Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация диагностики рецидивов у больных лимфогранулематозом

На правахрукописи

САМЫШИНА

Елена Александровна

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ РЕЦИДИВОВ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ

14.00.14- онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ганцев Шамиль Ханафиевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Козлов Сергей Васильевич кандидат медицинских наук Дорофеева Наталья Витальевна Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Челябинская медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_2004 г. в_ч. на заседании диссертационного совета К. 208. 006. 01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 450000, г. Уфа - центр, ул. Ленина, 3. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.

Рахматуллина И.Р.

<16

Актуальность темы

Лимфогранулематоз (ЛГМ) является одной из актуальных проблем современной онкологии, что обусловлено неуклонным ростом заболеваемости вне зависимости от возраста и пола больных (Дёмина ЕА, 2003).

Заболеваемость лимфогранулематозом в РФ составляет 2,3 на 100 000 населения (Дёмина ЕА, 2002). Болеют лимфогранулематозом люди любого возраста, но пик заболеваемости приходится на возраст от 15 до 25 лет.

В последнее время значительно увеличилось число больных с наличием прогностически неблагоприятных факторов, так называемых «факторов риска», которые в большей или меньшей степени определяют прогноз заболевания. К ним относят: экстранодальное поражение, массивное поражение лимфатических узлов средостения и селезёнки, поражение трёх и более зон лимфатических узлов, ускоренное СОЭ, возраст старше 40 лет, наличие массивных лимфатических узлов, варианты смешанно-клеточный и лимфоидное истощение, наличие симптомов интоксикации и Ш-1У стадии заболевания (Блохина Н.Г. и соавт., 1998; Симбирцева Л.П. и соавт., 1998; Демина ЕА, 2003).

Рецидивы лимфогранулематоза наблюдаются у 10-40% больных в зависимости от исходной стадии заболевания, прогностических признаков и метода индукционной терапии (Дёмина ЕА, 2003). Индукционная терапия приводит к наступлению полных ремиссий у 80-90 % первичных больных. У больных с начальными стадиями десятилетнее безрецидивное течение превышает 80%, а при генерализованных стадиях пятилетнее безрецидивное течение составляет 4060%. В настоящее время более чем у 90% больных ЛГМ с I и П стадией заболевания можно добиться клинического выздоровления. Однако не у всех больных лимфогранулематозом удается достичь подобных результатов. Достаточно часто приходиться наблюдать рецидивы заболевания (Дёмина Е.А., 2004).

Критерии выявления рецидива у больных лимфогранулематозом достаточно стандартны. Наличие динамики процесса сопровождается появлением главных симптомов заболевания: ухудшение общего состояния больного, наличие интоксикации, болевого синдрома, увеличение лимфатических узлов. Но кли-

-

РОС национальная >

библиотека i

нически не всегда возможно выявить рецидив заболевания и объективно оценить эффективность проводимого лечения. Предложенные методики определения активности опухолевой прогрессии часто не согласуются с истинной картиной заболевания и порой вообще не дают никакой информации (Никуличева В.И., 1998).

Актуальность разработки новых лабораторных методов с целью ранней диагностики рецидивов, обусловлена недостаточностью существующих лабораторных методов диагностики. В последние годы многочисленные работы посвящены изучению содержания гликозаминогликанов (ГАГ) в опухолевых клетках (Панов В.П. и соавт., 1992; Ollson U., 2001; Pumphrey C.Y. et. al., 2002). Гликозаминогликаны являются постоянными внутри- и внеклеточными компонентами практически во всех исследованных клетках и тканях, что свидетельствует об их важной роли в процессе жизнедеятельности. Содержание гликоза-миногликанов в клетках невелико и они, как правило, прочно связаны с другими высокомолекулярными соединениями (Alaniz L., 2002; Pumphrey C.Y. et. al., 2002).

В работах некоторых авторов констатируется изменение уровня гликоза-миногликанов в крови и моче при онкологических заболеваниях.

Динамика содержания гликозаминогликанов в сыворотке крови, моче и опухолевой ткани коррелирует с интенсивностью опухолевого роста, стадийностью самой болезни, что требует дальнейшего изучения. Однако в литературе нет данных по исследованию гликозаминогликанов у больных с рецидивом лимфогранулематоза. Это побудило нас к исследованию гликозаминогликанов и их фракций у больных с рецидивом лимфогранулематоза и создание алгоритма диагностических исследований у данной категории больных.

Цель исследования Улучшение диагностики рецидивов лимфогранулематоза.

Задачи исследования

1. Проанализировать отдаленные результаты лечения больных лимфогранулематозом по материалам пятилетнего наблюдения.

2. Изучить изменения уровня суммарных гликозаминогликанов и их основных фракций в сыворотке крови у больных с рецидивом лимфогранулематоза.

3. Изучить изменения уровня суммарных гликозаминогликанов и их основных фракций в моче у больных с рецидивом лимфогранулематоза.

4. Разработать алгоритм диагностических мероприятий у больных с подозрением на рецидив лимфогранулематоза на основании изучения степени влияния прогностических факторов на течение заболевания.

Научная новизна исследования

Научно обоснована необходимость в создании новых методов диагностики с целью раннего выявления рецидивов лимфогранулематоза.

Впервые выявлены особенности содержания и состава гликозаминоглика-нов в сыворотке крови и моче у больных лимфогранулематозом при рецидиве заболевания.

Впервые предлагается использование гликозаминогликановых тестов в клинической практике у больных с подозрением на рецидив лимфогранулематоза.

Разработан и научно обоснован алгоритм диагностических мероприятий у данной категории больных.

Практическая значимость

В результате изучения суммарных ГАГ и их фракций в сыворотке крови и моче больных с рецидивом лимфогранулематоза выявлены характерные особенности в их содержании и составе.

Показано, что с целью раннего выявления рецидивов лимфогранулематоза, необходимо применение гликозаминогликановых тестов у больных с подозрением на рецидив заболевания.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на проблемной комиссии «Онкология» (Уфа, 2004), на ученом совете лечебного факультета Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2004), на 7 и 8 научных конференциях Ассоциации онкологов РБ (Уфа, 2003), на межкафедральном совещании Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2004), на конференции врачей Башкирского Республиканского онкологического диспансера (Уфа, 2004).

Разработка и реализация темы диссертации

Работа выполнена на кафедре онкологии с курсом ИПО Башкирского государственного медицинского университета на базе Республиканского онкологического диспансера.

Разработанные в диссертации методики внедрены в практику Башкирского Республиканского онкологического диспансера, клиники профилактики онкологических заболеваний (г.Уфа), городской онкологической поликлиники № 2, онкологических отделениях г. Стерлитамака и г. Кумертау РБ, в учебный процесс кафедры онкологии БГМУ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на русском языке, иллюстрирована 23 рисунками и 16 таблицами, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 46 отечественных и 143 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Исследование проводилось в два этапа: первый этап (1994 по 1998 г.г.) -анализ отдаленных результатов лечения больных лимфогранулематозом по материалам канцерорегистра клиники. Второй этап (1998 по 2001 г.г.) - непосредственное клинико-лабораторное обследование больных лимфогранулематозом, проходивших лечение в Республиканском онкологическом диспансере. Второй этап выполнен совместно с д.м.н. Липатовым О.Н. и к.м.н. Аминевой Д.Д.

Для решения поставленных задач был использован комплекс клинических, биохимических, морфологических и статистических методов исследования. Общая структура исследования и сведения о группах пациентов представлены на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования

Характеристика клинического материала

На первом этапе исследования проанализированы отдаленные результаты лечения 275 больных лимфогранулематозом, проходивших лечение в отделении общей онкологии РОД с 1994 по 1998 г.г.

Критерии включения больных в исследование были следующие: наличие лимфогранулематоза любой стадии; диагноз, подтвержденный морфологическим исследованием; проведение не менее шести курсов ПХГТ по схемам СОРР или ABVD у первичных больных; пациенты с рецидивом заболевания; отсутствие серьезной сопутствующей патологии; возраст от 18 до 75 лет.

Критерии исключения: отсутствие морфологической верификации; проведение менее шести курсов химиотерапии; наличие серьезных сопутствующих заболеваний; возраст до 18 лет и старше 75 лет. Контрольную группу составили 60 условно здоровых лиц в возрасте от 18 до 60 лет, отобранных в отделении переливания крови РОД.

Диагноз ЛГМ ставился на основании обнаружения клеток Березовского-Рид-Штернберга.

В ходе исследования выделены три основные группы пациентов: I группа -больные с впервые выявленным злокачественным новообразованием, получавшие химиотерапию по схеме СОРР. Данная группа состояла из 105 (38,2%) пациентов [52 (49,5%) мужчин и 53 (50,5%) женщин], средний возраст которых составил 37±2,4 лет. Согласно международной классификации AN ARBOR (1971 г.) по стадиям, пациенты I группы распределились следующим образом: I стадия - 9 (8,6%) больных, II стадия - 40 (38,1%), III стадия - 49 (46,7%) и IV стадия - 7 (6,7%) больных. По гистологическим вариантам заболевания, соответственно Международной морфологической классификации RYE CLASSIFICATION, больные I группы распределились: лимфогистиоцитарный вариант имели 26 (24,8%) больных, нодулярный склероз - 28 (26,7%), смешанно-клеточный вариант - 32 (30,5%), вариант лимфоидного истощения - 19 (18,1%) пациентов.

II группа - первичные больные, которым проводилась терапия по схеме ABVD. В эту группу вошли 102 (37,1%) пациента, из которых было 48 (47,1%) мужчин и 54 (52,9%) женщины. Средний возраст больных составил 37±2,9 лет. По стадиям больные II группы распределились так: I стадия была у 6 (5,9%) больных, II стадия у 59 (57,8%), Ш стадия у 28 (27,5%) и IV стадия у 9 (8,8%) больных. При распределении больных II группы по гистологическому типу опухоли выявлено, что лимфогистиоцитарный вариант заболевания имелся у 21 (20,6%) больного, нодулярный склероз у 30 (29,4%), смешанно-клеточный вариант у 35 (34,3%) и лимфоидное истощение у 16 (15,7%) больных.

III группа - больные, проходившие лечение по поводу рецидива заболевания. В эту группу вошли 68 (24,7%) пациентов [27 (39,7%) женщин и 41 (60,3%) мужчина]. Средний возраст пациентов составил 37±1,8 лет. Распределение больных Ш группы по стадиям было следующим: I стадия заболевания была у 2-х (2,9%) человек, П стадия у 28 (41 ,2) и Ш (55,9%) стадия - у 38 человек. По гистологическому типу опухоли больные III группы разделились: лимфоги-стиоцитарный вариант заболевания имели 14 (20,6%) больных, нодулярный склероз - 19 (27,9%), смешанно-клеточный вариант - 20 (29,4%) и лимфоидное истощение -15 (22,1%) больных.

Основные группы больных разделились на подгруппы, в зависимости от стадии заболевания. В первую (1) подгруппу вошли пациенты с I а, I б, II а стадией заболевания, во вторую (2) подгруппу со II б, III а, III б стадией, в третью (3) подгруппу больные с IV стадией заболевания.

На втором этапе исследования проводилось изучение уровня суммарных гликозаминогликанов и их фракций в сыворотке крови и моче у больных ЛГМ. Данное исследование проводилось в период с 1998 по 2001гг. В исследование вошли 87 больных с рецидивом лимфогранулематоза (I группа). Возраст больных колебался от 19 до 57 лет. Первую контрольную группу составили 36 больных с впервые выявленным диагнозом лимфогранулематоза в возрасте от 22 до 64 лет (II группа). Вторую контрольную группу составили 27 условно

здоровых лиц в возрасте от 15 до 47 лет, отобранных в отделении переливания крови РОД (III группа).

В исследование не включались лица с сопутствующими заболеваниями, которые могли повлиять на результаты исследования ГАГ (коллагенозы, гепатиты, хронические пиелонефриты, хронические гломерулонефриты).

Пациенты I группы были распределены на 3 подгруппы. В 1 подгруппу вошли больные с ранними рецидивами ЛГМ (до 6 месяцев), во вторую подгруппу - больные, у которых рецидив выявлен через 1 год после окончания терапии и 3 подгруппа - это пациенты, у которых рецидив заболевания был отмечен через 3 и более лет после окончания лечения.

Специального разделения в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа опухоли не проводилось.

План обследования больных включал в себя : анамнез (начало заболевания, его длительность, проводимое лечение до поступления в клинику), клинические данные (пальпация периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, наличие или отсутствие симптомов интоксикации), биохимический анализ крови (печеночные пробы, протеинограмма, содержание сывороточного железа, мочевины, активность лактатдегидрогеназы), общий анализ крови (лейкоцитарная формула, эритроциты, тромбоциты, СОЭ), иммунограмма (Т- и В-лимфоциты, IgA, IgM, IgG, комплементарная активность сыворотки крови, индекс завершенности фагоцитоза), трепанобиопсия костного мозга, биопсия лимфатических узлов, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, радиоизотопное исследование печени и селезенки. При необходимости выполнялась компьютерная томография, восходящая лимфография, эндоскопические методы исследования.

У всех больных клинический диагноз был так же морфологически верифицирован.

Определение содержания гликозаминогликанов по методу Дише

Реакции гексуроновых кислот с карбазолом и серной кислотой основаны на образовании 5-карбоксифурфурола, который с концентрированной серной кислотой дает окрашенное соединение с максимумом поглощения, идентичным наблюдаемому в реакции с гексуроновыми кислотами. Содержание ГАГ определяли по калибровочной прямой, построенной по стандартным растворам глюкуроновой кислоты, и выражали в микромолях на 1 г ткани или на 1 л исследуемой жидкости.

Определение соотношения классов гликозаминогликанов в биологических средах

С целью разделения ГАГ мочи, сыворотки крови на основные классы: хон-дроитинсульфаты, гепарансульфаты и гиалуроновую кислоту применяли модифицированный метод электрофореза на ацетатцеллюлозе по Капеллетти (П.Н.Шараев, 1989). В работе использовались ацетатцеллюлозные полоски «Адипор» производства г. Владимира. Количественное соотношение классов ГАГ оценивали по их процентному содержанию, выявленному по степени интенсивности их окрашивания.

Методика морфологического исследования лимфоузлов Материалом для морфологического исследования была ткань лимфатического узла. Лимфатические узлы получали путем эксцизионной биопсии преимущественно на шее, целиком в капсуле, операционный материал доставляли в лабораторию. Лимфоузел разрезали поперечно, готовили мазки-отпечатки для цитологического исследования; вырезали кусочки стандартного размера 3x10x10 мм, которые помещали в 10% формалин, разбавленный физиологическим раствором, забуференным фосфатным буфером (рН=7,4). Часть кусочков подвергали обычной проводке для световой микроскопии с последующей окраской по Романовскому-Гимзе.

Методы статистической обработки результатов исследования Этапы анализа заключались в выборе метода обработки результатов исследования (оценке распределения и статистической обработке материала) и статистическом анализе полученных результатов. Первым этапом в статистических исследованиях являлось определение среднего арифметического значений, заданных в списке аргументов. В процессе вычисления достоверности результатов определяли среднее значение признака, приходящегося на середину ранжированной (упорядоченной) совокупности. Для ранжированного ряда с нечётным числом элементов медианой являлась варианта, расположенная в центре ряда.

С целью выяснения патогенетической значимости каждого изучаемого фактора была определена достоверность различий полученных данных в основной и контрольной группах: для параметрических данных с помощью коэффициента Стьюдента (t).

Различия считались достоверными, если t-вычисленный был выше t-критического определенного для одностороннего признака при количестве степеней свободы f=N-2=200-2=198, и заданной вероятности равной 95%. Критическое значение t=l,96 при р<0,05.

Обработка данных проводилась в среде специализированных пакетов "Excel" фирмы "Microsoft" и системы "Statistika" фирмы "StatSoft" (США). Все величины переводились в значения, принятые в системе единиц СИ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ На первом этапе исследования изучены пятилетние результаты лечения 275 больных лимфогранулематозом по материалам пятилетнего наблюдения.

Возраст больных, вошедших в исследование, колебался от 18 до 75 лет, но основная часть больных была представлена людьми молодого возраста. На долю больных лимфогранулематозом в изучаемых группах в возрасте от 18 до 40 лет пришлось 66,8% пациентов. Пик заболеваемости отмечен в возрасте от 20 до 25 лет. Средний возраст всех больных составил 37±2,3 лет.

Генерализованные стадии заболевания выявлялись у более молодых пациентов (29,5 лет). Соотношение мужчин и женщин, в группах первичных больных, было практически одинаковое, но рецидивы заболевания чаще возникали среди мужского населения. Городских жителей было 54% (сельских 46%), а людей, занимающихся умственным видом труда 57% (43% физическим).

Среди пациентов, у которых впервые выявили лимфогранулематоз, 56% составили больные с локальными стадиями заболевания, 36% с распрастранен-ными и 8% с генерализованными стадиями заболевания. Среди всех пациентов четверть составили больные с рецидивом лимфогранулематоза (24,7%). У больных с рецидивом заболевания 44% составили пациенты с локальными, а 56% с распрастраненными стадиями заболевания. Больные I и II группы, у которых заболевание было выявлено впервые, лечились по схемам I линии терапии". I группа (105 человек) получала полихимиогормонотерапию (ПХГТ) по схеме СОРР, П группа (102 человека) - по схеме ABVD. Больные III группы, лечившиеся по поводу рецидива заболевания (68 человек), получали лечение по схемам как первой, так и второй линии терапии лимфогранулематоза, в зависимости от времени возникновения рецидива.

Общая 5-летняя выживаемость среди всех первичных больных лимфогранулематозом составила 38,16%, а у больных с рецидивом заболевания 33,82% (табл.1).

Таблица 1

Показатели общей 5-летней выживаемости больных ЛГМ в зависимости от схемы ПХГТ

Группы больных Выживаемость в процентах к пролеченным

общая по группам 1подгр. (Ia-11 а) 2 подгр. (Пб-Шб) 3 подгр. (IV ст)

I группа (СОРР) 105 35,24% 38 63,16% 60 21,67% 7 14,29%

II ipyima (ABVD) 102 41,18% 26 50% 67 40,3% 9 22,22%

III группа (рецидивы) 68 33,82% 15 53,33% 53 28,3% —

Из таблицы 2 видно, что показатели общей 5-летней выживаемости, после различных видов терапии, незначительно отличаются и соответственно составляют 35,24% у больных, лечившихся по схеме СОРР, 41,18% у больных, получавших лечение по схеме ЛБУБ. А у пациентов, проходивших лечение по поводу рецидива заболевания она составляет 33,82%.

В локальных стадиях заболевания, у больных I группы, выживаемость составила 63,16%, у больных II группы - 50%, а у пациентов III группы - всего 14,29%. У больных I группы, в развернутых стадиях, обшая пятилетняя выживаемость составила 21,67%, во II группе - 40,3%, а в III группе - 28,3%. В генерализованных стадиях общая 5-летняя выживаемость составила 14,29% и 22,22% соответственно.

Результаты 5-летней выживаемости, связанной с основным заболеванием:

Среди больных I группы (105 человек), 3 больных сняты с учета в связи с переменой места жительства, 1 больной умер от сопутствующего заболевания. Во II группе (102 человека) выбыло и умерло от сопутствующего заболевания 8 человек. В III группе таких пациентов не было. В результате, нами была рассчитана 5-летняя выживаемость, связанная с основным заболеванием.

В таблице 2 представлены показатели 5-летней выживаемости, связанной с основным заболеванием, у тех же групп больных: в I группе - 36,63%, во II группе - 44,68%, в III группе - 34,85%.

Таблица 2

Показатели 5-летней выживаемости, связанной с основным заболеванием у больных ЛГМ

Группы больных Выживаемость в процентах к пролеченным

общая по группам 1 подгруппа (I а-П а ст.) 2 подгруппа (II 6-III6 ст.) 3 подгруппа IVct.

I группа (СОРР) 101 36,63% 37 64,86% 57 22,81% 7 14,29%

II группа (ABVD) 94 44,68% 24 54,17% 61 44,26% 9 22,22%

III группа (рецидивы) 66 34,85% 14 57,14% 52 28,85% —

Выживаемость в локальных стадиях заболевания так же оказалась значительно выше, чем в распрастраненных и генерализованных стадиях, и составила 64,86% в I группе, 54,17% во II группе и 57,14% в III группе. Самой низкой она была у больных с IV стадией заболевания, получавших лечение по схеме СОРР.

Таким образом, по данным общей 5-летней выживаемости и выживаемости, связанной с основным заболеванием, незначительное преимущество в результатах наблюдается в группе больных, которым было проведено лечение по схеме ABVD (41,18% и 44,68%).

Необходимо отметить, что у больных с локальными стадиями заболевания, выживаемость была самая высокая и составила 64,86% в I группе, 54,17% во II группе и 57,14% в III группе. При распрастраненных и генерализованных стадиях она оказалась самой низкой (22,81% и 14,29% соответственно).

Рецидивы заболевания возникали во всех группах примерно одинаково. Ранние рецидивы (в первый год после окончания лечения), отмечались у 48% больных, в зависимости от исходной стадии заболевания, наличия симптомов интоксикации и гистологического варианта опухоли. На втором году ремиссии возникли 27% рецидивов. Поздние рецидивы (25%) возникали в последующие 3 года без каких-либо закономерностей. Два и более рецидивов имели около 40% всех больных.

Исходя из результатов исследования, можно говорить об очень низких показателях пятилетней выживаемости, в группах больных лимфогранулематозом, получавших лечение по различным схемам ПХГТ. Однако следует отметить, что 44% всех первичных больных составили пациенты с III-IV стадией заболевания.

Высокая частота рецидивов, в том числе ранних (48%), а так же больных, не достигших полной или выраженной частичной ремиссии (первично-резистентные) при комбинированном лечении, значительно снижали шансы пациентов на долговременную выживаемость. Кроме того, лечение таких боль-

ных вызывало значительные трудности из-за слабого ответа на повторную ПХГТ.

На втором этапе проведено исследование суммарных гликозаминогликанов (ГАГ) и их фракций в сыворотке крови и моче у 87 больных с рецидивом лимфогранулематоза (I группа). Возраст больных колебался от 19 до 57 лет.

Полученные результаты, приведенные в таблице 3, выявили закономерности изменения состава ГАГ в сыворотке крови.

Таблица 3

Содержание суммарных ГАГ в сыворотке крови больных лимфогранулематозом

*различия статистически достоверны между основной и контрольными группами (р<0,05)

При анализе результатов исследования пациентов I группы выявлено, что 78 пациентов имели III стадию заболевания (89,6%). Отмечалось значительное увеличение уровня суммарных ГАГ в момент выявления рецидива заболевания по сравнению с III группой (40±3,6, различия статистически достоверны, р<0,05). У пациентов П группы содержание суммарных ГАГ до начала терапии было исходно выше (33,4±3,8, различия статистически недостоверны, р>0,05). У больных I и II группы отмечалось снижение суммарных ГАГ после лечения (29,7±1,9 и 24,3±2,2 соответственно, различия статистически достоверны, р<0,05). Однако, если у больных II группы они почти не отличались от контрольных (23,6±2,1, III группа), то у пациентов с рецидивом заболевания (I группа) этот показатель оставался достаточно высоким и после лечения.

Так же, в ходе исследования, были выявлены некоторые закономерности содержания суммарных ГАГ в сыворотке крови у пациентов I группы, в зависимости от длительности безрецидивного периода. Пациенты I группы были распределены на 3 подгруппы. В 1 подгруппу вошли больные с ранними реци-

дивами ЛГМ (до 6 месяцев), во вторую подгруппу - больные, у которых рецидив выявлен через 1 год после окончания терапии и 3 подгруппа - это пациенты, у которых рецидив заболевания был отмечен через 3 и более лет после окончания лечения.

Анализируя полученные данные, необходимо отметить, что у пациентов 1 подгруппы (14 больных) отмечался незначительно повышенный уровень суммарных ГАГ (28±4,1, различия статистически недостоверны, р>0,05),но он был ниже чем у пациентов 2 (33 пациента) и 3 подгрупп (40 пациентов) (45±2,2 и 47,2±2,5 соответственно, различия статистически достоверны, р<0,05). На фоне проводимого лечения, у пациентов 1 подгруппы, уменьшения уровня суммарных ГАГ не отмечалось (28,7±4,9).

У больных 2 подгруппы наблюдалось заметное уменьшение уровня суммарных ГАГ (28,2± 3,1, различия статистически достоверны, р<0,05). У пациентов 3 подгруппы эти изменения были еще более заметны - уровень ГАГ уменьшился почти в 1,5 раза (32,1±2,2, различия статистически достоверны, р<0,05). (Рис.2).

Рис. 2. Изменение уровня суммарных ГАГ в сыворотке крови у больных с рецидивом ЛГМ в зависимости от длительности безрецидивного периода

Так же проведен анализ суммарной концентрации ГАГ в зависимости от гистологических вариантов опухоли (табл.4).

Таблица 4

Содержание суммарных ГАГ в сыворотке крови больных с рецидивом ЛГМ зависимости от гистологических вариантов (мкМ/л)

Гистологические варианты До лечения После лечения Контроль

лимфогистиоцитарный 29,7±2,7* 26,1±2,6 23,6±2,1

нодулярный склероз 38,3±3,7* 27,4±2,1 ' 23,6±2,1

смешанно-клеточный 59,9±3,3* 34,8±3,5* 23,6±2,1

лимфоидное истощение 33,1±3,2* 29,8±3,9* 23,6±2,1

* различия достоверны между подгруппой и контрольной группой (р<0,05)

При анализе полученных данных выявлено, что наибольшее повышение уровня ГАГ было у больных со смешано-клеточным вариантом ЛГМ (59,9±3,3) по сравнению с контрольной группой (23,6±2,1) (различия статистически достоверны, р<0,05). У больных с лимфогистиоцитарным вариантом также отмечалось повышение уровня суммарных ГАГ до 29,7±2,7 (различия статистически достоверны, р<0,05) и у пациентов с вариантом нодулярного склероза 38,3±3,7 (различия статистически достоверны, р<0,05). При варианте лимфоидного истощения эти показатели почти не менялись (33,1±3,2 до лечения и 29,8±3,9 после лечения) и были значительно выше контрольных.

У пациентов в сыворотке крови определяли суммарное количество ГАГ и процентное соотношение классов ГАГ (гепарансульфатов (ГС), хондроитин-сульфатов (ХС) и гиалуроновой кислоты (ГК)).

В сыворотке крови больных ЛГМ определялось увеличение уровня ГК как у больных I группы (49±2,8, различия статистически достоверны, р<0,05), так и у пациентов П группы (43,5±3,4, различия статистически достоверны, р<0,05). Отмечалось незначительное снижение хондроэтинсульфатов (35,5±6,2 и 39,1±2,5 соответственно, различия статистически недостоверны, р>0,05). Отмечалась общая' тенденция к снижению доли гепарансульфатов в I и II группе (15,5±3,7 и 17,4±3,7 соответственно, различия статистически достоверны, р<0,05). На фоне проводимого лечения увеличивалась доля гепарансульфатов,

особенно у пациентов II группы (24±1,8, различия статистически достоверны, р<0,05). У пациентов I группы доля гепарансульфатов оставалась значительно ниже и после лечения (18,7±3,8). Снижалась доля гиалуроновой кислоты у пациентов I и II групп (41,9±2,3 и 38,4±3,1 соответственно, различия статистически достоверны, р<0,05). Изменения соотношения классов ГАГ в сыворотке крови больных с рецидивом ЛГМ (I гр.), первичных пациентов (II гр.), и у здоровых лиц (III гр.) до и после лечения представлены в таблице 5.

Таблица 5

Соотношение классов ГАГ в сыворотке крови у больных ЛГМ

Классы, (%) ¡группа П группа III группа

а гиалуроновая кислота 49±2,8* 43,5±3,4* 35,3±2,4

£ г 4 я хондроитинсульфат 35,5±6,2 39,1±2,5* 43,3±2,9

гепарансульфат 15,5±3,7* 17,4±3,7* 22,4±2,1

1 у гиалуроновая кислота 41,9*2,3** 3«,4±3,1** 35,3±2,4

о 5 « Я хондроитисульфат 39,4±2,2 37,6±3,4 43,3±2,9

А" гепарансульфат 18,7±3,8** 24±1,8** 22,4±2,1

* различия статистически достоверны между основной и контрольными группами (1*0,05)

** различия статистически достоверны до и после лечения (р<0,05)

Значительно высокий уровень ГАГ, у пациентов с рецидивом заболевания, говорит о возможности использования определения ГАГ для диагностики рецидивов ЛГМ. Так, у больных с ранним рецидивом, где, предположительно, уровень ГАГ должен быть значительно выше, этот показатель лишь незначительно превышал контрольные, что наверняка связано с предыдущими курсами ПХГТ. Однако, если проследить как менялся этот показатель у пациентов, то будет видно, что на фоне противорецидивного лечения уменьшение было незначительно, что говорит как об опухолевой активности, так и возможно о неэффективности проводимого лечения или резистентности к предложенным схемам лечения.

У пациентов с поздними рецидивами, несмотря на более высокий исходный уровень ГАГ, уменьшение этого показателя было значительным, что укладывается в концепцию опухолевого ответа на лечение.

Нами проводилось изучение уровня ГАГ у больных с рецидивом ЛГМ с различными гистологическими вариантами заболевания. Выявлено, что наибольшее увеличение уровня суммарных ГАГ было у пациентов со смешанно-клеточным вариантом, а также отмечалась общая тенденция к снижению данного показателя на фоне проводимого лечения и отсутствие таковой у больных с вариантом лимфоидного истощения. При анализе соотношения классов ГАГ обращает на себя внимание заметное увеличение доли гиалуроновой кислоты и снижение гепарансульфатов до начала лечения и выравнивание их соотношения на фоне проводимого лечения, что особенно заметно у первичных больных ЛГМ.

Полученные результаты, приведенные в таблице 6 показали, что у пациентов с рецидивом заболевания в моче отмечалось значительное повышение уровня суммарных ГАГ (31,1±5,8) по сравнению с III группой (17,1±2,4, различия статистически достоверны, р<0,05).

Таблица 6

Содержание суммарных ГАГ в моче у больных ЛГМ (мкМ/сут.кол.мочи)

Группы больных До лечения После лечения

I 31,1±5,8* 19,5±2,8*

II 26,3±4,1 1б,3±2,1**

III 17,1±2,4 17,Ш,4

* различия статистически достоверны между основной и контрольными группами (Р<0,05)

** различия статистически достоверны до и после лечения (р<0,05)

У пациентов II группы содержание суммарных ГАГ на начало терапии было исходно выше (26,3±4,1, различия статистически достоверны, р<0,05). У больных I и II группы отмечалось снижение суммарных ГАГ после лечения (19,5±2,8 и 16,3±2,1 соответственно, различия статистически достоверны, р<0,05). У пациентов II группы они снизились ниже контрольных цифр, а у

больных с рецидивом заболевания оставались достаточно высокими после лечения.

При анализе содержания суммарных ГАГ в моче, у пациентов I группы, так же были вьывлены некоторые закономерности их содержания в зависимости от длительности безрецидивного периода. Пациенты первой группы были разделены на 3 подгруппы. В 1 подгруппу вошли больные с ранними рецидивами ЛГМ (до 6 месяцев), во вторую больные, у которых рецидив выявлен через 1 год после окончания терапии и 3 подгруппа это пациенты, у которых рецидив заболевания был отмечен через 3 и более лет после окончания лечения.

У пациентов 1 подгруппы отмечался повышенный уровень суммарных ГАГ (23,8±4,1) различия статистически недостоверны, р>0,05), во 2 и 3 подгруппе значительно выше контрольных (32,4±2,7 и 37,2±2,5 соответственно, различия статистически достоверны, р<0,05). На фоне проводимого лечения у пациентов 1 подгруппы уменьшение уровня суммарных ГАГ было незначительным (21,4±2,4).У больных во 2 и 3 подгруппах наблюдалось заметное уменьшение уровня суммарных ГАГ (19,3±2,3 и 18,2 ±2,8 соответственно) (рис.3).

Рис. 3. Изменение уровня суммарных ГАГ в моче у больных с рецидивом ЛГМ в зависимости от длительности безрецидивного периода

У пациентов в моче определяли суммарное количество ГАГ и процентное соотношение классов ГАГ (гепарансульфатов, хондроитинсульфатов и гиалу-роновой кислоты). Изменения соотношения классов ГАГ в моче больных с рецидивом ЛГМ (I группа), первичных пациентов (II группа), и у здоровых лиц (III группа) до и после лечения представлены в таблице 7.

Таблица 7

Соотношение классов гликозаминогликанов в моче у больных ЛГМ

Классы, (%) I группа II группа III группа

гиапуроновая кислота 38,9±3,6 35,4±2,5 36,4±2,5

хондроитинсульфат 32,3±3,7 32,5±4,8* 28,3±3,1

гепарансульфат 28,8±1,9* 32,1±2,3 35,3±3,9

гиалуроновая кислота 35,2±3,5 32,5±2,7 26,4±2,5

хондроитинсульфат 32,9±4,2 32,9±2Д 28,3±3,1

гепарансульфат 31,9±2,1* 34,б±3,2 35,3±3,9

u V о

ч §

g §

ч а

£ г С и ч

* различия статистически достоверны между основной и контрольной группами (р0,05)

В моче больных ЛГМ, до лечения, определялось незначительное увеличение уровня ГК у больных I (38,9±3,6) и II группы (35,4±2,5), а также повышение доли хондроэтинсульфатов (32,3±3,7 и 32,5±4,8 соответственно, различия статистически недостоверны, р>0,05) и снижение доли гепарансульфатов в I и II группе (28,8±1,9 и 32,1±2,3). На фоне проводимого лечения увеличилась доля гепарансульфатов, снизилась доля гиалуроновой кислоты у пациентов I и II групп (35,2±3,5 и 32,5±2,7 соответственно).

Полученные результаты исследований ГАГ в моче выявили ту же зависимость, что и в сыворотке крови. Уровень суммарных ГАГ мочи был высоким у всех пациентов с рецидивом заболевания. Уровень суммарных ГАГ снижался и приходил в норму у пациентов с первично выявленным заболеванием и оставался выше контрольных цифр у больных с рецидивом заболевания. Зависимости изменений суммарных ГАГ мочи в зависимости от стадии заболевания, гистологических вариантов выявлено не было. При анализе соотношения классов

ГАГ обращало на себя внимание уменьшение доли гепарансульфатов у пациентов с рецидивом ЛГМ и восстановление соотношения после проведенного лечения.

Был проведен мультифакторный регрессионный анализ клинико-лабораторных параметров, у больных с рецидивом ЛГМ, по критерию неблагоприятного прогноза (ранний рецидив в течении 6 месяцев). Решение поставленных задач основано на исследовании клинических наблюдений за 87 больными с рецидивом лимфогранулематоза. Всем больным проводилась системная ПХГТ, а 23 пациентам - химиолучевое лечение. Исследование показателей проводилось до начала специального лечения и после его окончания. Диагноз был верифицирован у всех пациентов. Сравнимые группы были сопоставимы по клинической характеристике. Было отобрано 47 признаков, которые мы разделили на 2 группы. К первой (клинической группе) мы отнесли такие признаки как пол, возраст, сроки заболевания, размеры лимфатических узлов, гистологическую структуру опухоли. Ко второй группе признаков мы отнесли лабораторные показатели крови. Полученные данные свидетельствуют, что прогностически значимыми факторами, у больных с рецидивом ЛГМ, были стадия заболевания, поражение медиастинальных лимфатических узлов и повышенное содержание суммарных ГАГ, остальные факторы на течение заболевания и его исход не влияли.

Нами предложен алгоритм диагностических исследований у больных с подозрением на рецидив ЛГМ, включающий в себя клиническую и лабораторную части диагностического поиска. Разработанный алгоритм диагностики рекомендовано использовать с целью прогнозирования развития рецидива заболевания до его клинической манифестации.

Больные с подозрением на рецидив ЛГМ

Диагностика

Есть жалобы Нет жалоб

1 г

-есть симптомы интоксикации -нет увел л/у -нет симптомов интоксикации -нет увел я/у

Нет морфологической верификации

Увеличение органов ^ средостения

Большее реццдивом ЛГМ

Клиническая картина

Есть увеличенные лимфатические узлы

Морфологическая диагностика

Есть морфологическая верификация

Рентгенологическая диагностика

есть нет

увеличение увеличения

органов органов

средостения

Рис 4. Алгоритм диагностических мероприятий у больных с рецидивом ЛГМ

ВЫВОДЫ

1. Рецидивы лимфогранулематоза возникают у 40-70% больных в зависимости от исходной стадии заболевания, наличия симптомов интоксикации и гистологического варианта опухоли. Ранние рецидивы отмечаются у 48% больных. На втором году ремиссии возникают 27% рецидивов, а 25% - в последующие 3 года без каких-либо закономерностей. Два и более рецидиюв имеют около 40% всех пациентов.

2. В сыворотке крови больных с рецидивом лимфогранулематоза отмечена высокая концентрация суммарных гликозаминогликанов (40,0±3,6) по сравнению с контрольной группой (23,6±2,1, р<0,05). Максимальное увеличение отмечалось при смешанно-клеточном варианте заболевания (59,9±3,3, р<0,05). Выявлены изменения фракционного состава гликозаминогликанов в сторону увеличения уровня гиалуроновой кислоты (49,0±2,8 по сравнению с контрольной группой 35,3±2,4, р<0,05), уменьшения содержания гепарансульфатов (15,5±3,7 по сравнению со здоровыми лицами 22,4±2,1, р<0,05) и хондроитин-сульфатов (35,5±6,2 по сравнению с контрольными показателями 43,3±2,9).

3. В моче больных с рецидивом лимфогранулематоза выявлено значительное повышение уровня суммарных гликозаминогликанов (31,1±5,8) по сравнению с контрольной группой 17,1±2,4, р<0,05). При исследовании фракционного состава гликозаминогликанов мочи выявлено увеличение доли гиалуроновой кислоты (38,9±3,6 по сравнению с контрольными значениями 36,4±2,5) и гепа-рансульфатов (28,8±1,9 по сравнению со здоровыми лицами 35,3±3,9, р<0,05) при относительно стабильном соотношении хондроитинсульфатов (32,3±3,7 по сравнению с контрольной группой 28,3±3,1).

4. Установлено, что прогностически значимыми факторами у больных с рецидивом лимфогранулематоза являются стадия заболевания, поражение ме-диастинальных лимфатических узлов и повышенное содержание суммарных гликозаминогликанов в биологических средах, что отражено в разработанном алгоритме диагностических мероприятий у данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изучение биохимических показателей у больных лимфогранулематозом важно для диагностики заболевания и оценки эффективности противоопухолевого лечения.

2. Определение суммарных ГАГ в биологических средах у больных ЛГМ имеет прогностическое значение и может быть использовано для более раннего выявления рецидивов заболевания. Данный метод может быть использован как самостоятельно, так и с другими методами исследования.

3. Учитывая динамику изменений содержания суммарной концентрации ГАГ и их фракционного состава в сыворотке крови и моче, данный метод рекомендовано использовать при всех стадиях заболевания, до и после проведения курсов ПХГТ.

4. Разработанный алгоритм диагностики рекомендовано использовать в онкологической практике с целью прогнозирования развития рецидива заболевания до его клинической манифестации.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности течения лимфогранулематоза у больных пожилого возраста // Материалы седьмой научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана. Уфа-2003.-с.48-51.

2. Отдаленные результаты лечения больных лимфогранулематозом // Материалы восьмой научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана. Уфа-2004.-с.38-41. (соавт. Бебякин В.Г., Липатов О.Н.).

3. Пути улучшения результатов лечения больных лимфогранулематозом // Материалы восьмой научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана. Уфа-2004.-С.57-59. (соавт. Ахметов А.З.).

4. Гликозаминогликаны как факторы прогноза лечения у больных с рецидивом лимфогранулематоза //Тезисы докладов ^й Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. Владивосток-2004.- с.68. (соавт. Липатов О.Н., Халикова Л.В.).

5. Отдаленные результаты лечения больных лимфогранулематозом // Онкология: теория и практика. Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Тюмень-2004.-№ 2-3.-С.63-64. (совт. Аминева Д.Д., Ахметов А.З.).

САМЫШИНА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ РЕЦИДИВОВ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ

14.00.14- онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 12.10.04. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 '/16.Усл.-печ. 1,5.Уч.-изд. 1,7. Тираж 100. экз. Заказ №316.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Башкирский государственный медицинский университет

IP 19 2 3 7

РНБ Русский фонд

2005-4 16194

Актуальность темы

Лимфогранулематоз —' опухолевое заболевание лимфоидной ткани, характеризуется многообразием морфологических характеристик, клинических проявлений, различным ответом на лечение (3,13,40).

Лимфогранулематоз является одной из актуальных проблем современной онкологии, что обусловлено неуклонным ростом заболеваемости вне зависимости от возраста и пола больных (13).

Заболеваемость лимфогранулематозом в РФ составляет 2,3 на 100 ООО населения. Болеют лимфогранулематозом люди любого возраста, и кривая заболеваемости имеет два пика. Первый пик приходится на возраст от 15 до 25 лет. Среди молодых больных преобладают женщины. Затем, после значительного снижения, кривая начинает возрастать после 50 лет (13).

В последнее время значительно увеличилось число больных с наличием прогностически неблагоприятных факторов, так называемых "факторов риска", которые в большей или меньшей степени определяют прогноз заболевания. К ним относят: экстранодальное поражение, массивное поражение лимфатических узлов средостения и селезенки, поражение трех и более зон лимфатических узлов, ускоренное СОЭ, возраст старше 40 лет, наличие массивных (более 5см) лимфатических узлов, варианты смешанно-клеточный и лимфоидное истощение, наличие симптомов интоксикации и III-IV стадии заболевания (2,3,4,11,13,14,40).

Основным методом лечения больных лимфогранулематозом является системная полихимиотерапия. В настоящее время, в связи с ростом числа больных с первично-резистентными формами и распространенными стадиями заболевания, необходимо применять не только более жесткие режимы химиотерапии, но и начинать лечение как можно раньше с целью предотвращения рецидивов заболевания (3,4,11,18,26,33,56,60,82).

Рецидивы заболевания наблюдаются у 10-40% больных в зависимости от исходной стадии заболевания, прогностических признаков и метода индукционной терапии (13).

Критерии выявления рецидива у больных лимфогранулематозом достаточно стандартны. Наличие динамики процесса сопровождается появлением главных симптомов заболевания: ухудшением общего состояния больного, наличие интоксикации, болевого синдрома, увеличение лимфатических узлов. Но клинически не всегда возможно выявить рецидив заболевания и объективно оценить эффективность проводимого лечения.

Предложенные методики определения активности опухолевой прогрессии (биологические подстадии) часто не согласуются с истинной картиной заболевания и порой вообще не дают никакой информации. Следовательно, в настоящее время возникла реальная необходимость в поиске новых методов выявления рецидивов заболевания на более ранних его этапах.

Наряду с рентгенологическими, морфологическими исследованиями, ультразвуковой и компьютерной томографией важным методом является лабораторная диагностика, что широко раздвигает рамки диагностических возможностей в определении характера опухолевого процесса. Актуальность разработки новых лабораторных методов с целью ранней диагностики рецидивов обусловлена недостаточностью существующих лабораторных методов диагностики.

В последние годы многочисленные работы посвящены изучению содержания гликозаминогликанов в опухолевых клетках. Гликозаминогликаны являются постоянными внутри и внеклеточными компбнентами практически во всех исследованных клетках и тканях, что свидетельствует об их важной роли в процессе жизнедеятельности. Содержание гликозаминогликанов в клетках невелико и они, как правило, прочно связаны с другими высокомолекулярными соединениями. Сульфатированные гликозаминогликаны синтезируются и функционируют в клетках только как протеогликаны. В опухолях различного происхождения было обнаружено возрастание общего содержания гликозаминогликанов. При этом по сравнению с нормальными тканями отмечено относительное увеличение содержания гиалуроновой кислоты, хондроэтинсульфата и уменьшение гепарансульфата (13,26,33,39,56,82,91).

По мнению Triman F. (1977) и Roqqj Н. (1979) уровень гликозаминогликанов в- биологических жидкостях позволяет косвенно охарактеризовать состояние обмена протеогликанов. В работах многих авторов констатируется изменение уровня гликозаминогликанов в крови и моче при онкологических заболеваниях. Так, I.Chanq и I.Zhanq, исследуя содержание гиалуроновой кислоты в сыворотке, моче и образцах опухолевой ткани у пациентов с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников, отметили, что у пациентов со злокачественной опухолью яичника уровень гиалуроновой кислоты в моче и сыворотке был значительно выше, чем у пациентов с доброкачественными опухолями и у практически здоровых людей (30,39,91,92,114,132,145,152,174).

Динамика содержания гликозаминогликанов в сыворотке крови, моче и опухолевой ткани коррелирует с интенсивностью опухолевого роста, стадийностью самой болезни, что требует дальнейшего изучения. Однако в литературе нет данных по исследованию гликозаминогликанов у больных с рецидивом лимфогранулематоза. Это побудило нас к исследованию гликозаминогликанов и их фракций у больных с рецидивом лимфогранулематоза и создание алгоритма диагностических исследований у данной категории больных .

Цель

Улучшение диагностики рецидивов лимфогранулематоза.

Задачи исследования

1. Проанализировать отдаленные результаты лечения больных I лимфогранулематозом по материалам пятилетнего наблюдения.

2. Изучить изменения уровня суммарных гликозаминогликанов и их основных фракций в сыворотке крови у больных с рецидивом лимфогранулематоза.

3. Изучить изменения уровня суммарных гликозаминогликанов и их основных фракций в моче у больных с рецидивом лимфогранулематоза.

4. Разработать алгоритм диагностических мероприятий у больных с подозрением на рецидив лимфогранулематоза на основании изучения степени влияния прогностических факторов на течение заболевания.

Научная новизна

Научно обоснована необходимость в создании новых методов диагностики с целью раннего выявления рецидивов лимфогранулематоза.

Впервые выявлены особенности содержания и состава гликозаминогликанов в сыворотке крови и моче у больных лимфогранулематозом при рецидиве заболевания.

Впервые предлагается использование гликозаминогликановых тестов в клинической практике у больных с подозрением на рецидив лимфогранулематоза.

Разработан и научно обоснован алгоритм диагностических мероприятий у данной категории больных.

Практическая значимость

В результате изучения суммарных ГАГ и их фракций в сыворотке крови и моче больных с рецидивом лимфогранулематоза выявлены характерные особенности в их содержании и составе.

Показано, что с целью раннего выявления рецидивов лимфогранулематоза, необходимо применение гликозаминогликановых тестов у больных с подозрением на рецидив заболевания.

Внедрение результатов исследования

Работа выполнена на кафедре онкологии с курсом ИПО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ и CP РФ на базе Республиканского онкологического диспансера.

Разработанные в диссертации методики внедрены в практику Башкирского Республиканского онкологического диспансера, клиники профилактики онкологических заболеваний (г.Уфа), городской онкологической поликлиники № 2, онкологических отделениях г. Стерлитамака и г. Кумертау РБ, в учебный процесс кафедры онкологии с курсом ИПО БГМУ МЗ и CP РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на русском языке, иллюстрирована 22 рисунками и 16 таблицами, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 47 отечественных и 139 зарубежных авторов.

выводы

1. Рецидивы лимфогранулематоза возникают у 40-70% больных в зависимости от исходной стадии заболевания, наличия симптомов интоксикации и гистологического варианта опухоли. Ранние рецидивы отмечаются у 48% больных. На втором году ремиссии возникают 27% рецидивов, а 25% - в последующие 3 года без каких-либо закономерностей. Два и более рецидивов имеют около 40% всех пациентов.

2. В сыворотке крови больных с рецидивом лимфогранулематоза отмечена высокая концентрация суммарных гликозаминогликанов (40,0±3,6) по сравнению с контрольной группой (23,6±2,1, р<0,05). Максимальное увеличение отмечалось при смешанно-клеточном варианте заболевания (59,9±3,3, р<0,05). Выявлены изменения фракционного состава гликозаминогликанов в сторону увеличения уровня гиалуроновой кислоты (49,0±2,8 по сравнению с контрольной группой 35,3±2,4, р<0,05), уменьшения содержания гепарансульфатов (15,5+3,7 по сравнению со здоровыми лицами 22,4±2,1, р<0,05) и хондроитинсульфатов (35,5±6,2 по сравнению с контрольными показателями 43,3±2,9).

3. В моче больных с рецидивом лимфогранулематоза выявлено значительное повышение уровня суммарных гликозаминогликанов (31,1±5,8) по сравнению с контрольной группой 17,1 ±2,4, р<0,05). При исследовании фракционного состава гликозаминогликанов мочи выявлено увеличение доли гиалуроновой кислоты (38,9±3,6 по сравнению с контрольными значениями 36,4±2,5) и гепарансульфатов (28,8±1,9 по сравнению со здоровыми лицами 35,3±3,9, р<0,05) при относительно стабильном соотношении хондроитинсульфатов (32,3±3,7 по сравнению с контрольной группой 28,3±3,1).

4. Установлено, что прогностически значимыми факторами у больных с рецидивом лимфогранулематоза являются стадия заболевания, поражение медиастинальных лимфатических узлов и повышенное содержание суммарных гликозаминогликанов в биологических средах, что отражено в разработанном алгоритме диагностических мероприятий у данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. зучение биохимических показателей у больных лимфогранулематозом важно для диагностики заболевания и оценки эффективности противоопухолевого лечения.

2. Определение суммарных ГАГ в биологических средах у больных ЛГМ имеет прогностическое значение и может быть использовано для более раннего выявления рецидивов заболевания. Данный метод может быть использован как самостоятельно, так и с другими методами исследования.

3. Учитывая динамику изменений содержания суммарной концентрации ГАГ и их фракционного состава в сыворотке крови и моче, данный метод рекомендовано использовать при всех стадиях заболевания, до и после проведения курсов ПХГТ.

4. Разработанный алгоритм диагностики рекомендовано использовать в онкологической практике с целью прогнозирования развития рецидива заболевания до его клинической манифестации.