Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Оптимизация этиотропного лечения инфицированного панкреонекроза

4852895

ОНЗУЛЬ ЕКАТЕРИНА ВИКТОРОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ЭТИОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ ИНФИЦИРОВАННОГО ПАНКРЕОНЕКРОЗА

14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 СЕН 2011

Красноярск - 2011

4852895

Работа выполнена на кафедре общей хирургии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Винник Юрий Семенович

Научный консультант:

кандидат биологических наук, доцент Перьянова Ольга Владимировна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Волков Юрий Михайлович доктор медицинских наук, профессор Сухорукое Александр Михайлович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «_» _ 2011 г. в _ часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.02 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (660022, Россия, г. Красноярск, улица Партизана Железняка, 1; тел. 8(391)228-08-60).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

(660022, Россия, г. Красноярск, улица Партизана Железняка, 1). Автореферат разослан «_»__2011 г.

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций,

кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Кочетова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В структуре всех острых заболеваний органов брюшной полости острый панкреатит (ОП) составляет 10-13% Частота встречаемости деструктивного панкреатита, который сопровождается наиболее высоким уровнем летальности, составляет 20-30%. При инфицировании панкреонекроза летальность варьирует от 30% до 70% (Ю.Г. Шапкин, 2003, 2007; М.Г. Урман,2002, 2003; С.А.Багненко,2004, 2005; B.C. Савельев, 2008).

Заболеваемость ОП за последние 15 лет значительно выросла и занимает второе - третье места в структуре неотложных хирургических заболеваний органов брюшной полости. По темпам роста эта патология опережает все неотложные заболевания органов брюшной полости, составляя 10 - 12% от общего их числа. У 20 - 25% больных процесс носит деструктивный характер, а у 40-70 % из них возникает инфицирование очагов панкреонекроза (А.С.Ермолов, 2005; A.B. Пугаев, 2007; В.С Савельев, 2008; Т.Н. Baron, 1999; Р. Renzulli, 2005; D.C.Whitcomb, 2006). Послеоперационная летальность при остром панкреатите достигает 17 - 35 %, а при развитии инфекционных осложнений возрастает до 43 - 70 % (В.А. Бурневич и др., 2003, 2005; Ярема И.В., 2001, Э.И. Гальперин и др., 2003, 2007; М.Ф. Заривчацкий и др., 2002; B.C. Савельев, 2003, 2008). Инфицирование поджелудочной железы и кпетчаточных пространств возникает вторично. При этом микроорганизмы попадают в некротическую ткань, как правило, из желудочно - кишечного тракта (B.C. Тарасенко, 2000; B.J. Ammori, 2003; L. Cicalese, 2001). Поэтому в раннем послеоперационном периоде у пациентов с деструктивными формами ОП наблюдается контаминация некротизированной ткани поджелудочной железы условно-патогенной микрофлорой.

Лечение пациентов с панкреонекрозом должно быть интенсивным, адекватным, комплексным и проводиться в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (Э.Х. Байчоров, 2005; Д.А. Благовестов, 2004; М.Ф. Заривчацкий, 2007). При неинфицированных формах заболевания показана рациональная профилактическая антибактериальная терапия, назначая которую необходимо иметь ввиду наиболее часто встречающихся микроорганизмов и их антибиотикорезистентность (А.Д. Толстой 2004; A.B. Субботин, 2006; Б.Р. Гельфанд,2002; С.З. Бурневич, 2005).

Завершающим этапом операции по поводу острого детруктивного панкреатита является установка дренажных систем (Розанов В. Е. 1996; Затевахин И.И. и др., 2007; Ефименко H.A. и др., 2001, 2005, 2006; Урсов C.B. и др., 2006). При асептической форме заболевания дренирование направлено на уменьшение резорбции в кровоток активированных энзимов, продуктов липопероксидации и биологически активных веществ перитонеального экссудата; при инфицированной - является неотъемлемой частью антисептических мероприятий. Учитывая длительность и неудовлетворительные результаты лечения больных, функционирование дренажей при панкреонекрозе неразрывно связано с риском формирование

микробных биопленок и вторичной контаминации (О.В. Бухарин, 2000; Т.С. Ильина, 2004; О.Ю. Кузнецов, 2005; R.M. Donlan, 2002). Несмотря на стандартизацию лечебной тактики, определение сроков и объема оперативного вмешательства с учетом распространенности гнойно-некротического поражения поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки, подход к выбору местных антисептиков, используемых как во время оперативного вмешательства, так и после него, а также материалов для дренирования зон панкреатогенной деструкции до настоящего времени остается эмпирическим.

Таким образом, возрастающая частота и тяжесть острого деструктивного инфицированного панкреатита, отличающегося высокой летальностью, свидетельствуют об актуальности проблемы и требуют усовершенствования существующих и поиска новых способов комплексного лечения.

Цель исследования

Улучшение результатов профилактики и лечения инфицированного панкреонекроза.

Задачи исследования

1.Оценить результаты стандартизированной лечебной тактики при остром деструктивном панкреатите.

2.Изучить динамику состава и антибиотикорезистентности микрофлоры инфицированного панкреонекроза на фоне деэскалационной антибактериальной терапии, отказа от ранних лапаротомных вмешательств и расширения показаний к программным санациям.

3.Исследовать особенности формирования биопленок микроорганизмами, имеющими основное этиологическое значение при инфицированном панкреонекрозе, на дренажных полимерах.

4.0пределить эффективность воздействия растворов антисептиков и озоно-кислородной газовой смеси на микроорганизмы в составе биопленок in vitro.

5.Разработать алгоритм местного этиотропного лечения больных инфицированным панкреонекрозом.

Научная новизна работы

Доказано увеличение этиологической значимости полирезистентной грамположительной микрофлоры при инфицированном панкреонекрозе в условиях стандартизированной тактики интенсивной терапии и хирургического лечения.

Впервые изучена адгезивная способность основных ассоциантов инфицированного панкреонекроза по отношению к распространенным в практике дренажным полимерам.

Впервые исследована бактерицидная активность растворов антисептиков, а также газовой озоно-кислородной смеси на планктонные и биопленочные формы микроорганизмов, этиологически значимых при инфицированном панкреонекрозе.

Разработан алгоритм местного этиотропного лечения больных инфицированным панкреонекрозом на основе динамического бактериологического контроля.

Практическая значимость

Установлено, что с учетом биодоступности для энтеробактсрий в составе микрофлоры инфицированного панкреонекроза в настоящее время терапевтическое значение сохраняют карбапенемы и цефалоспорин II поколения (цефуроксим), для неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов - только карбапенемы. При выявлении грампозитивной микрофлоры обосновано применение ванкомицина.

Алгоритм местного этиотропного лечения предусматривает возможность интраоперационного рационального выбора дренажного полимера и местного антисептика, а также их замены после операции с учетом результатов динамического бактериологического исследования.

Внедренне результатов исследования в практическое здравоохранение

Разработанный алгоритм оптимизации местного этиотропного лечения больных инфицированным панкреонекрозом, а также рекомендации по выбору антибактериальных препаратов системного действия внедрены и используются в хирургических отделениях, отделениях реанимации и интенсивной терапии МБУЗ «Городская клиническая больница №7 г. Красноярска» и ПУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Красноярск ОАО «РЖД».

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры общей хирургии ГОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого» при обучении студентов педиатрического факультета по дисциплине «Хирургические болезни», а также при подготовке врачей-интернов и клинических ординаторов по специальности хирургия.

Основные положения, выносимые на защиту

1 .Стандартизированная тактика интенсивной терапии и хирургического лечения, в целом, способствуя меньшей частоте развития инфицированных форм панкреонекроза, сопровождается увеличением этиологической значимости полирезистентных неферментирующих грамотрицательных бактерий и стафилококков.

2.Микрофлора инфицированного панкреонекроза характеризуется высокой адгезивной способностью к применяемым в клинике дренажным полимерам.

3.Выбор дренажного полимера и местного антисептика для санации очагов панкреатогенной инфекции должен определяться результатами динамического бактериологического контроля.

Апробация работы

Результаты работы доложены на Всероссийской научной конференции «Молодежь и наука - третье тысячелетие» (Красноярск, 2007, 2008 гг.); Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых

«Интеллект - 2008» (Красноярск, 2008 г.); IX Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (РУДН, Москва, 2008 г.); 12 Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (Санкт-Петербург, 2009 г.); на заседании Красноярского краевого научно - практического общества хирургов (Красноярск, 2011 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, из них две статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Получена справка о приоритете от 28.02.11 по заявке на изобретение Российской Федерации №2011107698 «Способ прогнозирования развития гнойных осложнений острого панкреатита».

Личный вклад автора состоит в разработке структуры и последовательности исследования, непосредственного участия на всех этапах работы, выполнении лечебно-диагностических мероприятий у больных острым деструктивным панкреатитом, систематизации материала, статистической обработке, анализе и интерпретации результатов.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 13 рисунками, одной схемой. Библиография включает 112 отечественных и 79 иностранных литературных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на клинической базе кафедры общей хирургии Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого в МБУЗ ГКБ №7 г. Красноярска и включает ретроспективный анализ результатов лечения 117 больных острым деструктивным панкреатитом за период с 1998 по 2010 гг. С учетом значительных изменений тактики лечения больных панкреонекрозом, произошедших за эти годы, анализируемый отрезок времени был разделен на два периода, а больные - на две группы. Первую составили 60 пациентов с различными клинико-морфологическими формами панкреонекроза, лечившихся в клинике в период с 1998 по 2004 гг. Во вторую группу включены 57 больных, госпитализированных с 2005 по 2010 годы. Больные были сопоставимы по возрасту, полу и социальному фактору.

Лидирующим этиологическим фактором панкреонекроза в последние годы стало употребление алкоголя, значение которого возросло с 40% в первой группе до 56,1 - во второй (р=0,118). Несколько уменьшилась относительная

частота случаев развития панкреонекроза билиарного (р=0,665) и алиментарного происхождения (р=0,378).

Согласно классификации IX Всероссийского съезда хирургов (Волгоград, 2000), у 53 пациентов (45,3%) имела место стерильная форма панкреонекроза. При этом жировой некроз был обнаружен у 18 больных (34,0%), геморрагический - у 15 (28,3%), смешанный - у 20 больных (37,7%). ИПН диагностирован у 64 пациентов (54,7%).

По распространенности острый деструктивный панкреатит наиболее часто характеризовался как субтотально-тотальный (65 больных - 55,6%). Преимущественное поражение головки железы наблюдалось у 30 больных (25,6%), хвоста - у 22 больных (18,8%).

Исходная тяжесть состояния больных не имела достоверных различий в первой и второй группах, составляя в среднем 36,5 и 39 баллов по шкале SAPS-II соответственно (р=0,653). Индекс ПОН по шкале SOFA при поступлении в среднем равнялся пяти баллам в первой группе (3; 7) и шести (5; 8) — во второй, что свидетельствовало о прогностическом уровне госпитальной летальности 16%.

Обследование всех больных с острым панкреатитом включало общеклинические, лабораторные и инструментальные методы.

Согласно рекомендациям отечественных протоколов диагностики и лечения ОП (2004) на первом этапе лечебно-диагностического процесса дифференцировали интерстициальную форму заболевания и некроз поджелудочной железы с учетом степени выраженности местных симптомов со стороны брюшной полости и забрюшинного пространства, тяжести дисфункции ЦНС, легких, сердца, печени, почек и кишечника.

На втором этапе для оценки тяжести ОП и решения вопроса о госпитализации в ОРИТ использовали упрощенную критериальную систему В.Б. Краснорогова (1994). Для объективной оценки исходной тяжести состояния больных в течение 24 часов с момента поступления использовали шкалу SAPS-II (Simplfied Acute Physiological Score, 1993). В динамике заболевания у всех больных оценивали наличие признаков синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) согласно терминологии, принятой на Всемирной согласительной конференции септологов в 1992 году и выделяющей понятия сепсиса (ССВР 2-4), тяжелого сепсиса (ТС) и септического (инфекционно-токсического) шока (1992). Наличие и степень выраженности полиорганной дисфункции исходно и ежедневно в динамике заболевания определяли по шкале SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessments Score / Sequential Organ Failure Assessment, 1996) (Ceriani et al.). На данном этапе выполняли лабораторное исследование с анализом параметров, являющихся критериями вышеуказанных шкал: количество лейкоцитов, тромбоцитов, содержание билирубина, мочевины, креатинина, натрия, калия, бикарбонатов. Дополнительно для прогнозирования течения острого панкреатита и его осложнений оценивали активность трансаминаз, а-амилазы, уровня содержания С-реактивного белка (СРБ), ГЖТ, глюкозы.

На третьем этапе оценивали характер и распространенность поражения поджелудочной железы, забрюшинного пространства и брюшной полости с помощью инструментальных методов: УЗИ (с помощью двухмерного аппарата фирмы «Aloka» (Япония) конвексным датчиком частотой 3,5 Мгц), фиброгастродуоденоскопии, обзорной рентгенографии органов брюшной полости и грудной клетки, КТ. Для оценки состояния слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта и выявления эрозивно-язвенных поражений, определения пассажа желчи в ДПК подавляющему числу больных (82,1%) выполнена фиброгастродуоденоскопия аппаратом PENT АХ FG-29V. Рентгенологическое исследование грудной клетки, позволяющее своевременно выявить плевропульмональные осложнения панкреонекроза, проводили в динамике всем больным с деструктивным панкреатитом. Компьютерную томографию (КТ) с оценкой степени деструкции в поджелудочной железе и ЗК по шкале Balthazar выполнили у 11 (9,4%) больных. Исследование осуществляли на мультиспиральном четырехсрезовом компьютерном томографе фирмы «General Electrics». Видеолапароскопические операции осуществляли с применением оборудования фирмы «Karl Storz» (Германия).

Решающим в верификации формы деструктивного панкреатита являлось бактериологическое исследование.

Основными материалами для проведения бактериологического анализа служили перитонеальный экссудат и содержимое сальниковой сумки. У всех больных забор материала проводился с соблюдением правил асептики во время первичной операции, у больных ИПН при сохранении симптомов ССВР - при повторных санационных вмешательствах или по дренажам с интервалом 5-7 суток. При наличии патоморфологических признаков забрюшинной флегмоны интраоперационно дополнительно осуществляли биопсию ЗК. У больных с наличием двух и более признаков ССВР исследовали 2-3 образца крови, полученных раздельными венепункциями с интервалом в 30 минут перед очередным введением антибактериального препарата.

Бактериологический метод включал первичную микроскопию материала, выделение чистой культуры, её идентификацию, определение антибиотикограммы.

Антибиотикочувствительность микроорганизмов определялась по результатам Е — тестов и диско - диффузионным методом в соответствии с «Методическими указаниями по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом их диффузии в агар с использованием дисков», а также в соответствии со стандартами CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute - Институт клинических и лабораторных стандартов, 2005). Оценку чувствительности Staphylococcus spp. к метициллину выполняли методом скрининга.

Экспериментальная часть работы включала моделирование и отработку методики формирования биопленок микроорганизмами на исследуемых дренажных материалах, а также изучение эффективности местных антисептиков.

Для изучения антибактериального действия антисептиков на биопленку в качестве тест - культур использовали микроорганизмы, имеющие основное значение в развитии гнойных осложнений деструктивного панкреатита: Р. aeruginosa, A. baumannii, MSSA, MRSA. Применялись следующие растворы антисептиков: мирамистин, диоксидин, лавасепт с концентрацией действующего вещества 0,1%; хлоргексидин в концентрации 0,02% (пливасепт); ОФР с содержанием озона 8 мг/л; а также ОКС в концентрации 40 мг/л. Определение чувствительности микроорганизмов к воздействию антисептических препаратов на биопленочные формы проводили согласно методическим рекомендациям ГОУ ДПО "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей". ОФР и ОКС получали при помощи аппарата "Медозон УОТЛ 60-01", (ООО «Медозон», г. Москва).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакета анализа Ms Excel 9.0, SPSS 19.0 с соблюдением принципов статистического анализа, принятых для исследований в биологии и медицине. Описательная статистика результатов исследования представлена для относительных величин в виде процентных долей и их стандартных ошибок, для абсолютных - в виде средних арифметических (М) и стандартного отклонения (а). В случае отсутствия нормального распределения переменных в группах наблюдения, в описательной статистике использовались медиана (Me) и перцентили (Р25, Р75). Значения средних величин отображались, в этом случае, как Me (Р25; Р75). Проверка нормальности распределения значений признаков в группах наблюдения проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Оценку статистической значимости различий при исследовании количественных показателей, при условии нормальности распределения переменных и равенства дисперсий, производили при помощи t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Для оценки значимости статистических различий между исследуемыми группами при отсутствии нормального распределения переменных, подтвержденном по методу Колмогорова-Смирнова, проводили попарное тестирование по критерию Манна-Уитни, между тремя переменными - по критерию Краскела-Уолеса - для несвязанных выборок, по критерию Вилкоксона - для связанных выборок. Значимость различий относительных показателей в группах наблюдения оценивали при помощи непараметрического критерия Пирсона с поправкой на

непрерывность. При наличии статистически значимой разницы между исследуемыми группами, производили попарное сравнение групп по данному критерию. При частоте встречаемости признака 5 и менее для сравнения данных использовался точный критерий Фишера. Различия во всех случаях оценивали, как статистически значимые при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

За анализируемый период времени (1998-201 Orr) лечебная тактика претерпела принципиальные изменения. Лечение пациентов с исходно тяжелыми формами панкреонекроза, согласно критериальной системе

В.Б.Краснорогова (1994 г.), 85% больных первой и 87,7% - второй группы, (р=0,281) начинали в условиях ОРИТ. Патогенетическую терапию у 15% больных первой и 12,2% больных второй группы при отсутствии критериев тяжелого (распространенного) панкреонекроза начинали в условиях хирургического отделения с последующим переводом в ОРИТ из-за ухудшения состояния или после операции. Базисная интенсивная терапия предусматривала обеспечение функционального покоя поджелудочной железы, коррекцию расстройств циркуляторного гомеостаза (гиповолемии, гемореологии), водно-электролитного, кислотно-щелочного дисбаланса, коагулопатии, гипоальбуминемии, купирование болевого синдрома.

В качестве основных препаратов патогенетической терапии в первой группе использованы цитостатик 5-фторурацил, избирательно

накапливающийся в ткани поджелудочной железы и ингибирующий синтез протеолигических ферментов, а также ингибитор фибринолиза аминокапроновая кислота в виде 5% раствора для инфузий. У подавляющего числа больных второй группы (77,2%, р<0,001) в комплексном лечении панкреонекроза использовались препараты эндогенных регуляторных пептидов, в частности синтетические аналоги соматостатина (сандостатин, октреотид) в дозе 50-100 мкг 2-3 раза в сутки подкожно или внутривенно. Препарат лей-энкефалина (даларгин) использовался в группах с равной частотой в пределах 28%. Как в первой, так и во второй группе в комплексном лечении использовали мероприятия, направленные на снижение желудочной кислотности как стимула панкреатической секреции: аспирацию содержимого желудка, назначение блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов (фамотидин, квамател), ингибиторов протонной помпы (омез, лосек).

В обеих группах диагноз панкреонекроза являлся абсолютным показанием к назначению антибактериальных препаратов, создающих эффективную бактерицидную концентрацию в зоне поражения со спектром действия относительно максимального числа этиологически значимых возбудителей. При этом в период 1998-2004 гг. на этапе стартовой терапии у большинства пациентов (86,7%) использовали сочетания препаратов: цефалоспорины Ш-1У поколений (цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефоперазон, цефепим) или фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин) с метронидазолом, ингибиторзащищенные полусинтетические пенициллины

(ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат) и аминогликозиды (амикацин, гентамицин) с метронидазолом. Препараты группы карбапенемов (имипенем/циластатин и меропенем) в этой группе рассматривали как резервные и использовали эмпирически лишь в 13,3% случаев, в динамике заболевания при наличии результатов антибиотикограммы - дополнительно у 10% больных.

Во второй группе на этапе стартового антибактериального воздействия препаратам группы карбапенемов отдавали предпочтение и использовали их в виде монотерапии у 68,4% больных (р<0,001). В дальнейшем в зависимости от наличия симптомов системной воспалительной реакции и результатов

антибиотикограммы применяли вышеуказанные сочетания антибактериальных препаратов, а также гликопептиды (ванкомицин) и фосфомицины (урофосфабол).

Хирургическая тактика во второй группе предусматривала отказ от выполнения ранних операций из лапаротомного доступа и проведение отсроченных вмешательств при неэффективности комплекса интенсивной терапии, а также в случаях инфицирования панкреонекроза. Основной операцией среди больных второй группы в ранние сроки заболевания явилось лапароскопическое дренирование брюшной полости (43,9%). Двухподреберный минидоступ удалось использовать у пяти больных на второй — третьей неделе заболевания при формировании парапанкреатического абсцесса на фоне билиарного панкреонекроза (8,8%).

Особенностью хирургического лечения больных первой группы была сравнительно высокая частота проведения вмешательств из лапаротомного доступа в фазу ферментной токсемии (63,3%, р=0,003). Основным показанием к выполнению таких операций в период с 1998 по 2004 гг. являлась клиническая симптоматика разлитого перитонита. Малоинвазивные способы дренирования сальниковой сумки и брюшной полости использовали лишь в единичных случаях как в ранние (лапароскопическое дренирование брюшной полости у четырех больных), так и в поздние сроки заболевания (применение двухподреберного минидоступа у одного пациента).

Основной этап вмешательства предусматривал мобилизацию и удаление очагов деструкции в поджелудочной железе и забрюшинном пространстве, отграничение некротических зон от свободной брюшной полости, обеспечение адекватного оттока экссудата. После санации полости сальниковой сумки 0,2% водным раствором хлоргексидина удаляли свободно лежащие секвестры, выполняли абдоминизацию органа путем рассечения брюшины по верхнему и нижнему краям железы, ее мобилизацию тупым путем в области тела и хвоста.

При преимущественном поражении головки поджелудочной железы (31,7% случаев в первой и 19,3% - во второй группе, табл. 1) для оценки состояния правой параколитической клетчатки осуществляли мобилизацию двенадцатиперстной кишки по Кохеру. Если некротический процесс затрагивал в основном хвост органа (15,0% и 22,8% в первой и второй группах соответственно, табл. 1), выполняли мобилизацию селезеночного угла ободочной кишки для осмотра параколической клетчатки слева. В случае субтотально-тотального поражения железы (53,3% в первой и 57,9% - во второй) ревизии подвергали как левые, так и правые отделы забрюшинного пространства, включая тазовую клетчатку. При наличии разлитого гнойного перитонита осуществляли санацию брюшной полости, выполняли назоинтестиналыгую интубацию тонкой кишки.

Операцию завершали сквозным дренированием сальниковой сумки, дренированием брюшной полости.

Таблица 1

Распространенность панкреонекроза у больных первой и второй групп

Распространенность панкреонекроза Группа, абс. (%) Р

первая, 60 (100) вторая, 57 (100)

Крупноочаговый, в том числе с поражением головки с поражением тела и хвоста 28 (46,7) 19(31,7) 9(15,0) 24(42,1) 11(19,3) 13 (22,8) 0,578 0,206 0,348

Субтотально-тотальный 32 (53,3) 33 (57,9) 0,756

Примечание: р - вероятность ошибки согласно критерию у\

Операции из бисубкостального мини-доступа (одна - в первой, пять - во второй) выполнены у больных с парапанкреатическими абсцессами на фоне билиарного панкреонекроза и деструктивного холецистита по методике, разработанной в клинике М.И. Прудкова.

Операции при панкреонекрозе выполнялись однократно, а также в режиме релапаротомий: «программируемых» и «по требованию». Учитывая современные представления о преимуществах открытых дренирующих операций в лечении инфицированного панкреонекроза и его осложнений, во второй анализируемый период времени показания к выполнению релапаротомий «по программе» были несколько расширены, хотя их частота в группах (8,8% во второй и 3,3% - в первой) не достигала уровня статистической значимости (р=0,519). Программированные релапаротомий выполнялись при наличии тотального инфицированного панкреонекроза, разлитого гнойного перитонита и/ или септической флегмоны забрюшинной клетчатки. Через 48-72 часа после первичной операции и при стабилизации состояния больного выполнялось повторное вмешательство с ревизией, некрсеквестрэктомией, ликвидацией резидуальных очагов деструкции и инфицирования в поджелудочной железе и ЗК. При необходимости планировали этапные санации с временным промежутком в 3-4 суток, среднее количество программных релапаротомий у семи пациентов составило 2,2.

Повторные вмешательства «по требованию» выполнялись спустя семь и более суток после первичного и предусматривали санацию и редренирование вновь сформированных и сохраняющихся гнойных полостей, а также борьбу с такими осложнениями как аррозивное кровотечение или наружный дигестивный свищ.

С целью предотвращения некробиоза энтероцитов, синдрома избыточной колонизации тонкой кишки и транслокации условно-патогенной микрофлоры в участки панкреонекроза, а также для обеспечения энергетических потребностей у подавляющего числа больных второй группы (91,2%, р<0,001) в комплексном лечении использованы мономерно-электролитные и полимерные сбалансированные смеси. Энтеральное питание начинали на 2-3 сутки послеоперационного периода, при условии отсутствия явлений паралитической кишечной непроходимости, через установленный интраоперационно или эндоскопически назогастроеюнальный зонд мономерно-электролитными

растворами («Мафусол», «Регидрон») с постепенным переходом на полимерные сбалансированные смеси («Нутризон», «Berlamin modular»).

Деэскалационная направленность периоперационной антибактериальной терапии, пересмотр показаний к оперативному лечению и изменение способа выполнения операции способствовали снижению частоты инфицированных форм заболевания (68,3% и 40,4% в первой и второй группах соответственно, р=0,004, табл. 2). Несмотря на преобладание стерильных форм панкреонекроза во второй группе (59,6% по сравнению с 31,7% в первой группе, р=0,004), это сопровождалось статистически большим количеством таких тяжелых морфологических форм панкреонекроза как геморрагический (5,0 и 21,1% в первой и второй группах соответственно, р=0,020) и смешанный (8,3% в первой и 26,3% во второй группе, р—0,019). Указанную закономерность можно объяснить возросшим этиологическим значением употребления алкоголя. В пользу этого предположения также свидетельствует несколько большая частота случаев поражения тела и хвоста железы в общем количестве крупноочаговых форм по сравнению с предыдущим периодом наблюдения. Частота развития субтотально-тотальных форм заболевания не имела отличий в первой и второй группах, составив 53,3 и 57,9% соответственно (р=0,756).

Таблица 2

Результаты интраоперационной и бактериологической диагностики форм

панкреонекроза

Форма панкреонекроза Группа, абс. (%) рпоХ2

первая, 60 (100) вторая, 57 (100)

Стерильный панкреонекроз, в т.ч.: жировой геморрагический смешанный 19(31,7) 11 (18,3) 3 (5,0) 5 (8,3) 34 (59,6) 7(12,3) 12(21,1) 15(26,3) р=0,004 р=0,515 р*Ю,020 р*=0,019

Инфицированный панкреонекроз 41 (68,3) 23 (40,4) р=0,004

1 . 4-I-1-1---

Примечание: р - вероятность ошибки согласно критерию % ,

р* — вероятность ошибки согласно точному критерию Фишера

В динамике заболевания у всех больных панкреонекрозом оценивали наличие признаков синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) (табл. 3,4).

В первой группе наличие двух и более признаков ССВР па первой неделе заболевания наблюдалось у подавляющего числа больных (табл. 3). Явления артериальной гипотензии в сочетании с симптомами ССВР присутствовали у 16 пациентов (26,7%, табл. 3), в том числе у трех (5,0%) артериальная гипотензия как проявление фульминантного острого панкреатита и панкреатогенного шока сохранялась на фоне коррекции гиповолемии и явилась причиной летальных исходов в первую неделю заболевания. На второй неделе стационарного лечения панкреонекроз сопровождался наличием двух и более симптомов

ССВР у 73,7% больных. Одни больной погиб на фоне неуправляемой гипотонии и гипоперфузии.

На третьей неделе заболевания в выборке первой группы присутствовали как выжившие пациенты с асептическим течением заболевания (15), так и больные с инфицированным панкреонекрозом (41). ССВР развился у 19 больных из 41 с наличием источника инфекции, т.е. клинически диагноз сепсиса в первой группе был установлен у 46,3% больных ИПН, при этом тяжелый сепсис и септический шок, явившиеся причинами летальных исходов, развились на третьей неделе у пяти больных (12,2%).

Таблица 3

Динамика симптомов синдрома системной воспалительной реакции у больных

панкреонекрозом первой группы (кол-во больных, абс. (%))

Синдром 1-6 сутки (п=60) 7-13 сутки (п=57) 14-20 сутки (п=56) 21-28 сутки (п=42)

ССВР 0-1 9(15,0) 15 (26,3) 37(66,1) 31 (73,8)

ССВР 2 18(30,0) 21 (36,8) 5 (8,9) 1 (2,4)

ССВРЗ 10(16,7) 11 (19,3) 5 (8,9) 1 (2,4)

ССВР 4 7(11,7) 5 (8,8) 4(7,1) 2(4,8)

ТС 13(21,7) 3 (5,3) 2(3,6) 4(9,5)

СШ 3 (5,0) 2 (3,5) 3 (5,4) 3 (7,1)

Примечания: п - число больных в группе, ССВР 0-1 наличие одного симптома или их отсутствие, ССВР 2 - наличие двух симптомов, ССВР 3 -наличие трех симптомов, ССВР 4 - наличие четырех симптомов, ТС - тяжелый сепсис, СШ - септический шок

К четвертой неделе большинство пациентов со стерильным панкреонекрозом были выписаны из стационара, в группе осталось 42 больных, в том числе 36 - с инфицированным панкреонекрозом. Согласно наличию критериев ССВР, диагноз сепсиса был установлен у 11 больных (30,6%), в том числе тяжелый сепсис - у четырех (9,5%), септический шок - у троих (7,1%). Интенсивные мероприятия при тяжелом сепсисе на четвертой неделе лечения были эффективны у двух пациентов, пять больных погибли от поздней септической полиорганной недостаточности. Причиной смерти еще одного больного с трехсимптомным ССВР явилось массивное аррозивное кровотечение из нижней брыжеечной вены.

Во второй группе проявления ССВР на первой неделе стационарного лечения имели место у 91,2% больных (табл.4). Артериальная гипотензия на первой неделе заболевания наблюдалась с несколько меньшей частотой (17,5%) по сравнению с предыдущим периодом (р=0,167). Явления панкреатогенного шока и ранней полиорганной дисфункции привели к гибели двух больных (3,5%). На второй неделе прогрессирование четырехсимптомного ССВР способствовало развитию фатальной полиорганной дисфункции еще у двух пациентов (3,6%).

Таблица 4

Динамика симптомов синдрома системной воспалительной реакции у больных _панкреонекрозом второй группы (кол-во больных, абс. (%))

Синдром 1-6 сутки (ч=57) 7-13 сутки (п=55) 14-20 сутки (п=41) 21-28 сутки (п=20)

ССВР 0-1 5 (8,8) 22 (40,0) 26 (63,4) 13 (65,0)

ССВР 2 16(28,1) 8(14,5) 2(4,9) 2 (10,0)

ССВРЗ 17(29,8) 9(16,4) 3 (7,3) 1 (5,0)

ССВР 4 9(15,8) 9(16,4) 4(9,8) 1 (5,0)

ТС 8 (14,0) 5(9,1) 3 (7,3) 1 (5,0)

СШ 2 (3,5) 2 (3,6) 3 (7,3) 2(10,0)

Примечания: п — число больных в группе, ССВР 0-1 наличие одного симптома или их отсутствие, ССВР 2 - наличие двух симптомов, ССВР 3 -наличие трех симптомов, ССВР 4 - наличие четырех симптомов, ТС - тяжелый сепсис, СШ - септический шок

К третьей неделе стационарное лечение завершилось у 12 больных второй группы с асептическим течением заболевания. Последнюю составили 18 больных стерильным панкреонекрозом и 23 - инфицированным. Диагноз сепсиса был обоснован у 36,6% от общего количества пациентов или у 65,2% от числа больных инфицированным панкреонекрозом (р=0,501 по сравнению с показателем больных первой группы (46,3%)). Тяжелый сепсис и септический шок осложнили течение заболевания у шести больных (26,1%, р=0,285 по сравнению с показателем больных первой группы (12,2%)) и стали причиной смерти у троих.

На четвертой неделе во второй группе присутствовали лишь больные ИПН. Явления сепсиса сохранялись в клинической картине заболевания у семи пациентов (35,0%), что незначительно превышало аналогичный показатель больных первой группы. Явления тяжелого сепсиса и инфекционно-токсического шока имели место у троих больных (15,0%), при этом успех в лечении был достигнут лишь у одного.

Средние сроки лечения больных составили 23,4 койко-дня в первой группе и 20,5 - во второй (р=0,020). Известно, что более низкая продолжительность лечения может быть связана со смертью больных в раннем послеоперационном периоде, и, наоборот, высокая - с выполнением этапных санационных вмешательств. В период с 1998 по 2004 год повторные вмешательства «по программе» были предприняты у двоих, по «требованию» -у восьми из 41 больного инфицированным панкреонекрозом, что составило 4,9 и 19,5% соответственно. В последующие годы возможности использования дополнительных лабораторных критериев инфицирования (СРБ, ПКТ) и расширение показаний к программируемым санациям (с 4,9 до 21,7%, р=0,084) позволило несколько уменьшить частоту операций «по требованию» (с 19,5 до 4,3%, р=0,194).

Нами проведен анализ сроков лечения больных в группах в зависимости от формы заболевания и с учетом его исхода (табл. 5). Статистически значимые

отличия в продолжительности стационарного лечения отмечены при сравнении больных стерильным и инфицированным панкреонекрозом. При анализе продолжительности стационарного лечения без учета формы и исхода заболевания больший койко-день наблюдался в первой группе. Аналогичная закономерность прослеживалась в отношении больных стерильным панкреонекрозом. При развитии инфицированных форм заболевания отмечено статистически значимое увеличение срока стационарного лечения во второй группе (р=0,036). Среди пациентов с благоприятньш исходом заболевания длительность госпитализации при асептической деструкции поджелудочной железы во второй группе имела тенденцию к снижению, а при развитии гнойного процесса — незначительно возрастала (табл. 5).

Таблица 5

Сроки стационарного лечения больных панкреонекрозом (койко-дни)

Характеристика больных, группа Группа: койко-день/ кол-во больных, абс. Р/Р*

Первая (60) Вторая (57)

Среди всех больных СПН 17 (15;23) /19 15 (12;18) / 34 р=0,004

Среди выздоровевших больных СПН 20 (17;24) /15 16 (12;18) / 30 р=0,111

Среди всех больных ИПН 27 (24;29)'/41 29 (22;31)' /23 р=0,036

Среди выздоровевших больных ИПН 29 (25;32) ^ / 30 32 (28;37)'/18 р=0,298

Средний койко-день в группе 23,4±7,1 / 60 20,5±Ю,4 / 57 р*=0,020

Примечания: р - вероятность ошибки согласно критерию Манна-Уитни, р* - вероятность ошибки согласно ^критерию Стыодента,

1 р<0,05 согласно критерию Манна-Уитни по сравнению с показателем у больных СПН,

2 р<0,05 согласно критерию Манна-Уитни по сравнению с показателем у выздоровевших больных СПН

Послеоперационная летальность сократилась с 25,0% в первой до 15,8% во второй группе (р=0,056). При этом статистически значимого изменения результатов лечения удалось достичь только среди больных стерильным панкреонекрозом, летальность при котором сократилась с 21,1 до 11,8% (р=0,014). При развитии инфицированных форм заболевания, несмотря на совершенствование схем антибактериальной терапии, расширение показаний к этапным хирургическим санациям и применение раннего энтерального питания, уровень летальности, как и в предыдущие годы, превышал 20% (табл. 6).

Таким образом, достижения интенсивной терапии и изменение хирургической тактики за последнее десятилетие позволили значительно сократить число случаев развития инфицированного панкреонекроза среди больных с исходно тяжелым деструктивным панкреатитом.

Таблица 6

Частота летальных исходов в группах в зависимости

_от формы заболевания____^

Форма заболевания Группа: общее количество больных, абс./ количество умерших, абс. (%) pnojc2

Первая Вторая

Стерильный панкреонекроз 19/4(21,1) 34/4(11,8) 0,014

Инфицированный панкреонекроз 41/11 (26,8) 23/5(21,7) 0,276

Всего 60/15 (25,0) 57/ 9 (15,8) 0,056

На этом фоне достоверно увеличилась частота развития парапанкреатического инфильтрата как варианта благоприятного исхода на пути эволюции асептического некроза в инфицированный. Послеоперационная летальность при стерильном панкреонекрозе сократилась с 21,1 до 11,8%.

Частота развития инфицированных форм заболевания, несмотря на деэскалационное применение препаратов группы карбапенемов и отказ от ранних лапаротомных вмешательств, составляет 40,4%. По сравнению с практикой предыдущего этапа значимо (с 9,8 до 26,1%) возросла частота локальных (парапанкреатических абсцессов) и незначительно -распространенных гнойных осложнений (септических забрюшинных флегмон). Несмотря на отказ от проведения ранних лапаротомных вмешательств, частота развития разлитого гнойного перитонита сократилась недостоверно (с 53,7 до 39,1%). Применение раннего энтералыюго питания больных, расширение показаний к этапным хирургическим санациям, способствуя уменьшению числа «вынужденных» повторных операций, не оказало значимого влияния на уровень послеоперационной летальности, который как и в предыдущие годы при инфицированном панкреонекрозе превышает 20%.

Сроки первичного забора материалов для бактериологического исследования совпадали со временем выполнения первой операции по поводу деструктивного панкреатита. Содержимое сальниковой сумки на первой неделе стационарного лечения в большинстве случаев имело стерильный характер. Диагноз инфицированного панкреонекроза после первичной операции бактериологически был подтвержден у 55% больных первой и 40% - второй группы.

Основное этиологическое значение в развитии инфицированного панкреонекроза у больных первой группы имели энтеробактерии родов Esherichia и Klebsiella. С меньшей частотой в генезе заболевание участвовали Р. vulgaris и A. baumannii. Микробные ассоциации при первичном исследовании в первой группе выделялись с частотой 39% и были представлены сочетаниями Е. coli и К. pneumoniae, Е. coli и Е. cloakae, A. baumannii и Е. coli, К.

pneumoniae и,P. vulgaris, (рис. 1).

\

■ Е. coli ШК. pneumoniae □ P. vulgaris a E. cloacae

■ С. freundii OA. hydrophil a OA. baumannii ■ P. aeruginosa

О S. hominis □ S. aureus

Рис. 1 Состав микрофлоры содержимого сальниковой сумки больных

первой группы при первичном заборе материалов (кол-во культур, абс., %)

У больных второй группы более поздние сроки выполнения операций, предшествующая деэскалационная терапия антибактериальными препаратами группы карбапенемов оказали существенное влияние на состав микрофлоры сальниковой сумки и забрюшинного пространства. По сравнению с первой группой этиологическая значимость энтеробактерий уменьшилась: для Е. coli с 35% до 8%, для К. pneumoniae - с 15 до 8%, для Е. cloakae - с 9 до 4%; в то время как частота выделения НГОБ возросла: А. baumannii - с 11 до 40%, Р.aeruginosa - с 6,5 до 20%. (рис.2). Указанные микроорганизмы выделялись преимущественно в монокультуре: частота обнаружения ассоциаций составила 8,7% против 39 в первой группе.

Рис. 2 Состав микрофлоры содержимого сальниковой сумки больных

■ Е- coli И К. pneumoniae О Р. vulgaris

О Е. cloacae OA. baumannii ■ P. aeruginosa

OS. hominis О S. aureus □ Enterococcus sp.

второй группы при первичном заборе материалов (кол-во культур, абс./%)

Вторичное инфицирование участков панкреонекроза, потребовавшее выполнения повторных санационных вмешательств, развилось у восьми больных первой группы, перенесших ранние операции из лапаротомного доступа, что составило 29,6% от общего числа больных с асептическими формами деструктивного панкреатита. Во второй группе случаев вторичного инфицирования больных с ранее установленным диагнозом СПН выявлено не было. Преобладающие при первичном исследовании культуры НГОБ подвергались элиминации под влиянием деэскалационной терапии карбапенемами. Основное этиологическое значение с третьей-четвертой недели стационарного лечения приобретали грамположительные микроорганизмы: 5. aureus и Е. durons.

В отличие от первой группы, во второй необходимость в выполнении бактериологических исследований экссудата сальниковой сумки сохранялась у пяти больных ИПН на пятой и шестой неделях стационарного лечения. Этиологическая значимость S. aureus и Е. durans у этих больных достигала 71 и 14,3% соответственно, при этом у одного больного персистенция культур S. aureus и Е. durans способствовала увеличению длительности стационарного лечения до 52 суток.

Учитывая, что одновременное присутствие более чем одного возбудителя во всех случаях сопровождалось клинической манифестацией в виде ССВР, нами проанализировано значение микробных ассоциаций в определении исхода заболевания. Прогностически наиболее неблагоприятным вариантом состава микробного сообщества в первой группе являлось сочетание культур А. baumannii и Р. aeruginosa, во второй - A. baumannii и S. aureus.

У всех больных ИПН с наличием двух и более признаков ССВР в динамике заболевания бактериологически исследовали периферическую венозную кровь. Гемокультуры на третьей-четвертой неделе стационарного лечения изолированы у 26% больных с клинически установленным диагнозом сепсиса в первой группе и лишь у 13,3% больных с аналогичным диагнозом на третьей неделе заболевания во второй группе. Из посевов крови больных первой группы выделены A. baumannii, B.cepacia и P. aeruginosa, во второй - S. aureus и Enterococcus spp.

Культуры энтеробактерий, выделенные у больных второй группы, проявляли значительно меньшую чувствительность к антибактериальным препаратам класса аминогликозидов. Чувствительность к ингибиторзащищенным полусинтетическим пенициллинам, по-видимому, определялась частотой их практического использования. В частности, чувствительность к не применявшемуся в клинике пиперациллину/тазобактаму сохранилась на уровне 57%, в то время как к распространенному амоксициллину/клавуланату - снизилась до 21%. Аналогичная тенденция распространилась и на широко используемые в течение последнего десятилетия фторхинолоны. Среди цефалоспоринов по результатам оценки in vitro наиболее эффективными в отношении энтеробактерий явились представители IV (цефепим) и II поколения (цефуроксим). Чувствительность цефалоспоринов III поколения за последние годы уменьшилась до 43-64%, что превышало границы

статистической значимости для цефтриаксона. Все выделенные штаммы энтеробактерий как в первой, так и второй группе проявляли максимальную чувствительность к карбапенемам и цефепиму.

Культуры НГОБ, выделенные у больных ИПН, характеризовались высоким уровнем антибактериальной резистентности. В последние годы значительно снизилась чувствительность НГОБ к цефалоспоринам III и IV поколения. Стабильно низкая чувствительность выделенных культур отмечается в отношении аминогликозидов и полусинтетических' пенициллинов, включая антисинегнойные.

Несмотря на большую частоту применения карбапенемов во второй группе, чувствительность неферментирующих бактерий к меропенему и имипенему сократилась незначительно. Высокая чувствительность выделенных как в первой, так и во второй группах микроорганизмов отмечена в отношении полимиксина В, что, однако, с учетом особенностей фармакокинетики препарата, не позволяет рекомендовать его к использованию при панкреонекрозе. Чувствительность НГОБ к обладающему высокой панкреатотропностью ципрофлоксацину за период с 1998 по 2010 гг. сократилась на 19%.

Большинство выделенных культур стафилококков характеризовалось чувствительностью к метициллину. MRSA с частотой 20% были обнаружены только во второй группе. Обнаружение во второй группе штаммов MRSA, а также большее количество штаммов энтерококков, обладающих природной полирезистетностыо, способствовало существенному уменьшению антибактериальной чувствительности к амикацину, ампициллину, линкомицину, ципрофлоксацину. Значимое по сравнению с предыдущим периодом наблюдения сокращение чувствительность культур грамположительных микроорганизмов отмечено к ß-лактамам класса карбапенемов. Максимальную эффективность in vitro как в первой, так и второй группах проявляли ванкомицин и хлорамфеникол, при этом бактериостатический механизм и высокая токсичность последнего не позволяют использовать его при лечении больных панкреонекрозом.

Учитывая важность проблемы выхода микроорганизмов на новый уровень существования, нами рассмотрено значение пленкообразующей способности культур микроорганизмов в выборе дренажного полимера и местных антисептиков при инфицированном панкреонекрозе. В соответствии с результатами бактериологического мониторинга в качестве объектов экспериментального исследования были выбраны штаммы микроорганизмов, имеющие основное этиологическое значение и ассоциированные с наибольшей летальностью при панкреонекрозе - А. baumannii, P. aeruginosa и S. aureus.

Проведена количественная оценка влияния различных дренажных материалов на интенсивность роста планктонной фазы исследуемых тест — культур микроорганизмов и формирование ими биопленки. Установлено, что наиболее активный рост характерен для культур стафилококков и использование в качестве дренажа - латекса, по сравнению с остальными

изучаемыми полимерами (р|>2,з<0,001). Минимальная адгезивная активность стафилококков отмечена в отношении поливинилхлорида.

При исследовании эффективности антисептического воздействия все культуры стафилококков: как в планктонной, так и в пленочной форме, проявляли устойчивость к пливасепту и ОФР в концентрации 8 мг/л. MSSA были чувствительны к лавасепту только в планктонной форме, а в составе биопленки - устойчивы. Штаммы MRSA характеризовались устойчивостью к лавасепту. Диоксидин оказывал бактерицидное действие на все культуры стафилококков в планктонной форме и не проявлял эффекта в отношении сформированных биопленок. Все тестируемые культуры стафилококков проявляли чувствительность к мирамистину и обработке озоно-кислородной газовой смесью в течение пяти минут при концентрации 40 мг/л.

A. baumannii проявлял минимальную адгезивность к силикону. При оценке влияния антисептических препаратов на клинические штаммы А. baumannii была отмечена устойчивость, вне зависимости от формы существования, к пливасепту и озонированному раствору, чувствительность - к лавасепту и обработке озоно-кислородной газовой смесью. Бактерицидный эффект растворов мирамистина и диоксидина наблюдался лишь в отношении взвешенных клеток A. baumannii и не распространялся на биопленку.

Клинические штаммы P. aeruginosa, как и другие исследованные культуры, проявляли максимальную способность к росту в среде с наличием латекса. Силикон оказывал минимальное влияние на репликацию микроорганизмов во взвешенном состоянии. Перечень дренажных полимеров в порядке увеличения адгезивности для штаммов P. aeruginosa выглядел следующим образом: ПВХ, силикон, латекс, при этом статистически значимых различий между ПВХ и силиконом не выявлено. При исследовании эффективности антисептического влияния все культуры P. aeruginosa, как находящиеся в составе биопленок, так и во взвешенном состоянии, характеризовались устойчивостью к пливасепту и ОФР, чувствительностью к диоксидину и обработке озоно-кислородной газовой смесью. Растворы мирамистина и лавасепта проявляли бактерицидное действие только в отношении взвеси клеток P. aeruginosa и не оказывали его на биопленку.

Таким образом, латекс обладает максимальной способностью к стимуляции репликации микроорганизмов, имеющих этиологическое значение при ИПН, как в форме биопленки, так и во взвешенном состоянии. Количество микроорганизмов на поверхности всех исследуемых полимеров после 24-часовой инкубации in vitro многократно превышает их концентрацию в жидкой среде. Оптимальным материалом для дренирования сальниковой сумки и ЗК при панкреонекрозе и гнойных осложнений является силикон в случае выявления в качестве этиологического агента A. baumannii или P. aeruginosa и ПВХ - при выделении S. aureus.

С учетом вышеизложенного нами разработан алгоритм местного этиотропного лечения больных инфицированным панкреонекрозом (схема 1). Апробация алгоритма в комплексном лечении четырех больных демонстрировала его доступность для практического применения.

Интраолерационно: забор содержимого сальниковой сумки, биоптатов ЗК, секвестров поджелудочной

железы, отказ от использования латексных дренажей

хт

TT

Бактериоскопия мазка с окраской по Граму (15-20')

S.aureus

Грамположительные кокки

Грамотрицательные палочки

Антисептики: мирамистин или диоксидин

Бактериологический анализ с антибиотикограммой (4-5 суток)

P. aeruginosa

A.baumannii

TT

Антисептики: лавасепт, мирамистин или диоксидин

TT

Сохранение гнойного отделяемого по дренажам, наличие более двух симптомов ССВР

XT

хт

Наличие жидкостных зон в parapancreas по УЗИ (KT)

XT

Отсутствие жидкостных зон в parapancreas по УЗИ (KT)

Повторное санационное вмешательство

О

TT

Повторный забор материала для бак. анализа

S.aureus

XT

Антисептик: мирамистин Дренажный полимер: ПВХ

А. ЬаитаппН

тт

Антисептик: лавасепт Дренажный полимер: силикон

P. aeruginosa

Антисептик: диоксидин Дренажный полимер: силикон

Схема 1. Алгоритм местного этиотропного лечения больных ИПН

выводы

1 .Стандартизация лечебной тактики при остром деструктивном панкреатите способствует снижению послеоперационной летальности за счет улучшения результатов лечения больных асептическими формами заболевания и уменьшения частоты развития инфицированного панкреонекроза с 68,3 до 40,4%. Развитие последнего сопровождается статистически значимым ростом частоты локальных гнойных осложнений и тенденцией к увеличению распространенных.

2. Основное значение в этиологии инфицированного панкреонекроза в последние годы имеют неферментирующие грамотрицательные бактерии, а также стафилококки, проявляющие низкую чувствительность к большинству панкреатотропных антибактериальных препаратов.

3. Количество микроорганизмов, находящихся в составе биопленки на поверхности распространенных дренажных полимеров, многократно превышает их концентрацию в жидкой среде при культивации in vitro. Латекс обладает максимальной способностью к стимуляции репликации основных ассоциантов инфицированного панкреонекроза. A. baumannii проявляет минимальную адгезивную активность по отношению к силикону, S. aureus - к поливинилхлориду. Штаммы P. aeruginosa демонстрирует худшие показатели роста в жидкой среде с силиконом без различий в интенсивности пленкообразования микроорганизмом на поливинилхлориде и силиконе.

4.Находясь в биопленке, микроорганизмы проявляют большую устойчивость к действию распространенных в практике растворов антисептиков. Вне зависимости от формы существования микроорганизма лавасепт оказывает бактерицидный эффект в отношении A. baumannii, мирамистин - на S. aureus, диоксидин - па. P. aeruginosa.

5.Разработанный алгоритм оптимизации местного этиотротного лечения предусматривает возможность рационального выбора дренажного полимера и местного антисептика в зависимости от этиологии инфицированного панкреонекроза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для эмпирической антибактериальной терапии и профилактики при панкреонекрозе препаратами выбора остаются карбапенемы (меропенем и имипенем). При возможности интраоперационпого забора материала (содержимое сальниковой сумки, перитонеальный экссудат, секвестры, биоптаты ЗК) помимо рутинного бактериологического анализа последнего необходима срочная бактериоскопия с окраской мазка по Граму.

2. При выделении в составе микрофлоры ИПН энтеробактерий терапевтическое значение с учетом биодоступности сохраняют карбапенемы и цефалоспорин II поколения (цефуроксим), при обнаружении НГОБ - лишь карбапенемы. Учитывая растущее этиологическое значение штаммов MRSA и энтерококков, при выявлении грампозитивной микрофлоры показано использование ванкомицина с обязательным контролем эффективности антибактериальной терапии по динамике симптомов ССВР и результатам чувствительности выделенных штаммов.

3. При дренировании зон деструкции в поджелудочной железе и ЗК следует использовать только силиконовые и полихлорвиниловые дренажи. По результатам срочной бактериоскопии для интра- и ранней послеоперационной санации очагов панкреатогенной инфекции (до получения результатов бактериологического исследования) показано применение мирамистина и диоксидина в случае обнаружения грамположительных кокков, а также лавасспта при наличии грамотрицательных палочек.

4. При сохраняющемся гнойном характере отделяемого по дренажам в послеоперационном периоде и отсутствии жидкостных зон по результатам инструментальных методов исследования выбор местного антисептика и дренажного полимера должен определяться результатами повторного бактериологического анализа. Использование мирамистина и ПВХ показано в случае инфекций, вызванных S.aureus, лавасепта и силикона - при обнаружении A.baumannii, диоксидина и силикона - при выявлении P.aeruginosa.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Состояние перекисной резистентности эритроцитов у больных острым панкреатитом / А.И. Дробушевская, Е.А. Савельева, Н.И. Цедрик, Е.В. Онзуль // 71-ая итоговая студенческая научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 130-летию со дня рождения профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого: сб. тр. конф. - Красноярск,

2007. - С. 206-208.

2. Способ диагностики инфицированного панкреонекроза / Н.И. Цедрик, Д.С. Герасимов, Е.В. Онзуль // 72-ая итоговая студенческая научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 130-летию со дня рожд. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого: сб. тр. конф. - Красноярск, 2007. - С. 600-602.

3. Применение хемилюминесцентного анализа в оценке перекисного гомеостаза больных панкреонекрозом / Н.И. Цедрик. А.И. Дробушевская, Е.В. Онзуль и др. // Молодежь и наука-третье тысячелетие: сб. матер, конф. - Красноярск, 2007. - С. 382-383.

4. Состояние перекисной резистентности эритроцитов у больных острым панкреатитом в динамике заболевания / Н.И. Цедрик, А.И. Дробушевская, Е.В. Онзуль и др. // Актуальные вопросы современной хирургии: всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию со дня рожд. проф. Ю.С. Винника. - М„ Красноярск, 2008. - С. 105-106.

5. Онзуль, Е.В. Хемилюминесцентные критерии диагностики и оценки эффективности озонотерапии при остром панкреатите / Е.В. Онзуль, А.И. Дробушевская // Человек и его здоровье: матер. 81 науч.-практ. конф., посвящ. 80-летию образования СНО в СПбГМА им. И.И. Мечникова. - Красноярск, 2008. - С. 204-205.

6. Диагностика и оценка эффективности лечения острого панкреатита методом хемилюминесцентного анализа / А.И. Дробушевская, Е.В. Онзуль, Н.И. Цедрик и др. // Молодежь и наука-третье тысячелетие: сбор, матер, конф. - Красноярск, 2008. - С. 347-351.

7. Онзуль, Е.В. Алгоритм рациональной озонотерапии при остром панкреатите / Е.В. Онзуль, А.И. Дробушевская // 72-ая итоговая студенческая научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 100-летию со дня рождения профессора П.Г. Подзолкова: сб. тр. конф. - Красноярск, 2008. - С. 410-412.

8. Оптимизация алгоритма комплексной диагностики и эфферентной терапии различных форм острого панкреатита / Ю.С. Винник, C.B. Миллер, Е.В. Онзуль и др. // Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии: регион, науч.-практ. конф. - Железногорск,

2008.-С. 48-51.

9. Онзуль, Е.В. Социально-экономические аспекты оптимизации комплексной диагностики и лечения острого панкреатита / Е.В. Онзуль, А.И. Дробушевская // Молодой

организатор здравоохранения: всерос. науч. конф., посвящ. памяти проф. В.К. Сологуба. -Красноярск, 2008. - С. 218-222.

10. Дробушевская, А.И. Совершенствование алгоритма диагностики и комплексного лечения различных форм острого панкреатита / А.И. Дробушевская, Е.В. Онзуль, Ю.С. Винник и др.// Интеллект -2008: сб. матер, всерос. науч. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых. - Красноярск, 2008.. - С. 218-222.

11. Онзуль, Е.В. Усовершенствование алгоритма комплексной диагностики и прогнозирование течения панкреонекроза / // Здоровье и образование в XXI веке: сб. матер. IX междунар. конгр., РУДН. - М., 2008. - С. 137.

12. Онзуль, Е.В. Анализ результатов мониторинга состава микрофлоры инфицированного панкреонекроза / Е.В. Онзуль, А.И. Дробушевская // Сборник материалов 73-ой международной итоговой студенческой научно-практической конференции имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, посвященной 100-летию со дня рождения проф. Л.В.Киренского. -Красноярск, 2009. - С. 460-461.

13. Онзуль, Е.В. Результаты мониторинга состава микрофлоры инфицированного панкреонекроза / Е.В. Онзуль, А.И. Дробушевская, М.Ю. Хижненко // Сборник материалов 82-ой конференции студенческого научного общества СПбГМА им. И.И.Мечникова, посвященной 80-летию образованию СНО в академии. - СПб, 2008. - С. 246-247.

14. Коррекция нарушений перекисного гомеостаза у больных различными формами острого панкреатита / Ю.С. Винник, A.A. Савченко, Е.В. Онзуль и др. // Вестн. эксперим. и клинич. хирургии. - 2009. - №1. - С. 8-13.

15. Дробушевская, А.И. Хемилюминесцентные критерии дифференциальной диагностики различных форм острого панкреатита / А.И. Дробушевская, Е.В. Онзуль // Сборник материалов 83-й Всероссийской студенческой научной конференции. - Казань, 2009. - С. 279.

16. Дробушевская, А.И. Совершенствование дифференциальной диагностики комплексного лечения деструктивных форм острого панкреатита / А.И. Дробушевская, Е.В. Онзуль, М.Ю. Хижненко // Сборник материалов V Всероссийской Бурденковской студенческой научной конференции, посвященной 90-летию ВГМА.- Воронеж, 2009,- Том 1. -С. 47-53.

17. Дробушевская, А.И. Влияние результатов метода хемилюминесцентного анализа на лечение и прогнозирование течения панкреонекроза / А.И. Дробушевская, Е.В. Онзуль, М.Ю. Хижненко // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации: сб. матер. 43-й всерос. науч. конф. с междунар. участием студентов и молодых учёных. - Тюмень, 2009. - С. 231 -232.

18. Анализ результатов мониторинга состава и антибиотикочувствительности микрофлоры инфицированного панкреонекроза / Ю.С. Винник, О.В. Перьянова, Е.В. Онзуль и др. // Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии: сб. матер, междунар. науч,-практ. конф., посвящ. 100-летию со дня рожд. проф. A.A. Русанова. - СПб., 2009. - С. 90-91.

19. Онзуль, Е.В. Значение озонотерапии в комплексном лечении больных с деструктивным панкреатитом / Е.В. Онзуль, А.И. Дробушевская, М.Ю. Хижненко //Фундаментальная наука и клиническая медицина: сб. матер. 12 всерос. мед.-биол. конф. молодых исследователей. - СПб., 2009. - С. 278-279.

20. Функциональная активность фагоцитирующих клеток у больных острым панкреатитом / Г.В. Пермина, A.B. Гилюк, Е.В. Онзуль и др. // Сборник материалов 74-ой международной итоговой студенческой научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. A.M. Дыхно. - Красноярск, 2010. - С. 693-695.

21. Системная озонотерапия в комплексном лечении больных острым панкреатитом / Ю.С. Винник, A.A. Савченко, Е.В. Онзуль и др. // Озон в биологии и медицине: сборник материалов V украинско-русской научно-практической конференции, IV азиатско-европейской научно-практической конференции. - Одесса, 2010. - С. 61-62.

22. Возможности индуцированной хемилюминесценции в диагностике и прогнозировании течения деструктивного панкреатита / Ю.С. Винник, A.A. Савченко, О.В.

Теплякова, Е.В. Онзуль // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: сб. тр. XVIII междунар. конф. и дискуссионного науч. клуба-Гурзуф, 2010. - Т. 2. - С. 91-93.

23. Образование биопленок микроорганизмами при панкреонекрозах на полимерах различного происхождения / Е.В. Онзуль, С.А. Варыгина, В.В. Деулина, К.В. Мазурова // Актуальные вопросы хирургии: сб. науч.-практ. работ. - Челябинск, 2010. - Вып. 8. - С. 150151*

24. Значение оценки пленкообразующей способности бактерий и выборе дренажа при инфицированном панкреонекрозе / Ю.С. Винник, О.В. Первянова, О.В. Теплякова, Е.В. Онзуль // Вестн. хирургической гастроэнтерологии. - 2010. - №3. - С. 195.

2S.Объективная оценка тяжести больных острым панкреатитом с помощью прогностических шкал /Ю.С. Винник, С.В. Миллер, Е.В. Онзуль, О.В. Теплякова // Сиб. мед. обозрение. - 2010. -Мб. - С. 13-17.

26. Современный взгляд на проблему формирования биопленок при развитии хирургической инфекции / Е.В. Онзуль, В.В. Деулина, С.А. Варыгина, К.В. Мазурова // Молодой организатор здравоохранения: сб. науч. ст. студентов и молодых ученых, посвящ. памяти проф. В.К. Сологу ба. - Красноярск, 2010. - С. 318-323.

27. Значение образования микроорганизмами биофильмов при панкреонекрозах на полимерах различного происхождения / Е.В. Онзуль, О.В. Теплякова, В.В. Деулина и др. // Инновационные технологии в медицине: матер. IV науч.-практ. конф. с междунар. участием.

- Хургада (Египет), 2010. - С. 31-32.

28. Опыт применения Ь-орнитина-Ь-аспартата в интенсивной терапии острого панкреатита алкогольной этиологии / Ю.С. Винник, С.В. Миллер, Е.В. Онзуль и др. // Актуальные проблемы хирургической гепатологии: сб. тез. XVII междунар. конгр. хирургов

- гепатологов стран СНГ. - Уфа, 2010. - С. 17-18.

29. Особенности образования биопленок при панкреонекрозах на полимерах различного происхождения / Е.В. Онзуль // Актуальные проблемы хирургической гепатологии: сб. тез. XVII междунар. конгр. хирургов - гепатологов стран СНГ. - Уфа, 2010. - С. 289-290.

30. Проблема формирования биопленок при развитии хирургической инфекции / Е.В. Онзуль, В.В. Деулина, С.А. Варыгина, К.В. Мазурова // Здоровье и образование в XXI веке. Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни: сб. матер. XI междунар. конгр., РУДН. - М., 2010. - С. 167.

31 .Микробные биопленки в хирургии: механизмы образования, лекарственная устойчивость, пути решения проблемы /Ю.С. Винник, О.В. Перьянова, Е.В. Онзуль, О.В. Теплякова //Новости хирургии. -2010.- Х«6. - С. 115-125.

32. Онзуль, Е.В. Биопленки и особенности их образования микроорганизмами на полимерах различного происхождения при панкреонекрозах / Е.В. Онзуль, О.В. Теплякова // Мед. акад. журн,- 2010. - №5. - С. 89.

33. Онзуль, Е.В. Изучение особенностей образования микроорганизмами биопленок при панкреонекрозах на полимерах различного происхождения / Е.В. Онзуль, О.В. Теплякова // Современные технологии и возможности рсконструктивно-восстановительной и эстетической хирургии: сб. матер. II междунар. конф. - М., 2010. - С. 234-235.

34. Особенности образования микроорганизмами биопленок при панкреонекрозах на полимерах различного происхождения / Е.В. Онзуль, С.А. Варыгина, В.В. Деулина, К.В. Мазурова // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: сб. матер. 68-й открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием, посвящ. 75-летию ВолГМУ. - Волгоград, 2010. - С. 166.

35. Влияние адгезии стафилококков на дренажных материалах на чувствительность к антисептикам в условиях инфицированного панкреонекроза / Е.В. Онзуль, С.А. Варыгина, В.В. Деулина, К.В. и др. // Сборник материалов 75-ой итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рожд. акад. Б.С. Гракова. - Красноярск, 2011. - С. 148-149.

36. Онзуль, Е.В. Способность к образованию биопленок in vitro MRSA/MSSA и

воздействия на них антисептических препаратов при инфицированном панкреонекрозе / Е.В. Онзуль // Вестн. смоленской мед. акад. - Смоленск, 2011. - С. 50-51.

37. Онзуль, Е.В. Влияние адгезии стафилококков на дренажных материалах на чувствительность к антисептикам при инфицированном панкреонекрозе / Е.В. Онзуль // Сибирский медико-биологический конгресс: матер. I всерос. науч.-практ. конф. молодых ученых. - Барнаул, 2011. - С. 44-45.

38. Онзуль, Е.В. Способность к образованию биопленок in vitro MRSA/MSSA и воздействия на них антисептических препаратов при инфицированном панкреонекрозе / Е.В. Онзуль // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: сб. матер. 78-ой итог, науч.-практ. студ. конф. СНО им. И.И.Мечникова, посвящ. 350-летию г. Иркутска. -Иркутск, 2011.-С. 239-240.

Патенты, рационализаторские предложении и изобретения

1.Справка о приоритете от 28.02.11 по заявке на изобретение Российской Федерации №2011107698 «Способ прогнозирования развития гнойных осложнений острого панкреатита» / О.В. Теплякова, Ю.С. Винник, А.А. Савченко, О.А. Коленчукова, О.В. Перьянова, Н.П. Осипова, Е.В. Онзуль.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ Аланинаминотрансфераза АсАТ Аспартатаминотрансфераза

ДГЖ Двенадцатиперстная кишка

ЗК Забрюшинная клетчатка

ЗФ Забрюшинная флегмона

ИПН Инфицированный панкреонекроз

КОЕ Колониеобразующая единица

КТ Компьютерная томография

М Молярный

НГОБ Неферментирующие грамотрицательные бактерии

ОКС Озоно-кислородная смесь

ОП Острый панкреатит

ОРИТ Отделение реанимации и интенсивной терапии

ОФР Озонированный физиологический раствор

ПА Панкреатогенный абсцесс

ПАИ Панкреатитассоциированные инфекции

ПВХ Поливинилхлорид

ПКТ Прокальцитонин

ПОН Полиорганная недостаточность

РП Разлитой перитонит

СПН Стерильный панкреонекроз

СРБ С-реактивный белок

ССВР Синдром системной воспалительной реакции

УЗИ Ультразвуковое исследование

ЩФ Щелочная фосфатаза

АТСС American Type Culture Collection (Американская коллекция типовых культур)

МЯЗАМетициллинрезистентные Staphylococcus aureus MSSA Метициллинчувствительные Staphylococcus aureus

Подписано в печать 22.07.2011. Печать ризограф. Бумага офс. 80 гр/м2. Формат 84х108'/зг Усл. печ. л. 1,6.

Тираж 50 Заказ № 2615.

Отпечатано в типографии ООО «Версо». 660079, г. Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел.: 2588-354, 235-05-89, 235-04-89.