Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Аутоликворохимиотерапия в комплексном лечении опухолей головного мозга

На правахрукописи

Григоров Сергей Викторович

АУТОЛИКВОРОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.00.14 - онкология Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону, 2004

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ

ИНСТИТУТЕ МЗ РФ, ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН, ПРОФЕССОР Ю.С. СИДОРЕНКО

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

академик РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко

член-корреспондент академии медицинских наук Украины, доктор медицинских наук, профессор Н.Е. Полищук

- доктор медицинских наук, профессор Г.К. Максимов

Ведущая организация: - Воронежская государственная

медицинская академия им. Н.Н.Бурденко

Защита состоится 2004 г. в часов на заседании диссер-

тационного совета Д 208.083.01. при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, 14 линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан /^/^¿^¿/У 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Частота заболеваемости первичными опухолями головного мозга (ОГМ) достигает 14 на 100 000 населения и составляет 1,8-2,5% от общего числа злокачественных новообразований, занимая 9-10 место в структуре их заболеваемости в развитых странах. Самыми часто встречающимися первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) у взрослых являются глиомы (45,6%) и менингиомы (27,9%) (Старченко А.А., 2001; Олюшин В.Е., Тиглиев Г.С., 2002; Khan R.B. et al., 2003; Castillo M.S. et al.,

Современная стратегия лечения опухолей ЦНС основана на хирургическом удалении опухоли с последующим проведением химиотерапии и лучевого лечения. Результаты комплексной терапии опухолей головного мозга остаются неудовлетворительными (Голанов А.В., 2002; Ступак В.В., 2002; Post S.R. et al., 2003; Prados M.D. et al., 2004).

Если средняя выживаемость больных с анапластическими астроцитомами составляет около 24 мес, то ситуация у пациентов с глиобластомами значительно хуже. Так, по оценкам разных авторов средняя продолжительность жизни больных этой группы редко превышает 12 мес. (Константинова М.М., 2002; Острейко О.В., 2003; Пронин И.Н., 2003; Laterra J.J. et al., 2004).

Современный подход в лечении онконеврологических пациентов включает в себя все основные виды лечебных воздействий, используемых в онкологии - хирургию и последующие лучевую, химио- и биотерапию, которые призваны улучшить качество жизни и прогноз у этой тяжелой категории больных (Олюшин В.Е. и соавт., 2002; Burnett M.G. et al., 2004).

В то же время сложившаяся нейрохирургическая техника, не предусматривающая интраоперационную абластику, заставляет искать дополнительные способы воздействия на остающиеся в ране опухолевые клетки (Новиков В.И., 2002; Кривошапкин А.Л., 2003; Morse M.A. et al., 2004).

Лучевая терапия злокачественных внутримозговых опухолей применяется в плане комбинированного лечения после операции, а также при рецидивах.

2004).

В качестве самостоятельного лечения она рассматривается как паллиативная при противопоказаниях к оперативному вмешательству. Целью послеоперационной лучевой терапии является дополнительное воздействие на опухоль при нерадикальном ее удалении или облучении ложа опухоли после «радикальных» операций для предупреждения рецидивов (Гайдар Б.В. и соавт., 2002; Laterra J.J. et al., 2004).

В химиотерапии внутричерепных злокачественных опухолей, как ни при одной другой локализации новообразований «имеют значение пути и методы введения лечебного препарата (Главацкий АЛ., 2002; Короткевич Е.А., 2002; Benjamin R.K. et al., 2004). Прежде всего, они определяются существованием гематоэнцефалического барьера как защитно-приспособительного механизма, изолирующего мозг, от многих токсических продуктов, нередко циркулирующих в кровеносном русле. Поэтому многие лечебные препараты не могут оказывать терапевтического воздействия на опухоль из-за их неспособности преодолеть этот барьер. Как следствие возникает необходимость вводить лечебные препараты в обход гематоэнцефалического барьера, чтобы обеспечить поступление определенных веществ в ткани мозга и ликвор.

Наибольшее распространение получило эндолюмбальное введение ме-тотрексата как одного из активных метаболитов (Ромоданов А.П., Соснов Ю.Д., 1976; Вильчевская Е.В., 2002; Nathan P.C. et al., 2004). Все эндолюмбальные введения метотрексата сопровождались различными побочными явлениями: субфебрилитет, цефалгии, менингеальный синдром, стоматическая сыпь (Ромо-данов А.П. и соавт., 1975).

За последние 20 лет в доступной нам литературе мы встретили единичные упоминания об интратекальной химиотерапии при опухолях головного мозга (Савченко А.Ю. и соавт., 1995; Khan R.B. et al, 2003; Lustig R.H., Post S.R. et al, 2003; Nathan P.C. et al., 2004).

С 1982 г. академиком РАМН Ю.С. Сидоренко разрабатываются и широко внедряются в лечение злокачественных опухолей различных локализаций оригинальные аутобиотерапевтические методы воздействия на злокачественный процесс, основанные на введении химиопрепаратов на естественных сре-

дах организма (аутогемо-, аутоплазмо-, аутолимфохимиотерапия и др.) (Сидоренко Ю.С., 1998,2002, 2003; Владимирова Л.Ю., 2000; Пустовалова А.В., 2000; Солдаткина Н.В., 2000;).

Проводится активный поиск новых терапевтических технологий, способствующих улучшению результатов лечения пациентов с опухолями головного и спинного мозга (Балязин В.А., 2002).

Цель исследования

Улучшить результаты лечения нейроонкобольных путем применения метода адьювантной аутоликворохимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать методику адъювантной фракционной эндолюмбальной аутоликворохимиотерапии (АЛХТ).

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты АЛХТ по субъективным клиническим проявлениям, неврологическому, общесоматическому статусу (шкала Карновского), изменениям на КТ (МРТ) головного мозга (критерии Макдональда).

3. Изучить частоту и степень выраженности токсических проявлений при аутоликворохимиотерапии.

4. Изучить изменения некоторых биохимических показателей в крови и спинномозговой жидкости больных в процессе лечения по разработанной методике.

5. Изучить изменения иммунологических показателей в процессе лечения, характер неспецифических адаптационных реакций.

Научная новизна. В диссертационной работе впервые:

• Разработан и применен в клинике при лечении первичных и вторичных опухолей головного мозга новый метод: адъювантная фракционная эндо-люмбальная аутоликворохимиотерапия (АЛХТ) (заявка № 2003106105 на изобретение «Способ химиотерапии опухолей центральной нервной системы», приоритет от 12 марта 2003 г.).

• Статистически достоверно доказано повышение уровня белка и понижение уровня кальция в спинномозговой жидкости больных при АЛХТ, что имеет прогностическое значение (заявка №2003117827 на изобретение «Способ определения эффективности лечения больных внутримозговыми злокачественными опухолями», приоритет от 25 июня 2003 г.; заявка №2004102615 на изобретение «Способ определения эффективности химиотерапии больных злокачественными опухолями головного мозга», приоритет от 3 февраля 2004 г.).

• Разработан и применен на практике новый способ индивидуализации и минимизации дозы цитостатика - использование «тест-дозы».

• Изучено влияние адьювантной АЛХТ на иммунный статус нейронко-больных, показаны: отсутствие иммуносупрессивного действия, индукция неспецифических адаптационных реакций типа «активации» и «тренировки».

Практическая значимость работы

• Данные исследования позволяют рекомендовать метод адъювантной фракционной эндолюмбальной аутоликворохимиотерапии к практическому применению как обладающий высокой терапевтической активностью, что способствует увеличению безрецидивного периода.

• Использование АЛХТ улучшает непосредственные результаты лечения, способствует регрессу клинических симптомов опухолей головного мозга.

• Методика АЛХТ технически проста и легко воспроизводима в специализированных отделениях.

Внедрение результатов исследования в практику

Метод адъювантной фракционной эндолюмбальной аутоликворохимио-терапии внедрен в работу отделения нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского института.

На рабочем месте ей обучено 12 специалистов.

Основные положения выносимые на защиту

• Применение адъювантной фракционной эндолюмбальной ауто-ликворохимиотерапии в комплексном лечении больных с опухолями ЦНС позволяет значительно улучшить непосредственные результаты лечения.

• Для аутоликворохимиотерапии характерно снижение токсичности ци-тостатика, объективное и субъективное улучшение общего состояния больного.

Апробация работы

Материал диссертации доложен на заседаниях Ростовского общества нейрохирургов и неврологов (2004 г.), Ростовского областного общества онкологов (2004 г.). Апробация диссертации состоялась на заседании ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 29 января 2004 г.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 5 научных статьях.

По материалам работы получены 3 приоритетные справки.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах, состоит из введения, обзора литературы и 6 глав собственных исследований, заключения, библиографического указателя литературы, содержащего 114 отечественных и 93 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 39 таблицами и диаграммами, 52 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения

В работе представлены результаты лечения и обследования 98 больных опухолями полушарий головного мозга, находившихся в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института за период с 2002 по 2004 г.

У всех больных выполняли клинико-неврологическое обследование, производилось РКТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением и общеклиническое обследование. В основной группе больных (52) цитостатик вводился по оригинальной методике на аутоликворе - аутоликворохимиотерапия (АЛХТ). Пациентам контрольной группы (46) эндолюмбальная химиотерапия проводилась с разведением цитостатика на физ. растворе - стандартная интра-текальная химиотерапия (ИХТ).

Материалом для настоящего исследования послужили данные о 98 пациентах, среди которых преобладали мужчины - 61 (62,2%), женщин было 37 (37,8%). Соотношение по половому признаку составило 1 :0,6. Распределение больных по возрасту представлено на рис. 1,2.

Распределение по возрасту выявило преобладание больных в возрасте от 41 до 50 лет (31,9%), а также от 31 до 40 (23,4%) и от 51 до 60 (22,4%). Эти данные совпадают с результатами исследований других авторов (Марченко СВ., 1997; Голанов А.В., 1999), свидетельствующих, что нейроонкологические заболевания поражают население в возрасте 40-60 лет. Анализ данных показывает, что представленные группы не имеют существенных отличий по полу и возрасту (р<0,05).

Больных с первичной опухолью было 85, с метастатическими - 13. Распространенность первичной опухоли ЦНС оценивали по международной классификации TNM (Дубовская Н.Г., 2002) (табл. 1).

По размерам первичного опухолевого очага на основании данных КТ (МРТ) и интраоперационной оценке большинство больных (80-81,6%) было с новообразованиями, располагавшимися субкортикально в пределах одной ге-мисферы с диаметром < 5 см.

Распространенность первичных опухолей ЦНС в исследуемых группах то TNM

Распространенность Группа наблюдения •

Основная Контрольная ВСЕГО

TIMO 11 (25,0±6,5%) 10 (24,4±6,б%) 21 (24,7±4,6%)

Т2М0 24 (54,5±7,5%) 22 (53,7±7,7%) 46 (54,1±5,4%)

ТЗМО 4 (9,1 ±4,3%) 5 (12,2±5,0%) 9 (10,6*3,4%)

N4M0 5(11,4±4,7%) 4 (9,8±4,6%) 9 (10,6±3,4%)

Всего 44 (100%) 41 (100%) 85(100%)

Рост опухоли в желудочковую систему и за пределы средней линии наблюдался у 18 больных (18,4%). Анатомическая локализация опухолей голов-

ного мозга представлена в табл. 2.

Таблица 2

Распределение больных с опухолями головного мозга по локализации, абс. ч. (%)

Локализация опухоли Основная Контрольная ВСЕГО

Лобная . 16 14 30 (30,6±4,б%)

Височная 3 3 6(6,2*2,3%)

Теменная 12 10 22 (22,4±4,1%)

Затылочная 2 2 4(4,1*1,9%)

Лобно-височно-теменная 10 9 19 (19,4*3,9%)

Височно-теменно-затылочная 9 8 17(17,3*3,7%)

Всего 52 46 98 (100%)

После клинического и КТ-диагноза внутримозговой опухоли пациентам обеих групп выполнялась циторедуктивная операция, поскольку до сегодняшнего времени хирургическое удаление внутримозговой опухоли является единственным эффективным методом разрешения внутричерепной гипертензии, что в большинстве случаев приводит к устранению неврологической недостаточности, а кроме того массивная циторедукция повышает эффективность последующей химиотерапии и лучевой терапии.

Все удаленные опухоли были морфологически верифицированы (рис. 3).

После выполнения хирургического этапа комплексного лечения все больные методом конвертирования были распределены на основную и контрольную группы.

В основной (52 больных) адьювантная химиотерапия осуществлялась посредством фракционного введения через эндолюмбальный катетер метотрекса-та, который предварительно инкубировался при Г=38 X в течение 30 мин. с 10,0 мл спинномозговой жидкости.

Пациентам контрольной группы (46 больных) интратекальная химиотерапия осуществлялась тем же цитостатиком, разведенным на 10,0 мл физиологического раствора.

Режим введения определялся чувствительностью больного к метотрекса-ту, некоторыми биохимическими и иммунологическими показателями, динамикой клинико-неврологической симптоматики.

С учетом литературных данных о токсичности метотрексата в разовой дозе 25-30 мг, а также повышении тропности цитостатиков к опухоли при их растворении в аутосреде (кровь, плазма, лимфа), в нашем исследовании применялась минимальная разовая доза - 5 мг метотрексата («тест-доза»). Меньшая доза метотрексата не вызывала биохимических изменений в составе цереброспинальной жидкости. Периодичность его эндолюмбального введения

определялась динамичным исследованием в спинномозговой жидкости уровней белка и кальция - маркеров цитолитических процессов в области удаленной опухоли головного мозга. У большинства больных повторное введение ци-тостатика осуществлялось с интервалом 3-4 дня. Все это предупреждало развитие цитолитического синдрома - осложнения, возникающего при химиотерапии неадекватной дозой цитостатика и определяющего прекращение курса лечения. Всего было выполнено 785 введений. Суммарная доза метотрексата на один курс составила в среднем 15 мг. 8 пациентам проведено 5 курсов АЛХТ и ИХТ, 13 больным - 4 курса, 25 - 3 и 43 - 2 курса адьювантной химиотерапии. 9 пациентов получили 1 курс эндолюмбальной химиотерапии. Всего 98 больным проведено 262 курса эндолюмбального введения цитостатиков.

Степень регрессии остаточной (или рецидивной) опухоли и выраженности перифокальных изменений оценивали при ежемесячном контрольном РКТ головного мозга: полная регрессия (П?) - исчезновение контрастируемой части опухоли на двух идентичных КТ- или МРТ-исследованиях, интервал между которыми не менее 6 недель; частичная регрессия (ЧР) - уменьшение опухоли более чем на 50%; стабилизация заболевания (СЗ) - уменьшение опухоли < 50% или увеличение до 25%; прогрессирование заболевания (ПЗ) — увеличение размеров опухоли на 25% и более. Эти показатели вычисляются в процентах к общему числу наблюдений. Общая эффективность лечения - ПР+ЧР (в %) (Кобяков ГЛ., 2002).

На этапе адьювантной эндолюмбальной химиотерапии проводили кли-нико-неврологический анализ состояния больных с использованием прямой и обратной 4-бальной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома (головная боль, головокружение, тошнота, рвота, слабость): отрицательная динамика: (0) — нет нарушений, (-1) - легкие проявления, (-2) - умеренные проявления, (-3) - выраженные проявления; соответственно положительная динамика: (0) - без динамики, (+1) - легкое улучшение, (+2) — умеренное улучшение, (+3) - выраженное улучшение (Суслина З.А., 2002).

Возникающие при химиотерапии побочные реакции, в том числе гематологические, изучали в соответствии с критериями ВОЗ - CTC-NCIC (ВИДАЛЬ-специалист, «Онкология», 2003).

При проведении адьюантной АЛХТ оценивали иммунный статус пациентов, а также спинномозговой жидкости (содержание Т- и В-лимфоцитов, их функциональную активность).

В крови количественное содержание Т- и В-лимфоцитов определяли в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана и мыши (РСРО) с отдельным подсчетом активных (многорецепторных) розеток, функциональную активность оценивали в реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ). Функциональную активность В-клеток изучали в РБТЛ. и ЛПС, аналогом которого является пирогенал, в дозе 50 Ед/мл при тех же условиях, что и с РБТЛ с Т-клеточными митогенами. При постановке спонтанной РБТЛ вместо митогена добавляли такой же объем культуральной среды (Фри-мель X., 1987). Субпопуляционный состав лимфоцитов изучали в непрямом иммунофлюоресцентном тесте с помощью панели моноклональных антител (CD4+, CD8+, CD 16+). В спинномозговой жидкости содержание общего белка определяли по окраске с бромфеноловым синим, уровень кальция - колориметрическим методом на основе образования окрашенного комплекса с окре-золфталеин комплексоном. Во всех случаях использованы стандартные наборы реагентов фирмы Ольвекс Диагностикам, Санкт-Петербург.

Изучены реакции свободнорадикального окисления (СРО), компоненты антиоксидантной системы (АО) и структурно-функциональное состояние мембран лимфоцитов и эритроцитов в крови. Об интенсивности СРО в плазме крови судили по светосумме «перекись водорода - люминолзависимой хемилю-минесценции» по методу В.А. Шестакова (1979).

Структурно-функциональные характеристики мембран (текучесть, полярность микроокружения и погруженность белков в липидный матрикс) изучали по методу В.А. Владимирова, Г.Е. Добрецова (1980) на спектрофлюори-метре «Флюорат-02-Панорама», сопряженном с персональным компьютером,

снабженным программным обеспечением, позволяющим выполнять спектральные измерения.

В среднем через 28-30 дней после курса химиотерапии 79 пациентов подверглись дистанционной гамма-терапии. Облучение осуществляли на аппарате «Рокус» в суммарной дозе 40-60 Гр. Топометрическая подготовка к лучевому лечению проводилась с помощью планирующих компьютерных систем после РКТ и МРТ.

О 2-х годичных результатах комплексного лечения в обеих группах судили по медиане безрецидивного периода (МБП) и медиане продолжительности жизни (МПЖ).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью параметрических и непараметрических критериев ^-критериев Стьюдента для независимых и связанных выборок, парного критерия Вилкоксона, точного метода Фишера).

Результаты исследования и их обсуждение

Одним из принципиальных аспектов нашего исследования было определение той дозы цитостатика, вводимого однократно интратекально, которая не вызывала выраженного и бурного цитолитического эффекта и, как следствие, усугубления неврологической симптоматики, присутствующей после циторе-дуктивной операции. Анализируя результаты первых этапов нашей работы, мы пришли к выводу, что стандартная методика расчета доз цитостатика с учетом площади поверхности тела или веса пациента при эндолюмбальной химиотерапии неприемлема. Ведь объем головного и спинного мозга у всех больных практически одинаков, а вот масса, гистотип и химиочувствительность (или химиорезистентность) новообразования - различны.

Нами установлено, что после эндолюмбального введения цитостатика, как правило, уровень белка в ликворе повышается в 2 и более раз (до 30 раз!). Мы расценили это явление как признак цитолиза опухолевых клеток, так как лизис нормальных нейронов сопровождался бы отрицательной клинической динамикой и соответствующими изменениями на КТ головного мозга, что у

наших больных отсутствовало. Известно, что цитостатики действуют в первую очередь на быстро делящиеся клетки, к которым относятся злокачественные клеточные элементы, в отличие от нормальных нейронов. Таким образом, по нашему мнению, повышение концентрации белка в ликворе косвенно свидетельствует об уровне распада остаточной опухоли и может быть использовано как прогностический тест.

Известно, что раздражение ЦНС характеризуется уменьшением концентрации кальция (Са) в спинномозговой жидкости, т.е. уровень раздражения ЦНС можно оценить по динамике изменения в ней уровня Са: чем его меньше в цереброспинальной жидкости - тем выше уровень раздражения.

Нами установлено, что после эндолюмбального введения химиопрепарата концентрация Са в ликворе в исследуемых группах уменьшается (в среднем с 1,2±0,08 до 0,9±0,08 мг/л,; р<0,05) и динамика изменения уровня Са в спинномозговой жидкости может служить прогностическим критерием при оценке степени выраженности раздражающего эффекта эндолюмбальной химиотерапии (рис. 4,5).

Динамика изменений уровня белка у больных основной группы (от 0,39±0,06 до 1,26±0,51 г/л) по сравнению с контролем (от 0,39±0,07 до О,95±О,43 г/л) свидетельствует о значимом повышении уровня белка у больных с АЛХТ,

т.е., о более высокой цитолитической активности химиопрепарата при его инкубации с ликвором (рис. 4, р<0,05).

Анализ динамики изменения уровня кальция в спинномозговой жидкости показал, что у больных контрольной группы он снижался от 1,19±0,09 до 0,92±0,13 мг/л (р<0,1), а в основной группе от 1,2±0,06 до 0,99±0,06 мг/л (р<0,05). Таким образом, снижение содержания Са при ИХТ (0,92) больше, чем при АЛХТ (0,99), что свидетельствует о высоком раздражающем действии хи-миопрепарата, разведенного физ. раствором, нежели инкубированного с аутос-редой (рис. 5).

Следовательно, инкубация химиопрепарата со спинномозговой жидкостью приводит к такому качественному изменению этого комплекса, которое придает ему иные свойства - большую тропность, большую активность по отношению к остаточной опухолевой ткани, которые проявляются более выраженным ее цитолизом с соответствующими статистически достоверными повышением уровня белка и снижением уровня кальция в ликворе при АЛХТ. Усиление активности и снижение раздражающего действия цитостатика после его инкубации с аутосредой позволяет минимизировать дозу препарата, что, приводит к резкому уменьшению побочных эффектов химиотерапии.

Если сравнить клинические проявления у больных после АЛХТ и ИХТ, то наблюдаем достоверное (р<0,001) улучшение объективного статуса после АЛХТ. Субъективные клинические проявления после АЛХТ также достоверно (р<0,001) лучше, нежели после ИХТ (табл. 3,4).

До применения методики АЛХТ мы встречались с различными проявлениями гематологической и негематологической токсичности при эндолюмбаль-ной химиотерапии (по Ромоданову А.П., 1976). При использовании минимальной разовой дозы метотрексата и фракционного метода осуществления курса химиотерапии под контролем изменений уровней белка и Са в цереброспинальной жидкости у больных основной и контрольной групп имели место некоторые проявления неврологической токсичности в виде общемозгового синдрома, координаторных нарушений, невралгических проявлений и т.д. (табл. 5).

Объективные клинические проявления у больных в исследуемых группах после адьювантной эндолюмбальной химиотерапии

БАЛЛЫ ОБЪЕКТИВНЫЙ СТАТУС основная группа(п=52) ОБЪЕКТИВНЫЙ СТАТУС контрольная группа(п=46)

-3 3

-2 4

-1 5 30

0 20 6

+1 23 3

+2 4

Итого (в баллах) +0,5±0,И -0,95±0,128

Таблица 4

Субъективные клинические проявления у больных в исследуемых группах после адьювантной эндолюмбальной химиотерапии

БАЛЛЫ СУБЪЕКТИВНЫЙ СТАТУС основная группа(п=52) СУБЪЕКТИВНЫЙ СТАТУС контрольная группа(п=4б)

-3 3

-2 8

-1 5 26

0 25 6

+1 18 3

+2 4

Итого (в баллах) +0,4±0,107 -1,04±0,135

Примечание, положительная динамика- (0) - без динамики, (+1) - легкое улучшение, (+2) - умеренное улучшение, (+3) - выраженное улучшение; отрицательная динамика: (0) - нет нарушений, (-1) - легкие проявления, (-2) - умеренные проявления, (-3) - выраженные проявления; соответственно.

Как видно из представленных данных, в наших наблюдениях нарушений слуха, зрения и моторики у больных в основной и контрольной группах не было; слабая неврологическая токсичность в обеих группах отличалась незначительно; кроме того, умеренные проявления неврологической токсичности у больных при АЛХТ (3,7%) встречались в 6,6 раза меньше, чем у больных с ИХТ (24,4%); (р<0,01). Постоянная сильная головная боль, как проявление 3 степени токсичности была у 2 больных при АЛХТ (0,3%) и у 7 - при ИХТ (1,3%);(р<0,05).

Шкала неврологической токсичности (по критериям CTC-NCIC) в исследуемых группах (основная п=52, контрольная п=46)

ВИД ТОКСИЧНОСТИ Группы исследования СТЕПЕНЬ ТОКСИЧНОСТИ

Без реакции 1 2 3 4

Головокружение основная 22 25 5 - -

контрольная■ 3 6 37 -

Головная боль основная 22 25 3 2

контрольная 3 6 30 7

Настроение основная 29 20 3

контрольная 1 И 5 30

Мозжечковая основная 50 1 1

контрольная. 39 4 3

Задержка мочи, запор основная 50 1 1

контрольная 43 2 1

Корковая основная 45 5 2

контрольная 32 8 6

Экстрапирамидная основная 49 2 1

контрольная 35 7 4

Изменение слуха основная 52 - -

контрольная 46 ■ - -

Бессонница основная 48 - 4

контрольная 34 - 12

Нарушение моторики основная 52 - -

контрольная 46 - -

Невралгическая боль основная 45 5 2

контрольная 28 12 6

Изменение личности основная 51 1 -

контрольная. 44 2 -

Сенсорные основная 43 8 1

контрольная 29 13 4

Нарушения зрения основная 52 - -

контрольная. 46 - -

Прочие основная 47 4 1

контрольная 33 11 2 -

Всего основная 80,4*5,5% 15,6±5,0% 3,7±2,7% 03±0,2%

контрольная 67,7±б,8% 13,7±5,1% 24,4±6,2% и±и%

В отношении остаточной опухоли после циторедуктивных операций эн-долюмбальная химиотерапия на аутосреде показала большую общую эффективность (полная регрессия опухоли + частичная регрессия опухоли) у больных с применением АЛХТ (23 чел. - 44,2±6,8%) по сравнению с ИХТ (17 чел. -37,0%±7,1%), (р<0,1) по всем морфологическим группам, за исключением метастатических опухолей (рис. 6.7).

Рис. б.Непосредственные результаты лечения в зависимости от морфологического диагноза в группе с АЛХТ (%-соотношенне в каждой группе).

Рис. 7. Непосредственные результаты лечения в зависимости от морфологического диагноза в группе с ИХТ (%-соотношение в каждой группе).

Полная регрессия опухоли при АЛХТ наступает чаще, чем при ИХТ (соответственно 28,8±6,2 и 19,6±5,8%), что указывает на тенденцию (р<0,1) к более частой полной регрессии опухоли при АЛХТ по сравнению с ИХТ.

Медиана безрецидивного периода (рис. 8) больных с глиомами высокой степени злокачественности (III—IV ст.) основной группы (п=24) составила 35,6 недели, контрольной группы (п=24) - 33,4 недели (р<0,1).

Рис 8. Медиана безрецидивного периода (недели).

Наиболее резистентными к эндолюмбальной химиотерапии оказались метастазы меланомы (62,5% ранних рецидивов при АЛХТ и 80% - в контроле; р<0,05).

В основной и контрольной группах с глиомами высокой степени злокачественности было по 1 летальному исходу (продолжительность жизни соответственно 34 и 30 недель). Проведение эндолюмбальной химиотерапии у этих пациентов сопровождалось развитием цитолитического синдрома и диктовало необходимость рекраниотомии. Наибольшая продолжительность жизни у больных глиомами этого типа основной группы была 75 недель, в контроле - 64 недели (р<0,05). Медиана продолжительности жизни составила, соответственно, 44,9 и 41,4 недели (р<0,1) (рис. 9).

Рис. 9. Медиана продолжительности жизни (недели).

Введение метотрексата на ликворе оказывало у большинства больных благоприятное воздействие, способствуя нормализации состояния мембран и не вызывая значительного увеличения интенсивности свободнорадикальных процессов, в то время как при традиционном введении метотрексата наблюдались резкие изменения интенсивности хемилюминесценции, свидетельствующие о стрессорной реакции, сменяющейся у части больных фазой истощения, что сопровождалось нарушением структурного состояния мембран (достоверное увеличение текучести на 31% и снижение полярности на 11% в мембранах эритроцитов, повышение погруженности белков в липидный матрикс лимфоцитов на 29% по сравнению с нормой). В то же время у больных, выделенных в подгруппу «ослабленных» (индекс Карновского < 50), введение метотрексата на ликворе приводило к ухудшению некоторых из исследованных показателей на 1-3 сутки с последующей нормализацией к 7-15 суткам.

Негативная динамика показателей состояния мембран (снижение полярности на 30% и резкие колебания текучести и погруженности белков в липид-ный матрикс мембран, степень выраженности которых была больше преимущественно при традиционном введении метотрексата) и свободнорадикальных

процессов (увеличение интенсивности хемилюминесценции на 36-186% к 15 суткам с последующим резким снижением на 66-72%) имела место при обоих способах введения цитостатика у больных с признаками ухудшения общего состояния и нарастанием общемозговой симптоматики в процессе лечения. Такое течение отмечено у 19% из обследованных больных.

Полученные результаты позволяют прийти к заключению, что, несмотря на явные преимущества введения химиопрепаратов на спинномозговой жидкости, необходимо с осторожностью подходить к химиотерапии, во-первых, изначально соматически нестабильных больных, для которых характерны высокие значения текучести и погруженности белков в липидный матрикс мембран и сниженные более чем в 2-3 раза значения хемилюминесценции плазмы крови; и, во-вторых, больных, у которых на фоне сохранного по клиническим данным состояния выявляются высокие значения текучести мембран (в лимфоцитах на 28%, в эритроцитах на 40-55% выше нормы), погруженности белков в липидный матрикс лимфоцитов и эритроцитов (на 24 и 67% соответственно) и максимальное увеличение активности церулоплазмина (на 80%), что позволяет предположить последующее ухудшение состояния при введении ци-тостатиков.

Оценка иммунного статуса у больных с опухолями головного мозга низкой (Ш) и высокой (III—IV) степеней злокачественности до и после проведения химиотерапии продемонстрировал, что при опухолях головного мозга низкой степени злокачественности ИХТ вызывает статистически достоверное повышение уровня Т-лимфоцитов крови (с 45,0± 1,3 до 50,8±2,3%; р<0,05), а АЛХТ приводит к увеличению содержания CD4+ клеток (с 24,3±3,3 до 33,2±2,0%; р<0,05) и стимуляции функциональной активности Т-лимфоцитов в РБТЛ с ФГА (с 28,0±0,85 до 33,3±1,4%; р<0,05).

Динамика иммунологических показателей при обоих изученных методах лечения по сравнению с исходным фоном является положительной.

У больных с опухолями головного мозга высокой степени злокачественности отмечены менее значительные иммунологические изменения: проведе-

ние АЛХТ сопровождалось повышением функциональной активности нейтро-филов (индекс активации НСТ-теста возрастал с 1,15±0,13 до 1,5±0,12, не достигая нормальных значений) и уровня IgM (с 1,2±0,09 до 1,4±0,04 г/л), (р<0,05).

Иммунологическая характеристика цереброспинальной жидкости, взятой у больных до и через 2 недели после окончания химиотерапии, позволяет косвенно охарактеризовать состояние гемато-энцефалического барьера. Если до эндолюмбалльной химиотерапии в спинномозговой жидкости больных с опухолями головного мозга высокой степени злокачественности обнаруживались Т- и В-лимфоциты, IgG, IgM, ЦИК( по-видимому, сывороточного происхождения), то после курса АЛХТ отмечено исчезновение лимфоцитов, IgM и повышению содержания IgA, что свидетельствовует о восстановлении функции ге-мато-энцефалического барьера. В контрольной группе изменений в клеточном и белковом составе спинномозговой жидкости не было.

При введении цитостатика на аутоликворе отмечается улучшение структуры неспецифических адаптационных реакций. Достоверно больше больных с удовлетворительным состоянием (82,7%) при АЛХТ, чем при использовании физиологического раствора (31,0%). Соотношение благоприятных типов реакций («спокойной» и «повышенной» активации и «тренировки») к неблагоприятным (стрессу и «переактивации») выше в основной группе — 1,9:1 , в контроле - 1:1. Другими словами, благоприятных реакций при АЛХТ отмечается почти в 2 раза больше.

Таким образом, несомненная действенность химиотерапевтических методик делает целесообразным включение данного вида лечения в комплексную терапию опухолей головного мозга. Однако использование этого метода всегда должно быть индивидуализировано. Химиотерапию следует применять по показаниям, с учетом не только особенностей патологического процесса, но и общего состояния больного.

ВЫВОДЫ

1. Применение адьювантной фракционной аутоликворохимиотерапии в комплексном лечении больных с опухолями головного мозга позволяет улучшить непосредственные результаты лечения. Полная регрессия опухоли при ау-толикворохимиотерапии наблюдается у 28,8% больных, а при традиционной интратекальной химиотерапии — у 19,6% пациентов, (р<0,1). Подтверждением этому является достоверное улучшение после аутоликворохимиотерапии объективных и субъективных клинических проявлений, определенных по прямой и обратной 4-бальной рейтинговой шкале (в основной группе, соответственно, +0,4±0,107 и +0,5±0,11; в контрольной —1,04±0,135 и -0,95±0,128; р<0,001).

2. Аутоликворохимиотерапия является щадящим методом лечения, при • отсутствии миелосупрессии сопровождается малой частотой и выраженностью неврологической токсичности по сравнению со стандартной интратекальной химиотерапией (без реакции: основная группа - 80,4%, контрольная - 67,7%; умеренные проявления токсичности: основная группа - 3,7%, контрольная -24,4%,р<0,01)

3. Определение уровней белка и кальция в спинномозговой жидкости может быть использовано для оценки непосредственного эффекта проводимого лечения: увеличение концентрации белка и снижение содержания кальция в ликворе больного свидетельствуют о степени циторедуктивного эффекта в остаточной опухоли и уровне цитолитического эффекта химиотерапии.

4. . Введение метотрексата на аутоликворе способствует нормализации состояния мембран клеток крови, не вызывает стрессорного увеличения интенсивности свободнорадикальных процессов в плазме.

5. Проведение аутоликворохимиотерапии приводит к позитивным иммунологическим изменениям при опухолях головного мозга низкой степени злокачественности, не вызывает иммунодепрессии и способствует эффективному восстановлению гемато-энцефалического барьера при опухолях головного мозга высокой степени злокачественности (по сравнению с интратекальной химиотерапией).

6. Соотношение благоприятных реакций («спокойной» и «повышенной» активации и «тренировки») к неблагоприятным (стрессу и переактивации) при аутоликворохимиотерапии почти в 2 раза больше, чем при интратекальной химиотерапии (1,9:1).

7. Отмечается тенденция при небольшом числе наблюдений к более высокой общей эффективности комплексного лечения (полная + частичная регрессия опухоли) у больных с применением аутоликворохимиотерапии (44,2±6,8%) по сравнению с интратекальной химиотерапией (37,0±7,1%), (р<0,1) по всем морфологическим группам, за исключением метастатических опухолей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном лечении опухолей головного мозга целесообразно применение адьювантной фракционной эндолюмбальной химиотерапии на ау-толикворе после его инкубации с метотрексатом при Г=38 X в течение 30 мин. Курсовая доза - 15-20 мг. Критериями возможности проведения эндолюмбаль-ной химиотерапии являются — отсутствие значительной дислокации срединных структур мозга на КТ, МРТ (<0,5 см) и выраженных застойных явлений на глазном дне (ЗС <2 ст).

2. Разработанная методика интратекальной химиотерапии с использованием минимальной разовой «тест-дозы» (5 мг метатрексата) может быть рекомендована к применению у больных с опухолями головного мозга при фракционном введении курсовой дозы.

3. В качестве прогностических тестов эффективности и токсичности ин-тратекальной химиотерапии рекомендуется оценивать динамику изменения уровней белка и кальция в спинномозговой жидкости.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Предварительные результаты влияния аутоликворохимиотерапии с метотрексатом на иммунный статус больных злокачественными опухолями головного мозга // Материалы IV Всероссийской конференции молодых уче-

ных.»Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии». М., 2003. С. 41-42. (соавт. Е.А. Никипелова, К.Г. Айрапетов, Д.П. Атмачиди, С.Э. Кавицкий).

2. Предварительные результаты эндолюмбальной химиотерапии опухолей головного мозга метотрексатом // Материалы научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии». Томск, 2003. С. 202. (соавт. Ю.С. Сидоренко, К.Г. Айрапетов, Д.П. Атмачиди, С.Э. Кавицкий).

3. Опыт интратекальной химиотерапии опухолей головного мозга // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. М., 2003. (соавт. Ю.С. Сидоренко, К.Г. Айрапетов, Д.П. Атмачиди, С.Э. Кавицкий).

4. Экспериментальное исследование реакций клеток злокачественных опухолей ЦНС на действие цитостатиков // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. М., 2003. (соавт. Ю.Н. Бордюшков, Л.В. Передреева).

5. Предварительные результаты лечения опухолей головного мозга с помощью разных способов эндолюмбальной химиотерапии // Проблемы качества жизни в здравоохранении. Сборник научных работ I Конференции с международным участием с 15 по 19 октября 2003г.,с.37, №63, Кемер, Турция,.

Изобретения по теме диссертации

1. Приоритетная справка № 2003106105 от 12 марта 2003 г. на «Способ химиотерапии опухолей центральной нервной системы» МПК6 А61/К 45/5 35/30.

2. Приоритетная справка №2003117827 от 25 июня 2003 г. на «Способ определения эффективности лечения больных внутримозговыми злокачественными опухолями» МПК7 А61В10/00 А61К45/00 А61К35/24.

3. Приоритетная справка №2004102615 от 3 февраля 2004г на «Способ определения эффективности химиотерапии больных злокачественными опухолями головного мозга» МПК7 А61К35/28 А61К35/30 А61К45/05.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Объем 1,0 уч.-изд.-л. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 71. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 47-34-88

Р -5 2 5 2

Частота заболеваемости первичными опухолями головного мозга (ОГМ) достигает 14 на 100 ООО населения и составляет 1,8-2,5% от общего числа злокачественных новообразований, занимая 9-10 место в структуре их заболеваемости в развитых странах. Самыми часто встречающимися первичными опухолями ЦНС у взрослых являются глиомы (45,6%) и менин-гиомы (27,9%) (Голанов А.В., 1999; Старченко А.А., 2001; Galindo E.G., 1994; Daumas-Duport et al., 2002; Castillo MS et al., 2004).

У детей опухоли ЦНС занимают первое место по частоте среди солидных злокачественных опухолей, составляя 20% всей онкологической заболеваемости в детском возрасте (Олюшин В.Е., Тиглиев Т.С., 2002).

По данным Ю.О. Юрлова (1993), Н.Н. Трапезникова (2000), Ю.А. Зозули (2000) в странах СНГ в последние годы прослеживается тенденция к постепенному увеличению заболеваемости первичными опухолями ЦНС по большинству основных гистотипов и локализаций. Если в 1989 г. уровень заболеваемости только злокачественными опухолями был 3,4 среди женщин и 4,7 - среди мужчин на 100 000 населения, то в 1995 г. эти цифры составили соответственно 3,8 и 5,1.

Современная стратегия лечения опухолей ЦНС основана на хирургическом удалении опухоли с последующим проведением химиотерапии и лучевого лечения. Результаты комплексной терапии опухолей головного мозга остаются неудовлетворительными (Ступак В.В., 2002; Константинова М.М., 2002; Голанов А.В., 2002; Post S.R. et al., 2003; Prados M.D. et al., 2004).

Если средняя выживаемость больных с анапластическими астроцито-мами составляет около 24 мес., то ситуация у пациентов с глиобластомами значительно хуже. Так, по оценкам разных авторов средняя продолжительность жизни больных этой группы редко превышает 12 мес. (Аннин Е.А., 1998; Старченко А.А., 2001; Острейко О.В., 2003; Пронин И.Н., 2003; Laterra JJ et al., 2004).

До настоящего времени ведущая роль в терапии больных с ОГМ принадлежит хирургическому методу лечения. Медиана выживаемости после хирургического лечения составляет 20 нед. (Константинова М.М.,

2002). Однако хирургическое лечение возможно только у незначительной части больных, как правило, молодого возраста, с удовлетворительным общим состоянием и наличием одного, доступного для хирургического удаления опухолевого очага.

Паллиативные операции в виде декомпрессивной трепанации, проведенные с целью снижения внутричерепного давления, или вмешательства, ограничивающиеся биопсией опухоли, оказались в лечебном плане совершению неоправданными. Закономерное ухудшение состояния больных после этих операций при послеоперационной смертности составляющей более 50% делает принципиально недопустимым расчленение хирургических вмешательств на этапы, первым из которых является декомпрессион-ная трепанация или биопсия опухоли (Голанов А.В., 2002; Kaplan R.S., 1993; Kornblith P.D., 1993).

При выборе метода циторедуктивных вмешательств обычно исходят из соображений необходимости максимального уменьшения массы находящихся в мозге опухолевых клеток, что является важнейшей предпосылкой для продолжения комплексного лечения. Поэтому естественно стремление хирургов к максимально полному удалению опухоли (Аксикс И.А.,

2003). Однако это не всегда возможно, так как визуально полное удаление опухоли осуществимо при ее локализации в пределах одного полушария мозга без поражения срединных его структур. Исключение в этом плане составляют новообразования, располагающиеся в области центральных извилин и речевых зон мозга.

Современный подход в лечении онконеврологических пациентов включает в себя все основные виды лечебных воздействий, используемых в онкологии - хирургию и последующие лучевую, химио- и биотерапию, которые призваны улучшить качество жизни и прогноз у этой тяжелой категории больных (Голанов А.В., 1999; Олюшин В.Е. и соавт., 2002; Burnett M.G. et al., 2004).

В то же время сложившаяся нейрохирургическая техника, не предусматривающая интраоперационную абластику, заставляет искать дополнительные способы воздействия на остающиеся в ране опухолевые клетки (Козлов А.В., 2001; Новиков В.И., 2002; Morse MA et al., 2004).

Лучевая терапия злокачественных внутримозговых опухолей применяется в плане комбинированного лечения после операции, а также при рецидивах. В качестве самостоятельного лечения она рассматривается как паллиативная при противопоказаниях к оперативному вмешательству. Целью послеоперационной лучевой терапии является дополнительное воздействие на опухоль при нерадикальном ее удалении или облучении ложа опухоли после «радикальных» операций для предупреждения рецидивов (Гайдар Б.В. и соавт., 2002).

В химиотерапии внутричерепных злокачественных опухолей, как ни при одной другой локализации новообразований имеют значение пути и методы введения лечебного препарата (Кобяков Г.Л., 1998; Главацкий А.Я., 2002; Короткевич Е.А., 2002; Benjamin RK et al., 2004). Прежде всего, они определяются существованием гематоэнцефалического барьера как защитно-приспособительного механизма, изолирующего мозг от многих токсических продуктов, нередко циркулирующих в кровеносном русле. Поэтому многие лечебные препараты не могут оказывать терапевтического воздействия на опухоль из-за их неспособности преодолеть этот барьер. Как следствие возникает необходимость вводить лечебные препараты в обход гематоэнцефалического барьера, чтобы обеспечить поступление определенных веществ в ткани мозга и ликвор.

Проводится активный поиск новых терапевтических технологий, способствующих улучшению результатов лечения пациентов с опухолями головного и спинного мозга (Балязин В.А., 2002).

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте для решения проблемы лечения опухолей различных локализаций разработаны новые методы введения специфических лекарственных препаратов. С 1982 г. академиком РАМН Ю.С. Сидоренко разрабатываются и широко внедряются в лечение злокачественных опухолей различных локализаций оригинальные аутобиотерапевтические методы воздействия на опухолевую болезнь, основанные на введении химиопрепаратов на естественных средах организма (аутогемо-, аутоплазмо-, аутолимфохимиотерапия и др.) (Сидоренко Ю.С. и соавт.,1982, 1998; Семилеткин О.М., 1999; Пустовало-ва А.В., 2000; Солдаткина Н.В., 2000; Владимирова Л.Ю., 2000).

В своих исследованиях Davson (1967) установил, что в мозге для большинства веществ не существует барьера между ликвором и межклеточной жидкостью. Таким образом, введение антибластомных веществ непосредственно в ликвор позволяет совершить фармакологический маневр: минуя гематоэнцефалический барьер, создать местно высокую концентрацию препарата при незначительной общей токсичности.

Наибольшее распространение получило эндолюмбальное введение метотрексата как одного из активных метаболитов (Ромоданов А.П., Сос-новЮ.Д., 1976).

Rubin и соавт. (1966), Nonrell и Wilson (1967), А.П. Ромоданов и со-авт. (1975) проводили интратекальную химиотерапию (ИХТ) путем эндо-люмбального введения метотрексата у больных с опухолями головного мозга различной гистоструктуры в дозе от 0,25 до 0,55 мг/кг через день (на курс -120-180 мг) и отмечали симптоматическое улучшение.

Все эндолюмбальные введения метотрексата сопровождались различными побочными явлениями: субфебрилитет, цефалгии, менингеаль-ный синдром, стоматическая сыпь (А.П. Ромоданов и соавт., 1975).

На секциях был обнаружен резчайший отек пораженного опухолью полушарии мозга. Это обстоятельство обусловило охлаждение интереса к

ИХТ. За последние 20 лет в доступной нам литературе мы встретили единичные упоминания об ИХТ при опухолях головного мозга (А.Ю. Савченко и соавт., 1995; Khan R.B. et al, 2003; Lustig R.H., Post S.R. et al, 2003).

Интратекальная терапия метотрексатом используется, в основном, при нейролейкозах и при метастатических поражениях костей черепа (Верховцева А.И., 1983; Вильчевская Е.В., 2002; Nathan Р.С. et al., 2004).

Цель нашего исследования

Улучшить результы лечения нейроонкобольных путем применения метода адъювантной аутоликворохимиотерапии.

Задачи исследования

1. Разработать методику адъювантной фракционной эндолюмбаль-ной аутоликворохимиотерапии (AJIXT).

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты AJIXT по субъективным клиническим проявлениям, неврологическому,. общесоматическому статусу (шкала Карновского), изменениям на КТ (МРТ) головного мозга (критерии Макдональда).

3. Изучить частоту и степень выраженности токсических проявлений при аутоликворохимиотерапии.

4. Изучить изменения некоторых биохимических показателей в крови и спинномозговой жидкости больных в процессе лечения по разработанной методике.

5. Изучить изменения иммунологических показателей в процессе лечения, характер неспецифических адаптационных реакций.

Объем и предмет исследования

Набор клинического материала осуществлялся в период с 2002 по 2004 г. Объектом нашего исследования были 98 пациентов с первичными злокачественными опухолями головного мозга, про- и рецидивами после предшествующего хирургического вмешательства и метастатическими очагами при локализации первичной опухоли в легком, молочной железе, кишечнике или при меланоме кожи.

Предметом исследования были оценка эффективности нового метода лечения — адъювантной фракционной эндолюмбальной аутоликворохи-миотерапии, причем учитывался ее субъективный (по 4-бальной прямой и обратной рейтинговой шкале) и объективный эффект (клинический + данные нейровизуализации), продолжительность безрецидивного периода и общей продолжительности жизни.

Накопление клинического материала шло параллельно с лабораторными исследованиями.

Научная новизна и значимость полученных результатов

В диссертационной работе впервые:

• Разработан и применен в клинике при лечении первичных и вторичных опухолей головного мозга новый метод: адъювантная фракционная эндолюмбальная аутоликворохимиотерапия (AJIXT) (заявка № 2003106105 на изобретение «Способ химиотерапии опухолей центральной нервной системы», приоритет от 12 марта 2003 г.).

• Статистически достоверно доказано повышение уровня белка и понижение уровня кальция в спинномозговой жидкости больных при AJIXT, что имеет прогностическое значение (заявка №2003117827 на изобретение «Способ определения эффективности лечения больных внутри-мозговыми злокачественными опухолями», приоритет от 25 июня 2003 г.; заявка №2004102615 на изобретение «Способ определения эффективности химиотерапии больных злокачественными опухолями головного мозга», приоритет от 3 февраля 2004 г.).

• Разработан и применен на практике новый способ индивидуализации и минимизации дозы цитостатика - использование «тест-дозы».

• Изучено влияние адьювантной AJIXT на иммунный статус ней-ронкобольных, показаны: отсутствие иммуносупрессивного действия, индукция неспецифических адаптационных реакций типа «активации» и «тренировки».

Практическая значимость работы

• Данные исследования позволяют рекомендовать метод адъю-вантной фракционной эндолюмбальной аутоликворохимиотерапии к практическому применению как обладающий высокой терапевтической активностью, что способствует увеличению безрецидивного периода.

• Использование AJ1XT улучшает непосредственные результаты лечения, способствует регрессу клинических симптомов опухолей головного мозга.

• Методика AJIXT технически проста и легко воспроизводима в спе-циализированных отделениях.

Внедрение результатов исследования в практику

Метод адъювантной фракционной эндолюмбальной аутоликворохимиотерапии внедрен в работу отделения нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского института.

На рабочем месте ей обучено 12 специалистов.

Основные положения, выносимые на защиту

• Применение адъювантной фракционной эндолюмбальной аутоликворохимиотерапии в комплексном лечении больных с опухолями ЦНС позволяет значительно улучшить непосредственные результаты лечения.

• Для аутоликворохимиотерапии характерно снижение токсичности цитостатика, объективное и субъективное улучшение общего состояния больного.

Апробация работы

Материал диссертации доложен на заседании Ростовского общества нейрохирургов и неврологов (2004 г.); Ростовского областного общества онкологов (2004 г.). Апробация диссертации состоялась на заседании ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 29 января 2004 г.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 5 научных работах. По материалам работы получены 3 приоритетные справки.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах, состоит из введения, обзора литературы и 6 глав собственных исследований, заключения, библиграфи-ческого указателя литературы, содержащего 113 отечественных и 94 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 52 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Применение адьювантной фракционной аутоликворохимиотера-пии в комплексном лечении больных с опухолями головного мозга позволяет улучшить непосредственные результаты лечения. Полная регрессия опухоли при аутоликворохимиотерапии наблюдается у 28,8% больных, а при традиционной интратекальной химиотерапии - у 19,6% пациентов, (р<0,1). Подтверждением этому является достоверное улучшение после аутоликворохимиотерапии объективных и субъективных клинических проявлений, определенных по прямой и обратной 4-бальной рейтинговой шкале (в основной группе, соответственно, +0,4±0,107 и +0,5±0,11; в контрольной —1,04±0,135 и -0,95±0,128; р<0,001).

2. Аутоликворохимиотерапия является щадящим методом лечения, при отсутствии миелосупрессии сопровождается малой частотой и выраженностью неврологической токсичности по сравнению со стандартной интратекальной химиотерапией (без реакции: основная группа — 80,4%, контрольная - 67,7%; умеренные проявления токсичности: основная группа - 3 ,7%, контрольная - 24,4%, р<0,01)

3. Определение уровней белка и кальция в спинномозговой жидкости может быть использовано для оценки непосредственного эффекта проводимого лечения: увеличение концентрации белка и снижение содержания кальция в ликворе больного свидетельствуют о степени циторедуктив-ного эффекта в остаточной опухоли и уровне цитолитического эффекта химиотерапии.

4. Введение метотрексата на аутоликворе способствует нормализации состояния мембран клеток крови, не вызывает стрессорного увеличения интенсивности свободнорадикальных процессов в плазме.

5. Проведение аутоликворохимиотерапии приводит к позитивным иммунологическим изменениям при опухолях головного мозга низкой степени злокачественности, не вызывает иммунодепрессии и способствует эффективному восстановлению гемато-энцефалического барьера при опухолях головного мозга высокой степени злокачественности (по сравнению с интратекальной химиотерапией).

6. Соотношение благоприятных реакций («спокойной» и «повышенной» активации и «тренировки») к неблагоприятным (стрессу и переактивации) при аутоликворохимиотерапии почти в 2 раза больше, чем при интратекальной химиотерапии (1,9 : 1).

7. Отмечается тенденция при небольшом числе наблюдений к более высокой общей эффективности комплексного лечения (полная + частичная регрессия опухоли) у больных с применением аутоликворохимиотерапии (44,2±6,8%) по сравнению с интратекальной химиотерапией (37,0±7,1%), (р<0,1) по всем морфологическим группам, за исключением метастатических опухолей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном лечении опухолей головного мозга целесообразно применение адъювантной фракционной эндолюмбальной химиотерапии на аутоликворе после его инкубации с метотрексатом при t°=38 °С в течение 30 мин. Курсовая доза - 15-20 мг. Критериями возможности проведения эндолюмбальной химиотерапии являются - отсутствие значительной дислокации срединных структур мозга на КТ, МРТ (<0,5 см) и выраженных застойных явлений на глазном дне (ЗС <2 ст).

2. Разработанная методика интратекальной химиотерапии с использованием минимальной разовой «тест-дозы» (5 мг метатрексата) может быть рекомендована к применению у больных с опухолями головного мозга при фракционном введении курсовой дозы.

3. В качестве прогностических тестов эффективности и токсичности интратекальной химиотерапии рекомендуется оценивать динамику изменения уровней белка и кальция в спинномозговой жидкости.