении церулоплазмииа увеличивается клеточная пролиферация в костном мозге и ускоряется созревание не только эритроцитов но и лейкоцитов. В работе Kojimaet Е. et al (1985) отмечено, что церулоплазмин потенцирует синтез интерлейкина -1 и интерлейкина-2. В то же время среди многочисленных эффектов интерлейкина-1 - важнейшего медиатора защитных реакций организма -одним из существенных является гемопоэтическая активность in vivo и in vitro. Способность интерлейкина-1 стимулировать пролиферацию и восстановление ранних клеток-предшественников миелоидного ряда после повреждения различного генеза убедительно показана в экспериментах (Casparetto С.,et al., 1989; Dinarello Ch.A., et al., 1994; Moore M.A.S., et al., 1991). Вероятно, именно индукторное действие церулоплазмииа на интерлейкин-1 объясняет его эффекты как стимулятора и протектора лейкопоэза в условиях миелодепрессии, индуцированной цитостатиками при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей.

Выявленное протективное действие церулоплазмииа на мембраны эритроцитов и лейкоцитов и, клетки-предшественницы, проявляется, очевидно, за счет антиоксидантных свойств препарата.

Сравнительная оценка длительности токсической нейтропении тяжелой степени при использовании различных стимуляторов лейкопоэза в клинике позволила получить следующие данные: при использовании КСФ длительность нейтропении в среднем составила 7,5 ± 0,6 (дней), церулоплазмииа - 9,4 +0,5(дня), КСФ + церулоплазмин - 5,8± 0,7, полидана - 12,0±1,1(дня), лейкинферона -11,0±0,9 (дня), метилурацила - 18,0± 1,1(дня), в контрольной группе -20,0±1,65(дня). Таким образом, меньшей (р<0,05) была длительность нейтропении при использовании комбинации КСФ и церулоплазмииа.

С учётом отсутствия лимитирующей токсичности (обратимая гипертермия у 42% больных, в том числе с ознобами у 28%) при минимальных других побочных эффектах, церулоплазмин расценивается нами как высокоэффективное средство

профилактики и коррекции токсической нейтропении при химиотерапии опухолевых заболеваний.

Иммуномодулирующая активность церулоплазмина, у пациентов с ВИН, проявившаяся преимущественно в отношении фагоцитарного звена иммунитета, еще один важный аргумент в пользу применения препарата у больных с онкологической патологией.

Кроме того, следует оценить экономический эффект препарата. Методом фармакоэкономического анализа «Минимизирующая стоимость» было проведено исследование затрат на сопутствующую гемостимупирующую терапию при проведении ХТ онкологического больного. Сравнительный анализ затрат показал, что терапия церулоплазмином стоит в 20 раз меньше, чем зарубежными препаратами (нейпоген, граноциг, лейкомакс). При лечении церулоплазмином средняя курсовая стоимость купирования нейтропении Й - IV степени составила 50$, при использовании лейкомакса - 685$ , нейпогена и граноцита 960 и 724 $ соответственно. Необходимо отметить, что аспект затрат на терапию чрезвычайно важен, так как лечение онкологического заболевания является одним из самых дорогостоящих. Использование церулоплазмина более комфортно и безопасно, так как препарат не дает (в отличие от КСФ) серьезных побочных эффектов - мышечных болей, тошноты, головокружения, расстройства желудочно-кишечного тракта, изменения артериального давления. В отличие от КСФ, терапию церулоплазмином можно проводить без прерывания курса химиотерапии. Таким образом, обеспечивается более высокое качество жизни больного в процессе лечения. Исследование показало, что применение церулоплазмина перспективно по критериям стоимость — эффективность -безопасность, и его целесообразно включать в формулярные списки, а также в перечни для лечения декретированных групп (льготно и бесплатно) в Федеральных программах и программах льготного бюджета.

Чрезвычайно грозным проявлением токсического воздействия противоопухолевых препаратов является цитостатическая болезнь (ЦБ). Ведение больных ЦБ требует участия специалистов разных профилей: химиотерапевта, отриноларинголога, трансфузиолога, реаниматолога, хирурга, специалистов по эфферентной терапии, врачей-лаборантов и иммунологов. Терапия данного заболевания требует больших материальных затрат. Хотя данное осложнение ХТ

является достаточно редким, но оно часто имеет неблагоприятный исход. Многофакторный регрессионный анализ, позволил выделить основные синдромы, определяющие исход ЦБ: исходно - наличие у больного сопутствующей патологии печени и сердечно-сосудистой системы и иммунодефицита, в разгар заболевания - развитие пневмонии и глубина тромбоцитопенли. Анализ лечебных мероприятий показал, что применение церулоплазмина (р<0,0!) и адекватная детоксикационная терапия достоверно (р<0,05) влияет на благоприятный исход заболевания.

Важным аспектом терапии ЦБ стало включение в лечебные программы адекватной дезинтоксикационной терапии, которая позволила повысить действенность традиционных способов коррекции основных синдромов, сопутствующих миелодепрессии, особенно энтеропатии, улучшить переносимость антибиотиков. Не обладая непосредственным гемостимулирующим эффектом, детоксикация позволила нормализовать состав внутренней среды организма, способствуя улучшению общего состояния больных (табл.11).

Таблица 11

Динамика клинико - лабораторных показателей у больных ЦБ, получающих комбинированную детоксикацию__

Показатели Развитие МТА Сутки после ВСФМ+ НЭХОК Длительность (сутки)

1-е 6-е 10-е

Эритроциты х10 ,2/л 2,4± 0,7 2,7± 0,4 2,7±0,6 3,2±0,7 3,35± 0,6

Лейкоциты х 10 '/л 0,8± 0,35 1,2±0,3 3,0* 0,5** 3,7± 0,6*** 4,2±0,4***

Нейтрофилы хЮ '/л 0,3± 0,2 0,7± 0,3 2,1± 0,5*** 2,8± 0,4*** 2,9± 0,6***

Тромбоциты хЮ'/л 65±47 90±35 145± 38 216± 20*** 232± 58*

различия достоверны *р£0,05; **р<0,01; ***р<0,001.

Сложной задачей является лечение орального синдрома при ЦБ. В качестве основного антисептика (местао) при мукозитах применяли гипохлорит натрия. Препарат обладает бактерицидной, антипротозойной, фунгицидной и вирицидной активностью, значительно дешевле прочих антисептических средств, легко готовится. Кроме того, применение гипохлорита натрия позволило значительно сократить сроки купирования проявлений мукозита среди пациентов ЦБ, по сравнению с таким «стандартным» в таких случаях препаратом, как диоксидин. Так, при использовании гипохлорита натрия при мукозитах легкой, средней и

тяжелой степени купирование симптомов завершалось через 5,4± 0,3, 7,8 ± 0,7 и 12,9± 1,6 дня, а при применении диоксидина соответственно через 7,1 ± 0,6, 10,9± 1,2 и 19,6± 2,0 дней (р<0,05).

С целью ускорения репарации слизистых оболочек полости рта в клинике Башкирского РОД был внедрен метод обработки поврежденных слизистых излучением родаминового лазера. Благодаря данному методу значительно уменьшилась доля выраженных цитостатических мукозитов с тяжелым течением. Сроки купирования орального синдрома в основной группе сократились в среднем в 2 раза по сравнению с контрольной.

Результаты внедрения программ профилактики показали, что при коррекции гипопротемнемии, анемии, иммунологической недостаточности, детоксикационной терапии, в группах риска развития ТН отмечено статистически значимое снижение числа эпизодов развития нейтропении тяжелой степени и нейтропенической лихорадки, повлекших за собой отмену цитостатической терапии, по сравнению с группой, где подобные мероприятия не проводились (с 35% до 18%). В случае развития ТН наблюдалось уменьшение ее продолжительности, длительности антибиотик отер алии и госпитализации.

- Основная группа

- Контрольная групп»

Рис. 3. График выживаемости больных в группах риска развития токсической нейтропении, при использовании профилактических мероприятий и без них.

Общая выживаемость пациентов групп риска, которым назначались профилактические программы составила: 1 -летняя - 94%; 2-летняя - 83%, 3-летняя - 65%, 4 - летняя-58%; 5 - летняя-49%; в контрольной группе, где данных

программ не проводили соответственно- 92%; 70%, 63%, 46%; 40%. Статистически значимые различия отмечались на 2 и 4 году наблюдения (р50,05).

Таким образом, на основании проведенного исследования получены теоретические положения, позволяющие улучшить результаты химиотерапии злокачественных опухолей.

ВЫВОДЫ

1. Ведущими в структуре осложнений программной химиотерапии злокачественных опухолей является гематологическая токсичность: нейтропения (29,0%), нарушения в системе гемостаза (18,1%), анемия (16,2%), тромбоцитопения (3,7%). Частота и выраженность негематологических проявлений токсичности цигостатиков нарастает в зависимости от углубления токсической нейтропении.

2. Важнейшими факторами прогноза развития токсической нейтропении 1П- IV степени являются тяжелый эндотоксикоз, гипопротеинемия, анемия и вторичная иммунологическая недостаточность. Исход заболевания при развитии миелотоксического агранулоцитоза определяют: наличие исходной иммунологической недостаточности , сопутствующей патологии печени и сердечно - сосудистой системы; развитие пневмонии и сепсиса, глубина тромбоцитопении.

3. В группах риска развития токсической нейтропении до начала химиотерапии при иммунологической недостаточности эффективны церулоплазмин и оксиметилурацил, при анемии - церулоплазмин, при эндотоксикозе - инфузионно - трансфузионная терапия.

4. Эффективными средствами профилактики токсической нейтропении при химиотерапии злокачественных опухолей являются церулоплазмин и лейкинферон. Оксиметилурацил в дозе 3 г/сут., полидан и лейкинферон устраняют нейтропению 1-П1 степени, церулоплазмин - нейтропению I - IV степени. При коррекции иммунологической недостаточности эффективны тимоген, оксиметилурацил и церулоплазмин.

5. Включение в комплекс терапевтических мероприятий при цитостатической болезни адекватной дезинтоксикационной терапии, церулоплазмина (как

корректора токсической нейтропении), родаминового лазера для лечения мукозитов, позволило улучшить исход заболевания.

6. Внедрение программ профилактики и коррекции осложнений химиотерапии уменьшило число эпизодов нейтропении тяжелой степени и нейтропенической лихорадки с 35.,0% до 18,0%, снизило длительность ТН в случае ее развития и увеличило четырехлетнюю выживаемость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения результатов химиотерапии злокачественных опухолей необходимо учитывать факторы прогноза развития миелотоксичности, с целью выделения групп повышенного риска развития данного осложнения.

2. До начала ХТ у пациентов группы повышенного риска развития ТН рекомендуется проведение направленных профилактических мероприятий.

3. С целью профилактики токсической нейтропении предлага1бтся препараты церулоплазмин и лейкинферон; с целью корекции ТН 1-ГО степени -оксиметилурацкл в дозе 3 г/сут, полидан, лейкинферон, при ТН IV степени - , церулоплазмин и КСФ.

4. Для коррекции иммунологической недостаточности, обусловленной опухолевым процессом и проведением ХТ предлагаются отечественные препараты оксиметилурацил и церулоплазмин.

5. С целью детоксикации при проведении программной химиотерапии рекомендуются инфузионно - трансфузионная терапия (при эндотоксикозе легкой и средней степени), ЭХДТ, ВСФМК и их комбинации (при синдроме эндогенной интоксикации средней и тяжелой степени выраженности ).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Ганцев Ш.Х Прогноз развития гематологических осложнений лекарственной терапии лимфогранулематоза / Ш.Х. Ганцев, Д.Д. Сакаева, А В. Шишигин //Материалы 1П Российской конференции онкологов, -С. -Петербург,1999.-С.175-176.

2. Комбинированное применение иммуностимуляторов с другими лекарственными препаратами / Е.К. Алехин, Д.Н.Лазарева, И.Л. Красилова, А.Ш.Богданова, Н.А. Муфазалова, Д.Д. Сакаева // В кн.: Проблемы теоретической медицины". - Уфа, 1997-С.47-51

3. Кардиотоксический эффект полихимиотерапии при цитостатической болезни / Р.Р.Аббасова, Д.Д. Сакаева, Т.И. Жбанкова, Т.А. Васильева // Сб. научных трудов, посвященный 60 - летаю онкослужбы Челябинской области. - Челябинск, 1998. - С.94.

4. Патоморфологические изменения при цитостатической болезни / Т.А. Васильева, Д.Д. Сакаева, Р.Р.Аббасова,Т.И. Жбанкова // Сб. научных трудов, посвященный 60 - летаю онкослужбы Челябинской области - Челябинск, 1998. - С.97.

5. Прогнозирование цитостатической болезни / Сакаева, Р.Р.Аббасова,Т.И. ЖбанковаД.А. Васильева.// Сб. научных трудов, посвященный 60 - летаю онкологической службы Челябинской области. - Челябинск, 1998. - С.126 Д.Д.

6. Вариант лечения распространенного рака яичников / Ш.Х.Ганцев, Д.Д. Сакаева, Д.Д.Амннева, А.М.Ханов // Материалы 2-й ежегодной Российской онкологической конференции. - Москва, 1998. - с. 122.

7. ГанцевШ,Х. Прогнозирование осложнений лекарственной терапии / Ш.Х.Ганцев, Т.И. Жбанкова, Д.Д. Сакаева // Материалы 2-й ежегодной Российской онкологической конференции. - Москва, 1998. -с. 123.

8 Сакаева Д.Д. Комбинация блеомицина, винкристина, ломустяна и дакарбазина при диссемннированных формах меланомы /Д.Д. Сакаева // Материалы 2 -й ежегодной Российской онкологической конференции. - Москва, 1998. - С.142.

9 Ганцев Ш.Х. Прогнозирование миелосупрессии при лекарственной терапии рака яичников / Ш.Х. Ганцев,Т.И. Жбанкова, Д.Д. Сакаева // Уральское медицинское обозрение, №1 (24), 1999. - с.22- 23.

10. Ганцев Ш.Х Коррекция гематологических осложнений при лучевой терапии / Ш.Х. Ганцев, Д.Д. Сакаева, Т.И. Жбанкова // Тез. Докладов пленума правления Всероссийского научного мед. Общества онкологов "Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей".- Ростов-на-Дону. - 1999. - С.299- 300.

11. Ганцев Ш.Х Прогнозирование гематологических осложнений при лекарственной терапии злокачественных новообразований /Ш.Х. Ганцев, Д.Д. Сакаева, Т.И. Жбанкова// Тез. Докладов пленума правления Всероссийского научного мед. Общества онкологов "Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей". =-Ростов - на - Дону. -1999.-С. 298-299.

12. Ганцев Ш.Х. Возможности церулоплазмина как корректора анемии у больных с генерализованными формами опухолей / Ш.Х.Ганцев, Д.Д. Сакаева, Т.И.Жбанкова // Тез. докладов IV Всероссийской конференции " Паллиативная помощь в онкологии". - М., 1999.-С.57.

13. Сакаева Д.Д Гематологические осложнения после химиотерапии у первичных больных с генерализованными формами лимфогранулематоза / Д.Д. Сакаева, A.B. Шишигин //Тез. докладов IV Всероссийской конференции " Паллиативная помощь в онкологии". - М., 1999.-С.36.

14 Сакаева Д.Д. Изменение СЗ компонента комплемента под влиянием полихимотерапии у больных неходжкинскими лимфомами /Д.Д. Сакаева, О.А.Князева // Депонирована в ГЦНМБ № Д - 26615 деп. 01/ХЗ-2000.

15. Сакаева Д. Д. Церулоплазмин в профилактике токсической лейкопении при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей / Д.Д. Сакаева, Т.И. Жбанкова// Материалы международного симпозиума "Приоритетные направления противораковой борьбы в России ".- Екатеринбург, 2001- С. 283.

16. Сакаева Д.Д. Прогнозирование гематологических осложнений при комбинированной химиотерапии лимфогранулематоза /Д.Д. Сакаева, А.В.Шишигин // Материалы международного симпозиума "Приоритетные направления противораковой борьбы в России". -Екатеринбург, 2001. - С. 319-320.

17. Князева O.A. Конформационные изменения СЗ компонента комплемента при хранении крови больных лимфогранулематозом и здоровых людей / О.А.Князева, Д.Д Сакаева, Ю.В. Тяготин // Вопросы онкологии.- 2000.- Т.46 №1.-С. 58- 60.

18. Сакаева Д.Д. Нарушения в системе гемостаза при химиотерапии / Д.Д. Сакаева // Проблемы патологии сосудов у онкологических больных. - Челябинск, 2002. - с. 93 - 94.

19. Сакаева Д.Д. Многомерный статистический анализ при прогнозе развития осложнений комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей/ Д.Д. Сакаева, С.Р. Абдюшева // Проблемы патологии сосудов у онкологических больных. - Челябинск, 2002.-С.94.

20. Сакаева Д.Д. Влияние полихимиотерапии на конформационные изменения СЗ компонента комплемента при лимфогранулематозе // ДД. Сакаева, O.A. Князева // Гематология и трансфузиология. - M, 2002.Т.47 - №4. - с.28 - 30.

21. Сакаева Д.Д. Изменения СЗ компонента комплемента под влиянием полихимиотералии у больных раком молочной железы / Д.Д. Сакаева, O.A. Князева // Иммунология.-М, 2002.-№3.-С. 172-174.

22 Сакаева Д.Д. Коррекция анемического синдрома у онкологических больных препаратом церулоплазмин /Д.Д. Сакаева, Т.И.Жбанкова // Гематология и трансфузиология - М, 2002., т.47 -Ks 5.- С.22-25.

23. Сакаева Д.Д. Церулоплазмин как корректор постлучевой и цитостатической анемии /Д.Д. Сакаева // Деп. в ГЦНМБ № Д-27283 деп.2003.

24. Князева O.A. СЗ - компонент комплемента в процессе хранения сыворотки крови больных неходжкинскими лимфомами /O.A. Князева, Д.Д. Сакаева // Мат. Международной научно-практической школы-конференции "Цитокины. Воспаление. Иммунитет."- С.-Петербург, 2002,- С. 10.

25. Князева O.A. Катаболизм СЗ компонента комплемента при хранении сыворотки крови больных предопухолевыми заболеваниями и раком молочной железы / О.А.Князева, Д.Д. Сакаева, Р.Х.Хакимова // Тезисы Щ съезда Российского биохимического общества. - С.Петербург, 2002. - С. 175. i

26. Сакаева Д.Д. Использование многомерного статистического анализа при прогнозе развития осложнений комбинированной химиотерапии /Д.Д. Сакаева, С.Р.Абдюшева // Тезисы докладов IV Конгресса с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении".-Москва, 2002.-С.14.

27. Сакаева Д.Д. Иммунотропные свойства препарата церулоплазмин / Д.Д. Сакаева // Тезисы докладов IV Конгресса с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении". - Москва, 2002.- С. 54-55.

28. Сакаева Д.Д. Церулоплазмин как протектор лейкопоэза при паллиативной химиотерапии злокачественных опухолей /Д Д Сакаева II Тезисы докладов Г/ Конгресса с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении". - Москва, 2002.- С. 54.

29 Sakajeva D.D.Korektado de anemia sindromo en onkologiaj pacientoj per ceruloplasmino / D.D.Sakajeva, N.I. Sigaiev // Medicina internada revuo. -Universala Medicina Esperanto -Asocio. - Krakov, 2002 - № 1(78), vol. 20a. -P. 21 - 28.

30. Sakajeva D.D..Infhio de kombinita kemioterapio al komplemento /D.D. Sakajeva, O.A.Knjazeva, N.I. Sigaiev О.А.Князева, Н.И.Шигаев // Medicina internada revuo. -Universala Medicina Esperanto - Asocio. -Krakov, 2002 - № 1 (78), vol. 20a. -P. 29 - 37.

31. Сакаева Д.Д.Конформационные изменения СЗ компонента комплемента при ходжкинских и неходжкинских лимфомах под влиянием полихимиотерапи/ Д.Д. Сакаева, O.A. Князева // Иммунология.-2002- №5.-С. 296-298.

32. Вахромеева Н.С. Лейкинферон как протектор гемопоэза при химиотерапии злокачественных опухолей /Н.С. Вахромеева, Д.Д. Сакаева //Материалы научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты». - Москва ,2003 .-с.5.

33. Сакаева Д.Д. Церулоплазмин как протектор нарушения лейкопоэза при полихимиотерапии злокачественных опухолей /Д.Д. Сакаева // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты». - Москва ,2003.-с.61.

34. Ганцев Ш.Х.Возможности церулоплазмина как корректора анемии у больных с генерализованными формами опухолей / Ш.Х. Ганцев, Д.Д. Сакаева, Т.И.Жбанкова // «Проблемы паллиативной помощи в онкологии».- Анталогия научных публикаций т.1-П под редакцией Г.А.Новикова, В.И.Чиссова, Н.А.Осиповой,- M, 2002.-С.160-161.

35 Гематологические осложнения после химиотерапии у первичных больных с генерализованными формами лимфогранулематоза/ Д.Д Сахаева, А.В.Шишигин // «Проблемы паллиативной помощи в онкологии» - Анталопи научных публикаций т 1-П под редакцией Г.А.Новикова, В.И.Чиссова, Н.А.Осиповой- М ,2002.-С..529-530.

36. Сахаева Д.Д. Токсическая нейтропения при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей и методы ее коррекции / Д.Д. Сакаева // Гематол. и перелив, крови.- 2003 -Т.48, Jfe5.-C.41 -48.

37. Аббасова P.P. Функциональное состояние вегетативной нервной системы больных раком яичников в процессе индукционной химиотерапии / Р.Р.Аббасова, ДД Сакаева, ШХГанцев.// Депонирована в ГЦНМБ № Д-27282 деп 2003.

38. Онкология. Мультимедийный учебник УМО по мед и фарм. образованию для Вузов РФ (под редакцией ШХГанцева). -Уфа, 2003,- с.(соавт ШХГанцев, Н.Г.Валеева).

39. Профилактика и коррекция гематологических осложнений лучевой и химиотерапии злокачественных опухолей препаратом церулоплазмин.: Методические рекомендации МЗ РБ/Д.Д. Сакаева, Т.ЮКбаясова., ШХГанцев , ВЛ-Ручкин -Уфа, 2003.-20с.

40. Ганцев Ш.Х.Показания к трансфузионной терапии: Пособие для врачей УМО Мин. образования РФ /Ш.Х. Ганцев, Т.И. Жбанкова, Д.Д. Сакаева // Уфа, 2003 - 20с.

41. Абдюшева С.Р. Применение многомерного статистического анализа для прогнозирования протекания заболевания./ С.Р. Абдюшева, Д.Д. Сакаева// Обозрение прикладной и промышленной математики: Теория вероятности и ее приложения. - М: ТВП, 2001 .-Т.8, вып. 2.- С 515 - 516.

42. Сакаева ДД Способ прогнозирования токсической нейтропении при химиотерапии злокачественных опухолей / Д.Д Сакаева, М.В. Танюкеквич // Вестник новых медицинских технологий,- 2003.-Т.Х, №3.-с.60-61.

43 Сакаева Д.Д Оксиметилурацил как стимулятор лейкопоэза при химиотерапии злокачественных опухолей /Д.Д Сакаева //Материалы 4 Всероссийского научного семинара и Молодежной научной школы «Химия и медицина»,- Уфа, 2003,- С 15-16

44. Сакаева Д.Д. Методы коррекции токсической нейтропении при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей /Д.Д. Сакаева //Российский биотерапевтический журнал.-2003,- №2.-С. 39-46.

45. Сакаева Д.Д. Оксиметилурацил как корректор осложнений химиотерапиии/ Д.Д Сакаева // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2004 -Т.67, №1,- С.45-47

46 Сакаевя Д Д. Церулоплазмин в профилактике и коррекции токсической лейкопении и нейтропении при химиотерапии злокачественных опухолей / Д.Д Сакаева, Ш.Х.Гакцьв, Т.И. Жбанкова //Российский онкологический журнал,- 2003 - №6.-С 42-47

47. Sakajeva D.D.Influo de cemloplasmino al neutrofiloj en oncología ktiniko /D D. Sakajeva, S.H. Gancev,N.I. Sigaiev // Medicina internacia revuo.-2003.-Vol.20, N4- P.142-145.

Патент на изобретение № 2179447, приоритет от 27.07.1999. Способ профилактики и лечения цитостатической и постлучевой лейкопении/ Д Д. Сакаева, Т.И Жбанкова //

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАШВНИ

ABC - астено-вегетативный синдром

ВИН - вторичная иммунологическая недостаточность

ГИИ - гематологический индекс интоксикации

ДС - диспепсический синдром

ИПС - иммунопатологические синдромы

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛФ - лейкинферон

ЛХ - лимфома Ходжкина

МТА - миелотоксический аграяулоцитоз

HCT- нятросиний тетразолий

НХЛ- неходжкннскне лимфомы

ОМУ-оксиметилурацял

РМЖ- рак молочной железы

РЯ - рак яичников

С МП- среднемолекулярные петггиды

СЭИ - синдром эндогенной интоксикации

ТН- токсическая нейтропения

ФА - фагоцитарна* активность

ФЧ - фагоцитарное число

ХТ - химиотерапия

ЦБ - цитоствтичесхая болезнь

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦП - церулоплазмин

РНБ Русский фонд

2006-4 20645

Сакаева Дина Дамировна

ОПТИМИЗАЦИЯ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ (предупреждение и коррекция осложнений)

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Лицензия № 06788 от 01.11.2001 Подписано к печати 23.01.2004. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.-печ. Л. 2,5 Тираж 100 экз. Заказ №46

Оглавление диссертации Сакаева, Дина Дамировна :: 2004 :: Уфа

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Химиотерапия как метод лечения больных со злокачественными опухолями.

1.1.2. Побочные эффекты цитостатической терапии.

1.1.3. Классификация осложнений химиотерапии злокачественных опухолей.

1.1.4. Проблема гематологической токсичности при химиотерапии злокачественных опухолей.

1.1.5. Синдром эндогенной интоксикации при злокачественных опухолях и использовании методов специальной терапии

1.2. Основные подходы к иммунокорригирующей терапии при злокачественных опухолях.

1.3. Биологические основы действия и клиническое применение церулоплазмина, тимогена, оксиметилурацила и лейкинферона.

Глппп 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация и дизайн исследования.

2.2. Общеклинические методы обследования.

Глппп 3. СТРУКТУРА ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ.

3.1. Проявления гематологической токсичности при химиотерапии злокачественных опухолей. g

3.2. Гематологическая токсичность при химиотерапии злокачественных опухолей.

3.3. Корреляция степени тяжести токсической нейтропении и проявлений негематологической токсичности при химиотерапии злокачественных опухолей.

Глппп 4. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТОКСИЧЕСКОЙ НЕЙТРОПЕНИИ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ.

4.1. Индивидуальный прогноз развития токсической нейтропении тяжелой степени при химиотерапии злокачественных опухолей.

Глппп 5. ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ РАЗВИТИЕ ТОКСИЧЕСКОЙ НЕЙТРОПЕНИИ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ.

5.1. Синдром эндогенной интоксикации. Ю

5.2. Иммунологическая недостаточность как фактор прогноза развития токсической нейтропении при химиотерапии.

Глава 6. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ПРОГРАММЫ У БОЛЬНЫХ С ФАКТОРАМИ РИСКА РАЗВИТИЯ ТОКСИЧЕСКОЙ НЕЙТРОПЕНИИ. ЛЕЧЕБНЫЕ ПРОГРАММЫ У ПАЦИЕНТОВ С ТОКСИЧЕСКОЙ ЛЕЙКОПЕНИЕЙ И НЕЙТРОПЕНИЕЙ.

6.1. Анализ применения различных стимуляторов лейкопоэза с целыо профилактики токсической нейтропении.

6.1.1. Колониестимулирующие факторы.

6.1.2. Оксиметилурацил и метилурацил как протекторы и корректоры лейкопоэза при полихимиотерапии злокачественных опухолей.

6.1.3. Полидан как стимулятор и протектор гемопоэза при химиотерапии злокачественных опухолей.

6.1.4. Лейкинферон как стимулятор и протектор гемопоэза при химиотерапии злокачественных опухолей.

6.1.5. Результаты применения церулоплазмина с целыо профилактики и коррекции токсической нейтропении.

6.2. Коррекция иммунологических нарушений у пациентов в процессе цикловой химиотерапии и при развитии токсической нейтропении.

6.2.1. Иммунотропная активность оксиметилурацила у пациентов с ТН.

6.2.2. Тимоген при иммунологической недостаточности, обусловленной XT.

6.2.3. Иммунотропная активность церулоплазмина.

6.3. Дезинтоксикационные программы у пациентов в разных группах риска и при развитии токсической нейтропенней

6.4. Анемический синдром у онкологических больных и методы его коррекции.

6.5. Результаты внедрения программ профилактики в практику Башкирского РОД.

Глава 7. ЦИТОСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ.

7.1. Клиническое течение заболевания.

7.2. Индивидуальный прогноз исхода цитостатической болезни.

7.3. Лечебные программы при цитостатической болезни

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Сакаева, Дина Дамировна, автореферат

Актуальность проблемы.

Химиотерапия (ХТ) злокачественных новообразований является самостоятельным и перспективным направлением онкологии, роль которого с каждым годом возрастает. Это объясняется значительными достижениями в области изыскания новых цитостатиков, уточнения спектра эффективных противоопухолевых препаратов 1-й и 2-й линии терапии для каждой нозологической формы, открытием понятий чувствительности и резистентности опухоли к лекарственной терапии [Переводчикова Н.И., 1996, 2000; Подцубная И.В., 1998, 1999].

В настоящее время целый ряд онкологических заболеваний может быть принципиально излечены более чем в 50% случаев применением одной только ХТ: лимфома Ходжкина, агрессивные неходжкинские лимфомы, хориоюнителиома, герминоклеточные опухоли, острый лимфобластный лейкоз, рак яичка, рак яичников, острый миелобластный лейкоз, опухоль Вильмса, эмбриональная рабдомиосаркома [Гершанович М.Л. и соавт., 1991, 1995].

Таким образом, лекарственная терапия на данном этапе является четко очерченным терапевтическим направлением, которое стало неотъемлемой составной частью лечения более 2/3 больных со злокачественными опухолями [Чиссов В.И. и соавт., 1995; Моисеенко В.М. и соавт., 1997; Подцубная И.В., 1999; Переводчикова Н.И., 2000]. Современная онкология обладает постоянно расширяющимся арсеналом химиотерапевтических агентов, которые используются с целью эрадикации опухолевой ткани или - если эта оптимальная цель недостижима - максимального уменьшения опухолевой массы, достижения значительной ремиссии и увеличения выживаемости больных [Матвеев А.Б. и соавт., 1996; Борисов В.И., 1999].

Достижение эффекта при программном лечении комбинациями цитостатиков зависит от типа опухоли и от интенсивности химиотерапевтического воздействия [Птушкин В.В., 1998; Гершанович М.Л., 1999].

Дозировка химиопренаратов зачастую играет решающую роль в эффективности противоопухолевого действия [Птушкин В.В., 1997; Ilryniuk W.M., 1993]. Показано, что уменьшение интенсивности дозы снижает частоту положительного эффекта и/или общую выживаемость при опухолях яичка, [Samson M.K. et al., 1984], неходжкинских лимфомах [Lepage Е. et al., 1993] и при адъювантной терапии рака молочной железы [Wood W.C. et al., 1994].

Значительное увеличение доз в большинстве случаев невозможно из-за развития побочных реакций, обусловленных повреждением нормальных органов и тканей [Гершанович M.JI., 1982, 1986; Гершанович М.Л. и соавт., 1999]. Близкая сопряженность лечебного и токсического эффектов является особенностью лекарственной терапии злокачественных опухолей [Проценко Л.Д., 1985; Коновалова Н.П., 1995; Wood W. et al., 1994]. Низкая избирательность химиотерапии объясняется тем, что прародителями опухолей являются нормальные клетки [Donehower R.S., 1995]. Основные мишени для цитотоксических эффектов XT: репродуктивные органы, лимфоидная ткань, волосяные фолликулы, эпителий желудочно-кишечного тракта и костный мозг [Гершанович M.JI., 1982, 1995; Гарин A.M. и соавт., 1995, 1999].

Наиболее частыми и выраженными в структуре осложнений химиотерапии являются проявления гематологической токсичности, среди которых угнетение гранулоцитопоэза, а именно - токсическая нейгропения (ТН) играет важнейшую роль [Гершанович М.Л., 1982; Птушкин В.В., 1998, 2000]. ТН тяжелой степени увеличивает еклонпость больных к инфекциям, которые могут привести к летальному исходу у потенциально излечимого больного, нарушает ритмичность введения цитостатиков и тем самым снижает эффективность химиотерапии и качество жизни больных [Donehower R.C., 1995].

Прогноз у больных с ТН при инфекции является плохим: при развитии грибковой септицемии летальность составляет 30%, при бактериальном сепсисе -20% [Hughes W.T., 1990; Wade J.C., 1995]. В целом при нейтропешш IV степени тяжести летальность составляет около 20% [Dale D.C. et al., 1993]. Терапия клинических проявлений данных осложнений химиотерапии является чрезвычайно сложной задачей и требует больших материальных затрат [СЫтига Т. е1 а1., 1994].

Поиск возможностей прогнозирования, а также профилактики ТН при химиотерапии злокачественных опухолей является чрезвычайно актуальным, но недостаточно изученным вопросом онкологии.

Цель исследования:

Улучшение результатов химиотерапии злокачественных новообразований путем прогнозирования, профилактики и коррекции ее осложнений.

Задачи:

1. проанализировать структуру осложнений при проведении программной химиотерапии у первичных больных лимфомой Ходжкина, агрессивными пеходжкинскими лимфомами, раком яичников и раком молочной железы;

2. выяснить факторы риска развития и исхода токсической нейтропении тяжелой степени при химиотерапии злокачественных опухолей разной локализации и разработать способ индивидуального прогноза вероятности развития данного осложнения среди пациентов, получающих лекарственную терапию;

3. представить профилактические программы у пациентов с факторами риска развития токсической нейтропении при химиотерапии и оценить их эффективность;

4. провести сравнение эффективности церулоплазмина, оксиметилурацила, лейкинферона, полидана, колониестимулирующих факторов в качестве корректоров и протекторов осложнений химиотерапии;

5. обосновать комплекс терапевтических мероприятий при цитостатической болезни;

6. оценить влияние новых способов профилактики и коррекции осложнений на результаты химиотерапии злокачественных новообразований.

Научная новизна исследования

1. На репрезентативном клиническом материале установлены наиболее значимые осложнения химиотерапии злокачественных опухолей и получены новые данные о факторах прогноза развития токсической нейтронении при химиотерапии лимфомы Ходжкина, рака яичников, рака молочной железы и высокоагрессивных неходжкинских лимфом. Предложен метод для выявления пациентов с высоким риском развития токсической нейтронении тяжелой степени.

3. Впервые в сравнительном аспекте проведена оценка профилактического и лечебного применения лейкинферона, метилурацила, оксиметилурацила, полидаиа, церулоплазмина и КСФ при ТН различной степени.

5. Установлена гемостимулирующая и иммуномодулирующая активность отечественного препарата оксиметилурацил при химиотерапии злокачественных новообразований.

6. На основании научного исследования разработаны иптегративпые подходы в терапии цитостатической болезни.

Практическая значимость

В результате проведенной работы даны практические рекомендации по использованию выявленных факторов прогноза развития токсической нейтропении для выделения среди пациентов, получающих химиотерапию, группы повышенного риска развития миелотоксичности.

Впервые с целью профилактики токсической нейтропении предлагается метод с использованием препарата церулоплазмин, который расценивается нами как новое высокоэффективное средство профилактики и коррекции токсической нейтропении и анемии при химиотерапии злокачественных новообразований. В сравнительном аспекте оценены протекторные и гемостимулирующие эффекты препаратов лейкинферон, нолидан, метилурацил, оксиметилурацил и церулоплазмин.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска развития основного осложнения химиотерапии -токсической нейтропении являются: синдром эндогенной интоксикации, иммунологическая недостаточность, гипопротеинемия и анемия.

2. В группах риска развития токсической нейтропении до начала химиотерапии при иммунологической недостаточности эффективны тимоген, церулоплазмин и оксиметилурацил, при анемии - церулоплазмин, при эндотоксикозе — инфузионно-трансфузионная терапия.

3. При проведении химиотерапии, коррекцию токсической нейтропении вызывают церулоплазмин, лейкинферон, нолидан и оксиметилурацил в дозе 3 г/сут.; вторичной иммунологической недостаточности — тимоген, церулоплазмин и оксиметилурацил, эндотоксикоза инфузионно-трансфузионная терапия, ЭХДТ,

ВСФМК и их комбинации.

4. Внедрение новых способов профилактики и коррекции осложнений на основе детоксикации, иммунокоррекции, применения гемопротекторов и корректоров позволило повысить эффективность химиотерапии лимфомы Ходжкина, агрессивных неходжкинских лимфом, рака яичников и рака молочной железы.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на Республиканской конференции онкологов «Актуальные вопросы терапии злокачественных новообразований» (Уфа, 1999); II Всероссийской конференции онкологов «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей» (Москва, 1998); III Всероссийской конференции онкологов «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей» (Санкт-Петербург, 1999); Пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов (Ростов-на-Дону, 1999); Международном симпозиуме «Приоритетные направления противораковой борьбы в России» (Екатеринбург, 2001); на международной научно-практической конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2003); Всероссийском научном семинаре и Молодежной научной школе «Химия и медицина» (Уфа, 2003).

Внедрение работы

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Башкирского республиканского онкологического диспансера (РОД) (г. Уфа), клиники профилактики онкологических заболеваний (г. Уфа), отделений химиотерапии Самарского, Челябинского онкологических диспансеров, отделений онкологии и радиологии МУЗ ГКБ «Каучук» (г. Стерлитамак). Материалы диссертации включены в учебный план на кафедрах фармакологии № 1, кафедры фармакологии №2, кафедры онкологии с курсом ИПО БГМУ, кафедры лучевой терапии и лучевой диагностики БГМУ, кафедры фармакологии Казанского государственного медицинского университета, кафедры онкологии Астраханской государственной медицинской академии. Выпущены пособие для врачей под грифом УМО Министерства образования РФ «Показания к трансфузионной терапии» (2003) и методические рекомендации МЗ РБ «Коррекция гематологических осложнений лучевой и химиотерапии препаратом церулоплазмин» (2003).

Публикации

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа построена по традиционной схеме, изложена на 296 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация химиотерапии злокачественных опухолей (предупреждение и коррекция осложнений)"

244 ВЫВОДЫ

1. Ведущими в структуре осложнений программной химиотерапии злокачественных опухолей являются проявления гематологической токсичности: иейтропения (29,0%), нарушения в системе гемостаза (18,1%), анемия (16,2%), тромбоцитопения (3,7%). Частота и выраженность негематологических проявлений токсичности цитостатиков нарастает в зависимости от углубления токсической нейтропепии.

2. Важнейшими факторами прогноза развития токсической неГпропеннп III-IV степени являются тяжелый эндотоксикоз, гипопротеинемия, анемия и вторичная иммунологическая недостаточность. Исход заболевания при развитии миелотоксического агранулоцитоза определяют: наличие исходной иммунологической недостаточности, сопутствующей патологии печени и сердечно - сосудистой системы; развитие пневмонии и сепсиса, глубина тромбоцитопеиии.

3. В группах риска развития токсической нейтропепии до начала химиотерапии при иммунологической недостаточности эффективны церулоплазмип и оксиметилурацил, при анемии - церулоплазмин, при эндотоксикозе - инфузионно - трансфузионная терапия.

4. Эффективными средствами профилактики токсической нейтропепии при химиотерапии злокачественных опухолей являются церулоплазмин и лейкинферон. Оксиметилурацил в дозе 3 г/сут., полидан и лейкинферон устраняют нейтропению 1-Ш степени, церулоплазмип - нейтропепшо I - IV степени. При коррекции иммунологической недостаточности эффективны тимоген, оксиметилурацил и церулоплазмин.

5. Включение в комплекс терапевтических мероприятий при цитостатической болезни адекватной дезинтоксикационной терапии, церулоплазмина (как корректора токсической нейтропении), родаминового лазера для лечения мукозитов, позволило улучшить исход заболевания.

6. Внедрение программ профилактики и коррекции осложнений химиотерапии уменьшило число эпизодов нейтропении тяжелой степени и нейтропепической лихорадки с 35,0% до 18,0%, снизило длительность ТН в случае ее развития и увеличило четырехлетнюю выживаемость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения результатов химиотерапии злокачественных опухолей необходимо учитывать факторы прогноза развития миелотоксичпости, с целью выделения групп повышенного риска развития данного осложнения.

3. С целью профилактики токсической нейтропении предлагаются препараты церулоплазмин и лейкинферон; с целью корекции ТН 1-Ш степени -оксиметилурацил в дозе 3 г/сут, полидан, лейкинферон, при ТН IV степени -церулоплазмин и КСФ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Сакаева, Дина Дамировна

1. Абдулкадыров К. М. Сопроводительная терапия (терапия «поддержки») у больных гемобластозами/ К. М. Абдулкадыров, С. С. Бессмельцев// Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Матер, науч.-практ. конф.— СПб., 2000.-С. 13-23.

2. Абрамова Ж. И. Об антиоксидантных свойствах пентоксила, метилурацила, цистамина и токоферола// Матер, конф. по проблеме применения пиримиди-новых и пуриновых производных в онкологии и других областях медицины,-Л., 1966.-С. 3-4.

3. Авдеев Г. И. Иммунотерапия опухолей/ Г. И. Авдеев, М. М. Ведро, Э. Г. Кадагидзе // Итоги науки и техники.- 1985.- Т. 14.- С. 5-22.

4. Агаев А. К. Церулоплазмин как показатель антиоксидантной системы крови у больных с полиорганной недостаточностью: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Москва, 1991.- 20 с.

5. Адамян А. Т. Типологический анализ реакций системы иммунитета у больных раком молочной железы и здоровых/ А. Т. Адамян, Е. С. Смольянинов, Н. В. Васильев// Иммунология 1989.- № 5 - С. 56-59.

6. Алехин Е. К. Влияние пиримидинов на поглотительную функцию ретикуло-эндотелиальной системы// Стимуляторы функции ретикуло-эндотелиальной системы.-Уфа, 1967-С. 24-27.

7. Алехин Е. К. Пиримидины и функция ретикуло-эндотелиальной системы// Фармакология и токсикология 1969-Т. 32, № 1.-С. 68-70.

8. Алехин Е. К. Иммунотропные свойства лекарственных средств/ Е. К. Алехин, Д. Н. Лазарева, С. В. Сибиряк.-Уфа, 1993.-208 с.

9. Альседерова А. Ш. Иммунопротективный эффект церулоплазмина в остром периоде у больных, перенесших критические состояния различного генеза// Анестезиол.-реаниматол 1992-№ 2 - С. 43-45.

10. Андрюхин В. И. Интенсивная терапия миелотоксического агранулоцитоза с помощью неселективного плазмафереза/ В. И. Андрюхин, А. Г. Артеменко// Анестез. и реаним.-1996.- № 4.- С. 75-76.

11. Антиоксидант церулоплазмин: влияние на перекисное окисление липидов, гемореологию и течение стенокардии/ А. Н. Закирова, Л. Н. Мингазетдинова, Ф. X. Камилов, В. 3. Ланкин, А. В. Лебедев, Г. Г. Коновалова// Тер. архив.-1994.- Т. 66, № 9.-С. 24-28.

12. Антиоксидантное и иммуномодулирующее воздействия церулоплазмина при экспериментальной гриппозной инфекции/ Н. К. Бердинских, 3. Д. Савцова, О. Л. Санина, С. Г. Антоненко// Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1994.- № 9.- С. 285-287.

13. Арион В. Я. Иммупологически активные факторы тимуса// Итоги науки и техники: Сер. иммунол.- М., 1981.- Т. 9.- С. 10-50.

14. Арион В. Я. Иммунобиология пептидов тимуса: Т-активин// Журн. микробиол. эпидемиол.- 1987,- № 4.- С. 98-104.

15. Арион В. Я. Т-активин и его иммунобиологические свойства: Автореф. дис. д-ра биол. наук (в форме научного доклада).- М., 1990.- 52 с.

16. Арион В. Я. Современные взгляды на природу и использование препаратов тимуса/ В. Я. Арион, И. В. Зимина, 10. М. Лопухин// Аллергология и клиническая иммунология.- 1994.- № 2.- С. 4-17.

17. Аркатов В. А. Операция, наркоз и лучевое лечение как фактор иммуносупрессии у больных раком молочной железы/ В. А. Аркатов, И. А. Коган, А. К. Булгаков// В кн.: Съезд анестезиологов-реаниматологов: Тез. докл.- Днепропетровск, 1984 С. 217-218.

18. Асляев Л. А. Неспецифическая активная стимуляция иммунной системы в комплексном лечении злокачественных опухолей: метод, рекомендации МЗ УССР.- Киев, 1986- 18 с.

19. Атаханова Н. Э. Показатели клеточного иммунитета у больных новообразованиями яичников и раком шейки матки// Хирургия Казахстана.-1996.-№5-6.-С. 11-13.

20. Баевский Р. М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии.- М.: Медицина, 1979.- 298 с.

21. Баевский Р. М. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе/ Р. М. Баевский, О. И. Кириллов С. 3. Клецкин.- М.: Наука, 1984.-221с.

22. Бакиров А. Б. Сравнительное изучение иммуномодулирующей активности продигиозана и оксиметилурацила/ А. Б. Бакиров, Е. К. Алехин// Токсикология и фармакология антиоксидантов-Уфа, 1983.- С. 39-41.

23. Бакиров А. Б. Комплексная иммунохимиотерапия инфекционных осложнений у больных хроническим лимфолейкозом: Автореф. дис. д-ра мед. наук.-Челябинск, 1995.- 39 с.

24. Бакиров А. Б. Опыт применения оксиметацила в комплексном лечении хронического лимфолейкоза, осложненного неспецифическими заболеваниями легких/ А. Б. Бакиров, Л. Г. Ковалева, Д. Н. Лазарева// Гематол. и трансфузиол,- 1996.- Т. 41, № 4.- С. 44-45.

25. Балдуева И. А. Иммунология опухолей: достижения и перспективы/ И. А. Балдуева, В. М. Моисеенко, К. П. Хансон// Мед. иммунология,- 2001.- Т. 3, № 2.-С. 129.

26. Балуда В. П. Лекарственная коррекция системы гемостаза пятый вид «оружия» в борьбе за жизнь онкологических больных/ В. П. Балуда, М. В. Балуда// Паллиативная медицина и реабилитация - 1996.- № 1.- С. 35-39.

27. Баранова А. Е. Лечение цитостатической болезни/ А. Е. Баранова, М. Д. Бриллиант, А. И. Воробьев// Тер. архив.- 1975.- Т. 47, № 6.- С. 79-87.

28. Баранова А. Е. Клинические проявления цитостатической болезни/ А. Е. Баранова, Н. М. Надеждина// Тер. архив.- 1978.- № 7 — С. 38-45.

29. Барышников А. Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма//Практическая онкология.- 2003.- Т. 4, № 3.- С. 127-130.

30. Белков С. А. Ранняя дезинтоксикационная терапия при радиационных воздействиях/ С. А. Белков, В. Г. Новоженов, И. А. Климов// Воен.-мед. журн.- 1993.- №4.- С. 48-51.

31. Белков С. А. Энтеросорбция в лечении лучевых реакций у больных со злокачественными опухолями гениталий/ С. А. Белков, В. Г. Новоженов, Е. Е. Николаевский// Совр. пробл. воен. медицины.- М., 1993.- Т. 2.- С. 135-137.

32. Белогурова М. Б. Клиническое использование гемопоэтических ростовых факторов// Практическая онкология 2003.- Т. 4, № 3 - С. 183-190.

33. Беляев Д. Л. Применение лейкинферона для иммунокоррекции при цитостатической терапии у больных солидными опухолями/ Д. Л. Беляев, В. П. Кузнецов, А. В. Караулов// Человек и лекарство: III Рос. нац. конгресс.-1996.-с. 253.

34. Беляков II. А. Энтеросорбция.- Л.: Центр сорбционных технологий, 1991.329 с.

35. Беляков Н. А^ Критерии и диагностика эндогенных интоксикаций/ Н. А. Беляков, М. Я. Малахова// Эндогенные интоксикации: Тез. межд. симп-СПб., 1994.-С. 60-62.

36. Бененсон Е. Б. К оценке влияния проспидина и циклофосфана на показатели Т- и В-иммунного ответа in vitro/ Е. Б. Бененсон, Б. Ф. Немцов, А. Ш. Сейсибаев// Фармакол. и токсикол.- 1987.- Т. 50, № 2.- С. 54-56.

37. Берлинских Н. К. Иммуномодулирующая активность экзогенного церулоплазмина при экспериментальном опухолевом росте/ Н. К.

38. Берлинских, И. М. Исмайлова, В. М. Юдии// Бюлл. эксперим. биол. и мед.-1992,- Т.113,№5.-С. 520-522.

39. Бериштейн Л. М. Гормонотерапия онкологических больных // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. IV Всерос. съезда опкол.- Ростов-на-Дону, 1995.- С. 205-279.

40. Бертаков А. А. Использование цитокинов в комбинированном лечении онкологических больных/ А. А. Бертаков, Т. Л. Щельцина, А. В. Захарченков//Человек и лекарство: III Рос. нац. конгресс,- 1996.-е. 12.

41. Берчану Шт. Клиническая гематология.- Бухарест, 1985.- С. 765-771.

42. Бессмельцев С. С. Сопроводительная терапия у больных с множественной миеломой/ С. С. Бессмельцев, К. М. Абдулкадыров// Эфферентная терапия-2001.- Т. 7, №2.-С. 9-17.

43. Бессмельцев С. С. Токсемнческий синдром при злокачественных заболеваниях системы крови и методы борьбы с ним/ С. С. Бессмельцев, К. М. Абдулкадыров// Эфферентная терапия 2002.- Т. 8, № 1.- С. 3-15.

44. Билич Г. Л. Стимуляция регенерации и защитных механизмов в детской хирургии-М.: Медицина, 1976.-226 с.

45. Блинов И. Н. Комплексное паллиативное лечение путь к улучшению качества жизни онкологических больных/ Н. Н. Блинов, И. П. Комяков, В. А. Чулкова// Вопр. онкол.- 1997.- Т. 43, № 1.- С. 67-71.

46. Бобырев В. И. Применение церулоплазмина при ишемической болезни сердца/ В. Н. Бобырев, В. Ф. Гайшенец, И. Н. Гавриш// Фармакология и токсикология.- 1989.- № 6.- С. 73-74.

47. Богданова Н. В. Лекарственное лечение онкологических больных в амбулаторных условиях/ Пособие для врачей.- Москва, 2001.- 315 с.

48. Богуш Т. А. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов путь к повышению эффективности лечения злокачественных опухолей/ Т. А. Богуш, Е. А. Богуш// Вопр. онкологии.- 1995.- Т. 41, № 2.- С. 52-54.

49. Борецки Л. Системный подход к интерферону как противораковому средству// Журн. микробиол., эпидем. и иммунобиолог 1985-№2 - С.78-84.

50. Борисов В. И. Современные возможности лекарственной терапии злокачественных новообразований// Открытие новой галактики: Тез. докл. симп. по Этиолу.- Хугарда, 1999.- С. 21-23.

51. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии.- М.: Медицина, 1989.- 463 с.

52. Бредер В. В. Анемия при злокачественных опухолях/ В. В. Бредер, В. А. Горбунова, Н. С. Бесова// Современная онкология.- 2002.- Т. 4, № 3.- С. 134136.

53. Бриллиант М. Д. Цитостатическая болезнь/ М. Д. Бриллиант, А. И. Воробьев// Проблемы гематологии.- 1978.- № 1.- С. 27-31.

54. Бриллиант М. Д. Новое в гематологии/ М. Д. Бриллиант, А. И. Воробьев, А. Е. Баранова,-Москва, 1978.- С. 37-48.

55. Булкина 3. П. Противоопухолевые препараты: Справочник.- Киев: Наука Думка, 1991.-304 с.

56. Бутенко Г. М. Современные фармакологические подходы к иммунокоррекции//Ж. практ. врача.- 1997.- № 4.- С. 8-10.

57. Бычков М. Б. Полидан новый стимулятор лейкопоэза у онкологических больных/ М. Б. Бычков, Д. А. Бодягин, В. И. Борисов// Клинический вестник.- 1997,- № 1.- С. 85-86.

58. Бюхнер Т. Применение КСФ в онкогематологии// Проблемы гематологии.-1996.-№3.- С. 36-41.

59. Варфоломеева С. Р. Опыт применения колониестимулирующих факторов (Г-КСФ и ГМ-КСФ) у детей с онкогематологическими заболеваниями/ С. Р. Варфоломеева, К. В. Добреньков, А. М. Тимаков// Рос. онкол. журнал.- 1998.-№ 2.- С. 50-53.

60. Васильев А. А. Изучение применения препарата «беталейкин» для комплексного лечения онкологических больных/ А. А. Васильев, А. С. Симбирцев, Н. Г. Соколова// Медицинская иммунология.- 1999.- Т. 1, № 3-4-С.117.

61. Васильев В. Б. Дисмутирование супероксидных радикалов церулоплазмином детали механизма/ В. Б. Васильев, А. М. Качурин, Н. В. Сорока// Биохимия.-1988.-Т. 53, № 12.- С. 2051-2058.

62. Ватин А. Е. Цитотоксические эффекты противоопухолевых антибиотиков/ А. Е. Ватин, В. М. Пегриев// Антибиотики.- 1980.- № 6.- С. 458-460.

63. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей/ М. Л. Гершанович, В. А. Филов, М. А. Акимов, А. А. Акимов// С-Петербург, 1999.- 143 с.

64. Вейн А. М. Лимбико-ретикулярный комплекс и вегетативная регуляция/ А. М. Вейн, А. Д. Соловьева.- М.: Наука, 1973.- 268 с.

65. Вейн А. М. Вегетативные расстройства: Клиника, лечение, диагностика.- М.: Медицинское информационное агенство.- 1998.- 752 с.

66. Вершигора А. Е. Общая иммунология.- Киев, 1990.- 726 с.

67. Виноградов В. М. Интоксикация у онкологических больных па фоне интенсивной лучевой терапии// Эндогенные интоксикации: Тез. междупар. симпоз.- СПб., 1994.- С. 24.

68. Владимирская Е. Б. Биологические основы противоопухолевой терапии.- М., Агат-Мед, 2001.- 110 с.

69. Владыка А. С. Диагностическое значение уровня молекул средней массы в крови при оценке тяжести эндотоксемии/ А. С. Владыка, Н. А. Беляков, А. И. Шугаев// Вестн. хир.- 1986.- Т. 137, № 8.- С. 126-129.

70. Влияние метилурацила и оксиметилурацила на свободнорадикальное окисление в модельных системах/ В. А. Мышкин, 3. Г. Хайбуллина, С. А. Башкатов, В. П. Кривоногов// Бюлл. экспер. биол. и медицины.- 1995,- № 8.-С. 142-145.

71. Влияние Тактивина на ферменты метаболизма ксенобиотиков/ В. Я. Арион, Ю. И. Хроменко, А. К. Тагирова, А. В. Караулов, Ю. Н. Бреусов, И. В. Санина// Вопросы мед. химии.- 1987.- № 6.- С. 56-59.

72. Волкова М. А. Гранулоцитарнцый колониестимулирующий фактор граноцит и его клиническое применение// Терапевтический архив.- 1998,- Т. 70, № 4.-С. 80-84.

73. Воробьев А. И. Цитостатическая болезнь (К вопросу о лекарственных агранулоцитозах)/ А. И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, А. Е. Баранов// Тер. арх,-1975.- Т. 47, №6.-С. 3-11.

74. Ганцев III. X. Гемореологические нарушения и их коррекция у онкологических больных/ III. X. Ганцев, Г. Н. Карабанов, И. И. Огий// Рос. онкол. журн,- 1996.- № 1.- С. 48-52.

75. Гарин А. М. Справочник практической химиотерапии опухолей/ А. М. Гарин, А. В. Хлебнов.- М.: Изд-во «Россмэн», 1995,- 309 с.

76. Гарин А. М. О таксотере, кампто и граноците М., 1997 - С.45-64.

77. Гарин А. М. Виды токсических проявлений противоопухолевой химиотерапии // Открытие новой галактики: Тез. докл. симп. по Этиолу-Хугарда, 1999.- С. 24-26.

78. Гершапович М. Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей.- М.: Медицина, 1982,- 224 с.

79. Гершанович М. Л. Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях/ М. Л. Гершанович, М. Д. Пайкин.- М.: Медицина, 1986.285 с.

80. Гершанович М. Л. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии/ М. Л. Гершанович, В. И. Борисов// Вопр. онкологии.-1991.- Т. 41, №2.-С. 116-118.

81. Гершанович М. Л. Стимулирующее и протекторное влияние интерлейкина-1р (беталейкина) на лейкопоэз при химиотерапии злокачественных опухолей/ М. Л. Гершанович, С. А. Кетлинский, Л. В. Филатова// Вопросы онкологии.-1996.-№6.-С. 13-18.

82. Голиков С. Н. Общие механизмы токсического действия/ С. Н. Голиков, И. В. Саноцкий, Л. А. Туинов.- М.: Медицина, 1986 С. 3-18.

83. Гольдберг Е. Д. Клинико-экспериментальные параллели побочного действия противоопухолевых препаратов.- Томск, 1989.- 113 с.

84. Гольдфарб Ю. С. Физико-химические методы гемотерапии при острых экзо-и эндотоксикозах // Анест. и реаниматол.- 1995.- № 3.- С. 48-55.

85. Горбунова В. А. Значение лейкомакса (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) в онкологии и гематологии// Вопросы онкологии.- 1995.- Т. 41, № 1.- С. 21-28.

86. Городецкий В. М. Осложнения противоопухолевой терапии// Гематол. и трансфузиол.- 1998.- Т. 43, № 1.-С. 11-15.

87. Горохов А. А. Влияние циклофосфамида и гепарина при иммунном ответе/ А. А. Горохов, А. Н. Чередеев// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 1973.- № 12.- С. 74-77.

88. Грех И. Ф. Влияние некоторых производных пиримидина на течение лучевой болезни в условиях эксперимента// Труды Военно-медицинской Академии.-1960.-Т. 116.-С. 332-339.

89. Грех И. Ф. Влияние пиримидинов на течение лучевых поражений// Матер, конф. по применению пиримидиновых производных в онкологии и других обл. медицины.- JL, 1963.- С. 25-27.

90. Грибковые суперинфекции в онкологии/ И. Н. Петухова, II. В. Дмитриева, Н. С. Багирова, Е. В. Кулага, В. И. Соколова, Е. Н. Соколова, И. Н. Косталындина// Русский мед. журнал,- 2003.- Т. 11, № 11.- С. 685-687.

91. Гриневич Ю. А. Повышение эффективности комбинированного лечения больных раком молочной железы путем иммунотерапии тимостимулином/ 10. А. Гриневич, Г. В. Горлушко, Н. Я. Дзюбко// Клинич. онкология.- Киев, 1983.-Вып. 3.-С. 50-55.

92. Гриневич Ю. А. Результаты комбинированного лечения больных раком молочной железы с использованием иммунотерапии/ Ю. А. Гриневич, С. С. Витер// Клинич. онкология.- 1985.- № 5.- С. 102-105.

93. Гриневич Ю. А. Основы клинической иммунологии опухолей/ Ю. А. Гриневич, JI. Я. Каменец.- К.: Здоровья, 1986.- 160 с.

94. Гриневич Ю. А. Иммунобиология гормонов тимуса/ Ю. А. Гриневич, Ф. Ф. Чеботарев.-Киев, 1989.- 151 с.

95. Гриневич Ю. А. Неспецифическая активная иммунотерапия комплексном лечении злокачественных новообразований // Врач, дело.- 1991- №5.- С. 810.

96. Грунтенко Е. В. Иммунологические аспекты злокачественного роста: Автореф. дис. д-ра мед. наук-Новосибирск, 1977.- 44 с.

97. Гудаева Г. И. К фармакологии пиримидинов// В кн.: Стимуляторы функции ретикуло-эндотелиальной системы.- Уфа, 1967.- С. 43-45.

98. Гуревич К. Я. Экстракорпоральная гемокоррекция в клинической медицине/ К. Я. Гуревич, А. Л. Костюченко.- СПб.: Водолей, 1991.- 26 с.

99. Гуревич К. Я. Характеристика операций экстракорпоральной гемокоррекцни/ К. Я. Гуревич, А. Л. Костюченко// Эффер. тер.- 1996.- Т. 2, № 4.- С. 4-7.

100. Гуськова Т. А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения// Хим.-фармацевт. журнал.- 1990.- № 7.- С. 10-15.

101. Давыдова В. А. Сравнительное действие пирогенала, метилурацила, оксиметацила и их комбинаций на активность ретикуло-эндотелиальной системы и сопротивляемость к инфекции: Автореф. дис. канд. биол. наук,-Уфа, 1973.-24 с.

102. Данилова Т. Г. Влияние метилурацила на активность пропердиновой системы сыворотки нормальных и облученных кроликов// Радиобиология АН СССР.-1969.-Т. 9, вып. 4.-С. 620-622.

103. Дарьялова С. Л. Диагностика и лечение злокачественных опухолей/ С. Л. Дарьялова, В.И. Чиссов.- М.: Медицина, 1993.- 256 с.

104. Действие Тактивина ш vitro на лимфоидные клетки больных лимфопролиферативными заболеваниями/ С. С. Кирзон, А. Н. Чередеев, В. Я.

105. Арион, С. Б. Кротова, Е. Ф. Иванушкин, Ю. А. Барышков// Иммунология.-1982,-№5.-С. 61-65.

106. Демидов Л. В. Успехи и неудачи применения цитокинов в лекарственной терапии некоторых солидных опухолей/ Л. В. Демидов, Г. Ю. Харкевич, И. В. Тимофеев// Практическая онкология,- 2003.- Т. 4, № 3.- С. 140-147.

107. Деревнина II. А. Нарушения в системе иммунитета при злокачественных изменениях и раке молочной железы/ Н. А. Деревнина, Е. Б. Полевая// Вонр. онкологии.- 1989.- Т. 35, № 7.- С. 810-816.

108. Дзюбко Н. Я. Нарушения иммунной системы и интенсивность стромалыюй клеточной инфильтрации при раке молочной железы/ Н. Я. Дзюбко, Ахмед Мухамед эль Хаиафи, Л. И. Бобро// Врачеб. дело,- 1987.- № 4.- С. 92-94.

109. Дмитриева Н. В. Грибковые инфекции у больных солидными опухолями и гемобластозами/ Н. В. Дмитриева, И. Н. Петухова, Л. Ф. Иванова// Инфекции и антимикробная терапия.- 2001.- Т. 3, № 3.- С. 92-93.

110. Дмитриева Н. В. Инфекционные осложнения в онкологической клинике/ II. В. Дмитриева, И. Н. Петухова, А. 3. Смоляпская// Практическая онкология.-2001.-№ 1.-С. 18-20.

111. Долгушин И. И. Нейтрофилы и гомеостаз/ И. И. Долгушин, О. В. Бухарин.-Екатеринбург, УрО РАН.- 2001.- 278 с.

112. Долина О. А. Непрямое электрохимическое окисление крови в комплексной интенсивной терапии пневмоний у больных в критических состояниях/ О. А. Долина, Б. М. Мануйлов, В. Б. Скобельский// Анестезнол. и реаниматол.-1997.-№3.-С. 52-56.

113. Доминик Виньон. Риск, связанный с переливанием крови// Анестезиология и реаниматология.- Москва, 1999.- С. 27-42.

114. Дранник Г. H. Иммунотропные препараты / Г. Н. Дранник, Ю. А. Гриневич, Г. М. Дизик//.- Киев, 1994.- 288 с.

115. Дронова О. М. Виутрибольничные инфекции в онкологической клинике: Автореф. дне. д-ра мед. наук.-М., 1991.-45 с.

116. Дуткевич И. Г. Актуальные проблемы лечебного плазмафереза// Лечебный плазмаферез: Матер, науч.-практ. конф.- СПб., 1997.- С. 7-11.

117. Дуткевич И. Г. Достижения и актуальные проблемы трансфузиологии.- СПб.: СПб.МАПО, 1998.- 20 с.

118. Житова Е. И. Действие метилурацила на иммуногенез в зависимости от функционального состояния организма/ Е. И. Житова, К. И. Кудряшова// Микробиология, эпидемиология и иммунобиология.- 1972.- № 4.- С. 112-115.

119. Закирова А. Н. Клинико-гемодинамический эффект антиоксиданта церулоплазмина у больных ИБС// Тер. архив.- 1995.- Т. 67, № 4.- С. 33-35.

120. Закирова А. II. Влияние антиоксидантов на перекисное окисление липидов, реологические свойства крови и течение стенокардии/ А. II. Закирова, Н. Э. Закирова// Здравоохранение Башкортостана.- 1999.- № 2.- С. 67-70.

121. Закс А. С. Об иммуностимулирующем эффекте циклофосфамида и метотрексата/ А. С. Закс, А. А. Быкова, Ю. М. Работников.- Деп. в ВИНИТИ 13.09.1979.-№3305-79.

122. Закс И. О. Гипохлорит натрия в детоксикационной терапии постреанимационных состояний/ И. О. Закс, И. Ф. Богоявленский, А. К. Мартынов// Анестез. и реаним.- 1994.- № 2.- С. 22-24.

123. Земсков В. М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции/ В. М. Земсков, А. М. Земсков// Иммунология.- 1996.- № 4.- С. 4-6.

124. Иванов В. М. Профилактика и лечение стоматита у онкологических больных старше 60 лет/ В. М. Иванов, О. В. Иванова, М. М. Шабаева// Паллиативная медицина и реабилитация,- 2000.- № 1-2.- С. 75.

125. Иванов В. М. Профилактика и лечение мукозита у больных раком орофарингеальной области/ В. М. Иванов, О. В. Иванова, М. М. Шабаева //Анестезиология и реанимация,- 2001.- № 2-3.- С. 22.

126. Иванов С. Д. Прогнозирование лейкопении на начальных этапах лучевой и химиотерапии больных лимфогранулематозом// Вопросы онкологии.- 2000,Т. 45, №6.-С. 129-135.

127. Иммунокоррекция при лечении солидных опухолей/ В. П. Кузнецов, Е. С. Рассказчикова, Л. 3. Велынер, Д. Л. Беляев, Л. И. Коробкова, А. А. Бабаянц,

128. М. П. Зверев, Е. П. Гене// Паллиативная медицина и реабилитация.- 1999.- № З.-С. 6-11.

129. Иммуномодулирующее действие церулоплазмина при опухолевом росте и участие в нём циклических нуклеотидов/ С. Г. Антоненко, Н. К. Берлинских, Е. Д. Шишко, Е. Н. Околот// Вопросы онкологии.- 1985.- Т. 31, № 5.- С. 48-51.

130. Иммунопатологические синдромы при основных локализациях злокачественных новообразований/ JI. Ф. Чернецова, П. Б. Зотов, М.М. Наумов, О. Н. Матвеева// В кн.: Проблемы инфекций и иммунитета в онкологии.- Тюмень: «Вектор Бук», 2003.- С. 58-63.

131. Интерферон и Тактивин в программе лечения неходжкинских лимфом у детей в период ремиссии/ J1. А. Махонова, А. В. Киселев, Г. А. Гордина, 3. Г. Кадагидзе//Вопр. онкологии.- 1995.- Т. 41, № 2.- С. 80-81.

132. Исачкова Л. М. Новые данные к современной концепции антиинфекционной резистентности/ Л. М. Исачкова, Н. Г. Плехова// Журн. микробиол.- 1997.- № 5.- С. 67-70.

133. Исследование физиологических функций церулоплазмина человека. Влияние церулоплазмина на иммуноциты в норме и при патологии/ О. Ф. Сенюк, О. В. Скоробогатько, П. Д. Тарасенко, В. В. Ромашко// Биохимия.- 1994.- Т. 59.-Вып. 10.-С. 1503-1510.

134. Кабанов А. Н. Синдром интоксикации при гнойно-септических заболеваниях / А. II. Кабанов, В. Н. Астафуров, С. И. Филлипов// Хирургия,- 1993,- № 1-2,-С. 3-7.

135. Кадагидзе 3. Г. Современные подходы к иммунотерапии опухолей// Inter. J. Immunorehabilitation.- 1997,- № 6.- С. 47-56.

136. Кадагидзс 3. Г. Цитокины и их использование в онкологии// Inter. J. Immunorehabilitation.- 1998.-№ 10.-С. 54-65.

137. Кадагидзе 3. Г. Иммунологические подходы к биотерании опухолей/ 3. Г. Кадагидзе, Е. Г. Славина// Биотерапия рака: I Всеросс. научн.-нракт. конф.-Москва, 2002.- С. 31-33.

138. Кадагидзе 3. Г. Цитокины// Практическая онкология,- 2003.- Т. 4, № 3.- С. 131-139.

139. Калишевская Т. М. Свертывающая и противосвертывающая системы крови и их значение при развитии злокачественных новообразований/ Т. М. Калишевская, С. М. Коломина, Б. А. Кудряшов.- Москва, 1992.- 160 с.

140. Каль-Калиф Я. Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом применении/ Я. Я. Каль-Калиф// Врачебное дело.- 1941.- № 1.-С. 31-35.

141. Камилов Ф. X. Пиримидины и их применение в медицине/ Ф. X. Камилов, Д. Н. Лазарева, В. В. Плечев.- Уфа, 1992.- 157 с.

142. Карабанов Г. II. Оценка степени интоксикации у онкологических больных// Вопр. онкологии.- 1985.- № 6.- С. 100-103.

143. Карабанов Г. Н. Нарушения реологии крови и их коррекции у онкохирургических больных: Автореф. дне., д-ра мед. паук.- Уфа, 2000.- 43 с.

144. Карлинская Р. С. Производные пиримидина и их биологическое действие/ Р. С. Карлинская, Н. В. Хромов-Борисов// Неспецифическая лекарственная профилактика и терапия рака.- Л., 1966.- С. 91-114.

145. Кетлинский С. А. Эндогенные иммуномодуляторы/ С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев, А. А. Воробьев СПб: Гиппократ, 1992.- 256 с.

146. Кетлинский С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета/ С. А. Кетлинский, H. М. Калинина// Иммунология,- 1995.- № 3.- С. 30-44.

147. Клиническая иммунология для врачей/ В. П. Лесков, А. Н. Чередеев, II. К. Горлина, В. Г. Новоженов.- М.: Фармарус Принт, 1997.- 120 с.

148. Клиническая онкогематология/ Под ред. М. А. Волковой,- Москва, 2001.-572с.

149. Клясова Г. А. Тактика антибиотической терапии инфекционных осложнений у больных с критической нейтропенией / Г. А. Клясова, В. Г. Савченко// Пробл. гематол.- 1998.- № 4.- С. 54-60.

150. Клясова Г. А. Эволюция микроорганизмов при миелотоксическом агранулоцитозе/ Г. А. Клясова, Т. В. Толкачева, Н. А. Петрова// Гематол. и трансфузиол.- 2001.- Т. 46, № 3,- С. 38-42.

151. Ковалев И. Е. Влияние некоторых антибластомных средств на иммунологическую активность организма// Фармакология и токсикология.-1966.- Т. 29, №3,- С. 349-352.

152. Ковалев И. Е. Реципрокное влияние циклофосфана на цитохром Р-450 печени и систему иммунитета/ И. Е. Ковалев, II. В. Шипулина// Фармакол. и токсикол.- 1983.- Т. 46, № 4.- С. 71-76.

153. Кованов Г. В. Влияние некоторых видов мышечной деятельности и метилурацила на поглотительную способность РЭС и экспериментальную инфекцию// Фармакология и токсикология.- 1973.- Т. 36, № 1,- С. 100-103.

154. Коломиец Л. А. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных раком желудка/ Л. А. Коломиец, Т. Е. Суслова, С. В. Савина// Опухоли висцеральных локализаций: Тез. докл. Всерос. конф.- Томск, 1995.-С.143-144.

155. Коновалова Н. П. Нитроксильные радикалы модификаторы токсического действия цитостатиков// Вопросы онкологии.- 1995.- Т. 41, № 2,- С 49-50.

156. Колосов П. В. Профилактика и лечение осложнений химиотерапии злокачественных опухолей у детей: современные подходы/ П. В. Колосов, В. И. Ковалев, Д. В. Ковалев.- М., 2002.- 116 с.

157. Коробкова Л. И. Опыт применения иммунотерапии лейкинфероном в комплексном лечении рака молочной железы/ Л. И. Коробкова, В. П. Кузнецов, Е. С. Рассказчикова// Вопр. онкол.- 1994.- Т. 40, № 7-12.- С. 309312.

158. Король Д. Р. Защитный эффект церулоплазмина при введении канцерогенных веществ и опухолевом росте: Автореф. дис. канд. мед. .- Киев, 1988.22 с.

159. Короткова О. В. Применение лейкинферона при раке молочной железы/ О. В. Короткова, Л. А. Нелюбина, Т. П. Заботина// Человек и лекарство: Росс. нац. конгресс, 1999.-С. 178.

160. Костюченко А. А. Обменный илазмаферез в предупреждении послеоперационной несостоятельности при механической желтухе/ А. А. Костюченко, А. А. Воробьев// Экстракорпоральная детоксикация и гемокоррекция в клинической практике.- СПб., 1993.- С. 72-77.

161. Котенко С. В. Клонирование кДНК, кодирующих проинтерлейкин 1а и проиитерлейкин -lß человека/ С. В. Котенко, М. Т. Буленков, 10. П. Вннецкий//Докл. АН СССР.- 1989.- Т. 39.- С. 1005-1008.

162. Кошель И. В. Побочные эффекты химиотерапии при остром лейкозе у детей и возможности их коррекции/ И. В. Кошель, Н. А. Торубарова, Р. Ф. Тепаев// Дет. ОНКОЛ.-1994.- № 1.- С. 14-19.

163. Крикунова JI. И. Изучение эффективности использования полидана при химиотерапевтическом лечении онкологических больных/ JI. И. Крикунова, Н. Н. Шентерева// Паллиат. медицина и реабил.- 2001.- № 2-3.- С. 37-38.

164. Кузнецов В. П. Система кроветворения у инфекционных и онкологичесикх больных: влияние иммунореабилитации/ В. П. Кузнецов, Д. JI. Беляев, А. А. Бабаянц// Internat. J. Immunorehabilitation.- 1995.- № 1.- С. 156.

165. Кузнецов В. П. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях/ В. П. Кузнецов, Д. JI. Беляев, А. А. Бабаянц// ЖМЭИ.- 1996.-№ 5.-С. 104-110.

166. Кузнецов В. П. Иммунокоррекцня при распространенных формах злокачественных новообразований/ В. П. Кузнецов, JI. И. Коробкова, Д. J1. Беляев// Паллиативная медицина и реабилитация.- 1997.- №6 С. 9-11.

167. Кузнецов В П т(06 Лейкинферон механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции/ В. П. Кузнецов, А. В. Караулов // Internat. J. Immunorehabilitation.- 1998.- № 10.- С. 66-74.

168. Кузнецов В. П. Иммунокорригирующая терапия сопровождения при солидных опухолях: вопросы тактики// Inter. J. Immunorehabilitation.- 2000.-Vol. 2.- № 1.- P. 37.

169. Кулаев Д. В. Специфическая гемосорбция. Кинетика и физиологические аспекты// Весгн. РАМН.- 1995.- № 3.- С. 59-63.

170. Лабораторные методы исследования системы гемостаза/ В. П. Балуда, 3. С. Баркаган, Е. Д. Гольдберг, Б. И. Кузник, К. М. Лакин-Томск, 1980.-313 с.

171. Лабораторные методы исследования в клинике/ Справочник. Под ред. В.В.Меньшикова.-М.: Медицина, 1987.- С. 123-125.

172. Лазарева Д. II. Пиримидины и ретикуло-эндотелиальная система// Материалы конференции по применению пиримидиновых производных в онкологии и других областях медицины.- Л., 1963.- С. 56-57.

173. Лазарева Д. П. Стимуляция пиримидинами функции ретикуло-эндотели-альной системы и сопротивляемость к инфекциям// Стимуляторы функций ретикуло-эндотелиалыюй системы: Матер, конф.- Уфа, 1967.- С. 17-19.

174. Лазарева Д. Н. Стимуляторы иммунитета/ Д. Н. Лазарева, Е. К. Алехин.- М.: Медицина, 1985.- 256 с.

175. Лапин В. А. Влияние Т-активина на иммунологические и гематологические покзаатели у больных хроническим лимфолейкозом/ В. А. Лапин, Т. П. Маркова, В. И. Лебедев// Иммунология,- 1985.- № 2.- С. 76-78.

176. Лапиров С. Б. Влияние метилурацила и оксиметацила на содержание пропердина в сыворотке крови// Актуальные вопросы аллергии, иммунитета защитных механизмов организма: Матер, научн. конф.- Уфа, 1973.- С. 111113.

177. Ларионов Л. Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей.- М.: Медгиз, 1962.- 464 с.

178. Ларионова В. Б. Использование антиоксидантов в комплексе интенсивной терапии у больных раком легкого: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- М., 1990.40 с.

179. Лебедев В. В. Имунофан синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения//Иммунология.- 1999.- № 1.- С. 25-30.

180. Легеза В. И. Опыт использования плазмафереза в комплексной терапии миелотоксического агранулоцитоза у онкологических больных/ В. И. Легеза, В. И. Андрюхин, А. Г. Артеменко// Гематол. и трансфузиол.- 1995.- С. 21-23.

181. Лелянов А. Д. Альтернативные эфферентные способы лечения перитонитов/ А. Д. Лелянов, С. А. Касумьян, А. М. Грачев// I Московский межд. конгресс хирургов.- М.,1995.- С. 64-66.

182. Леонтьева Т. И. Исследование иммунотропной активности циклофосфана/ Т. И. Леонтьева, Н. Е. Гладкова, Б. С. Утешев// Фармакол. и токсикол.- 1988.- Т. 51, №6.-С. 60-65.

183. Лечение больных лимфогранулематозом с неблагоприятным прогнозом/ С. А. Сивкович, А. А. Губарева, Н. А. Томилина, Ю. В. Павленко, Е. М. Алексик, К. Е. Сорокина// Биотерапия рака: I Всеросс. научн.-пракг. конф.- М., 2002.-С. 104.

184. Лопатин А. С. Основные виды побочного действия лекарственных средств// В кн.: Побочное действие лекарственных средств.- М., 1976,- С. 11-17.

185. Лоиаткин Н. А. Эфферентные методы в медицине (теоретические и клинические аспекты экстракорпоральных методов лечения)/ Н. А. Лопаткин, Ю. М. Лопухин.- М.: Медицина, 1989.- 352 с.

186. Лопухин 10. М. Клинический опыт коррекции иммунной системы активным фактором тимуса /Такгивином// Итоги пауки и техники.- 1982.- Т. 10.- С. 3044.

187. Лопухин Ю. М. Тимус, иммунодефицита, иммунокоррекция/ Ю. М. Лопухин, В. Я. Арион// Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии.-М., 1997.- С. 113-119.

188. Лужников Е. А. Детоксикационная терапия. Руководство для врачей/ Е. А. Лужников, Ю. С. Гольдфарб, С. Г. Муселиус.- СПб.: Изд-во «Лань», 2000,192 с.

189. Луневский В. Н. Профилактика волемических и осмотических расстройств в предоперационном периоде у больных раком желудка/ В. И. Луневский, А. В.

190. Чередниченко// Новые методы интенсивной терапии и лечения онкологических больных: Тез. Всесоюзн. семинара.- JI., 1988.- С. 41-42.

191. Мадалиходжаев Р. С. Лечение метастатического рака молочной железы с использованием общей управляемой гипертермии, гипер гликемии и сорбционной детоксикации.- Ташкент: Изд-во полиграф, объед. им.Ибн-Сины, 1993.-67 с.

192. Мазинг Ю. А. Нейтрофильные гранулоциты и системы защиты организма// Архив патологии.- 1991.- № 9.- С. 70-73.

193. Малахова М. Я. Формирование биохимического понятия "субстрат эндогенной интоксикации"// Эндогенные интоксикации: Тез. межд. симп.-СПб., 1994.-С. 38.

194. Малахова М. Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: Пособие для врачей.- СПб.: МАПО, 1995.- 33 с.

195. Малахова М. Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме// Эфферентная терапия.- 2000.Т. 6, №4.-С. 3-14.

196. Мамедов А. М. Коррекция волемических нарушений у больных раком желудка на этапах хирургического лечения// Новые методы интенсивной терапии и лечения онкологических больных: Тез. Всесоюзн. семинара.- Л., 1988.-С. 48.

197. Маркова Н. П. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе/ Н. П. Маркова., И. Н. Коничева// Анестез и реан.- 1995.- № 6.- С. 4-8.

198. Маркова Т. П. Изучение влияния Тактивина на экспрессию цитоплазматических и поверхностных иммуноглобулинов// Иммунология.-1988.-№ 1.- С. 40-43.

199. Марченко А. В. Внутрисосудистая фотомодификация крови в хирургии и смежных областяж: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- Санкт-Петербург, 1999.43 с.

200. Матвеев А. Б. Современные методы в химиотерапии опухолей и проблемы улучшения перспективных результатов лечения пациентов со злокачественными новообразованиями/ А. Б. Матвеев, О. Е. Красовский// Вопр. практ. онкологии.- Астрахань, 1996.- С. 95-102.

201. Матчин А. А. Клинико-иммунологические показатели у больных раком полости рта при комбинированном лечении с применением Т-активина// Матер. II межд. конф. челюст.-лицевых хирургов.- СПб., 1996.- С. 30.

202. Медведев 10. А. Основы иммунных и иммунонаправленных методов терапии и профилактики/ Ю. А. Медведев, М. М. Алсынбаев.- Уфа: РИО ГУП "Иммуионрепарат".- 2000.- 82 с.

203. Механизмы антиоксидантного действия ниримидинов. Эффекты производных урацила и изоцитозина/ В. А. Мышкин, 3. Г. Хайбуллина, Е. К. Алехин, В. П. Кривоногое// Здравоохранение Башкортостана.- 1994.- № 4.- С. 26-30.

204. Механизмы иммуностимулирующего действия иитерлейкипа-1/ JI. А. Махонова, А. В. Киселев, Г. А. Гордина, 3. Г. Кадагидзе// Медицинская иммунология.- 1999.- Т. 1, № 3-4.- С. 133.

205. Мкртчан JI. II. Интерфероны в онкологии/ JI. Н. Мкртчан, JI. А. Камалян,-Ереван, 1989.- 110 с.

206. Моисеенко В. М. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы/ В. М. Моисеенко, В. Ф. Семиглазов, С. А. Тюляндин.- С.-Петербург, 1997.- 254 с.

207. Молекулярная и функциональная гетерогенность иммунологически активного фактора тимуса Т-активина/ В. Я. Арион, И. В. Санина, Ю. Н. Бреусов, С. Б. Кротова, Е. Г. Катков, А. П. Портнова// Химия и биология иммунорегуляторов.- Рига, 1985.- С. 39-50.

208. Молотов А. В. Некоторые иммунологические аспекты проблемы JIOP-онкологии//Ж. ушн., нос. и горл, болезней 1995.-№ 1.- С. 60-64.

209. Мышкин В. А. Антиоксидантная терапия в профилактике необратимых состояний при интоксикации/ В. А. Мышкин, С. А. Башкатов// Биоантиоксидант: Тез. II Всеросс. конф.- Черноголовка, 1986.- Т. 1.- С. 91.

210. Мышкин В. А. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии)/

211. B. А. Мышкин, А. Б. Бакиров,- Уфа, 2001.- 218 с.

212. Натрия нуклеоспермат полидан в качестве гемостимулятора при лейкопениях/ А. Ф. Лазарев, Л. С. Скрябина, Н. К. Рассоха, О. А. Кремлева, Л. А. Чурилова, В. В. Балуев// Паллиативная помощь в онкологии: Тез. докл. V конф.- 2001.-№2-3.- С. 67.

213. Неймарк А. И. Плазмаферез в коррекции нарушений системы гемостаза у больных острым и хроническим пиелонефритом/ А. И. Неймарк, Я. В. Яковец, Ю. И. Астахов// Эффер. терапия.- 1996.- Т. 2,- № 4.- С. 45-50.

214. Никольский И. С. К механизму действия гормонов тимуса/ И. С. Никольский, Г. А. Золотарева, С. В. Мартыненко// Иммунология.- 1988.- № 6,- С. 81-82.

215. Новик А. А. Диагностика и лечение инфекционных осложнений у гематологических и онкологических больных/ А. А. Новик, Н. Н. Климко// Методические рекомендации для врачей.- Санкт-Петербург, 1998.- 181 с.

216. Новиков В. Н. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях/ В. II. Новиков, В. И. Карапдашов, И. Г. Сидорович.- Москва, 1999.- 135 с.

217. Новиков Г. А. Основы паллиативной помощи онкологическим больным с хронической болыо: Автореф. дис. д-ра мед. паук.- М., 1994.- 38 с.

218. Новиков Д. К. Общие принципы иммунодиагностики и иммунотерапии: иммунологический статус как феномен болезни и критерии целенаправленной иммунокорреляции// Иммунодиагностика и иммунотерапия: Сб. науч. трудов,- Л., 1986.- № 6.- С. 3-13.

219. Огий И. И. Комплексная оценка системной микрогемоциркуляции у больных раком желудка и пути ее коррекции: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Уфа,1998.- 25 с.

220. Павлов А. Д. Анемия при злокачественных новообразованиях: патогенез и лечение рекомбинатным человеческим эритропоэтином/ А. Д. Павлов, Е. Ф. Морщакова, А. Г. Румянцев// Современная онкология.- 2002.- Т. 4, № 2.- С. 50-54.

221. Пентоксил и его применение при заболеваниях, сопровождающихся лейкопенией/ В. А. Бейер, Н. В. Лазарев, Г. И. Фелистович, И. Л. Хилов// Сов. медицина.- 1953,- № 2.- С. 34-36.

222. Пннегин Б. В. Принципы применения иммуномодуляторов в комплексном лечении инфекционных процессов// В кн.: Проблемы инфекций и иммунитета в онкологии.- Тюмень: Изд-во «Вектор Бук», 2003.- С. 109-122.

223. Поддубная И. В. Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии и борьба с ними/ И. В. Поддубная, Н. Ф. Орел, Н. Б. Смирнова// Справочник: Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Н.И.Переводчиковой.-Москва, 1996.- С. 186-201.

224. Поддубная И. В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы)// Русский мед. журнал.- 1998.- Т. 70, № 10,-С. 621-632.

225. Поддубная И. В. Новые возможности лекарственной терапии злокачественных опухолей/ И. В. Поддубная, Н. П. Макаренко, К. Э. Подрегульский.- М., 1999.- 19 с.

226. Поддубная И. В. Достижения современной химиотерапии// Современная онкология.- 2003.- Т. 5, № 2.- С. 49-58.

227. Попов О. В. Побочные явления и осложнения лекарственной терапии лимфогранулематоза// Клиническая медицина.- 1987.- № 5.- С. 53-55.

228. Потапов С. JI. Полидан: коррекция гематологических нарушений в процессе химиотерапии/ С. JI. Потапов, Е. Т. Капитонова// Паллиативная медицина и реабилитация.- 2000.- № 1-2.- С. 76.

229. Предоперационная коррекция перекисного окисления лппидов у больных раком лёгкого/ С. П. Свиридова, Э. Г. Горожанская, В. Б. Ларионова, О. Д. Михаевич//Анестезиология-реаниматология.- 1983.-№ 3.- С. 39-41.

230. Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении больных с аденокарциномой эндометрия/ М. Г. Бенедиктова, И. К. Румянцева, М. А. Демидова, М. И. Жиленко// Российский онкологич. журнал.- 2001.- № 4.- С. 19-23.

231. Применение полидана у детей с онкологической патологией/ В. В. Иляшенко,

232. H. А. Сусулева, Т. В. Морозова, Э. К. Пабаев// Паллиативная медицина и реабилитация.- 2001.- № 2-3.- С. 69.

233. Применение тимогена для лечения больных с заболеваниями системы крови.

234. Влияние тимогена на гранулоцитарный росток гемоноэза у больных с депрессиями кроветворения/ Ю. Е. Виноградова, В. И. Дейгин, О. В. Семина, Т. Н. Семенец, А. М. Поверенный// Рос. онколог, журн.- 1999.- № 2.- С. 45-48.

235. Противоопухолевая химиотерапия: Справочник / Под ред. Н.И.Переводчиковой.- М., 1996.- 222 с.

236. Протокол клинического изучения препарата «натрия нуклеоспермат» в качестве гемостимулятора при лейкопениях.- 1995.- 20 с.

237. Профилактика геморрагических и легочных осложнений экстракорпоральной детоксикации при синдроме полиорганной недостаточности/ Д. В. Садчиков, А. С. Мильцын, В. А. Насекин, О. В. Осипова// Вестник хирургии.- 1996.- Т. 155, №2.- С. 79-81.

238. Проценко Л. Д. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов/ Л. Д. Проценко, З.П. Булкина: Справочник,- Киев, 1985.- С. 268.

239. Проявления и возможные механизмы иммунодепрессии у больных гемобластозами после проведения полихимиотерапии/ Е. Я. Шевела, И. В.

240. Крючкова, М. Н. Норкин, А. Д. Кулагин, И. А. Лисуков, А. А. Останин, Е. Р. Черных// Медицинская иммунология.- 1999.- Т. 1, № 3-4.- С. 45-47.

241. Птушкин В. В. Возможности поддерживающего лечения при проведении химиотерапии в амбулаторной практике// Современные методы поддерживающего лечения при проведении химиотерапии: Матер, научн.-практ. конф.- Москва, 1998.- С. 19-20.

242. Птушкин В. В. Лечение и профилактика инфекции у больных с нейтропенией/ В. В. Птушкин, С. В. Сидоренко: Учебно-методическое пособие для врачей.- Москва, 2000.- 26 с.

243. Птушкин В. В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при . проведении цитостатического лечения// Современная онкология,- 2002.- Т. 4, №2.-С. 89-91.

244. Рассказчикова Е. С. Защитное действие лейкинферона при лучевом лечении онкологических больных/ Е. С. Рассказчикова, В. П. Кузнецов, Л. И. Коробкова//Радиац. биология, радиоэкол.- 1998.- Т. 38.- Вып. 5.- С. 684-689.

245. Роль церулоплазмина в резистентности организма к рентгеновскому облучению/ Н. К. Берлинских, С. Г. Антоненко, Ю. В. Волощенко, Е. Е. Чеботарёв, И. Н. Гавриш// Радиобиология.- 1984.- Т. 24, № 2.- С. 199-203.

246. Руднов В. А. Оценка тяжести состояния при сепсисе и септическом шоке/ В. А. Руднов, С. В. Беляев, Э. К. Николаев// Анестиз. и реанимат.- 1995 № 6.-С. 9-11.

247. Рудой С. В. Методические подходы к применению детоксикации в паллиативной помощи онкологическим больным: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Уфа, 1998.- 24 с.

248. Русаков И. Г. Влияние снижения токсических свойств противоопухолевых препаратов на качество жизни (6 онкологических больных/ И. Г. Русаков, В. И. Борисов, В. Н. Задея// Паллиат. медицина и реабил.- 1997.- № 3,- С. 29-37.

249. Рябцев В. Г. Синдром интоксикации у больных с острой кишечной непроходимостью/ В. Г. Рябцев, Ф. Д. Джейранов, Е. Б. Горбовицкий// Хирургия.- 1990.- № 7.- С. 63-68.

250. Рябчинская Л. А. Сравнительная характеристика иммуностимулирующих и противовоспалительных свойств продигиозана, метилурацила и левамизола: Автореф. дис.каид. мед. наук.- Уфа, 1985.- 24 с.

251. Сабирзянова Э. И. Состояние полости рта у онкологических больных, получающих химиотерапию/ Э. И. Сабирзянова, В. Ю. Хитров, И. А. Гилязутдинов// Паллиат. медицина и реабил.- 2001.- № 2-3.- С. 38.

252. Сабирзянова Э. И. О необходимости проведения лечения заболеваний полости рта у онкологических больных, получающих химиотерапию/ Э. И. Сабирзянова, И. А. Гилязутдинов, В. Ю. Хитров// Паллиат. медицина и реабил.- 2001.- № 2-3.- С. 59.

253. Саляхова Р. М. Влияние а-токоферола и производного пиримидина на включение аминокислот в белки тканей крыс в остром периоде экспериментальной ожоговой болезни// В кн.: Токсикология и фармакология антиоксидантов.- Уфа, 1983.- С. 33-35.

254. Санина О. Л. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения. Обзор литературы/ О. Л. Санина, Н. К. Берлинских// Вопросы мед. химии.- 1986.- Т. 32.- Вып. 5.- С. 7-14.

255. Санин М. Р. Иммунная система человека/ М. Р. Сапин, Л. Е. Этинген,- М.: Медицина, 1996.- 304 с.

256. Сарманаев С. X. Иммуностимулирующие свойства производных пиримидина: Автореф. дис.канд. мед. наук.- Уфа, 1987.- 22 с.

257. Сепиашвили Р. И. Иммунотропные препараты: классификация, проблемы и перспективы// Аллергология и имунология.- 2001.- Т. 2, № 2.- С. 39-45.

258. Сибиряк С. В. Иммуномодуляторы. Справочник для практических врачей/ С. В. Сибиряк, Р. Ш. Садыков, Р. Ш. Магазов.- Уфа, 1999,- 145 с.

259. Симбирцев С. А. Синдром полиорганной недостаточности/ А. С. Симбирцев, Н. А. Беляков, А. В. Конычев// Анестезиол. и » .- 1988.- № 2.- С. 4951.

260. Симбирцев А. С. Изучение биологической активности рекомбинантного интерлейкина-lß человека. Анализ лимфоцитактивирующих свойств/ А. С. Симбирцев, II. В. Пигарева, С. А. Кетлинский// Бюлл. экспер. биол,- 1990.- № 6.- С. 39-42.

261. Симбирцев А. С. Новые подходы к клиническому применению рекомбинантного иитерлейкина lß человека// Медицинская иммунология.-1999.-Т. 1, № 1-2.-С. 141-146.

262. Симбирцев А. С. Новые подходы к клиническому применению беталейкина -рекомбинантного иитерлейкина lß человека/ А. С. Симбирцев, С. А. Кетлинский, М. Л. Гершанович// TERRA MEDICA.- 2000. Т. 17, № 1. с.3-6.

263. Симбирцев А. С. Справочник по иммунотерапии для практического врача.-СПб.: Изд-во «Диалог», 2002.- 479 с.

264. Синдром полиорганной недостаточности у больных перитонитом/ В. А. Гологорский, Б. Р. Гольдфанд, В. Е. Богдатьев, Е. Н. Топазова// Хирургия.-1988.-№2.-С. 73-77.

265. Смирнова Н. Б. Побочное действие цитостатиков// Клиническая фармакология и терапия.- 1995.- №4.- С.49- 51.

266. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии/ М. Л. Гершанович, В. И. Борисов, Ю. С. Сидоренко, С. А. Тюляндин, В. А. Горбунова// Вопросы онкологии.- 1995.- Т. 41, № 2.- С. 2130.

267. Содномын Юнден. Оценка эффективности экстракорпоральных методов детоксикации при лечении хронических заболеваний печени: Автореф. дис. канд. мед. наук.- СПб., 1994.- 20 с.

268. Сочетанное применение низкоэнергетических лазерных излучений в лечении хронической гнойной инфекции/ В. К. Гостищев, В. А. Вертьянов, Г. С. Вавилова// Вестник хирургии.- 1992.- № 3.- С. 340-344.

269. Спектральные исследования активного центра церулоплазмина при удалении и восстановлении в него ионов меди/ В. Б. Васильев, А. М. Качурин, Р. П. Рокко, М. Бельтрамини//Биохимия.- 1996,- Т. 61, № 2.- С. 296-307.

270. Срубилип Д. В. Эффективность и механизм действия производных пиримидина при экспериментальной нитритной интоксикации: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Уфа, 1994.- 24 с.

271. Стариков В. И. Хирургическое лечение рака легкого у лиц пожилого возраста с учетом изменений микроциркуляции и гуморальной системы регуляции: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- М., 1992.- 42 с.

272. Степанова И. А. Обоснование зависимости гемоденрессивного эффекта от различных вариантов комбинированного лечения лимфогранулематоза.-Автореф. дис. канд. мед. наук.- СПб., 1996.- 24 с.

273. Структурные доказательства иммунорегуляторных свойств Тактивина/ Д. П. Линднер, В. Я. Арион, И. А. Поберий, О. Н. Стеценко, А. И. Переверзев, Н. В. Алейникова, Ю. М. Лопухин// Иммунология.- 1985.- № 5.- С. 51-54.

274. Сухарев А. И. Прогнозирование, профилактика и лечение оральных осложнений у больных, получающих химиотерапевтический препарат/ А. И. Сухарев, О. В. Иванова, М. М. Шабаева// Паллиат. медицина и реабил.- 1999.-№ 4.- С. 23-26.

275. Сыркин А. Б. Клиническое и экспериментальное изучение побочного действия противоопухолевых препаратов/А. Б. Сыркин, Л. А. Зайцева// В кн.: Побочное действие лекарственных средств.- М., 1974.- С. 81-134.

276. Т-активин в комплексном лечении больных с мелкоклеточным раком легкого/ Б. В. Аусекар, Н. И. Переводчикова, 3. Г. Кадагидзе, Н. А. Деревнина, Т. К. Бескова, В. Я. Арион, Ю. А. Барышков// Вопросы онкологии.- 1985.- Т. 31, № 4.- С. 27-32.

277. Таксонометрическая структура возбудителей инфекций в онкологической клинике/ Н. В. Дмитриева,. А. 3. Смолянская, И. П. Петухова// Ж. Современная онкология.- 2001.- Т. 3, № 3,- С. 93-96.

278. Тарасенко М. Ю. Профилактика и лечение ожоговых анемий: Автореф. дис. канд. мед. наук,- Санкт-Петербург, 1995.- 20 с.

279. Толмачева Н. А. Роль иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении лимфогранулематоза/ Н. А. Толмачева, В. И. Коржов// Матер. I съезда онкологов стран СНГ.- Москва, 1996.- Ч. I.- С. 148-149.

280. Торбинский А. М. Лечение эндотоксикоза при генерали-зованной гнойной инфекции/ А. М. Торбинский, И. И. Шиманко// Вестник АМН СССР.- 1991.-№7.-С. 40-43.

281. Тюляндин С. А. Клиническое применение колониестимулирующих факторов/ С. А. Тюляндин, А. М. Гарин// Вестник АМН СССР,- 1990.- № 2.- С. 54-58.

282. Урмаева М. М. Инфекционные осложнения у детей с гемобластозами/ М. М. Урмаева, Т. А. Митюшкина, А. М. Тимаков// Гематол. и трансфузиол.- 1999.Т. 44, № 1.-С. 38-39.

283. Факторы иммуносупрессии у больных злокачественными новообразованиями/ М. М. Наумов, Л. Ф. Чернецова, П. Б. Зотов, В. Ю. Зуев, Е. В. Филаненко, Т. В. Куцаева// В кн.: Проблемы инфекции и иммунитета в онкологии.- Тюмень: «Вектор Бук», 2003.- С. 50-57

284. Федоров Б. М. Стресс и система кровообращения.- М., 1990.- 130 с.

285. Федоровский Н. М. Непрямая электрохимическая детоксикация// Анестезиол. и реаним.- 1995.- № 6.- С. 46-51.

286. Физиология системы гемостаза/ В. П. Балуда, М. В. Балуда, И. И. Деянов, И. К. Тлепшуков.- Москва, 1995.- 243 с.

287. Фримель X. Иммунологические методы.- Москва: «Мир», 1987.- 472 с.

288. Хавинсон В. X. Пептиды тимуса и механизмы иммуномодуляции/ В. X. Хавинсон, В. В. Жуков// Успехи современной биологии и медицины.- 1992.Т. 112, №4.-С. 557- 570.

289. Хаитов Р. М. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах/ Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин// Иммунология.- 1996.- № 6.- С. 4-9.

290. Хаитов Р. М. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения /P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин// Иммунология.- 2000.- № 5.- С. 4-7.

291. Халиков Р. А. Обоснование и коррекция гемореологических нарушений у онкологических больных: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Уфа, 2002,- 24 с.

292. Харабадзе М. В. Клинико-иммунологические характеристики лимфогранулематоза: Автореф. канд. мед. наук.- Москва, 1989.- 25 с.

293. Химиотерапия опухолевых заболеваний/ Под ред. Н.И. Переводчиковой.- М., 2000.- 454 с.

294. Ципори Д. Фебрильная нейтропения// Проблемы гематологии,- 1996.- №1.- С. 55-57.

295. Чаленко В. В. Эндогенная интоксикация в хирургии/ В. В. Чаленко, Ф. X. Кутушев// Вестник хирургии.- 1990.- Т. 144, № 4.- С. 3-8.

296. Чернецова Л. Ф. Иммунотерапия сопровождения ликопидом больных с распространенными формами злокачественных новообразований/ Л. Ф. Чернецова, П. Б. Зотов// Росс, онкол. журнал.- 2001.- № 5.- С. 49-53.

297. Чернов В. А. Количественная оценка функциональной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов в условиях нормы, гнойно-септической инфекции и иммунотропных воздействий: Автореф. дис. канд. мед. наук.-Челябинск, 1991.-21 с.

298. Шалаев В. А. Изучение иммуностимулирующего действия Тактивина при остром лейкозе/ В. А. Шалаев, С. И. Куклин, О. Г. Макеев// Иммунология.-1989.-№6.-С. 70-71.

299. Шарипов К. Ш. Изменения метаболизма в процессе хирургического и комбинированного лечения: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- Алма-Ата, 1992.38 с.

300. Шиманко И. И. Острая печеночно-почечная недостаточность/ С. Г. Муссемус.- М.: Медицина, 1993.- 206 с.

301. Шкроб Л. О. Комплексная детоксикационная и иммунокорригирующая терапия у больных с перитонитом/ Л. О. Шкроб, П. А. Федотов, Н. Г. Ермакова// Хирургия.- 1994.- № 3.- С. 20-22.

302. Шубич М. Г. НВТ-тест у детей в норме и при гнойно-бактериальных инфекциях/ М. Г. Шубич, В. Г. Медникова// Лабораторное дело.- 1978.- № 9.-С. 515-518.

303. Экспериментальная химиотерапия злокачественных опухолей на современном этапе/ А. Б. Сыркин, Г. К. Герасимова, А. Ю. Барышников, Н. С. Сергеева, Р. И. Якубовская, Ю. П. Бордюшков// Вопр. онкологии.- 1995.- Т. 41, №2.- С. 41-45.

304. Экспрессия гена церулоплазмина в различных органах крысы/ В. С. Гайцхоки, О. В. Воронина, В. В. Денежкина, М. Г. Плисс, Л. В. Пучкова, А. Л. Шварцман, С. А. Нейфах// Биохимия.- 1990.- Т. 55, № 5.- С. 927-937.

305. Экстракорпоральные методы терапии лимфатических опухолей/ В. В. Рыжко, Н. Е. Андреева, В. М. Городецкий, В. И. Коновалова// Тер. архив.- 1990.- Т. 62, №7.- С. 59-63.

306. Эффективность и механизм действия оксиметилурацила при экспериментальной нитритной интоксикации/ В. А. Мышкин, Д. В. Срубилин, Е. К. Алехин, А. Ф. Вакарица// Здравоохранение Башкортостана-1997.-№3.- С. 3-7.

307. Юнкер В. М. Роль макрофагов в супрессорной активностью в механизме стимуляции метастазирования после резекции опухоли/ В. М. Юнкер, II. П. Смирнова, А. С. Устинов// Вопр. онкологии,- 1995.- Т. 41, № 1.- С. 64-69.

308. Юшков В. В. Иммунокорректоры/ В. В. Юшков, Т.А. Юшкова, А. В. Казьянин.- Екатеринбург, 2002.- 255 с.

309. Якубовская Р. И. Коррекция гомеостаза у онкологических больных препаратом лапрот/ Р. И. Якубовская, Е. Р. Немцова, В. В. Сургай// Росс, онкол. журн.- 1996.- № 2.- С. 10-13.

310. Якубовская Р. И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований// Росс, онкол. журнал.-2000.- № 6.- С. 42-49.

311. Ярилин А. А. Основы иммунологии.- М.: Медицина, 1999.- 608 с.

312. Ярополов А. Н. Механизмы антиоксидантного действия церулоплазмина // Доклады академии наук СССР.- 1986.- Т. 291, № 1.- С. 237-241.

313. Яфарова Н. Б. Влияние пиримидиновых производных па иммунобиологические свойства организма: Автореф. дис. д-ра мед. наук.-Уфа, 1973.- 50 с.

314. Adler W. H. Immun deficiency of agina/ W. H. Adler, L. J. Song, R. K. Chopra// Aging, Immunity, and Infection Symposium.- Springer Publ Co (New York).-1994.- P. 66-81.

315. Adlers S. Cytomegalovirus and transfusion// Transfus. Med. Rev.-1988.- № 4.- P. 235-244.

316. Alexander R. B. Commentary on immunotherapy, gene therapy and cancer// J. Urol.- 1995.- Vol. 153.- № 2.- P. 300-301.

317. Alter H. Posttransfusion hepatitis// Progress in clinical and biological research-1989.-№ 182.- P. 47-61.

318. American Society of Clinical Oncology. Recommendations for the use of hematopoietic colony stimulating factors. Evidence based, clinical practice guidelines// Clin. Oncology.- 1994.- Vol. 12.- P. 2471-2508.

319. Arimori S. Treatment on aplastic anemia, with special reference to ceruloplasmin// Jap. J. Clin. Exper. Med.- 1966.- Vol. 43.- P. 1897.

320. Barlogue B. High-dose melphalan and GM-CSF for refractory multiple myeloma/ B. Barlogue, S. Jagannath, D. Dixon// Blood.- 1990.- Vol. 76.- P. 677-680.

321. Baxter G. D. Therapevtic Lasers//Edinburgh, London, Madrid, Melbourn, New York, Tokio, 1994.- 241 p.

322. Berdel W. E. Various human hematopoietic growth factors (interleukin-3, GM-CSF, G-CSF) stimulate colonal growth of nonhematopoietic tumor cells/ W. E. Berdel, S. Danhauser-Riedl, G. Steinhouser//Blood.- 1989.- Vol. 73.- P.80-83.

323. Blay J. Y. Standart options 'recommendaition pour 1, utilisaition des facteurs de croissance hematopoietique en cancerologie/ J. Y. Blay, T. Philip, B. Fervers// Federation Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer.- 1995.- P. 440-445.

324. Blay J. Y. Early lymphopenia after cytotoxic chemotherapy as risk Factor for febrile neutropenia/ J. Y. Blay, F. Chauvin, A. Le Cesne// J. Clin. Oncol 1996-Vol. 14.-P. 636-643.

325. Blumberg N. Relation between recurrence of cancer of the Colon and blood transfusion//BMI.- 1985.-№ 290.-P. 1037.

326. Bodey G. P. Fungal infection in neutropenic patients: past achievements and future problems// In: Febrile neutropenia /Ed.: Klastersky J.- 1997.- P. 63-74.

327. Boz G. Radiation therapy combined with chemotherapy for inoperable pancreatic carcinoma// Tumori.- 1991.- Vol. 77.- № 10.- P. 72-74.

328. Bradford C. R. Use of colony stimulating factors for the treatment of drug inducced agranulocytosis/ C. R. Bradford, E. L. C. Ong, D. J. Hendrick// Haematology.-1993.-Vol. 84.- P. 182-183.

329. Bregni M. GM-CSF and peripheral blood hematopoietic stem cells to minimize iatrogenic toxicity following myeloablative cancer chemotherapy/ M. Bregni, S. Siena, M. Di Nicola// Ed. J. H. Scartte.- R.S.b med services.- 1991.- P. 55-60.

330. Burrows L. Effect of Blood transfusions on Colonic recurrence rate/ L. Burrows, P. Tartter// Lancet.- 1982.- № 2.- P. 662.

331. Carratala J. Changing epidemiology of bacterial infection in neutropenic patients with cancer/ J. Carratala, F. Gudiol// In book: Supportive Care in Cancer Patients / Ed. M. Karthaus, A. Ganser Karger.- 2000.- P. 1-10.

332. Casparetto C. Effect of interleukin-1 on hemopoietic progenitors: evidence of stimulatory and inhibitori activities in a primate model/ C. Casparetto, J. Laver, M. Abboud// Blood.- 1989.- Vol. 74.- P. 547-560.

333. Cassito-Vignier E. Exchenge plasmafigue por filtration en cascade// World. J. Surg.- 1996.-Vol. 20.- P. 1208-1217.

334. Ceruloplasmin gene expression in the murine central nervous system/ L. W. Klomp, Z. S. Farhangrazi, L. L. Dugan, J. D. Gitlin// J. Clin. Invest.- 1996,- Vol. 98,-№ 1.- P. 207-215.

335. Chiao J. W. Suppression of lymphocyte activation and function by a leukemia cell-derived inhibitor/ J. W. Chiao, M. Heil, Z. Arlin// Proc. Natl. Acad. Sci USA.-1986.- Vol. 83.- P. 3432-3436.

336. Chimura T. Clinical evaluation of combined use of miconazole and G-CSF on deep-seated mycoses in patient with gynecological cancer/ T. Chimura, T. Ilirayama, M. Banzai// Japanese Journal of Antibiotics.- 1994.- Vol. 47.- P. 428. 439.

337. Chung M. Perioperative blood transfusion and outcome after resection for colorectal carcinoma// Br. J. Surg.- 1993.- № 80.- P. 472.

338. Comparative antioxidant and cardioprotective effects of ceruloplasmin, superoxide dismutase and albumin/ M. J. Dumoulin, R. Chahine, R. Atanasiu, R. Nadeau, M. A. Mateescu//Arzneimittelforschung.- 1996,- Vol. 46.- № 9.- P. 855-861.

339. Crauford J. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small cell lung cancer (r-metHuG-CSF)/ J. Crauford, H. Ozer, R. Stoller// N. Engl. J. Med.- 1991,- Vol. 325.-P. 164-170.

340. Creppy E. E. Prevention of nephrotoxicity of ochratoxin A, a food contaminant/ E. E. Creppy, I. Baudrimont, A. M. Betbeder// Toxicol. Lett.- 1995.- Vol. 82-83.-P. 869-877.

341. Curti B. D. Adoptive immunotherapy// In: Cancer Chemotherapy and Response Modifiers.- 1996.- № 16.- P. 274-284.

342. Dale D. C. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony stimmulating factor (filgrastim) for the treatment of severe chronic neutropenia/ D. C. Dale, M. A. Bonilla, M. W. Davis// Blood.- 1993,- Vol. 81.-P. 2496-2502.

343. Dale D. C. Filgrastim-stimulated neutrophil transfusions// Oncology Review.-1995.- Vol. 10.- № 2,- P. 10-11.

344. Demetri G. D. Granulocyte colonystimulating factor and its receptor/ G. D. Demetri, J. D. Griffin// Blood.- 1991.- Vol. 78.- P. 2791-2802.

345. Denko C. W. Protective role of ceruloplasmin in inflammation// Agents and Actions.- 1979.- Vol. 9.- P. 333-336.

346. Diasio R. Immunomodulators: immunnosuppressive agents and immunostimulants/ R. Diasio, A. LuBuglio// In: Goodman & Glimans Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill.- 1996.-P. 1289-1309.

347. Dinarello Ch. A. Biology of interleukin-1// FASEP J.- 1988,-Vol. 2.-P. 108-115.

348. Dinarello Ch. A. The Biologycal properties of interleukin-1// Eur. Cytokine Netw.-1994.- Vol. 5.-P. 517-531.

349. Dinarello Ch. A. The interleukin-1 family. 10 years of diiscovery// FASEB J.-1994.-Vol. 8.-P. 1314-1325.

350. Donehower R. C. Chemotherapy/ R. C. Donehower, M. D. Abeloff, M. S. Perry// Clin. Oncology.- 1995.- Vol. 34.- P. 201-218.

351. Dose-response relationships for carcinogens/ J. A. Swenberg, D. K. La, N. A. Scheller, K. Y. Wu// Toxicol. Lett.- 1995.- Vol. 82-83.- P. 751-756.

352. Drath D. B. Phagocytic cell function in response to immunosuppressive therapy/ D. B. Drath, B. D. Kahan//Arch. Surg.- 1984.- Vol. 119.- № 2.- P. 156-160.

353. European School of Oncology Task Force. Optimal use of granulocyte growth factors in oncology and haematology// European Jornal of CANCER.-1994.-Vol. 30,-P. 1-24.

354. Evaluation of four photodynamic therapy with lasers/ G. S. Lipshutz, D. J. Castro, R. E. Saxton//Laringoscop.- 1994.- Vol. 104.- № 8,- P. 996-1002.

355. Fanucchi M. Effects of polyethylene glycol-conjugated recombinant human megakaryocyte growth and development factor on platelet counts after chemotherapy for lung cancer/ M. Fanucchi, J. Glaspy// N. Engl. J. Med.- 1997.-Vol. 336.- № 6.- P. 404-409.

356. Fibbe W. E. Regulation of hematopoiesis by interleuki-1/ W. E. Fibbe, J. H. F. Falkenbuurg// Biotherapy.- 1990.- Vol. 2.- P. 325-330.

357. Frear D. S. Wheat microsomal cytochrome P450 monooxygenases: characterization and importance in the metabolic detoxification// Drug. Metabol. Drug. Interact.-1995.- Vol. 12.- № 3-4.- P. 329-357.

358. Furuse K. Early phase II clinical study of KW-2307 in patients with lung cancer/ K. Furuse, M. Ohta, M. Fukuoka// Gan. To. Kagaku. Ryolo.- 1994.- Vol. 21.- № 6.- P. 785-793.

359. Gasson J. C. Molecular physiology of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor// Blood.- 1991.-Vol. 77.-P. 1131-1145.

360. Gerhartz H. II. Treatment of neutropenia in patients undergoing cancer chemotherapy/ H. II. Gerhartz, A. S. Stern, B. Wolf-Hornung// Breakthrough in Cytotine Therapy: an overview of GM-CSF / Ed. J. II. Scartte.- R.S. Med Services.- 1991.-P. 79-93.

361. Golde D. W. Owervicw of mieloid growth factors// Semin. Hematol.- 1990.- Vol. 27.- Suppl. 3.-P. 1-7.

362. Gurland H. J. Clinical plasmapheresis who needs it// Trans. An. Goc. Art if. Init. Organs.- 1983.- Vol. 29.- P. 774-781.

363. Hadden J. Immunostimulants// Immunol. Today.- 1993.- Vol. 14.- P. 275-280.

364. Ilartman L. C. Granulocyte colony-stimulating factor in severe chemotherapy -induced afebrile neutropenia/ L. C. Hartman, L. K. Tscbetter, T. M. Habermann// N. Engl. J. Med.- 1997.- Vol. 336.- P. 776-780.

365. Hennessey L. Immunomodulators/ L. Hennessey, J. Baker// In: Basic & Clinical Immunology/ Ed. D. Stites, A. Terr, T. Parslow, 8th edition.- Connecticut, 1994.-P. 781-786.

366. Hourigan A. J. In vitro photodynamic therapy of musculoskeletal neoplasms// J. Orthop. Res.- 1993.- Vol. 11.- № 5.- P. 633-640.

367. Hryniuk W. M. Dose intensity: retrospective reviews and prospective trials// Clin.Oncology.- 1993.-Vol. 13.- P. 99-103.

368. Hughes W. T. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever/ W. T. Hughes, D. Armstrong, G. Bodey// Infect. Diseases.-1990.- Vol. 161.-P. 381-386.

369. Isolation, biochemical characteristics and biological activity of a circulating thymus hormone in the mouse and human/ J. F. Bach, M. Dardenne, G. M. Pledo, M. A. Bach//Ann. N. Y. Acad. Scy.- 1975.- Vol. 249.- P. 186.

370. Itoh O. Purification and characterization of a mouse serum glycoprotein increased by administration of an antitumor polysaccharide, lentinan/ O. Itoh, T. Torikai, M. Satoh// Gann.- 1980.- Vol. 71.- P. 644-650.

371. Itoh O. Antitumor and toxohormone-neutralizing activities of human ceruloplasmin/ O. Itoh, T. Torikai, M. Satoh// Gann.- 1981.- Vol. 72.- P. 370-376.

372. Itoh O. Immunopotentiation of tumor-bearing and toxohormone-treated mice by human ceruloplasmin/ O. Itoh, T. Torikai, M. Satoh// Gann.- 1981.- Vol. 72.- P. 673-678.

373. Julia A. Drug induced agranulocytosis: prognostic factors in a series of 168 episodes/ A. Julia, M. Olona, J. Bueno// Haematology.- 1991,- Vol. 79.- P. 366371.

374. Katsunuma H. Clinical experience with ceruloplasmin on aplastic anemia// Jap. J. Clin. Med.- 1961.- Vol. 19.- P. 424.

375. Kennedy M. S. Therapeutic apheresis. Application and futury directins/ M. S. Kennedy, R. E. Domen// Vox. Sang.- 1984,- Vol. 45.- № 4.- P. 261-277.

376. Kensler T. W. Oltipras: clinical opportunitas for cancer chemoprevention/ T. W. Kensler, K. J. Helzlsouer//J. Cell. Biochem. Suppl.- 1995.- Vol. 22.- P. 101-107.

377. Klastersky J. Treatment of neutropenic infection: trends towards monotherapy? // Supportive Care in Cancer.- 1997.- Vol. 5.- P. 365-370.

378. Klomp L. W. Expression of the ceruloplasmin gene in the human retina and brain: implications for a pathogenic model in aceruloplasminemia/ L. W. Klomp, J. D. Gitlin// Hum. Mol. Genet.- 1996.- Vol. 5.- № 12.- P. 1989-1996.

379. Koh T. S. Dietary copper level affects copper metabolism during lipopolysaccharide-induced immunological stress in chicks/ T. S. Koh, R. K. Peng, K. C. Klasing// Poult. Sci.- 1996.- Vol. 75.- № 7.- P. 867-872.

380. Kotlarek-Haus S. Treatment of drug induced agranulocytosis with granulocyte macrophage colony stimulating factor G-CSF/ S. Kotlarek-Haus, M. Podolak-Dawidziak, T. Wrobel// Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznei.- 1994,- Vol. 91.- P. 127-131.

381. Koyioma E. Immunological effects of mouse Ceruloplasmin/ E. Koyioma, T. Mitsuno, T. Osawa// J. Pharmacobio. Dyn.- 1986.- Vol. 9.- P. 101-109.

382. Larsen B. Elevated serum cu in Hodgkin's disease and inhibitory effects of ceruloplasmin on lymphocyte response in vitro/ B. Larsen, I. Heron, E. B. Thorling// J. Cancer.- 1980.-Vol. 16.- P. 415-421.

383. Lepage E. Prognostic significance of received relative dose intensity in NHL: application to the LNH87 protocol/ E. Lepade, C. Gisselbrecht, C. Haioun// Oncology.- 1993.- Vol. 4.- P. 651-663.

384. Lieschke G. J. Effects of bacterially synthesized recombinant human GM-CSF in patients with advanced malignancy/ G. J. Lieschke, D. Maher, J. Cebon// Ann. Intern. Med.- 1989.- Vol. 110.- P. 357-367.

385. Lifton R. Clinical use of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and granulocyte colony-stimulatiing factor in neutropenia associated with malignancy/ R. Lifton, J. M. Bennet// Hematol. Oncol. Clin. N. Am.- 1996.- Vol. 10.- № 4.- P. 825-839.

386. Luza S. C. Liver copper storage and transport during development: implications for cytotoxicity/ S. C. Luza, H. C. Speisky// Am. J. Clin. Nutr.- 1996.- Vol. 63.- № 5.-P. 812S-820S.

387. Matsui K. Determinants of myelosupression in the treatment of non-small cell lung cancer with cisplatin-containing chemotherapy/ K. Matsui, N. Masuda, Y. Uchida// Jph. J. Cancer. Res.- 1996.- Vol. 87,- № 7.- P. 781-786.

388. Mean of the ten largest nucleoli, microcirculation architecture, and prognosis of ciliochoroidal melanomas/ J. Pe'er, V. Rummelt, L. Mawn, T. Hwang, R. F. Woolson, R. Folberg// Ophthalmology.- 1994,- Vol. 101.- № 7.- P. 1227-1235.

389. Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a randomized, double blind trial/ R. Feld, B. DePauw, S. Berman, A. Keating, W. Ho//J. Clin. Onkol.- 2000.- Vol. 18.- P. 3690-3698.

390. Metcalf D. Colony Stimulating Factors: general biology/ D. Metcalf, G. Morstyn// In Biologic Therapy of cancer.-1991.- P. 417-444.

391. Mollison P. Blood transfusion in clinical medicine/ P. Mollison, C. Engelfriet// Th. edition.- Oxford, 1993.- 1015 p.

392. Moore M. A. S. Clinical implications of positive and negative hematopoietic stem-cell regulators// Blood.- 1991.- Vol. 78,- P. 1-19.

393. Murphy P. Infection or suspected infection after hip replacement surgery with autologus or homologus blood transfusion// Transfus.- 1991.- № 31.- P. 212.

394. Nardi M. A combination of ifosfamide and mitoxantrone as salvage therapy in patients with advanced ovarial cancer/ M. Nardi, M. Della-Giulia, C. F. Pollera// Cancer. Chemother. Pharmacol.- 1996.- Vol. 38.- № 3.- P. 298-301.

395. Neta R. The in vivo effects of intterleukin-1. Bone marrow cells are induced to cycle after administtration of interleukin-1/ R. Neta, M. B. Sztein, J. J. Oppenheim//J. Immunol.- 1987.- Vol. 139.- P. 1861-1865.

396. Neupogen. Product Monograph.-Macclesfield, 1992.

397. Osaci S. The possible significance of the ferrous oxidase activity of ceruloplasmin in normal human serum/ S. Osaci, D. A. Jonson, E. Frieden// J. Biol. Chem.- 1966.-Vol. 241.-P. 2746-2751.

398. Ozer II. 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colonystimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines/ H. Ozer, J. O. Armitage, C. L. Bennet//J. Clin. Oncol.- 2000.- Vol. 18.- P. 3558-3585.

399. Pan Y. Expression of ceruloplasmin gene in human and rat lymphocytes/ Y. Pan, K. Katula, M. L. Failla// Biochim. Biophys. Acta.- 1996.- Vol. 1307.- № 2.- P. 233238.

400. Parsons S. K. Growth factor practice patterns among pediatric oncologists: of a 1998 Pediatric Oncology Group/ S. K. Parsons, D. K. Mayer, S. W. Alexander// J. Pediatr. Hematol. Oncology.- 2000.- Vol. 22.- P. 227-241.

401. Pelz R. K. Candida infections: Outcome and attributable ICU Costs in Critically III Patients/ R. K. Pelz, P. A. Lipsett, S. Swoboda// J. Intensive Care Med.- 2000.-Vol. 15.- P. 255-261.

402. Penengell R. Granulocyte colony-stimulating factor to prevent dose-limiting neurtropenia in non-Hodqkin's lymphoma: a randomized controlled trial/ R. Penengell, H. Gurney, J. A. Radford// Blood.- 1992.- Vol. 80.- P. 1430-1436.

403. Petronella P. Timopentina e risposta immunitaria nel paziente neoplastica// Minerva chir.- 1989.- Vol. 44,- P. 2017-2020.

404. Pharmacokinetics and molecular detoxication/ J. R. Cashman, B. Y. Perotti, C. E. Berkman, J. Lin// Environ. Health. Perspect.- 1996.- Vol. 104.- Suppl. 1.- P. 104.

405. Physican-determined patient risk of toxic effects: impact on enrollment and desicion making in phase I cancer trials/ R. Mick, N. Lane, C. Daugherty, M. J. Ratain// J. Natl. Cancer. Inst.- 1994.- Vol. 86.- № 22.- P. 1685-1693.

406. Piccart M. G. Six year result of a multimodality treatment strategy for locally advanced// Cancer.- 1995.- Vol. 62.- № 12.- P. 2501-2506.

407. Pizzo P. A. After empiric therapy: what to do until the granulocyte comes back// Rev. Infect. Dis.- 1987.- Vol. 9.- P. 214-219.

408. Pompidou A. Cellular immunity in breast cancer// New Frot. Mammary Pathol. Proc.- 1997.- Vol. 4.- № 8.- P. 71-75.

409. Quantitative relationship between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia/ G. P. Bodey, M. Buckley, Y. S. Sathe, E. J. Freireich// American J. of Medicine.- 1996.- Vol. 64.- P. 328-340.

410. Raloff J. How antioxidants may fight cancer// Sei. Nevs.- 1996.- Vol. 149.- № 12.-P. 182.

411. Reduction of toxicity of vinca alkaloid by an anti-vinca alkaloid anti-body/ M. C. Gutowski, D. V. Fix, J. R. Corvalan, D. A. Johnson// Cancer. Invest.- 1995.- Vol. 13.-№4.- P. 370-374.

412. Sacai H. Thimozin induced increase in E-rosette forming capacity of lymphocytes in patients with malignan neoplasms/ H. Sacai, J. Costanzi, D. Loukas// Cancer.-1975.- Vol. 36.-P. 924-976.

413. Salem M. R. Blood Conservation in the Surgical Patient// Baltimore: Williams & Wilkins.- 1996.- 120 p.

414. Samson M. K. Dose response and dose survival advantage for high dose versus low dose CDDP combined with vinblastine and bleomicin in disseminated testicularcancer/ M. K. Samson, S. E. Rivkin, S. E. Jones// Cancer.- 1984.- Vol. 53.- P. 1029-1035.

415. Schimpff S. C. Significance of Pseeudomonas aerugenosa in patients with leukemia or lymphoma/ S. C. Schimpff, W. H. Greene, W. M. Young// J. of infectious Diseases.- 1974.-Vol. 130.-P. 524-531.

416. Schreiber G. The risk of transfusion-transmitted viral infections/ G. Schreiber, M. Busch// N. Eng. J. Med.- 1996.- Vol. 334.- P. 1685-1690.

417. Sensetivity of testis tumor cells to chemotheraputic drags role of detoxifying pathways/ J. R. Masters, R. Thomas, A. G. Hall// Eur. J. Cancer.- 1996.-Vol. 32A.-№7.-P. 1248-1253.

418. Shien J. II. Interleukin-1 modulator of cytokine receptors in human neutrophils: in vitro and in vivo studies/ J. H. Shien, M. Gordon, A. Jakubowski// Blood 1993 — Vol. 81.-P. 1745-1754.

419. Shimizu M. Clinical and experimental studies of ceruloplasmin as erythropoietic factor// Proc. XIY Intern. Congress of Hematology 1974 - P. 979-981.

420. Shimizu M. Ceruloplasmin as a controlling factor of the hematopoietic system// The National Foundation 1975.- Vol. 5-P. 49-51.

421. Shimizu M. Clinical Results on the Use of Human Ceruloplasmin in Aplastic Anemia// Transfusion.- 1979.- Vol. 19.- P. 748.

422. Smith J. W. The toxic and hematologic effects of interleukin-1 alpha administred in a phase I trial to patients with advanced malignancies/ J. W. Smith, W. J. Urba, B. B. Curti// J. Clin.Oncol.- 1992.-Vol. 10.-P. 1141-1152.

423. Smith J. W. The effects of treatment with interleukin-l-a platelets recovery after highdose carboplatin/ J. W. Smith, D. Longo, W. Alford// New. Engl. J.Med.-1993.- Vol. 328.- P. 756-761.

424. Sorenson J. R. J. Radiation protection and radiation recovery with essential metalloelements/ J. R. J. Sorenson, L. S. J. Soderberg, L. W. Chang// Proc. Soci. for Exp. Biol. Med.- 1995.-Vol. 210.-№ 3.-P. 191-204.

425. Spense R. K. Transfusion and surgery/ R. K. Spense, A. C. Cernaianu// Curr. Prob. Surg.- 1993.- Vol. 30.- № 12.- P. 1103-1180.

426. Tarter P. Blood transfusion and postoperative infections// Transfusion.- 1989.- № 29.- P.456-459.

427. Tewari A. Preliminary report: effects of interleukin-1 on platelets counts/ A. Tewari, W. C. Buhles, H. F. Jr. Starnes//Lancet.- 1990.-Vol. 336.-P. 712-713.

428. Thomas T. Ceruloplasmin gene expression in the rat uterus/ T. Thomas, A. Macpherson, P. Rogers// Biochim. Biophys. Acta.- 1995.- Vol. 1261.- №1.- P. 7782.

429. Tominaga T. Early phase II study of KW-2307 in advanced or recurrent breast cancer/ T. Tominaga, Y. Nomura, S. Takashima// Gan.To.Kadaku.Ryolo.- 1994-Vol.21.-№6.-P. 801-808.

430. Toren A. Curable and non-curable malignancies: lessons from paediatric cancer/ N. Amariglio, G. Rechavi//Med.Oncol.- 1996.- Vol. 13.-№ l.-P. 15-21.

431. Toro P. A. Th-1 Therapy in patients with secondary immunodeficiency/ P. A. Toro, P. Nicola// Thymus Thymic Hormones and T-lymphocytes. L.etc.- 1980.- P. 307311.

432. Trillet-Lenoir V. Recombinant granulocyte colony-stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy/ V. Trillet-Lenoir, J. Green, C. Manegold// European Journal of Cancer- 1993.- Vol. 29A.- P. 319-324.

433. Vadhan-Raj S. Recombinant human erythropoietin in combination with other hemopoietic cytokines in attenuating chemotherapy-induced multilineagemyelosuppression: brief communication// Semin Hematol.- 1996.- Vol. 18.- № 1.-Suppl. l.-P. 16-18.

434. Wade B. Polymorphonuclear leukocytes/ B. Wade, G. Mandell// Amer. J. Med.-1983.-Vol. 74.-P. 1297-1305.

435. Wade J.C. Febrile neutropenia// Clin.Oncology.- 1995 Vol. 23.- P. 201-218.

436. Weide R. Successful treatment of clozapine induced agranulocytosis with granulocyte colony stimulating factor/ R. Weide, H. Koppler, J. Heymanns// Haematology- 1993.-Vol. 83.-P. 557-559.

437. Wolf C. R. Modulation of the cytochrome P450 system as a mechanism of chernoprotection/ C. R. Wolf, A. Mahmood, C. J. Henderson// IARC. Sci. Publ.-1996.-Vol. 139.- P. 165-173.

438. Wood W. C. Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node positive breast carcinoma/ W. C. Wood, D. R. Budman, A. H. Korzun// New Engl. J. Med.- 1994.- Vol. 330.- P. 1253-1259.

439. Yamazoe Y. Activation and detoxication of carcinogenic arylamines by sulfation/ Y. Yamazoe, K. Nagata, S. Ozawa// Princess .Takamatsu .Symp.- 1995.- Vol. 23.-P. 154-162.

440. Zinner S. H. Changing emidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria// Clin. Infec. Diseas.-1999.- Vol. 29.-P. 495-502.