Оптимизация диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков

Шурыгин, Александр Анатольевич

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Оптимизация диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шурыгин, Александр Анатольевич Москва 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.26

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков

003474808

На правах рукописи

Шурыгин Александр Анатольевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 з КЮП 2009

003474808

На правах рукописи

Шурыгин Александр Анатольевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты: д-р мед. наук, проф.

Бурухина Людмила Васильевна заслуженный деятель науки РФ, д-р мед. наук, проф. Корюкина Ирина Петровна

Официальные оппоненты: д-р мед. наук, проф.

Овсянкина Елена Сергеевна д-р мед. наук, проф. Стахапов Владимир Анатольевич д-р мед. наук, проф. Чугаев Юрий Петрович

Ведущая организация: НИИ фтизиопульмонологии ГОУ

ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова»

Защита диссертации состоится « 13 » октября 2009 г. в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при ГУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН (107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН

Автореферат разослан « » ^_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета при ГУ ЦНИИТ РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

д-р мед. наук, проф. В.А. Фирсова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время туберкулез продолжает оставаться одной из наиболее актуальных медико-биологических и социально-экономических проблем, стоящих перед мировым сообществом. В 1993 году ВОЗ провозгласила туберкулез глобальной опасностью для человечества.

В Российской Федерации заболеваемость населения туберкулезом с начала 90-х годов возросла в 2,5 раза, достигнув в 2008 году 85,1 на 100 000 населения. При этом смертность увеличилась в 2,8-3,0 раза (18,4 на 100 000 населения) [Хоменко, 1995; Перельман, 2001; Онищенко, 2003; Ерохин, 2004; Левашов, 2005; Шилова, 2005; Аксенова, 2007; Фирсова, 2008].

Общая эпидемическая ситуация по туберкулезу в Пермском крае, как и в России, по-прежнему характеризуется как напряженная [Перельман, 2005].

Рост лекарственно-резистентных форм туберкулеза ставит новую проблему - разработку методов профилактического лечения лиц контактных и больных с учетом чувствительности микобактерий туберкулеза у источника инфекции [Медников, 2006; Фирсова, 2006; Овсянкина, 2009].

В последние годы наметилась тенденция к увеличению в популяции числа детей с иммунопатологическими синдромами: нарушением противоинфекционной защиты, аллергическим, аутоиммунным, иммунопролиферативным [Хаитов, 1999; Караулов, 2002; Черешнев, 2004]. Вторичная иммунная недостаточность в 80-90% случаев проявляется в виде синдрома нарушения противоинфекционной защиты [Петров, 1991] с ростом числа детей с рецидивирующими респираторными инфекциями и манифестными формами оппортунистических инфекций [Покровский, 1999; Альбицкий, Баранов, 2003]. Остаются неизученными распространенность и характер клинико-лабораторных проявлений оппортунистических инфекций среди детей и подростков, инфицированных МБТ и больных туберкулезом. Поэтому необходимость изучения клинико-эпидемиологических особенностей туберкулеза у детей и подростков в современных условиях, в том числе при сочетании с иммунопатологическими синдромами, не вызывает сомнения [Овсянкина, 2009].

Клинические проявления рецидивирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, являются несомненным

маркером нарушения иммунитета [Исаков, 1999; Хахалин, 2000; Гранитов, 2001; Самгин, 2002]. Доказано, что хроническая вирусная инфекция может вызывать пожизненную иммуносупрес-сию [Гранитов, 2001; Ершов, 2002; Исаков, 2006]. Однако характер взаимовлияния туберкулеза и герпесвирусных инфекций до настоящего времени неизвестен, в то время как своевременная диагностика и терапия иммунных нарушений могли бы существенно улучшить прогноз заболевания, особенно в периоды гормональной перестройки организма у инфицированных МБТ детей старшего возраста и подростков.

В литературе последних лет есть единичные сообщения о состоянии иммунного статуса детей и подростков при туберкулезе, тем не менее важной задачей является не только своевременное выявление вторичных иммунных расстройств, но и разработка методов их коррекции [Елуфимова, 1979; Сиренко, 1993; Гергерт и др., 1995; Русакова, 2001; Фирсова, 2006].

Лечение туберкулеза у детей и подростков требует изучения и совершенствования методов введения химиопрепаратов и современных иммунокорректоров с максимальной приближенностью к участкам специфического процесса, в частности, методом регионарной лимфотропной химиотерапии [Левин, 1986].

Не до конца изученным остается вопрос о реактогенности вакцины БЦЖ для иммунокомпрометированных детей.

Нуждается в оптимизации профилактика туберкулеза у детей и подростков, инфицированных МБТ. Отсутствуют конструктивные предложения по улучшению методик специфической и патогенетической терапии в условиях детского специализированного санатория. Перечисленные проблемы свидетельствуют об актуальности диссертационного исследования.

Цель исследования

Изучить современные клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза у детей и подростков, разработать научно-обоснованные мероприятия по оптимизации диагностики, лечения и профилактики с оценкой их эффективности.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-эпидемиологическую характеристику туберкулеза у детей и подростков в современных условиях на примере Пермского края.

2. Определить особенности иммунной защиты у детей и подростков, больных туберкулезом и инфицированных микобак-териями, и установить диагностическую значимость определения цитокина «инициации иммунного ответа» - интерлейкина - 1 р.

3. Оценить характер взаимовлияния туберкулеза и оппортунистической инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты.

4. Установить частоту и характер осложнений при вакцинации БЦЖ.

5. Разработать научно-обоснованные методики для оптимизации лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков.

6. Оценить эффективность разработанных методик оптимизации лечебно-реабилитационных и профилактических мероприятий.

Научная новизна

Дана оценка современной эпидемиологической характеристики и клинических особенностей туберкулеза у детей и подростков в Пермском крае; представлен социальный портрет больного туберкулезом подростка в Пермском крае.

Впервые у детей, инфицированных МБТ и больных с клиническими проявлениями синдрома нарушения противоинфекционной защиты (СНПЗ), выявлено нарушение всех звеньев иммунной защиты; установлено диагностическое и прогностическое значение определения степени дисфункции иммунной защиты и установления инфицирования МБТ с помощью цитокина «инициации иммунного ответа» - ИЛ-1р.

Впервые показано, что туберкулез легких у детей старшего возраста и подростков развивается на фоне СНПЗ с ведущими клиническими проявлениями в виде оппортунистических гер-песвирусных инфекций (ВПГ, ЦМВИ), хронической патологии ЛОР-органов и рецидивирующих инфекций респираторного тракта. Доказана иммунокомпрометированность младших школьников, инфицированных МБТ с нормергической туберкулиновой чувствительностью.

Впервые научно обоснована и доказана эффективность модифицированной методики лимфотропного введения изониази-

да; комплексного лечения инфильтративного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков на стационарном этапе с лимфотропным применением иммунокорректора ронколейкина; ультрафиолетового облучения аутокрови; у инфицированных МБТ с гиперергической чувствительностью к туберкулину, в условиях специализированного санатория — методики электрофореза туберкулина; у инфицированных МБТ дошкольников специализированного ДОУ - комплексного медико-педагогического подхода.

Обосновано выделение новорожденных в группы риска развития осложнений при вакцинации БЦЖ.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют оптимизировать диагностику туберкулеза, выявить функциональные особенности иммунной системы и научно обосновать подходы к проведению адекватных противотуберкулезных мероприятий у больных, а также детей и подростков из групп риска.

Установлено значительное повышение концентрации про-воспалительного цитокина ИЛ-1 р при инфицировании МБТ, особенно в ассоциации с хронической рецидивирующей ВПГ-инфекцией, что указывает на целесообразность его количественного определения в широкой фтизиатрической и педиатрической практике для оптимизации диагностики инфицирования МБТ детей и подростков. Определение концентрации цитокинов «поддержки клеточного иммунитета» (ИФН-у) и «гуморального иммунного ответа» (ИЛ-4) позволит уточнить особенности дисфункции иммунной системы.

Доказана возможность снижения частоты и тяжести поствакцинальных осложнений при отборе новорожденных, с учетом факторов риска и применением у иммунокомпрометирован-ных вакцины БЦЖ-М.

Оптимизация диагностики глубины поражения бронхов при туберкулезе легких методом БАЛ может быть достигнута путем определения количества возврата введенного физраствора и расчета величины нейтрофильно-макрофагального коэффициента (патент на изобретение №2319961 от 11.10.06 года).

В целях ускорения излечения и сокращения сроков пребывания в стационаре рекомендовано включение в стандартный

комплекс лечения больных туберкулезом детей старшего возраста и подростков модифицированной методики лимфотропно-го введения изониазида, внутривенного или лимфотропного введения иммунокорректора ронколейкина (патент на изобретение №2254872 от 28.01.2004 года), а также УФОАК.

Снижение специфической гиперергии, усиление клеточного иммунного ответа, значительное улучшение состояния здоровья и эффективная профилактика заболевания туберкулезом у инфицированных МБТ детей с гиперчувствительностью к туберкулину осуществляются при туберкулинотерапии методом электрофореза.

Иммунореабилитационные мероприятия, направленные на купирование инфекционного синдрома у детей, инфицированных МБТ, с применением виферона, адаптогена, поливитаминов, санации хронических очагов инфекции, медико-педагогических методик для нормализации нервно-психического статуса позволяют достоверно повысить иммунную защиту, снизить чувствительность к туберкулину и исключить их из группы риска по заболеванию туберкулезом.

Личное участие автора

Анализ первичной медицинской документации и материалов официальной статистики. Клиническое обследование детей и подростков с анализом параклинических данных. Разработка новых методов лечения в комплексной этиопатогенетической терапии, их внедрение. Проведение ультрафиолетового облучения крови, лимфотропного введения изониазида и ронколейкина. Назначение и контроль эффективности иммунореабилитаци-онных мероприятий в специализированном санатории и ДОУ. Анкетирование. Статистическая обработка материала и его изложение.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Пермском крае является напряженной вследствие значительного утяжеления его клинических форм у детей и подростков. Наиболее распространенная форма среди детей старшего возраста и подростков — инфильтративный туберкулез легких. Тенденция к увеличению частоты поствакцинальных БЦЖ-осложнений связана с иммунокомпроментированностью новорожденных и их матерей.

Социальный портрет больного туберкулезом подростка позволяет оптимизировать медико-педагогическую тактику.

2. Одним из факторов риска инфицирования микобакте-риями туберкулеза является вторичная иммунная недостаточность. Цитокин «инициации иммунного ответа» является высокоинформативным, диагностически надежным показателем, перспективным для определения степени дисфункции иммунной системы, особенно при инфицировании МБТ с гиперергией к туберкулину. Инфильтративный туберкулез легких у детей старшего возраста и подростков развивается на фоне синдрома нарушения противоинфекционной защиты с ведущими клиническими проявлениями в виде оппортунистических герпесви-русных инфекций, хронической ЛОР-патологии, а также глубоких поражений терминальных бронхиол, что является обоснованием необходимости иммунокорригирующей терапии.

3. Эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких у детей старшего возраста и подростков в комплексной терапии повышается при использовании лимфотропного введения изониазида, ронколейкина и ультрафиолетового облучения аутокрови, тем самым нормализуются гематологические и иммунологические показатели, рентгенологическая динамика и улучшается качество жизни.

4. Повышение иммунной защиты у инфицированных МБТ детей с гиперчувствительностью к туберкулину в условиях санатория возможно при включении в схему профилактического лечения туберкулинотерапии методом электрофореза. Для повышения эффективности иммунореабилитационных мероприятий у дошкольников, инфицированных МБТ, необходимо купирование инфекционного синдрома с применением виферона, адаптогена, поливитаминов в комплексе с санацией хронических очагов инфекции и медико-педагогическими методиками для нормализации нервно-психического статуса.

Внедрение результатов исследования

Оптимизированные методики диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков внедрены в практическую работу краевого противотуберкулезного клинического диспансера «Фтизиопульмонология», ГУЗ Краевого детского санатория для больных туберкулезом «Ирень» (Пермский край,

Кунгурский р-н), ГУЗ Краевого детского санатория для больных туберкулезом №7 «Росинка» (г. Соликамск).

Некоторые положения настоящего исследования защищены авторскими свидетельствами на изобретение: №2143223 «Способ дифференциальной диагностики туберкулеза легких» (в со-авт.) от 27.12.1999 года; №2254872 «Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких» (в соавт.) от 28.01.2004 года; №2319961 «Способ прогнозирования течения туберкулеза легких» от 11.10.06 (в соавт.); интеллектуальными продуктами, зарегистрированными ФГУП «ВНИЦ»; «Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких детей и подростков» №73200400042 от 12.02.2004 г. и «Способ оптимизации консервативной иммуно-корригирующей терапии с применением ронколейкина и ультрафиолетового облучения аутокрови при туберкулезе у детей и подростков» №73200700095 от 20.11.2007 г.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедр фтизиопульмонологии и педиатрии ФПК и ППС Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е.А.Вагнера, кафедр фтизиатрии Уральской и Ижевской государственных медицинских академий.

Изданы методические рекомендации «Туберкулезная интоксикация у детей и подростков», 2000; учебное пособие «Аде-нопатии средостения в дифференциально-диагностическом аспекте» с грифом УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, 2004.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на Международной российско-американской научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны материнства и детства» (Тула, 2004); II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004); научно-практической конференции Уральского НИИ Фтизиопульмонологии «Актуальные вопросы мониторинга эпидситуации и деятельности противотуберкулезной службы» (Екатеринбург, 2004); «Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование: медико-социальные и экономические проблемы» (Рим, 2005); межрегиональной научно-практической

конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулезом» (Пермь, 2005); научно-практической конференции «Актуальные проблемы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза» (Саратов, 2005); на 12-й международной выставке «Медицина и образование» (Пермь, 2006); на XIV Российском национальном научном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); VI и VII Российском конгрессе детских инфекционистов (Москва, 2007, 2008); на IX Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008); научно-практических конференциях фтизиатров г. Перми и Пермского края в 2003-2009 гг. Апробация работы проведена на межкафед-ралыюм заседании сотрудников кафедры фтизиопульмонологии, кафедры пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии и сестринского дела в педиатрии, кафедры детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, кафедры детских инфекционных болезней, кафедры педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов и научно-координационного совета по педиатрии ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава (Протокол №13 от 22.04.2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 63 научные работы, из них 47 статей, в том числе 13 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Созданы 3 патента на изобретения, 1 рацпредложение, 2 интеллектуальных продукта.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на m страницах машинописного текста. Состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего ^^/отечественных и Щ зарубежных источников. Работа иллюстрирована 55 рисунками, 69 таблицами, 9 клиническими примерами.

Автор выражает глубокую благодарность засл. деятелю пауки РФ, д.м.н., профессору И.П. Корюкиной, д.м.п., профессору Л.В. Бурухиной, д.м.н., профессору И.И. Львовой, д.м.н., профессору И.В. Фельдблюм, главному врачу КПКД ГУЗ №1, засл. врачу В.В. Рейхардту, к.м.н. Г.А. Горовщ, главному врачу детского санатория для больных туберкулезом «Ирень» Ю.А. Чистых.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Настоящее проспективное аналитическое исследование выполнено в 2000—2008 гг. в административно-промышленном центре Западного Урала - г. Перми и Пермском крае.

В работе представлены материалы обследования 995 детей и подростков Пермского края в возрасте от 1 месяца до 17 лет: с осложнениями на вакцину БЦЖ и БЦЖ-М; инфицированные и неинфицированные микобактериями туберкулеза дети из дошкольных учреждений, школ и специализированного санатория, а также больные туберкулезом легких, получавшие лечение в детском и подростковом отделениях Краевого противотуберкулезного клинического диспансера «Фтизиопульмонология».

Для реализации цели исследования и решения поставленных задач было выделено 6 объектов (рис. 1).

Объект №1 (и=212) - изучение частоты и структуры осложнений вакцинации БЦЖ в зависимости от методики вакцинации.

Объект №2 («=407) - оценка и определение распространенности и клинических проявлений синдрома нарушения проти-воинфекционной защиты.

Объект №3 (п=84) - изучение состояния иммунитета инфицированных микобактериями туберкулеза детей (ИМБТ) с синдромом нарушения противоинфекционной защиты.

Объект №4 (я=145) - изучение результатов проспективного исследования больных инфильтративным туберкулёзом лёгких. Больные были разделены на 4 стандартизированные группы: 27 пациентам I группы вводился 10%-ный раствор изониазида в составе лекарственной смеси с рН 6,9-7,4; 56 пациентов (II группа) получали ронколейкин: из них ПА (30) методом лимфо-тропного введения и НБ (26) внутривенно; у 25 пациентов (III группа) применялся метод ультрафиолетового облучения ауток-рови. Дети и подростки, в лечении которых использовались только стандартные методы лечения с традиционным внутримышечным введением 10%-го раствора изониазида, составили группу сравнения (ГС, и=37). По особенностям клиники, течения, методам химиотерапии группы больных сопоставимы.

№ 1 Дети раннего возраста (от 1 мес. до 3 лет) с осложнениями на БПЖ

(«=212)

II этап

№2 Дошкольники 3-6 лет обычного и специализированного ДОУ

(п=407)

№3 Школьники 7—10 лет

(я=84)

ИМБТ НИМБТ ИМБТ ИМБТ с НИМБТ

(п=211) (и=196) (и=28) гипе- (и=41)

рергиеи

(«=15)

№5 Дети 3-6 лет из специализированного ДОУ № 226 с динамическим наблюдением до 5 лет

«=77 «=24

им- без

муно- имму-

реа- нореа-

били- били-

тация тации

№6 ИМБТ с

гиперергиеи в специализированном санатории

«=36 «=28 «=25 «=17

3-6 10-14 3-6 10-14

лет лет лет лет

электрофорез туберкулина без электрофореза

Инфильтративный туберкулез

I II II А Б III ГС

Изониа-зид Ронко-лейкин УФО АК

лимфо-тропное в/в «=25 «=37

«=27 «=30 «=26

Группа здоровых НИМБТ (ИЛ-10, ИФН-у, ИЛ-4) («=41)

Рис. 1. Объекты исследования

Объект №5 (и=77) - комплексная иммунореабилитация инфицированных МБТ детей с применением медико-педагогического подхода: сезонная иммунопрофилактика (виферон, адаптоген, поливитамины); санация хронических очагов инфекции, а также индивидуальный гибкий режим дня с учетом особенностей биоритма, организации сна, рационального двигательного режима, физического воспитания и закаливания при сбалансированном питании.

Объект №6 (п=106) - инфицированные МБТ с гиперергией к туберкулину, туберкулинотерапия методом электрофореза (64) и ГС (42).

Диагноз инфицирования МБТ, осложнения БЦЖ-вакци-нации, туберкулеза носил клинико-эпидемиологический характер с рентгенотомографическим и лабораторным подтверждением в соответствии с критериями, рекомендованными приказом МЗ РФ №109, обеспечивающими возможность комплексной оценки общего состояния больного и бронхолегочной системы в частности.

Бактериоскопическое исследование промывных вод желудка на микобактерии туберкулёза проведено 45 (31,0%) детям, мокроты - 144 (99,3%) пациентам и взятого материала при фиб-робронхоскопии на неспецифическую микрофлору, микобактерии туберкулёза и грибковую флору проводили в бактериологической лаборатории краевого клинического противотуберкулёзного диспансера №1 «Фтизиопульмонология». Для их определения применялись методы бактериоскопии при окраске мазка по Цилю-Нильсену и люминесцентной бактериоскопии, посев материала на питательные среды с последующим определением чувствительности выросшего микробного штамма возбудителя к различным антибактериальным препаратам и их комбинациям.

Общий анализ крови с определением лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по формуле Я.Я. Кальф-Калифа (1941) выполнялся всем пациентам.

При проведении анкетирования с целью оценки психоэмоционального, социального и инфекционного статуса объектов 3, 4, 5, 6 (и=457), особое внимание уделялось сбору информации о рецидивах герпетической инфекции и их кратности, так как сведения об этом в первичной медицинской документации, как правило, отсутствовали.

Исследованы разные аспекты:

- современные клинико-эпидемиологические особенности туберкулеза (метод эпидемиологического анализа);

- особенности клинического течения инфильтративного туберкулеза легких (преобладающая форма туберкулеза) среди 145 детей старшего возраста и подростков, находившихся на лечении в КПК7Т «Фтизиопульмонология»;

- распространенность и характер осложнений при иммунизации вакциной БЦЖ и БЦЖ-М (212 чел.);

- иммунологический профиль детей с клиническими проявлениями СНПЗ, состояние иммунной защиты с определением основных про- и противовоспалительных цитокинов (ИФН-у, ИЛ-4) у инфицированных МБТ детей с нормергической реакцией к туберкулину в сравнении с показателями неинфицирован-ных МБТ, а также фенотипирование лимфоцитов и оценка про-воспалительного потенциала в зависимости от инфицирования МБТ и высоты специфического антителогенеза к вирусам простого герпеса;

- иммунологический профиль инфицированных МБТ детей с гиперергией к туберкулину с клиническими проявлениями СНПЗ;

- сравнительный анализ концентрации ИЛ-ip в сыворотке крови у детей (средний возраст 9,6±0,7 г.) с нормергической (всего 21 чел.), гиперергической реакцией (15 детей) к туберкулину, а также у больных туберкулезом (19 детей);

- иммунологический профиль у детей и подростков с ин-фильтративным туберкулезом легких при поступлении (145 чел.);

- состояние здоровья детей в детских образовательных учреждениях (ДОУ) для определения распространенности клинических проявлений синдрома нарушения противоинфекционной защиты;

- распространенность маркеров инфекционного синдрома у инфицированных МБТ и больных туберкулезом детей и подростков (гемограмма, иммунограмма, IgG к цитомегаловирус-ной и герпесвирусной инфекциям, общий IgE).

Оценка иммунного статуса проводилась по трехуровневой системе [Караулов, 2002]. На первом этапе применяли клини-

ческий метод, направленный на выявление проявлений СНПЗ. На втором этапе проводили общий анализ крови с оценкой адаптивных реакций [Гаркави, 1996; Кудаяров, 1993; Львова, 1999]. Третий этап - оценка иммунного статуса (по традиционным методикам) с определением показателей клеточного и гуморального иммунитета: относительного и абсолютного количества Е-РОК общих, Е-РОК активных (ранних), Е-РОК термостабильных, Е-РОК теофиллинрезистентных, Е-РОК теофил-линчувствительных, М-РОК, % фагоцитоза, фагоцитарного числа и индекса, параметров спонтанного и стимулированного теста восстановления HCT, концентрации сывороточных иммуноглобулинов основных классов A, M, G, количества циркулирующих иммунных комплексов [Медицинские лабораторные технологии, 1999]. Абсолютные и относительные показатели сравнивались с «Основными показателями иммунограммы детей и взрослых Пермской области» под ред. Б.А.Бахметьева, C.B. Шершова, H.H. Кеворкова [2002].

Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали по: проценту фагоцитоза — количеству «истинных» фагоцитов (клетки, захватившие тщательно отмытые, несенсибилизиро-ванные, формалинизированные эритроциты барана) на 100 подсчитанных клеток; фагоцитарному числу (ФЧ) - числу микробов, поглощённых в среднем одной клеткой, и фагоцитарному индексу (ФИ) - количеству объектов фагоцитоза, которое приходится на один «истинный» фагоцит данной популяции.

Оценка функциональной способности нейтрофилов основывалась на цитохимическом выявлении тёмно-синих гранул диформазана в цитоплазме нейтрофила при восстановлении нитросинего тетразолия (НСТ-тест) [Виксман, Маянский, 1977]. В стимулированном варианте НСТ-теста индуктором служил липополисахарид зимозан [Карпищенко, 1999].

Лабораторная диагностика была проведена на следующих базах: ГУЗ КПКД «Фтизиопульмонология», ООО ЦМУ «Профессорская клиника», ПКДКБ. Все исследования проводились в сертифицированных лабораториях.

Иммунофенотипирование лимфоцитов, экспрессирующих CD3, CD4, CD8, CD20, осуществляли с помощью моноклональ-ных антител (ФГУ «Кировский НИИ гематологии и переливания крови Росздрава», лаборатория иммунологии лейкозов, руководитель - д.м.н., профессор В.И. Шардаков).

Цитокины определяли в сыворотке крови методом ИФА: ИЛ-1р - набором реагентов ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург).

Определение концентрации цитокинов: интерлейкина 1-бета (ИЛ-10) с помощью иммуноферментных тест-систем отечественного производства (ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург), интерферона-гамма (ИФН-у) и интерлейкина 4 (ИЛ-4)- ЗАО «Вектор Бест» (г. Новосибирск) в сыворотке крови 197 пациентов, из них у 63 в динамике и у 41 здорового в дублирующих пробах на иммуноферментном анализаторе ВП-800. Для расчетов концентраций использовали программу «Curve Expert, v. 1.З.». Результаты спонтанных уровней цитокинов заносились в таблицы.

Все исследования носили рандомизированный контролируемый характер, выполнялись с информированного согласия родителей и детей и разрешения этического комитета ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера Росздрава.

После предварительного клинико-лабораторного обследования проведено интервенционное исследование эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий. В комплексном лечении больных туберкулезом использованы модифицированное лимфотропное введение изониазида; внутривенное и лимфо-тропное введение ронколейкина; ультрафиолетовое облучение аутокрови. При инфицировании МБТ с гиперергией к туберкулину и СНПЗ применялся электрофорез туберкулина (по методу И.А.Сиренко и соавт., 1993). Инфицированным МБТ дошкольникам (ДОУ) проводились дважды в год сезонная неспецифическая иммунопрофилактика (виферон, настойка элеутерококка, поливитамины), санация хронических очагов инфекции на фоне медико-педагогических методик для нормализации нервно-психического статуса.

Для обработки полученного материала были использованы методы вариационной статистики на основе анализа абсолютных и относительных величин. Количественные данные представлены в виде М±т, где М - среднее арифметическое, т - ее стандартная ошибка. Достоверность различий между группами оценивали по парному и непарному ¿-критерию Стьюдента, критерию z для сравнения долей, критерию Вилкоксона для парных наблюдений [Поляков, 1976; Гланц, 1998]. Степень связи между

изучаемыми признаками определяли с помощью коэффициента корреляции по формуле Пирсона (г) для количественных данных. Различия или показатели связи считались значимыми при уровне р<0,05. Обработку полученного материала проводили с использованием программ Microsoft Excel и BIOSTAT.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ общей эпидемической ситуации по туберкулезу в Пермском крае за последние 10 лет показал, что она по-прежнему характеризуется как напряженная, не имеющая в настоящее время тенденции к улучшению (рис. 2).

ОТ-СЧЛ'З-'ЛСОГ-СОООЧ-СЧСОТТЮСОГ^ОО

б)спспспстзет)спа>ст)сэооооооооо cjiocDcnaioiaiCTjaioiooooooooo

^i-T-T-T-T-T-T-i-T-CMNCNNWNtMNOt

Е23 Пермский край i—и РФ-Линейный (Пермский край)-Линейный (РФ)1

Рис. 2. Многолетняя динамика заболеваемости туберкулезом населения Пермского края и России за 1990-2008 гг. (на 100 000 населения)

Динамика прироста показателя заболеваемости подростков с 1999 к 2008 году (на 32,6%) свидетельствовала о недостаточности лечебно-профилактических мероприятий в условиях большого резервуара туберкулезной инфекции. Закономерным в этих условиях явилось увеличение первичного инфицирования детей Пермского края с 1287,6 на 100 тыс. до 1310,7 в 2007; в 2002 г. инфицированность МБТ детей в возрасте 7 лет составляла 52,0%, 14 лет - 58,3%, увеличившись к 2007 году до 54,9 и 61,0% соответственно. Наибольшая заболеваемость туберкулезом зарегистрирована среди детей (51,5%) в возрасте 4-7 лет, их доля увеличилась в 2,7 раза с 1998 года (18,7%) к 2008 году

(51,5%) (/КО,05), а также детей в возрасте до 3 лет, доля которых в общем числе в 1998 году составляла 21,8%, достигнув к 2008 году 28,6%, и это наиболее высокий показатель за последние 10 лет, что свидетельствует о риске развития туберкулеза в этой возрастной группе.

Клинические формы впервые выявленного заболевания стали тяжелее с появлением в последние пять лет случаев генерализованного туберкулеза и летального исхода. Наиболее распространенной формой является инфильтративный туберкулез легких (62,5%) (рис. 3).

О ин(£илыратовная 3 диссеминированная О очаговая

□ казеозная пневмония ^ туберкулез ВГЛУ й прочие

Рис. 3. Структура клинических форм туберкулеза в Пермском крае

Зарегистрирована тенденция ежегодного ухудшения эпидемической ситуации за счёт увеличения числа подростков не только положительно реагирующих на туберкулин, но и с впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом легких, осложнённым распадом и бактериовыделением, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью МБТ (20,8%). Распространенные деструктивные формы туберкулеза легких выявлялись чаще при обращении за медицинской помощью (60,0%), чем при плановых профилактических мероприятиях (17,6%) (/><0,05). При этом до 10,0% подростков в 2008 году уклонились от осмотра.

В связи с преобладанием в структуре туберкулеза органов дыхания инфильтративной формы изучены ее клинические особенности у 145 детей старшего возраста и подростков, находив-

шихся на лечении в КПКД «Фтизиопульмонология». Анализ результатов показал одинаковое количество заболевших обоего пола. У большинства из них (68,3%) имелся семейный контакт (80,1%) (р<0,05). У половины контактных (48,5%) развитию туберкулеза способствовала неэффективность профилактических мероприятий. Инфильтративная форма туберкулеза впервые была выявлена у 96,6% больных. Проведенное исследование показало, что по-прежнему плановые мероприятия по выявлению туберкулеза действенны (первичная выявляемость туберкулеза - 55,2%). Выявление педиатром четверти больных ин-фильтративным туберкулезом легких (23,4±3,5%) подтверждает необходимость «стратегии риска» участковой службы.

Начальный период заболевания среди больных инфильтра-тивным туберкулезом легких в большинстве случаев был бессимптомным или постепенным (75,9%). Жалобы респираторного характера при поступлении в стационар незначительно преобладали над интоксикационными при отсутствии физикальной картины при перкуссии (83,4%) и аускультации (67,8%), напоминая острые респираторные инфекции, что вызывает диагностические трудности. Опорными симптомами туберкулезной инфекции по-прежнему остаются неспецифические проявления: субфебрильная (25,5%) и фебрильная (8,3%) температура, ночные поты (22,8%). Гематологические изменения: лейкоцитоз (19,3%), нейтрофилез (35,2%), моноцитоз (57,9%), лимфопения (32,4%), увеличение СОЭ (58,6%), диспротеинемия (90,3%), положительный С-реактивный протеин (28,3%).

У половины пациентов инфильтративный туберкулез легких носил ограниченный характер (до 2 сегментов). Деструкция легочной ткани наблюдалась у 60,0%, в том числе с единичными полостями малого и среднего размера у 48,9%. Бактериовыделе-ние имело место в 59,3% случаев; лекарственная устойчивость МБТ к химиопрепаратам - в 53,5%. Первичная множественная ЛУ МБТ и полирезистентность выявлялась в 3,3-7 раз достоверно чаще (р=0,042-0,001), чем монорезистентность.

Сопутствующие заболевания были зарегистрированы у 62,1% больных инфильтративным туберкулезом легких. На I месте оказалась хроническая ВПГ-инфекция, данные о которой были выявлены только при прицельном сборе анамнеза у 62,1±4,0(%), что достоверно отличалось от регионального показателя по Пермскому краю 45,6±2,3(%) [Львова, 2004]

зателя по Пермскому краю 45,6±2,3(%) [Львова, 2004] (р<0,05). При этом была вьмвлена широкая распространенность серопо-зитивности как к ВПГ, так и к ЦМВ, достигавшая уровня 92,3±5,3(%), в отличие от показателей инфицированности практически здоровых подростков - 70,3±5,7(%) и 66,5±5,9(%) соответственно (р<0,05). Особенно значимо, что напряженность ан-тителогенеза против этих оппортунистических герпесвирусных инфекций при инфильтративном туберкулезе легких оказалась значительно выше, чем у здоровых-, высокие титры ^С к ВПГ (>1:600) были выявлены в 80,8±7,8(%) случаев против 35,7±2,2(%) (р<0,05); к ЦМВ - 88,5±6,4(%) против 15,9±1,7(%) случаев (р<0,05) соответственно. Максимальные же титры ^С к ВПГ зарегистрированы среди больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада (3208,4±221,3).

II место разделили: хроническая патология ЛОР-органов (40,7%), рецидивирующие заболевания верхних дыхательных путей (35,2%), повторные пневмонии и бронхиты (30,3%), глубокие поражения терминальных бронхиол (13,0%), а также заболевания желудочно-кишечного тракта (25,5%). Сочетание 2 и более заболеваний имелось почти у каждого второго ребенка (42,8%).

Выявленное сочетание туберкулеза и ВПГ-инфекции с хронической патологией ЛОР-органов, а также с глубокими поражениями терминальных бронхиол, свидетельствуют о высокой распространенности выраженных клинических проявлений ВИН в виде синдрома нарушения противоинфекционной защиты, что прогнозирует возможность неблагоприятного исхода туберкулеза. При этом показатели периферической крови соответствовали нормативным только у 2,1% больных.

Проведенное анкетирование в условиях противотуберкулёзного диспансера и санатория позволило создать современный портрет больного туберкулезом подростка: он учится, хочет продолжать учебу, из неполной малообеспеченной семьи (44,4%), питается нерегулярно (20,0%), проживает на малой жилплощади (63,2%), тревожен, имеет девиантное поведение, вредные привычки - курит (55,1%), а болезнь воспринимает как обычную, при этом доверяет врачу. Результаты опроса убеждают в необходимости усиления медико-педагогической работы по формированию здорового образа жизни, с повышением роли

и ответственности родителей. Немаловажным является усиление качества мероприятий, направленных на профилактику вредных привычек, необходимость в проведении работы по гигиеническому воспитанию, с привлечением средств массовой информации. Полная реабилитация больных возможна только лишь при привлечении профессиональных психологов.

Иммунологический профиль младших школьников с клиническими проявлениями СНПЗ неинфицированных МБТ представлял собой: лейкопению (100,0%), абсолютную эозинопению (91,1%), нейтропению (82,2%); моноцитопению (48,7%); лим-фоцитопению - (77,8%); снижение процента фагоцитоза (48,9%); повышение ^А (60%); снижение ^С (86,6%); увеличение 18Е (62,0%).

Инфицирование МБТ младших школьников с СНПЗ вызывало Т-лимфоцитопению у каждого второго. При этом отклонение параметров Е-РОК активных лимфоцитов от нормы встречалось достоверно в 2,6 раза чаще, чем у неинфицированных МБТ (50,0% против 19,5%) (р<0,05). Фагоцитарный индекс чаще определялся сниженным среди ИМБТ (р=0,02).

Снижение трех и более параметров иммунограмм одновременно отмечалось достоверно чаще у ИМБТ с СНПЗ (50,0%), чем у неинфицированных с СНПЗ (р=0,01).

Изучение корреляционной связи у детей ИМБТ с высоким антителогенезом к ВПГ показало сильное влияние СБ8+ на концентрацию ИЛ-1Р (г=-0,96; /7=0,043). Углубленное исследование состояния клеточного звена иммунитета (фенотипирование лимфоцитов) у лиц с клиническими проявлениями СНПЗ, инфицированных МБТ, подтвердило, что они имеют более выраженную супрессию иммунной защиты, чем неинфицированные МБТ.

При сочетании инфицирования МБТ и серопозитивности к ВПГ установлено достоверное снижение Т-лимфоцитов (С1)3+), Т-хелперов (С04+) и В-лимфоцитов (С020+). Среди ИМБТ детей при серопозитивности к ВПГ-инфекции доля сниженных показателей СБ4+ и СБ8+ достоверно больше, чем у серонегативных О<0,05) (рис. 4).

У иммунокомпрометированных детей ИМБТ с нормергией к туберкулину концентрация ИНФ-у оказалась в 8 раз выше показателя здоровых (р=0,01), что свидетельствовало о напряжен-

ности функции клеточного иммунитета - активации ТЫ-лимфоцитов. Изучение корреляционных связей между показателями ИФН-у и ИЛ-4 в группе ИМБТ определило прямую отрицательную связь средней силы (г= -0,34, /7=0,015). Таким образом, у инфицированных МБТ был выявлен цитокиновый дисбаланс.

Рис. 4. Индивидуальная девиация ниже границ абсолютных показателей Т-системы иммунитета у ИМБТ детей, серопозитивных к ВПГ (ВПГ «+») и серонегативных к ВПГ (ВПГ «-»)

Доказанная иммунокомпрометированность младших школьников, инфицированных МБТ с нормергической туберкулиновой чувствительностью, явилась обоснованием необходимости проведения иммунокорригирующей терапии.

При изучении содержания цитокина «инициации иммунного ответа» - ИЛ-1Р - в сыворотке крови младших школьников получены доказательства его высокой информативности для определения инфицирования микобактериями туберкулеза. Диагностический уровень ИЛ-1(3 составляет 1158±313,3 пг/мл. Между содержанием ИЛ-1(3 и степенью иммунной недостаточности выявлена прямая корреляционная связь средней силы (г=0,591; £<0,05). Инфицирование МБТ в сочетании с хронической ВПГ-инфекцией способствует наибольшей «агрессии» ИЛ-1|3.

С повышением чувствительности к туберкулину до гипе-рергии увеличивалось количество пациентов с лимфопенией (66,7%), абсолютной Т-лимфоцитопенией (53,3%); гиперимму-ноглобулинемией М (86,%) и в (13,3%); снижением фагоцитарного индекса и резким повышением содержания ИЛ-1)3 (рис. 5).

СР4+

ИМБТ

■ ниже нормы Е норма ш выше нормы

нейтрофилы

Рис. 5. Иммунологический профиль детей с гиперергией к туберкулину

Это подтверждает необходимость иммунокорригирующей терапии при нарастании чувствительности к туберкулину с последующей иммунореабилитацией.

Иммунологический профиль у детей старшего возраста и подростков, больных инфильтративным туберкулезом легких, представлял собой: моноцитоз (57,9%); нейтрофилез (35,2%); абсолютную лимфопению (32,4%); достоверное снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов у подавляющего большинства больных; повышение О-клеток и Е-РОК активных клеток в половине случаев (рис. 6). Признаки патологических адаптивных реакций выявлялись у каждого третьего больного.

нейтрофипы

Рис. 6. Иммунологический профиль детей старшего возраста и подростков с инфильтративным туберкулезом легких

Сплошное обследование 407 детей в возрасте от 3 до 6 лет из детских дошкольных учреждений выявило распространенность совокупных клинических проявлений синдрома нарушения противоинфекционной защиты: среди дошкольников, инфицированных МБТ, - 61,1±3,4 (%), НМБТ - 44,9±3,5(%) (¿7=0,002). Хроническая JlOP-патология среди ИМБТ установлена в 61,1 ±3,4% случаев против 39,8±3,5% у неинфицироваииых МБТ (р=0,001); с хроническим подчелюстным лимфаденитом -у 48,8±3,4% против 33,2±3,2% (/7=0,001); рецидивирующие заболевания респираторного тракта у 53,1±3,4% против 25,0±3,1% (р=0,001); хроническая рецидивирующая ВПГ-инфекция у 36,1±3,4% против 14,8±2,6% (р=0,001) соответственно.

В результате мониторинга групп организованных дошкольников г. Перми, инфицированных МБТ, выявлена низкая работоспособность и повышенная утомляемость в периоде адаптации у каждого третьего ребенка. Медико-педагогические мероприятия: рациональный гибкий режим дня, организация полноценного сна и питания в ДОУ, оптимальная двигательная активность, гигиеническое воспитание семьи в отношении здорового образа жизни - способствовали здоровьесбережению инфицированных МБТ детей, маркером которого явилось снижение порога утомляемости на 15,0%.

В целях неспецифической иммунопрофилактики для инфицированных МБТ детей из специализированного ДОУ в сентябре-октябре и марте-апреле применялся 10-дневный курс вифе-рона по 150 тыс. ЕД (1 свеча) 2 раза в день в сочетании с всесе-зонным иммуномодулятором-адаптогеном - экстрактом элеутерококка по 1 капле на год жизни 1 раз в день, утром и дуовитом по 1 драже 1 раз в день после еды в течение одного месяца. Одновременно проводился лицевой точечный массаж. В группе сравнения 24 детям иммунореабилитационные мероприятия не проводились. Химиопрофилактика изониазидом была назначена 46,8% детей: 26 (33,8%) по поводу раннего периода туберкулезной инфекции (РППТИ), 10 (12,3%) - при нарастании чувствительности к туберкулину.

Оценка клинической эффективности иммунореабилитации, проведенная через год, показала, что заболеваемость снизилась в 1,5 раза; число случаев острых заболеваний уменьшилось с 1,74 до 1 эпизода; доля детей с рецидивами ВПГ-инфекции сни-

зилась с 35,1 до 11,7% (/=0,001); с патологией ЛОР-органов с 58,4 до 26% (р=0,001); процент детей, не болевших ни разу, повысился с 12,9 до 29,9 (р=0,018). В ГС показатели не изменились.

С учетом высокой эффективности проведенной иммуно-реабилитации с применением доступных для семьи препаратов такие курсы проводились детям до перевода в школу. Обученные родители продолжали применять их на протяжении обучения и в младших классах. Катамнез составил от 2 (96,1%) до 5 (62,3%) лет. Развития туберкулеза у детей в ОГ, а также нарастания туберкулиновой чувствительности зарегистрировано не было. В ГС имела место гиперчувствительность к туберкулину в 8,3% случаев. Проведенные иммунореабилитационные мероприятия у дошкольников, инфицированных МБТ, позволяют достоверно повысить иммунную защиту, снизить чувствительность к туберкулину и исключить их из группы риска по заболеванию туберкулезом.

Иммунореабилитационные мероприятия детям из группы повышенного риска - с гиперергией к туберкулину - в условиях санатория были проведены с применением электрофореза туберкулина при изучении отдаленных результатов. В отличие от подкожного введения, электрофорез туберкулина имеет ряд преимуществ - безболезненность, создание депо вещества в коже в активной ионизированной форме.

Все пациенты получали превентивное лечение двумя противотуберкулезными препаратами (изониазид и пиразинамид) с учетом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в течение 3 месяцев. У всех обследуемых чувствительность к туберкулину определялась до и после лечения, а также в отдаленном периоде через 1, 2 и 4 года.

При поступлении чувствительность к туберкулину по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л в группах не отличалась, составив в ОГ - 18,43±0,35 мм, в ГС - 18,32±0,40 мм (р>0,05). Через один год после лечения в ОГ реакция на туберкулин достоверно снижалась (13,35±0,6 мм) по сравнению с ГС (15,22±0,45 мм) (р<0,05), а через 2 года составила 11,13±0,47 и 14,0±0,65 мм соответственно (р<0,003). Результаты туберкулинотерапии методом ЭФ в ОГ были оценены в катамнезе через 4 года у 25,0% пациентов, чувствительность имела стойкую нормергическую реакцию

(12,4±0,63 мм), случаев заболевания туберкулезом среди них не зарегистрировано. Среди детей ГС сохранялась выраженная туберкулиновая чувствительность.

Проведена оценка влияния электрофореза туберкулина в условиях санатория у школьников 10-14 лет, инфицированных микобактериями туберкулеза с гиперергией к туберкулину (VI Б группа ДУ, приказ МЗ РФ № 109 от 21.03.2003 г.) на иммунную систему с определением отдельных цитокинов. Эффективность лечения оценивалась в динамике через 6 месяцев.

Сравнительный анализ оценки цитокинов показал, что ЭФТ не оказывал влияния на содержание концентрации ИЛ-4 (/?>0,05), уровень ИФН-у достоверно повышался с 4,5±0,94 до 6,12±0,42 (р=0,049, парный Вилкоксона), в результате чего его содержание приблизилось к нормативным показателям у 63,6% пациентов ОГ, что не зарегистрировано в ГС.

При проведении химиотерапии и электрофореза туберкулина наблюдалось уменьшение уровня общего 1§Е (в ОГ - с 213,5±54,7 до 56,36±16,50 МЕ/мл (р<0,05), в ГС с 232,02±42,20 до 192,175±64,200 МЕ/мл (р>0,05)), что свидетельствовало о снижении аллергизации пациентов, получавших комбинированное лечение. Обратная корреляционная связь средней силы установлена между содержанием ИФН-у и 1дЕ у пациентов, получавших электрофорез туберкулина (г=-0,49, /КО,05).

При изучении туберкулиновой чувствительности уже через полгода констатировано ее достоверное снижение в ОГ до 12,55±0,69 мм, в ГС -15,11±0,88 мм (/КО,05).

Установлено, что применение ЭФТ способствовало снижению влияния туберкулезной инфекции на иммунный ответ в виде восстановления цитокинового баланса, что подтверждалось повышением содержания в крови ИФН-у (р=0,049), снижением уровня ^Е (р< 0,05) и туберкулиновой чувствительности (Р<0,05).

В рандомизированном исследовании детей старшего возраста и подростков с инфильтративным туберкулезом легких в комплексном лечении применялось модифицированное введение изониазида (объект 4, группа I). При лимфотропном введении изониазида лабораторная эффективность заключалась в нормализации абсолютного количества лимфоцитов, определяемой у большинства (70,4%) (при поступлении у 44,4%); аб-

солютного количества нейтрофилов у 85,2% (при поступлении у 25,9%) (р=0,01). В иммунологическом статусе, как и предполагалось, достоверных изменений не получено: в процессе лечения количество Т-лимфоцитов достоверно не отличалось от данных до лечения, при нормализации этого показателя у 62,9%, в ГС - 59,5%.

Регионарная лимфотропная терапия изониазидом в сравнении с внутримышечным введением позволила уже к концу 4-го месяца увеличить долю пациентов с закрытием полостей деструкции в 2 раза (р=0,051), а также достоверно чаще прекратить бактериовыделение (р=0,03). При выписке из стационара бакте-риовыделение сохранялось у одного (6,7%) больного из I группы в связи с самовольным уходом из стационара, прерыванием лечения и возобновлением контакта с больным выделяющим, ЛУ МБТ.

Больные (74,1%), которым в комплексной терапии назначалось лимфотропное введение изониазида (группа I), были переведены в III группу ДУ через 17,6±1,36 месяца. Клиническое излечение с незначительными остаточными туберкулезными изменениями зарегистрировано у 51,9% пациентов ОГ (14/27) достоверно чаще, чем в ГС - 24,3% (р=0,037, z).

В исследовании «опыт-контроль» в отношении детей старшего возраста и подростков с инфильтративным туберкулезом легких применялся ронколейкин (объект 4 - ОГ): IIA - 30 пациентов, при лечении которых помимо традиционной терапии использовали модифицированный метод лимфотропного введения ронколейкина, и ПБ - 26 пациентов, получавших его внутривенно.

прекращением бактериовыделения (1,94±0,44 месяца), чем в ГС (4,33±0,84 месяца) (р<0,05); уменьшилась в 2,8 раза частота рецидивов хронической ВПГ-инфекции при отсутствии эпизодов в первые 3 месяца после терапии, что косвенно свидетельствовало о восстановлении иммунной защиты и было подтверждено иммунологическими методами диагностики.

Лабораторная эффективность непосредственных результатов с применением ронколейкина через 2 месяца проявлялась в следующем: в ПА группе СОЭ нормализовалась у 86,6% против 48,6% в ГС (р<0,05). Во ПБ группе и ГС различий не получено.

Иммунологическая эффективность при лимфотропном введении ронколейкина характеризовалась: достоверным повышением абсолютного количества Т-лимфоцитов (с 1206,3±159,2 до 1587,8±134,5) с нормализацией у 63,3% пациентов (р<0,05); у 73,1% больных при внутривенном введении количество Т-лимфоцитов увеличилось с 1147,2± 115,3 до 1592,2± 113,7 (/?<(),05), в ГС их число сохранялось пониженным; повышением индекса стимуляции НСТ-теста во ПА - с 1,81±0,17 до 2,28±0,15 (р<0,05), во ПБ группе - с 1,78±0,17 до 2,2±0,21 и в ГС - с 1,80±0,38 до 1,87±0,18 без тенденции; достоверно снижалась концентрация - во 2А с 13,5±0,9 до 11,12±0,34 г/л, во ПБ с 13,47±0,73 до 11,46±0,4 г/л (р<0,05), в ГС она оставалась повышенной (с 13,15+0,78 до 12,29+0,62 г/л); кроме того, уменьшалась концентрация 1§Е в 2А группе с 208,85±48,69 до 107,97±27,7г/л с нормализацией у 43,5%, во ПБ с 203,33+37,17 до 102,65±32,43 г/л у 33,3%, в ГС снижения не произошло (с 201,33±35,46 до 191,18±52,42 г/л), его уровень оставался повышенным у большинства 64,7%.

Интерлейкиновый профиль у детей старшего возраста и подростков с инфильтративным туберкулезом легких характеризовался снижением цитокина «поддержки клеточного иммунитета» ИФН-у у 55,9%, повышением у 13,6% (р<0,05); цитокин «гуморального иммунного ответа» ИЛ-4 - достоверным снижением у 49,2%, что свидетельствовало об иммунном дисбалансе.

Через 2 месяца лечения у пациентов с применением ронколейкина отсутствовали девиантные показатели ИФН-у (при неизмененном среднем количестве от 10,57+1,9 до 10,85±1,9 пг/мл) с нормализацией ИЛ-4 (с 2,45+0,21 до 2,76±0,25 пг/мл), что свидетельствовало о восстановлении иммунного баланса. В

ГС определялось достоверное снижение цитокина ИФН-у (с 10,57±1,90 до 6,65+1,2 пг/мл, р<0,05) при сохраняющемся уровне ИЛ-4, который был достоверно ниже показателей здоровых лиц (1,9110,21 пг/мл, р<0,05), что свидетельствовало о нарастании иммунной недостаточности у большей половины пациентов (59,5%).

Оптимизированное лечение привело к уменьшению количества пациентов со II и III степенями иммунной недостаточности в 2,4 раза (с 69,7 до 28,6%) О<0,05). В ГС не отмечено уменьшения числа больных с ВИН (45,9-59,5%).

Отдаленные результаты лечения инфильтративного туберкулеза легких у подростков выявлялись после окончания основного курса с помощью разработанной «Анкеты изучения отдаленных результатов» в сроки наблюдения от 2 до 5 лет. Количество переведенных в ШБ группу ДУ при лечении ронколейки-ном было достоверно больше, чем в ГС: НА - 93,3%, ПБ -73,1%; в ГС — 59,5% (р<0,05). Незначительные остаточные туберкулезные изменения зарегистрированы у достоверно большего числа больных (48,2%) основной группы (с применением ронколейкина) по сравнению с ГС - 24,3% (р<0,05). Умеренно выраженные и выраженные остаточные изменения наблюдались с одинаковой частотой (/>>0,05).

Отсутствие эффекта в группе сравнения имело место у 6 (16,2%) больных, а в основной группе только у одного (3,8%) по причине недисциплинированности при приеме препаратов (р< 0,05,2).

Прогрессирование специфического процесса на фоне оптимизированного лечения было зарегистрировано только у одного (3,8%) больного с внутривенным введением ронколейкина на фоне двустороннего распространенного процесса, протекающего на фоне множественной лекарственной устойчивости, в группе сравнения - у 5 (13,5%).

Длительность стационарного этапа в группе с лимфотроп-ным введением ронколейкина составила 184,32± 17,26 дня, что на 14,6 дня меньше продолжительности в ГС и на 4,7 дня - при внутривенном введении ронколейкина.

Средняя продолжительность основного курса до перевода в ШБ ГДУ среди пациентов, получавших ронколейкин лимфо-тропным методом, также была короче на 3,5 месяца, составив

13,69±1,84 месяца (р=0,035), чем среди больных в группах с внутривенным введением (14,75±3,37 месяца) и с традиционным лечением (на 4,59 месяца - 18,28±1,21).

Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии ронколейкина на течение специфического воспалительного процесса, способствующем более быстрой инволюции патологических изменений, что ведет к сокращению сроков пребывания в стационаре, уменьшению дозы препарата в 2 раза, что при сокращении временных затрат труда медицинского персонала сопровождается существенной экономической эффективностью.

С целью изучения клинической эффективности ультрафиолетового облучения аутокрови (УФОАК) группы формировались методом случайного отбора. УФОАК в комплексной терапии было проведено 25 больным (объект 4, группа III). Сопутствующие заболевания были зарегистрированы у 60,0% ОГ и у 51,4% ГС.

Уже через 2 месяца от начала лечения было получено достоверное подтверждение клинической эффективности УФОАК: симптомы интоксикации полностью исчезли у 80,0% пациентов ОГ против 35,1% ГС (р<0,01). У всех пациентов с обострением сопутствующих заболеваний (язвенной болезни желудка и ДПК, гастрита, хр. пиелонефрита) регистрировалось также заметное уменьшение клинических проявлений.

Через 3 месяца лечения прекращение бактериовыделения, в том числе и в случаях с ЛУ МБТ, в ОГ произошло у 70,6±11,0% пациентов. В это же время в ГС этот показатель оказался достоверно в 2,0 раза ниже - 35,0±10,2% (7/20) (р<0,05). По-видимому, это связано как с прямым бактерицидным воздействием ультрафиолетовых лучей, так и с активизацией энергообмена в тканях и трофики, что косвенно может оказывать влияние на антимикробную резистентность организма [Альба, 1997; Буранов, 1988]. Повышение бактерицидной активности крови может объясняться инактивацией биосинтетического аппарата и фотоэлектрическим воздействием на клетку, обнаруживаемым уже через 12-24 часа после облучения [Hancock, 1942]. Раннее прекращение бактериовыделения у пациентов уменьшало эпидемическую опасность, улучшало социальную адаптацию, а также

способствовало раннему переводу на стационаросберегающие технологии - «дневной стационар», санаторное лечение.

Достоверная лабораторная эффективность непосредственных результатов с применением УФОАК через 2 месяца заключалась в снижении СОЭ с 21,0±4,4 до 9,64±1,6 мм/ч (/;=-=(),02) только в основной группе. В ГС достоверного снижения СОЭ не получено (р>0,05). ЛИИ в пределах нормальных величин определялся в 76,0% случаев (0,6±0,1) в ОГ, в 32,4% - в ГС (0,35±1,5) (р=0,02).

После курса УФОАК трое из четырех больных с непереносимостью всех противотуберкулезных препаратов смогли продолжить стандартную специфическую терапию, в то время как у всех шестерых пациентов из ГС пришлось отказаться от ее применения.

Как предполагалось, УФОАК значительного влияния на динамику лимфоцитов и их субпопуляции не оказывает. Однако если при инфильтративном туберкулезе в фазе распада после традиционной схемы лечения показатель Т-активных лимфоцитов у 83,3%) находился на нижней границе нормы, то после УФОАК их абсолютное число у 45,5% стало повышенным, что свидетельствовало об активации клеточного иммунитета.

После проведения УФОАК зарегистрировано достоверное снижение ^Е (с 191,2±32,1 до 89,37±21,40 МЕ/мл, р<0,05), что не отмечалось в ГС.

Эффективность УФОАК доказана отсутствием влияния на ИЛ-4 (с 2,25±0,39 до 2,76±0,43 пг/мл, /»0,05) и достоверным повышением ИНФ-у (с 5,84±1,06 до 15,9±3,89 пг/мл, р<0,05), свидетельствовавшими об активации клеточных факторов (ТЪ1-лимфоцитов) иммунитета.

Более заметное влияние УФОАК проявилось в отношении фагоцитарного звена иммунной защиты в достоверном снижении показателя незавершенного фагоцитоза ФЧ с 1,47±0,14 до 1,04±0,16 (р<0,05). После комбинированной терапии НСТ-тест нормализовался у 56,0±9,9% пациентов, по сравнению с 10,8±5,8% в ГС (р<0,05). Улучшение функциональной активности нейтрофилов оценивали по изменению индекса стимуляции нейтрофилов, который в ОГ повысился с 1,6±0,19 до 2,3±0,28 (р<0,05), а в ГС остался на прежнем уровне (от 1,80±0,38 до 1,87±0,18,/»0,05).

Безопасность УФОАК подтверждена хорошей переносимостью всеми больными, отсутствием реакций и осложнений, зарегистрированными в первичной медицинской документации.

Были определены показания к назначению УФОАК в комплексе с этиотропной терапией: плохая переносимость химиотерапии, обострение сопутствующих заболеваний и наличие вторичной иммунной недостаточности.

Наиболее доказанным методом специфической профилактики туберкулеза является активная иммунизация. Нами проведена работа по повышению эффективности вакцинации БЦЖ -как самого значимого метода защиты детей от туберкулеза. В то же время недостатком вакцинации БЦЖ является развитие побочных реакций и осложнений, нередко превышающих частоту заболеваемости туберкулезом среди детского населения. Заболеваемость туберкулезом детей в 2008 году в Пермском крае составила 8,2 на 100 ООО детского населения, частота осложнений иммунизации БЦЖ-вакциной — 56,6 на 100 000 вакцинированных (рис. 7).

Рис. 7. Осложнения вакцинации БЦЖ и заболеваемость детей Пермского края (1995-2008 гг.)

На материале Пермского края за период с 1995 по 2008 г. изучена частота поствакцинальных осложнений, их структура и особенности развития с учетом изменений календаря прививок, сузившего число противопоказаний (приказ МЗ РФ №324 от 1995 г.). В это время зарегистрировано повышение частоты ос-

ложнений (с 4,65 на 100 ООО в 1995 году до 16,4 на 100 ООО - в 1996) в 3,5 раза (р<0,05).

В структуре осложнений превалировали регионарные лимфадениты (57,4%), холодный абсцесс (14,8%) и оститы (7,7%). Регионарные лимфадениты регистрировались через 1-3 месяца после вакцинации (156 случаев); после ревакцинации - 7. Холодный абсцесс имел место у 37 детей через 1-2 месяца после вакцинации; у 5 - после ревакцинации. Оститы различной локализации наблюдались через 12-32 месяца только после вакцинации у 22 новорожденных. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев осложнения выявлены после вакцинации, проведенной в акушерском стационаре.

С изменением тактики иммунизации с 2002 года в РФ (приказ МЗ РФ №229) вакцинация БЦЖ является уже вторым профилактическим мероприятием после вакцинации против гепатита В.

Изучение осложнений в сравнительном плане проведено за два периода: I - за 2000-2002 гг. (частота осложнений 32,7 на 100 000); II - за 2003-2005 гг. (104,3 на 100 000), когда стала вводиться противогепатитная вакцина. Результаты клинического анализа показали увеличение частоты БЦЖ-осложнений.

Если в I периоде осложнения II и III категории не регистрировались, то во II периоде распространенность БЦЖ-оститов после вакцинации составила 5,7 случаев на 100 000, с колебаниями от 3,9 до 28,2 на 100 000. Один случай генерализованной БЦЖ-инфекции, ассоциированной с рецидивирующей ВПГ-ин-фекцией внутриутробного происхождения на фоне вторичной иммунной недостаточности, имел летальный исход.

Несмотря на высокое качество отечественной вакцины БЦЖ, в условиях вторичной иммунной недостаточности вакцинальный штамм БЦЖ может становиться «парадоксальным возбудителем», как и оппортунистическая инфекция вплоть до развития генерализованной формы (сепсис Ландузи).

Анализ частоты осложнений в зависимости от бактериальной нагрузки на организм ребенка позволил установить, что после иммунизации вакциной БЦЖ осложнения развивались чаще (0,0102±0,002%), чем после БЦЖ-М (р<0,001), а при применении вакцины против гепатита В и БЦЖ осложнения регистрируются также чаще, чем при сочетании ее с БЦЖ-М-вакциной ОКО,05).

Каждый случай осложнения вакцинации против туберкулеза анализировался группой экспертов: фтизиатром, педиатром, эпидемиологом. Экспертная оценка установила, что в 14,3% случаев имело место нарушение техники вакцинации. Главной причиной была вторичная иммунная недостаточность, ассоциированная с внутриутробным инфицированием. Выводы сделаны на основании следующих фактов: если среди 100 «практически здоровых» новорожденных распространенность наиболее значимых факторов риска внутриутробного инфицирования (мер-творождение, угроза прерывания беременности, фетоплацентар-ная недостаточность, гипоксия плода, хронические урогени-тальные инфекции) составила 70,0%, то среди 212 детей с БЦЖ-осложнениями - 98,1% (/><0,001). При этом у всех матерей имелся отягощенный инфекционный фон: хроническая урогени-тальная патология - 78,8%, хронические экстрагенитальные инфекции - 24,1%, повторные ОРИ - 34,0%. Если среди здоровых новорожденных проявления TORCH-синдрома были зарегистрированы в 34% случаев, то у детей с осложнениями — в 98,4% (р<0,001).

На основании вышеизложенного к группе риска по осложнению вакцинации БЦЖ следует относить новорожденных с вторичной иммунной недостаточностью, рожденных от матерей с выраженным инфекционным анамнезом (СНПЗ). Профилактика осложнений заключается в правильном отборе на вакцинацию при квалифицированном анализе перинатальных факторов риска.

Результатом всей выполненной работы явилось определение современных клинико-эпидемиологических особенностей туберкулеза у детей и подростков и разработка научно-обоснованных мероприятий по оптимизации диагностики, лечения и профилактики заболевания. Во-вторых, сформирована концепция негативного взаимовлияния туберкулеза и оппортунистических инфекций при широкой распространенности ВИН у больных и инфицированных МБТ, то есть обоснована необходимость иммунотерапии, иммунореабилитации и иммунопрофилактики. В-третьих, была внедрена оптимизированная система научно-обоснованных мероприятий с доказанным высоким эффектом для детей различных возрастных групп.

Неспецифическая иммунопрофилактика при инфицировании МБТ, включающая комплекс мероприятий, таких как: применение виферона, адаптогена, поливитаминов, санации хронических очагов инфекции; использование медико-педагогических методик для нормализации нервно-психического статуса; имму-нореабилитация в специализированном санатории с применением электрофореза туберкулина; оптимизированные методы лечения больных туберкулезом с иммунотерапией ронколейкином и УФОАК - может быть рекомендована для использования в широкой фтизиатрической и педиатрической практике.

ВЫВОДЫ

1. Современная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Пермском крае характеризуется как напряженная, с большой частотой тяжелых осложненных клинических форм у детей и подростков, с генерализацией, с преобладанием среди детей старшего возраста и подростков впервые выявленных ин-фильтративных форм в фазе распада (60%) и бактериовыделе-ния (59,3%), наличием лекарственной устойчивости МБТ к ПТП (53,5%). Риск инфицирования МБТ за последние пять лет вырос среди детей в возрасте 7 лет на 2,9%, среди 14-летних - на 2,7%. Проведенное исследование позволило выявить черты портрета современного больного подростка-школьника: неполная малообеспеченная семья, нерегулярное питание, малая жилплощадь, повышенная тревожность, вредные привычки (курение).

2. Клинической особенностью современного течения туберкулеза у детей старшего возраста и подростков является мало- или бессимптомное начало (75,9%), с преобладанием респираторных жалоб над интоксикационными (/7=0,014), без физи-кальных изменений в легких, субфебрилитет (25,5%), ночная потливость (22,8%). Заболевание возникает в 68,3% на фоне контакта, в основном семейного (80,1%), из них в 48,5% на фоне неадекватных профилактических мероприятий.

3. Инфильтративный туберкулез легких у детей и подростков развивается на фоне синдрома нарушения противоинфекци-онной защиты (СНПЗ) с ведущими клиническими проявлениями в виде оппортунистических герпесвирусных инфекций: в 62,1% случаев на фоне хронической рецидивирующей инфекции, вы-

званной вирусами простого герпеса, при серопозитивности у 92,3%; с высоким антителогенезом у 80,8%; серопозитивность к ЦМВИ составляет 92,3%, а анти-ЦМВ-антитела класса в в высоком титре - 88,5% при латентном течении инфекционного процесса (р<0,05). Сочетание с хронической ЛОР-патологией (40,7%) и глубоким поражением терминальных бронхиол (13,0%) свидетельствует о выраженных клинических проявлениях нарушения противоинфекционной защиты и прогнозирует возможность неблагоприятного исхода туберкулеза, подтверждая необходимость проведения иммунокорригирующей терапии.

4. При инфицировании микобактериями туберкулеза в три раза чаще встречаются девиантные показатели иммунограмм, свидетельствующие о вторичной иммунной недостаточности в виде значительной активации лимфоцитов и их субпопуляций. Среди больных инфильтративным туберкулезом детей и подростков вторичная иммунная недостаточность (ВИН) определяется у подавляющего большинства (83,4%) и характеризуется существенным снижением показателей клеточного звена иммунитета (74,5%) и напряженностью гуморального (76,6%), что играет немаловажную роль в утяжелении специфического процесса и обосновывает необходимость в целях оптимизации лечебных мероприятий иммунокорригирующей терапии.

5. Изучение концентрации ИЛ-1Р позволяет утверждать, что цитокин «инициации иммунного ответа» является высокоинформативным, диагностически надежным показателем, перспективным для определения степени дисфункции иммунной защиты и для установления инфицирования МБТ.

6. С 2002 года зарегистрировано повышение показателя частоты поствакцинальных БЦЖ-осложнений (с 28,7 до 58,6 на 100 тыс. вакцинированных). Одна из причин - врожденная вторичная иммунная недостаточность, индуцированная внутриутробными инфекциями. Активная иммунизация детей из групп риска по осложнениям предпочтительна препаратом БЦЖ-М.

7. Регионарная модифицированная лимфотропная терапия изониазидом в сравнении с внутримышечным введением позволяет уже к концу 4-го месяца в 2 раза чаще закрыть полости деструкции (62,5% против 26,1%) (/)=0,05) и прекратить бактерио-выделение у 86,7% против 45,0% (р-0,03).

8. Включение в комплексную терапию инфильтративного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков иммуномо-дулятора ронколейкина уже к концу 4-го месяца способствует более частому прекращению бактериовыделения (88,2% против 45,0% - в ГС), в том числе с ЛУ МБТ (р<0,05), и уменьшению количества пациентов со средней и тяжелой степенями иммунной недостаточности (до 23,3% и 59,5% в ГС), а также развитию незначительных остаточных туберкулезных изменений (48,2% и 24,3% в ГС). При лимфотропном введении не отмечается побочных реакций, сокращается время проведения манипуляции, что положительно сказывается на отношении подростков к лечению.

9. Ультрафиолетовое облучение аутокрови больных туберкулёзом оказывает позитивное влияние на фагоцитарное звено, что выражается в 2 раза более частом прекращении бактериовыделения, способствует дезинтоксикационному эффекту, лучшей переносимости противотуберкулезных препаратов и положительной рентгенологической динамике.

10. Туберкулинотерапия методом электрофореза в комплексном лечении в условиях санатория у детей и подростков позволяет достоверно снизить специфическую гиперергию, усилить клеточный иммунный ответ и значительно улучшить состояние здоровья. Методика отличается хорошей переносимостью.

11. Предложенный комплекс иммунореабилитационных мероприятий у дошкольников, инфицированных МБТ, с применением виферона, адаптогена, поливитаминов, в комплексе с санацией хронических очагов инфекции и медико-педагогическими методиками для нормализации нервно-психического статуса способствует снижению туберкулиновой чувствительности и исключению их из группы риска по развитию заболевания туберкулезом.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

защиты: хронической патологии ЛОР-органов, рецидивирующих инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей; хронического лимфаденита; рецидивирующей инфекции, вызванной вирусом простого герпеса; повторных пневмоний. Особенно важен опрос родителей и детей в отношении инфекции простого герпеса, имеющей отчетливые клинические проявления.

2. С целью диагностики характера иммунных расстройств у инфицированных МБТ и больных туберкулезом детей и подростков в протокол обследования необходимо включать иммунологическое исследование с определением концентрации цито-кинов (ИНФ-у и ИЛ-4), позволяющее уточнить функциональные особенности клеточного иммунитета.

3. Для оптимизации дифференциальной диагностики инфицирования МБТ комплекс лабораторных методов целесообразно дополнить определением ИЛ-ф, показатель концентрации которого 1158,3 иг/мл и более является диагностическим.

4. Для повышения иммунной защиты дошкольников, инфицированных МБТ, и профилактики туберкулеза необходимо проводить иммунореабилитационные мероприятия, направленные на купирование инфекционного синдрома: 10-дневный курс виферона по 150 тыс. ЕД (1 свеча) 2 раза в день, в сочетании с всесезонным иммуномодулятором-адаптогеном - экстрактом элеутерококка по 1 капле на год жизни 1 раз в день утром в течение 1 месяца и дуовитом по 1 драже 1 раз в день после еды в течение одного месяца; лицевой точечный массаж, санацию хронических очагов инфекции, с применением медико-педагогических методик: гибкий режим дня с учетом особенностей биоритма, методы правильной организации сна (своевременное проветривание спального помещения, использование фоновой музыки, проведение «просыпательной» гимнастики), рационального питания, а также индивидуального адекватного двигательного режима, физического воспитания и закаливания.

5. У детей с гиперергической реакцией на туберкулин и наличием факторов высокой степени риска по заболеванию туберкулезом для иммунореабилитации в условиях специализированного санатория и снижения высокой чувствительности к туберкулину необходимо применять электрофорез туберкулина.

6. Показаниями для лимфотропного введения изониазида является деструкция легочной ткани, бактериовыделение с лекарственной устойчивостью МБТ.

7. Показаниями для лимфотропного введения иммуномо-дулятора ронколейкин в комплексную терапию туберкулеза детей и подростков в условиях специализированного стационара являются: наличие деструкции и бактериовыделения, в том числе с лекарственной устойчивости МБТ; снижение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов в периферической крови, дисбаланс нейтрофильно-макрофагального звена иммунитета.

8. Включение в комплексную терапию туберкулеза детей и подростков ультрафиолетового облучения аутокрови в условиях специализированного стационара показано при бактериовыде-лении, интоксикации и плохой переносимости противотуберкулезных препаратов.

9. Для выявления факторов риска осложнений вакцинации БЦЖ у новорожденных с нарушением противоинфекционной защиты необходимо обращать внимание на следующие моменты: рождение от матерей с выраженным инфекционным анамнезом (предшествующие выкидыши, хронические урогенитальные инфекции, ОРИ и рецидивы ВПГИ во время беременности, маркеры TORCH-комплекса); с угрозой прерывания беременности, фетоплацентарной недостаточностью, длительным безводным периодом, зелеными околоплодными водами, патологией плаценты; аномалией массы при рождении, TORCH-синдром. Детям с СНПЗ следует применять индивидуальные схемы вакцинации, предпочтительно БЦЖ-М.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Степанов С.А., Шурыгин A.A. Состояние и перспективы развития фтизиопульмонологии на современном этапе // Науч.-практ. конф. молодых ученых ПГМА. - Пермь, 1996. - С. 2.

2. Степанов С.А., Шурыгин A.A. Пеленева И.М., Варламов О.П. Определение изониазида в конденсате выдыхаемого воздуха у больных туберкулезом легких // Науч.-практ. конф. молодых ученых ПГМА. - Пермь, 1996. - С. 23.

3. Светланов Б.И., Шурыгин A.A., Бурухина JI.B., Леухина Н.Я. Оптимизация специфической профилактики туберкулеза у детей в

Пермской области // Материалы науч.-практ. конф. Западно-Уральского региона. - Пермь, 2000. - С. 78-79.

4. Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Светланов Б.И., Леухина Н.Я., Степанов С.А. Частота и характер осложнений после вакцинации и ревакцинации БЦЖ // Материалы науч.-практ. конф. Западно-Уральского региона. - Пермь, 2000. - С. 79-81.

5. Шурыгии A.A., Степанов СЛ., Бурухина JI.B., Вайс A.M. Особенности клинической картины поствакцинальных туберкулезных лимфаденитов // Материалы науч.-практ. конф. Западно-Уральского региона. - Пермь, 2000. - С. 81-82.

6. Шурыгин A.A. Хачапуридзе Д.Р., Быкова A.A. Состояние уровня иммунной защиты при первичном туберкулезе у детей // International j ournal of immunoreabilitacion. - 2001.-Vol.3.-№3.-P.3.

7. Хачапуридзе Д.Р., Шурыгин A.A. Состояние иммунной защиты у инфицированных и больных туберкулезом детей // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2001. - №9. - С. 10-14.

8. Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Перминова И.В., Ждакаев М.С., Пеленева И.М. Определение МДА в крови и лаважной жидкости больных туберкулезом легких // Теоретические и прикладные аспекты эпидемиологии инфекционных болезней: материалы межрегиональной конф., посвященной 60-летию кафедры эпидемиологии ПГМА. -Пермь, 2001.-С. 87.

9. Бурухина Л.В., Пеленева И.М., Перминова И.В., Ждакаев М.С., Шурыгин A.A. Оценка информативности определения малонового диальдегида в крови и бронхоальвеолярной жидкости в диагностике активности процесса у больных туберкулезом легких // Теоретические и прикладные проблемы эпидемиологии инфекционных и паразитарных болезней: материалы межрегионарной науч.-практ. конф., посвященной 60-летию кафедры эпидемиологии ПГМА. - Пермь, 2001.-С. 113-117.

10.Бурухина JI.B., Светлаков Б.И., Шурыгин A.A., Сократо-ва Н.В., Быкова A.A. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Пермском регионе // Теоретические и прикладные проблемы эпидемиологии инфекционных и паразитарных болезней: материалы межрегионарной науч.-практ. конф., посвященной 60-летию кафедры эпидемиологии ПГМА. - Пермь, 2001. - С. 92-96.

11.Хачапуридзе Д.Р., Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Антонуш-кина Л.А., Быкова A.A. Диагностическая значимость интерлейкина 1-ß в определении активности туберкулеза у детей // Материалы научной сессии ПГМА. - Пермь, 2002. - С. 70-71.

12.Бурухина Л.В., Светлаков Б.И., Сократова Н.В., Шурыгин A.A., Быкова A.A., Ершова О.П. Анализ заболеваемости и болезненности при туберкулезе в Пермской области // Материалы научной сессии ПГМА. - Пермь, 2002. - С. 66-67.

И.Бурухина Л.В., Корюкина И.П., Хачапуридзе Д.Р., Шуры-гин A.A., Рейхардт В.В., Сократова Н.В., Ершова О.П., Быкова A.A., Бронников В.И. Динамика основных эпидемиологических характеристик туберкулеза в Пермской области // Здоровье и образование ребенка: материалы 1-й Всерос. науч.-практ. конф. - Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2002. -Ч. I. - С. 52-55.

14.Пелепева ИМ., Гаряева H.A., Бурухина Л.В., Завгород-ний И.Г., Шурыгин A.A., Горовиц Г.А., Мирошникова И.П., Варламов О.П. Оптимизация непрямого эндолимфатического введения изо-ниазида при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза. - 2002. -№11.-С. 24-26.

15.Шурыгин A.A., Токаева Т.Э., Архипова Т.А., Груздева О.Г. Проблема разработки физиолого-гигиенических условий к технологиям образования и воспитания тубинфицированных детей // Материалы VII Съезда фтизиатров.-М., 2003.-С. 174.

16.Шурыгин A.A., Бурухина Л.В., Антонушкина Л.А., Леухи-на Н.Я. Структура и причины поствакцинальных осложнений БЦЖ // Материалы VII Съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 174.

17. Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Бармина H.A., Черных Е.Е. Характер юшнико-рентгенологических симптомов при туберкулезе у подростков Пермского региона // Актуальные вопросы мониторинга эпидситуации и деятельности противотуберкулезной службы: материалы науч.-практ. конф. Уральского НИИ Фтизиопульмоиолоши. -Екатеринбург, 2004. - С. 102-103.

18. Архипова Т.А., Груздева О.Г., Токаева Т.Э., Шурыгин A.A. Условия профилактики утомляемости тубинфицированных детей в дошкольном учреждении // Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы: материалы международной науч.-практ. конф. - Пермь, 2004. - С. 6-8.

19. Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Бармина H.A., Антонушкина Л.А. Особенности течения туберкулеза органов дыхания у детей // Здоровье и образование ребенка: материалы II Всерос. науч.-практ. конф. - Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2004. - С. 23-26.

20. Шурыгин A.A., Чистых Ю.А., Бурухина Л.В., Евдокимова И.А., Антонушкина Л.А. Роль санаторного лечения в реабилитации больных и инфицированных туберкулезом детей и подростков // Современные проблемы борьбы с туберкулезом: материалы межрегиональной науч.-практ. конф. — Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2004. - С. 210-215.

21.Шурыгин A.A., Бурухина Л.В., Перова Л.Г., Горовиц Г.А., Бармина H.A. Современные тенденции заболеваемости и инфициро-ванности туберкулезом детей и подростков в Пермском регионе // Современные проблемы борьбы с туберкулезом: материалы межрегио-

нальной науч.-практ. конф. - Пермь: ГОУ ВПО «ГГГМА Минздрава России», 2004. - С. 215-222.

22.Шурыгин A.A., Бурухина JI.B., Бармина H.A. Ронколейкин и его применение во фтизиатрии // Современные проблемы борьбы с туберкулезом: Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. -Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2004. - С. 223-238.

23.Шурыгин A.A., Бурухина Л.В., Бармина H.A., Антонушки-на J1.A. Применение ронколейкина в комплексной терапии туберкулеза у детей и подростков И Актуальные проблемы охраны материнства и детства: сб. материалов международной Российско-Американской научно-практической конференции. - Тула, 2004. - С. 217-218.

24.Архипова Т.А., Груздева О.Г., Токаева Т.Э., Шурыпш A.A. Проблема развития тубинфицированного ребенка как субъекта физкультурно-оздоровительной деятельности // Здоровье и образование. Здоровьесберегающие технологии в медицине, образовании, бизнесе: материалы международной науч.-практ. конф. - Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2004. - С. 27-29.

25.Архипова Т.А., Груздева О.Г., Токаева Т.Э., Шурыпш A.A. Проблема психолого-педагогического изучения и коррекции поведения инфицированных микобактериями туберкулеза детей с признаками синдрома дефицита внимания и гиперреактивностью // Здоровье и образование. Проблемы сохранения здоровья в образовательном процессе: материалы международной науч.-практ. конф. - Пермь: ГОУ ВПО ПГМА Росздрава, 2005. - С. 8-18.

26. Бурухина J1.B., Шурыгин A.A., Бармина H.A. Состояние иммунной защиты при современном туберкулезе легких у детей и подростков // Иммунология вчера, сегодня, завтра: материалы науч.-практ. конф. - Пермь: ГОУ ВПО ПГМА Росздрава, 2005. - С. 105-111.

27. Шурыгин A.A. Характер осложнений вакцинации БЦЖ у детей и подростков в Пермской области // Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы: материалы международной науч.-практ. конф. - Пермь: ГОУ ВПО ПГМА Росздрава, 2005. -С. 213-220.

28.Шурыгин A.A., Бурухина Л.В., Мохнаткина М.В., Горо-виц Г.А., Бармина H.A., Антонушкина Л.А., Вяткина Ю.В. Посвакци-налыше осложнения при иммунизации детей БЦЖ-вакциной // Современная вакцинопрофилактика: проблемы и перспективы развития: материалы республиканской науч.-практ. конф. - Пермь: ГОУ ВПО ПГМА Росздрава, 2005. - С. 153-158.

29.Троцюк О.Г., Архипова Т.А., Груздева О.Г., Шурыпш A.A. Успешная адаптация инфицированных микобактериями туберкулеза детей младшего дошкольного возраста как одно из условий профилактики туберкулеза // Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики,

клиники и лечения туберкулеза в приволжском федеральном округе: сб. науч. трудов / под общ. ред. П.В. Глыбочко, Т.И. Морозовой. - Саратов, 2005.-С. 35-38.

30. Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Бармина H.A. Клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей и подростков// Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза в приволжском федеральном округе: сб. научных трудов. - Саратов, 2005. - С. 51-54.

31.Пеленева И.М., Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Степанов С.А. Эффективность лимфотропной химиотерапии при лекарственной устойчивости МБТ // Здоровье и образование в XXI веке: сб. материалов 6-й междунар. науч.-практ. конф. -М.: Изд. РУДН, 2005. - С. 375.

32.Бурухина Л.В., Пеленё'ва И.М., Шурыгин A.A., Ширинки-на А.Е., Ждакаев М.С., Чеклецова Л.И. Научное обоснование и разработка методов оптимизации диагностики и лечения туберкулеза у детей, подростков и взрослых // Сборник отчетов по региональным грантам РГНФ. Аннотационные отчеты за 2005 г. Грант - 04-06-82613а/У. -Пермь, 2006.-С. 103-110.

33.Шурыгин A.A., Смирнова H.H., Дьяконова М.В. Психосоматическое состояние пациентов, находящихся на лечении в противотуберкулёзных учреждениях // Материалы Юбилейной Межрегиональной науч. студенческой конф., посвященной 75-летию Пермской государственной мед. Академии и 90-летию высшего медицинского образования на Западном Урале. - Пермь; Ижевск, 2006. - С. 39-41.

34.Пеленева И.М., Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Сократова Н.В., Новикова Е.Г., Чайковская Н.П., Санзяпова Г.М. Особенности туберкулеза периферических лимфатических узлов в Пермском крае в 2002-2005 годах // Актуальные вопросы выявления диагностики и лечения внелегочного туберкулеза: сб. научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2006. - С. 114-116.

35.Шурыгин A.A., Бурухина Л.В., Горовиц Г.А., Антонушкина Л.А., Новикова Е.Г., Пеленева И.М. Особенности течения костных туберкулезных поражений у детей и подростков по материалам областного клинического диспансера «Фтизиопульмонология» // Актуальные вопросы выявления диагностики и лечения внелегочного туберкулеза: сб. научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. - СПб, 2006. - С. 124-126.

36.Шурыгин A.A., Щербакова Л.И., Скорюпина М.А., Кочурова Н.В. Комплексная оценка состояния здоровья детей в детском дошкольном учреждении для инфицированных микобактериями туберкулеза// Здоровье ребенка, здоровье нации: сб. научных работ научно-практической конференции. - Киров, 2006. - С. 229-230.

37.Шурыгин A.A., Рейхардт В.В., Новикова Е.Г., Мохнатки-наМ.В., Горовиц Г.А. Сравнительный анализ осложнений после вакцинации БЦЖ и БЦЖ-М // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: V Конгресс детских инфекционистов России. - М, 2006. - С. 199.

38.Шурыгин A.A., Бармина H.A. Оптимизация комплексной терапии туберкулеза легких у детей и подростков // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - №3. - 1(14). - С. 294296.

39.Шурыгин A.A. Эффективность непрямого лимфотропного введения ронколейкина в комплексной терапии больных туберкулезом детей и подростков // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. -№8. - С. 248-250.

40.Шурыгин A.A., Пеленёва И.М., Бурухина JI.B., Кузнецов П.В., Бармина H.A., Цгоева Е.А. Эффективность лимфотропного применения ронколейкина при лекарственно устойчивых формах туберкулеза // Приоритетные направления в обеспечении результативности системы противотуберкулезных мероприятий в современных эпидемиологических условиях. - Екатеринбург, 2008. - С. 138-140.

41.Шурыгин A.A., Бурухина JI.B., Бармина H.A. Влияние ронколейкина на функциональную активность нейтрофилов при туберкулезе легких у подростков // Человек и лекарство: XIV Рос. нац. конгр. - М., 2007.-С. 600-601.

42.Шурыгин A.A., Звездин В.Н., Суркова Н.С. Состояние здоровья детей обычного детского дошкольного учреждения // III Пичугин-ские чтения. Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии: материалы Рос. конф. с международным участием. - Пермь, 2007. -Т. 2. - С. 334-337.

43.Шурыгин A.A. Проблема риска развития поствакцинальных осложнений на вакцину БЦЖ у новорожденных // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - №1(17). - С. 509-510.

44.Шурыгин A.A., Бурухина JI.B., Чистых Ю.А., Милашина E.H., Варанкина A.A. Социальный портрет больного туберкулезом в педиатрии // Вестник Российской Военно-медицинской академии. -2007.-№1(17).-С. 510.

45.Бурухина JI.B., Шурыгин A.A., Ширинкина А.Е., Милашина E.H., Ждакаев М.С. Непрямое эндолимфатическое введение изониази-да при туберкулезе легких // Туберкулез в России: материалы VIII Рос. съезда фтизиатров. - М., 2007. - С. 430.

46.Шурыгип A.A. Факторы риска развития осложнений после вакцинации БЦЖ у детей // Пермский медицинский журнал. - 2007. -№4.-С. 109-115.

47.Шурыгип A.A., Корюкина И.П., Бурухина JI.B., Архипо-ва Т.А., Цап В.Ю., Кочурова Н.В. Профилактика туберкулеза у детей в детских дошкольных учреждениях г. Перми // Здоровье и образование: материалы международной науч.-практ. конф. - Сицилия (Палермо), 2007. - С. 245-252.

48.Шурыгин A.A., Бурухина Л.В., Бармина H.A. Значение определения сывороточного TgE в оценке эффективности лечения ин-фильтративного туберкулеза легких у детей и подростков // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: VI Конгресс детских инфекционистов России. - М, 2007. - С. 192— 193.

49.Шурыгпн A.A., Бурухина Л.В., Антонушкина Л.А., Милаши-на E.H. Случай врожденного туберкулеза легких. - Саратов, 2007.

50.Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Ширинкина А.Е., Горовиц Г.А. Психоэмоциональный статус больных находящихся на лечении в противотуберкулезном стационаре // Материалы научной сессии ГОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А.Вагнера Росздрава. - Пермь, 2008. -С. 208-212.

51.Бурухина Л.В., Шурыгнн A.A., Пеленёва И.М., Чистых Ю.А., Вяткина Ю.В., Антонушкипа Л.А., Бармина H.A. Разработка и внедрение инновационных здоровьесберегающих технологий диагностики и лечения туберкулеза легких у детей и подростков // Сборник отчетов по региональным грантам РГНФ. Результаты научных исследований, полученные за 2007 год. Аннотационные отчеты за 2007г. Грант №0706-82606 а/У. - Пермь, 2008. - С. 141-146.

52. Шурыгин A.A., Бармина H.A., Бурухина Л.В. Лимфотропное применение ронколейкина при лекарственно-устойчивом инфильтра-тивном туберкулезе у подростков // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV. - №3. - С. 50-51.

53. Шурыгин A.A., Корюкина И.П., Бурухина Л.В., Львова И.И. Состояние иммунитета у детей с синдромом нарушения противоин-фекционной защиты инфицированных микобактериями туберкулеза // Казанский медицинский журнал. — 2008. - Т. 89. - №5. - С. 617-621.

54.Шурыгин A.A., Бурухина Л.В., Львова И.И., Черных Е.Е., Шабалина Ю.А. Оппортунистические инфекции при туберкулезе легких у подростков // Детские инфекции. - 2008. - С. 172.

55. Шурыгин A.A., Бурухина Л.В., Чистых Ю.А., Серебряков Л.В., Милашина E.H. Метод специфической десенсибилизации инфицированных микобактериями туберкулеза детей посредством электрофореза туберкулина // Вестник РУДН. - 2008. - №7. - С. 775-776.

56.Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Ширинкина А.Е., Ждакаев М.С. Роль определения коэффициента аденозиндезаминазы в этиологической диагностике плевритов // Ученые записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. - 2008. - Т. XV. - №4. - С. 60-62.

57.Шурыгин A.A., JI.В. Бурухина, H.A. Бармина Иммунокоррек-ция ронколейкином нарушений клеточного звена иммунной защиты при инфильтративном туберкулезе у детей и подростков // Здоровье и образование в XXI веке: 9-й Международный конгр. - М., 2008. -С. 440.

58.Шурыгин A.A. Генерализованная БЦЖ-инфекция на фоне вторичной иммунной недостаточности // Вестник РУДН. - 2008. -№7. - С. 503-507.

59.Шурыгин A.A. Влияние электрофореза туберкулина на специфическую гиперчувствительность у детей старшего возраста, инфицированных микобактериями туберкулеза // Пермский медицинский журнал. - 2008. - №5 (25). - С. 36-41.

60.Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Корюкина И.П., Ширинки-на А.Е., Бармина H.A., Хусейн А.Р., Порядина Т.А. Случай внелегоч-ного полиорганного туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - №3. - С. 61-63.

61. Шурыгин A.A., Моисеева О.В. Значимость концентрации ИЛ-lß в сыворотке крови в определении инфицирования микобактериями туберкулеза // Пермский медицинский журнал. - 2009. — №1(26).-С. 58-63.

62. Шурыгин A.A., Куклина O.A., Матасова Е.В., Кутявина И.А., Лыткина К.Ю., Шабалина Ю.А. Факторы риска инфицирования микобактериями туберкулеза детей дошкольного возраста //Здоровье финно-угорской молодежи. Роль семьи в формировании здоровья. -Ижевск: ГОУ ВПО ИГМА, 2009. - С. 143-144.

63.Бармина Н. А., Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Арчакова Л.И. Роль ронколейкина в повышении эффективности комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких у подростков // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2009. - №5. - С. 27-31.

ПАТЕНТЫ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

1. Черкасов В.А., Шурыгин A.A., Степанов С.А. Способ дифференциальной диагностики туберкулеза легких. Патент на изобретение №2143223 по заявке №98110983 поступившей 08.06.98. зарегистрировано 27.12.99. г. Москва.

2. Бурухина Л.В., Корюкина И.П., Шурыгин A.A., Бармина H.A., Рейхардт В.В. Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких. Патент на изобретение №2254872 по заявке №2004102542 поступившей 28.01.04. зарегистрировано в Госуд. реестре изобр. РФ 27.06.05. г. Москва.

3. Бурухина Л.В., Перминова И.В., Ждакаев М.С., Шурыгин A.A. Способ прогнозирования течения туберкулеза легких. Патент

на изобретение №2319961 приоритетная справка 11.10.06 вход 039273 per. №2006136046/15.

ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНЫЕ ПРОДУКТЫ

1. Бурухина Л.В., Шурыгин A.A., Бармина H.A. Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких детей и подростков. Зарегистрирован ФГУП «ВНИЦ» 12 февраля 2004г. №73200400042.

2. Шурыгин A.A., Бурухина Л.В., Бармина H.A. Способ оптимизации консервативной иммунокорригирующей терапии с применением ронколейкина и ультрафиолетового облучения аутокрови при туберкулезе у детей и подростков. Зарегистрирован ФГУП «ВНИЦ» 20 ноября 2007г. №73200700095.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВИН - вторичная иммунная недостаточность

впг - вирус простого герпеса

ДОУ - детское образовательное учреждение, детское дошкольное

учреждение

ду - диспансерный учет

ИМБТ - инфицирование МБТ

ИЛ - интерлейкин

ИФН-у - интерферон-гамма

кпкд - краевой противотуберкулезный клинический диспансер

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛУ - лекарственная устойчивость

МБТ - микобактерии туберкулёза

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

н - изониазид

НМБТ - неинфицированный МБТ

HCT - нитросиний тетразолий

ПКДКБ - Пермская краевая детская клиническая больница

РОК - розеткообразующие клетки

енпз - синдром нарушения противоинфекционной защиты

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

гИЛ-2 - рекомбинантный интерлейкин-2

УФОАК - ультрафиолетовое облучение аутокрови

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЭФТ - электрофорез туберкулина

Шурыгин Александр Анатольевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 9.06.2009 Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 2,93 Тираж 100 экз. Заказ № 471 .

Отпечатано в издательско-полиграфическом комплексе «ОТ и ДО» 614094, г. Пермь, ул. Овчинникова, 19 тел./факс (342) 224-47-47

Оглавление диссертации Шурыгин, Александр Анатольевич :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОСОБЕННОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ 15 В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ (обзор литературы)

1.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей и 15 подростков

1.1.1 Динамика основных эпидемиологических характеристик 15 (инфицированность, заболеваемость, смертность)

1.1.2 Особенности течения и диагностики туберкулезной инфекции у 17 детей и подростков

1.2. Состояние иммунной защиты у детей и подростков

1.2.1. Факторы естественного иммунитета (фагоцитоз)

1.2.2. Кооперативное взаимодействие с адаптивным клеточным иммунитетом и цитокинами

1.2.3. Гуморальный иммунитет

1.2.4. Основные иммунологические дисфункции при туберкулезе

1.3. Нарушение противоинфекционной защиты - самый распространенный синдром при вторичной иммунной недостаточности

1.3.1. Негативные тенденции в состоянии здоровья детей и подростков

1.3.2. Причины нарушения иммунной защиты

1.3.3. Терминология v "

1.4. Основные проблемы и пути совершенствования профилактики и лечения туберкулеза у детей и подростков

1.4.1. Нерешенные вопросы активной иммунизации

1.4.2. Возможные пути повышения эффективности профилактического лечения инфицированных МБТ с гиперергической реакцией к туберкулину

1.4.3. Особенности лечения

1.4.4. Применение иммуномодуляторов - современный путь неспецифической профилактики туберкулеза

1.4.5. Иммунокоррекция при туберкулезе

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты и этапы исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Методы лечения и реабилитации

2.4. Критерии оценки эффективности лечения

2.5. Статистическая обработка результатов исследования

Глава Ш. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 86 ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПЕРМСКОГО КРАЯ

3.1. Современная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу

3.2. Социальный портрет больного

3.3. Особенности клинического течения туберкулеза легких

Глава IV. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТУБЕРКУ- 132 ЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

4.1. Состояние иммунитета у детей с синдромом нарушения противоин- 132 фекционной защиты, инфицированных микобактериями туберкулеза

4.2. Состояние иммунитета у детей с синдромом нарушения противоин-фекционной защиты, инфицированных МБТ с гиперергией к туберкулину

4.3. Диагностика нарушений иммунной защиты и инфицирования МБТ по концентрации ИЛ-1/3 в сыворотке крови

4.4. Состояние иммунитета у больных инфильтративным туберкулезом легких детей и подростков

Глава V. ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ЛЕЧЕБНО- 160 ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ И РЕАБИЛИТАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ

5.1. Распространенность и характер осложнений при иммунизации вакциной БЦЖ. Оптимизация вакцинации БЦЖ у детей с отященным анамнезом

5.2. Иммунопрофилактика туберкулеза у инфицированных МБТ детей в детских дошкольных учреждениях

5.3. Иммуномодулирующее влияние электрофореза туберкулина на специфическую гиперчувствительность (реабилитация в специализированном санатории)

5.4. Оптимизация комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких у детей старшего возраста и подростков с применением лим-фотропного введения изониазида и ронколейкина

5.4.1. Лимфотропное введение Изониазида в комплексной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких детей старшего возраста и подростков

5.4.2. Оптимизация комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких у детей старшего возраста и подростков с применением ронколейкина

5.5. Эффективность комплексного лечения с использованием ультрафиолетового облучения аутокрови

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Шурыгин, Александр Анатольевич, автореферат

Актуальность проблемы

В настоящее время туберкулез продолжает оставаться одной из наиболее актуальных медико-биологических и социально-экономических проблем, стоящих перед мировым сообществом. В 1993 году ВОЗ провозгласила туберкулез глобальной опасностью для человечества.

В Российской Федерации заболеваемость населения туберкулезом с начала 90-х годов возросла в 2,5 раза, достигнув в 2008 году 85,1 на 100 000 населения. При этом смертность увеличилась в 2,8 - 3,0 раза (18,4 на 100 000 населения) [63, 181, 203, 258, 263, 274, 241, 255].

Общая эпидемическая ситуация по туберкулезу в Пермском крае, как и в России, по-прежнему характеризуется как напряженная [274].

Рост лекарственно-резистентных форм туберкулеза ставит новую проблему - разработку методов профилактического лечения лиц контактных и больных, с учетом чувствительности микобактерий туберкулеза у источника инфекции [137, 163, 253].

В последние годы наметилась тенденция к увеличению в популяции числа детей с иммунопатологическими синдромами: нарушением проти-воинфекционной защиты, аллергическим, аутоиммунным, иммунопроли-феративным [85, 114, 259]. Вторичная иммунная недостаточность в 80-90% случаев проявляется в виде синдрома нарушения противоинфекционной защиты [176] с ростом числа детей с рецидивирующими респираторными инфекциями и манифестными формами оппортунистических инфекций [14, 186]. Остается неизученной распространенность и характер клинико-лабораторных проявлений оппортунистических инфекций среди детей и подростков, инфицированных МБТ и больных туберкулезом. Поэтому изучение клинико-эпидемиологических особенностей туберкулеза у детей и подростков в современных условиях, в том числе при сочетании с иммунопатологическими синдромами не вызывает сомнения [163].

Клинические проявления рецидивирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, являются несомненным маркером нарушения иммунитета [46, 79, 211, 262]. Доказано, что хроническая вирусная инфекция может вызывать пожизненную иммуносупрессию [46, 64, 81]. Однако характер взаимовлияния туберкулеза и герпесвирусных инфекций до настоящего времени неизвестен, в то время как своевременная диагностика и терапия иммунных нарушений могли бы существенно улучшить прогноз заболевания, особенно, в периоды гормональной перестройки организма у инфицированных МВТ детей старшего возраста и подростков.

В литературе последних лет есть единичные сообщения о состоянии иммунного статуса детей и подростков при туберкулезе, в то время как важной задачей является не только своевременное выявление вторичных иммунных расстройств, но и разработка методов их коррекции [41, 58, 205, 227, 253].

Лечение туберкулеза у детей и подростков требует изучения и совершенствования методов введения химиопрепаратов и современных им-мунокорректоров с максимальной приближенностью к участкам специфического процесса, в частности, методом регионарной лимфотропной химиотерапии [128].

Не до конца изученным остается вопрос о реактогенности вакцины БЦЖ для иммунокомпрометированных детей.

Нуждается в оптимизации профилактика туберкулеза у детей и подростков, инфицированных МБТ. Отсутствуют конструктивные предложения по улучшению методик специфической и патогенетической терапии в условиях детского специализированного санатория. Перечисленные проблемы обосновывают актуальность диссертационного исследования.

Цель исследования

Задачи исследования

2. Определить особенности иммунной защиты у детей и подростков, больных туберкулезом и инфицированных микобактериями и установить диагностическую значимость определения цитокина "инициации иммунного ответа" - интерлейкина - 1р.

4. Установить частоту, причины и характер осложнений при вакцинации БЦЖ.

Научная новизна

Впервые у детей, инфицированных МВТ и больных с клиническими проявлениями синдрома нарушения противоинфекционной защиты (СНПЗ), установлено нарушение всех звеньев иммунной защиты; установлено диагностическое и прогностическое значение определения степени дисфункции иммунной защиты и установления инфицирования МВТ с помощью цитокина "инициации иммунного ответа" - ИЛ-1р.

Впервые показано, что туберкулез легких у детей старшего возраста и подростков развивается на фоне СНПЗ с ведущими клиническими проявлениями в виде оппортунистических герпесвирусных инфекций (ВПГ,

ЦМВИ), хронической патологии JIOP-органов и рецидивирующих инфекций респираторного тракта. Доказана иммунокомпрометированность младших школьников, инфицированных МБТ с нормергической туберкулиновой чувствительностью.

Впервые научно-обоснована и доказана эффективность модифицированной методики лимфотропного введения изониазида; комплексного лечения инфильтративного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков на стационарном этапе с лимфотропным применением иммуно-корректора ронколейкина; ультрафиолетового облучения аутокрови; у инфицированных МБТ с гиперергической чувствительностью к туберкулину, в условиях специализированного санатория - методики электрофореза туберкулина; у инфицированных МБТ дошкольников специализированного ДОУ - комплексного медико-педагогического подхода. ч

Обосновано выделение новорожденных в группы риска развития осложнений при вакцинации БЦЖ.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют оптимизировать диагностику туберкулеза, выявлять функциональные особенности иммунной и научно-обоснованные подходы к проведению адекватных противотуберкулезные мероприятия у больных, а также детей и подростков из групп риска. ч

Установлено значительное повышение концентрации провоспали-тельного цитокина ИЛ-1/3 при инфицировании МБТ, особенно в ассоциации с хронической рецидивирующей ВПГ-инфекцией, что указывает на целесообразность его количественного определения в широкой фтизиатрической и педиатрической практике для оптимизации диагностики инфицирования МБТ детей и подростков. Определение концентрации цитокинов "поддержки клеточного иммунитета" (ИФН-7) и "гуморального иммунного ответа" (ИЛ-4) позволит уточнить особенности дисфункции иммунной системы.

Доказана возможность снижения частоты и тяжести поствакцинальных осложнений при отборе новорожденных с учетом факторов риска и применением у иммунокомпрометированных вакцины БЦЖ-М.

Оптимизация диагностики глубины поражения бронхов при туберкулезе легких методом БАЛ может быть достигнута путем определения количества возврата введенного физраствора и расчета величины нейтро-фильно - макрофагального коэффициента (патент на изобретение №2319961 от 11.10.06 года).

В целях ускорения излечения и сокращения сроков пребывания в стационаре рекомендовано включение в стандартный комплекс лечения больных туберкулезом детей старшего возраста и подростков модифицированной методики лимфотропного введения изониазида, внутривенного или лимфотропного введения иммунокорректора ронколейкина (патент на изобретение №2254872 от 28.01.2004 года), а также УФОАК.

Снижение специфической гиперергии, усиление клеточного иммунного ответа, значительное улучшение состояния здоровья и эффективная профилактика заболевания туберкулезом у инфицированных МБТ детей с гиперчувствительностью к туберкулину осуществляется при туберкулино-терапии методом электрофореза.

Положения, выносимые на защиту 1. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Пермском крае напряженная вследствие значительного утяжеления клинических форм туберкулеза у детей и подростков. Наиболее распространенной формой среди детей старшего возраста и подростков - инфильтративный туберкулез легких.

Тенденция к увеличению частоты поствакцинальных БЦЖ-осложнений связана с иммунокомпроментированностью новорожденных и их матерей. Социальный портрет больного туберкулезом подростка позволяет оптимизировать медико-педагогическую тактику.

2. Одним из факторов риска инфицирования микобактериями туберкулеза является вторичная иммунная недостаточность. Цитокин «инициации иммунного ответа» является высокоинформативным диагностически надежным показателем, перспективным для определения степени дисфункции иммунной системы, особенно при инфицировании МБТ с гиперергией к туберкулину. Инфильтративный туберкулез легких у детей старшего возраста и подростков развивается на фоне синдрома нарушения противоин-фекционной защиты с ведущими клиническими проявлениями в виде оппортунистических герпесвирусных инфекций, хронической JIOP-патологии, а также глубоких поражений терминальных бронхиол, что является обоснованием необходимости иммунокорригирующей терапии.

3. Эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких у детей старшего возраста и подростков в комплексной терапии повышается при использовании лимфотропного введения изониазида, ронколейкина и ультрафиолетового облучения аутокрови, способствуя нормализации гематологических и иммунологических показателей, рентгенологической динамики и улучшению качества жизни.

4. Повышение иммунной защиты у инфицированных МБТ детей с гиперчувствительностью к туберкулину в условиях санатория возможно при включении в схему профилактического лечения туберкулинотерапии методом электрофореза. Для повышения эффективности иммунореабилита-ционных мероприятий у дошкольников, инфицированных МБТ, необходимо купирование инфекционного синдрома с применением виферона, адап-тогена, поливитаминов в комплексе с санацией хронических очагов инфекции и медико-педагогическими методиками для нормализации нервно-психического статуса.

Личный вклад автора

Анализ первичной медицинской документации и материалов официальной статистики. Клиническое обследование детей и подростков с анализом параклинических данных. Разработка новых методов лечения в комплексной этиопатогенетической терапии, их внедрение. Проведение ультрафиолетового облучения крови, лимфотропного введения изониазида и ронколейкина. Назначение и контроль эффективности иммунореабилита-ционных мероприятий в специализированном санатории и ДОУ. Анкетирование. Статистическая обработка материалов.

Внедрение результатов исследования

Оптимизированные методики диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков внедрены в практическую работу краевого противотуберкулезного клинического диспансера «Фтизиопульмоно-логия», ГУЗ краевого детского санатория для больных туберкулезом «Ирень» (Пермский край, Кунгурский р-н), ГУЗ краевого детского санатория для больных туберкулезом №7 «Росинка» (г.Соликамск).

Некоторые положения настоящего исследования защищены авторскими свидетельствами на изобретение: №2143223 «Способ дифференциальной диагностики туберкулеза легких» (в соавт.) от 27.12.1999 года; №2254872 «Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких» (в соавт.) от 28.01.2004 года, №2319961 «Способ прогнозирования течения туберкулеза легких» от 11.10.06 (в соавт.); интеллектуальными продуктами, зарегистрированными ФГУП «ВНИЦ»; «Способ коррекции иммунной недостаточности у больных туберкулезом легких детей и подростков» №73200400042 от 12.02.2004 г. и «Способ оптимизации консервативной иммунокорригирующей терапии с применением ронколейкина и ультрафиолетового облучения аутокрови при туберкулезе у детей и подростков» №73200700095 от 20.11.2007 г.

Изданы, методические рекомендации «Туберкулезная интоксикация у детей и подростков», 2000; учебное пособие «Аденопатии средостения в дифференциально-диагностическом аспекте» с грифом УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, 2004.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Международной российско-американской научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны материнства и детства» (Тула, 2004); II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004); научно-практической конференции Уральского НИИ Фтизиопульмонологии «Актуальные вопросы мониторинга эпи-дситуации и деятельности противотуберкулезной службы» (Екатеринбург,

2004); «Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование: Медико-социальные и экономические проблемы» (Рим,

2005); межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулезом» (Пермь, 2005); научно-практической конференции «Актуальные проблемы эпидемиологии, диагностики, клиники и лечения туберкулеза» (Саратов, 2005); выступление на 12 международной выставке «Медицина и образование» (Пермь, 2006); на XIV Российском национальном научном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); VI и VII Российском конгрессе детских инфекционистов (Москва, 2007, 2008); на IX международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008); научно-практических конференциях фтизиатров г. Перми и Пермского края в 2003-2009 гг. Апробация работы проведена на межкафедральном заседании сотрудников кафедры фтизиопульмонологии, кафедры пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии и сестринского дела в педиатрии, кафедры детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, кафедры детских инфекционных болезней, кафедры педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов и научно - координационного совета по педиатрии ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росзд-рава (Протокол №13 от 22.04.2009).

Объем и структура работы: Диссертационное исследование изложено на 282 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов и 3-х глав собственных исследований: клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей и подростков Пермского края, иммунологическая характеристика туберкулеза у детей и подростков, оптимизация диагностических, противотуберкулезных лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий, заключения, выводов, списка литературы, состоящего из 336 источников литературы, в том числе 281 отечественных и 55 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 55 рисунками, 69 таблицами и 9 клиническими примерами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков"

ВЫВОДЫ

1. Современная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Пермском крае характеризуется как напряженная, с большой частотой тяжелых осложненных клинических форм у детей и подростков, с генерализацией, с преобладанием среди детей старшего возраста и подростков впервые выявленной инфильтративной формы в фазе распада (60%), с бактериовыде-лением (59,3%), наличием лекарственной устойчивости МБТ (53,5%). Риск инфицирования МБТ за последние пять лет вырос среди детей в возрасте 7 лет на 2,9%, среди 14-летних - на 2,7%. Проведенное исследование позволило выявить черты портрета современного больного подростка-школьника: неполная малообеспеченная семья, нерегулярное питание, малая жилплощадь, повышенная тревожность, вредные привычки (курение).

2. Клинической особенностью современного течения туберкулеза у детей старшего возраста и подростков является мало- или бессимптомное начало (75,9%), при госпитализации в стационар с преобладанием респираторных жалоб над интоксикационными (р=0,014), без физикальных изменений в легких, субфебрилитет (25,5%), ночная потливость (22,8%). Заболевание возникает в 68,3% на фоне контакта, в основном семейного (80,1%), из них в 48,5% на фоне неадекватных профилактических мероприятий.

3. Инфильтративный туберкулез легких у детей и подростков развивается на фоне синдрома нарушения противоинфекционной защиты (СНПЗ) с ведущими клиническими проявлениями в виде оппортунистических гер-песвирусных инфекций: в 62,1% случаев на фоне хронической рецидивирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, при серопози-тивности у 92,3%; с высоким антителогенезом у 80,8%; серопозитивность к ЦМВИ составляет 92,3%, а анти-ЦМВ-антитела класса G в высоком титре - 88,5% при латентном течении инфекционного процесса (р<0,05). Сочетание с хронической JIOP-патологией (40,7%) и глубоким поражением терминальных бронхиол (13,0%) свидетельствует о выраженных клинических проявлениях нарушения противоинфекционной защиты и прогнозирует возможность неблагоприятного исхода туберкулеза, подтверждая необходимость проведения иммунокорригирующей терапии.

4. При инфицировании микобактериями туберкулеза в три раза чаще встречаются девиантные показатели иммунограмм, свидетельствующие о вторичной иммунной недостаточности в виде значительной активации лимфоцитов и их субпопуляций. Среди больных инфильтративным туберкулезом детей и подростков вторичная иммунная недостаточность определяется у подавляющего большинства (83,4%) и характеризуется существенным снижением показателей клеточного звена иммунитета (74,5%) и напряженностью гуморального (76,6%), что играет немаловажную роль в утяжелении специфического процесса и обосновывает необходимость в целях оптимизации лечебных мероприятий иммунокорригирующей терапии.

5. Изучение концентрации ИЛ-1|3 позволяет утверждать, что цитокин «инициации иммунного ответа» является высокоинформативным, диагностически надежным показателем, перспективным для определения степени дисфункции иммунной защиты и для установления инфицирования МБТ.

7. Регионарная модифицированная лимфотропная терапия изониазидом в сравнении с внутримышечным введением позволяет уже к концу 4-го месяца в 2 раза чаще закрыть полости деструкции (62,5% против 26,1%) (р=0,05) и прекратить бактериовыделение у 86,7% против 45,0% (р=0,03).

8. Включение в комплексную терапию инфильтративного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков иммуномодулятора ронколейкина уже к концу 4-го месяца способствует более частому прекращению бакте-риовыделения (88,2% против 45,0% - в ГС), в том числе с ЛУ МБТ (р<0,05), и уменьшению количества пациентов со средней и тяжелой степенями иммунной недостаточности (до 23,3% и 59,5% в ГС), а также развитию незначительных остаточных туберкулезных изменений (48,2% и 24,3% в ГС). При лимфотропном введении не отмечается побочных реакций, сокращается время проведения манипуляции, что положительно сказывается на отношении подростков к лечению.

9. Ультрафиолетовое облучение аутокрови больных туберкулёзом оказывает позитивное влияние на фагоцитарное звено, что выражается в 2 раза более частом прекращении бактериовыделения, способствует дезин-токсикационному эффекту, лучшей переносимости противотуберкулезных препаратов и положительной рентгенологической динамике.

И. Предложенный комплекс иммунореабилитационных мероприятий у дошкольников, инфицированных МБТ, с применением виферона, адапто-гена, поливитаминов, в комплексе с санацией хронических очагов инфекции и медико-педагогическими методиками для нормализации нервно-психического статуса способствует снижению туберкулиновой чувствительности и исключению их из группы риска по развитию заболевания туберкулезом.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. Для оптимизации диагностики вторичной иммунной недостаточности (ВИН) у инфицированных МБТ и больных туберкулезом детей и подростков необходимо выявление клинических проявлений синдрома нарушения противоинфекционной защиты: хронической патологии JTOP-органов, рецидивирующих инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей; хронического лимфаденита; рецидивирующей инфекции, вызванной вирусом простого герпеса; повторных пневмоний. Особенно важен опрос родителей и детей в отношении инфекции простого герпеса, имеющей отчетливые клинические проявления.

2. С целью диагностики характера иммунных расстройств у инфицированных МБТ и больных туберкулезом детей и подростков в протокол обследования необходимо включать иммунологическое исследование с определением концентрации цитокинов (ИНФ-у и ИЛ-4), позволяющее уточнить функциональные особенности клеточного иммунитета.

3. Для оптимизации дифференциальной диагностики инфицирования МБТ комплекс лабораторных методов целесообразно дополнить определением ИЛ-1(3, показатель концентрации которого 1158,3 пг/мл и более является диагностическим.

7. Показаниями для лимфотропного введения иммуномодулятора ронколейкин в комплексную терапию туберкулеза детей и подростков в условиях специализированного стационара являются: наличие деструкции и бактериовыделения, в том числе с лекарственной устойчивостью МБТ; снижение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов в периферической крови, дисбаланс нейтрофильно-макрофагального звена иммунитета.

8. Включение в комплексную терапию туберкулеза детей и подростков ультрафиолетового облучения аутокрови в условиях специализированного стационара показано при бактериовыделении, интоксикации и плохой переносимости противотуберкулезных препаратов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время туберкулез является одной из наиболее актуальных социально-экономических и медико-биологических проблем, стоящих перед мировым сообществом.

В условиях общей напряженной эпидемиологической ситуации по туберкулезу в Пермском крае наметилась тенденция к увеличению в популяции числа детей с иммунопатологическими синдромами: нарушением противоинфекционной защиты, аллергическим, аутоиммунным, иммунопролифера-тивным. Поэтому изучение особенностей клинического течения туберкулеза у детей и подростков в современных условиях не вызывает сомнения, а выявление клинических синдромов в начальном периоде с целью прогнозирования осложнений и адекватной терапии приобретает особое значение.

Остается неизученной распространенность и характер клинико-лабораторных проявлений оппортунистических инфекций среди детей и подростков, инфицированных МБТ и больных туберкулезом.

Для решения этих задач в 2000-2008 гг. предпринято проспективное исследование, выполненное в административно-промышленном центре Западного Урала г. Перми и Пермском крае. В работе представлены материалы клинико-лабораторного обследования 995 детей и подростков Пермского края в возрасте от 1 месяца до 17 лет.

Анализ общей эпидемической ситуации по туберкулезу в Пермском крае за последние 10 лет, показал, что она по прежнему характеризуется как напряженная, не имеющая в настоящее время тенденции к улучшению. Динамика прироста показателя заболеваемости подростков с 1999 к 2008 году (на 32,6%) свидетельствовала о недостаточности лечебно-профилактических мероприятий в условиях большого резервуара туберкулезной инфекции. Закономерным в этих условиях, явилось увеличение первичного инфицирования детей Пермского края с 1287,6 на 100 тыс. до 1310,7 в 2007; инфициро-ванность МБТ в 2002 г. в возрасте 7 лет составляла - 52,0%, в 14 лет — 58,3%, увеличившись к 2007 году до 54,9% и 61,0% соответственно. Наибольшая заболеваемость туберкулезом зарегистрирована среди детей (51,5%) в возрасте 4-7 лет, их доля увеличилась в 2,7 раза с 1998 года (18,7%) к 2008 году (51,5%) (р<0,05), а также в возрасте до 3 лет, доля которых в общем числе в 1998 году составляла 21,8%, достигнув к 2008 году 28,6% и это наиболее высокий показатель за последние 10 лет. Это свидетельствует о риске развития туберкулеза в этой возрастной группе.

Зарегистрирована тенденция ежегодного ухудшения эпидемической ситуации за счёт увеличения не только числа подростков, положительно реагирующих на туберкулин, но и с впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом легких, осложнённым распадом и бактериовыделением, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью МБТ (20,8%).

Наиболее часто распространенные деструктивные формы туберкулеза легких выявлялись при обращении за медицинской помощью (60,0%), чем при профосмотре (17,6%) (р<0,05). При этом до 10,0% подростков в 2008 году уклонились от осмотра.

В связи с преобладающей в структуре туберкулеза органов дыхания -инфильтративной формы, изучены ее клинические особенности у 145 детей старшего возраста и подростков, находившихся на лечении в КГЖД «Фти-зиопульмонология». Анализ результатов обследования показал одинаковое количество заболевших обоего пола. У большинства (68,3%) из них имелся семейный контакт (80,1%) (р<0,05). У половины контактных (48,5%) развитию туберкулеза способствовала неэффективность профилактических мероприятий. Инфильтративная форма туберкулеза впервые была выявлена у большинства (96,6%) больных, при профилактическом осмотре в половине случаев (55,2%), при обращении к педиатру - у каждого четвертого (23,4%).

Начальный период заболевания среди больных инфильтративным туберкулезом легких - бессимптомен или постепенен (75,9%). Жалобы респираторного характера преобладали над интоксикационными с отсутствием фи-зикальной картины при перкуссии (83,4%) и аускультации (67,6%), напоминая острые респираторные инфекции, что вызывает диагностические трудности. Опорными симптомами туберкулезной инфекции, по-прежнему, являются неспецифические проявления: субфебрильная (25,5%) и фебрильная (8,3%) температура, слабость, вялость, ночные поты (22,8%) (патогномонич-ный симптом). Характерные гематологические изменения: лейкоцитоз (19,3%), нейтрофилез (35,2%), моноцитоз у (57,9%), лимфопения (32,4%) и увеличение СОЭ (44,8%). Изменения в сыворотке крови у большинства больных: диспротеинемия (90,3%), положительный С-реактивный протеин (28,3%). У половины пациентов инфильтративный туберкулез легких носил ограниченный характер, поражая до 2 сегментов, с распадом легочной ткани (60,0%) малого и среднего размера единичными полостями у 48,9%, с бакте-риовыделением у 59,3% и лекарственной устойчивостью МБТ к химиопрепа-ратам у 33,7% больных. Первичная множественная ЛУ МБТ и полирезистентность встречались в 3,3-7 раз достоверно чаще (/9=0,042-0,001), чем монорезистентность .

Сопутствующие заболевания у больных инфильтративным туберкулезом легких были зарегистрированы у 62,1%. На I ранговом месте у больных инфильтративным туберкулезом легких оказалась хроническая ВПГ-инфекция, данные о которой были выявлены при прицельном сборе анамнеза у 62,1±4,0(%), что отличалось от регионального показателя по Пермскому краю 45,6±2,3(%) (р<0,05) [132]. При этом серопозитивность ВПГ и ЦМВ составила 92,3±5,3(%), против показателей неинфицированных подростков 70,3±5,7(%) и 66,5±5,9(%), соответственно. Особенно значимо, что напряженность антителогенеза против этих оппортунистических герпесвирусных инфекций при инфильтративном туберкулезе легких оказалась значительно выше, чем у здоровых: высокие титры IgG к ВПГ (>1:600) были выявлены в

80,8%±7,8(%) случаев против 35,7±2,2(%) О<0,05); к ЦМВ - 88,5±6,4(%) против 15,9±1,7(%) случаев (р<0,05), соответственно. Максимальные же титры IgG к ВПГ зарегистрированы среди больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада (3208,4±221,3).

II место разделили: хроническая патология JIOP-органов (40,7%), рецидивирующие заболевания верхних дыхательных путей (35,2%), повторные пневмонии и бронхиты (30,3%), глубокие поражения терминальных бронхиол (13,0%), а также заболевания желудочно-кишечного тракта (25,5%). Сочетание 2-х и более заболеваний имелось почти у каждого второго ребенка (42,8%).

Проведенное исследование показало, что, по-прежнему, профилактиче7 ский осмотр действенен (первичная выявляемость туберкулеза 55,2%). Выявление педиатром четверти больных инфильтративным туберкулезом легких (23,4±3,5%) подтверждает необходимость "стратегии риска" участковой службы.

Проведенное анкетирование в условиях противотуберкулёзного диспансера и санатория, позволило создать современный портрет больного туберкулезом подростка: он учится, хочет продолжать учебу, из неполной малообеспеченной семьи (44,4%), питается нерегулярно (20,0%), проживает на малой жилплощади (63,2%), тревожен, имеет девиантное поведение, вредные привычки - курит (55,1%); а болезнь воспринимает как обычную, при этом доверяя врачу. Результаты опроса убеждают в необходимости усиления медико-педагогической работы по формированию здорового образа жизни, с повышением роли и ответственности родителей. Немаловажным является усиление качества мероприятий, направленных на профилактику вредных привычек, необходимость в проведении работы по гигиеническому воспитанию, с привлечением средств массовой информации. Полная реабилитация больных возможна лишь только с привлечением профессиональных психологов.

Иммунологический профиль младших школьников с клиническими проявлениями СНПЗ неинфицированных МБТ представлял собой: лейкопению (100,0%), абсолютную эозинопению (91,1%), нейтропению (82,2%); мо-ноцитопению (48,7%); лимфоцитопению -(77,8%); снижение процента фагоцитоза (48,9%); повышение IgA (60%); снижение IgG (86,6%); увеличение IgE (62,0%).

Инфицирование МБТ младших школьников с СНПЗ, вызывало Т-лимфоцитопению у каждого второго. При этом отклонение параметров Е-РОК активных лимфоцитов от нормы встречалось достоверно в 2,6 раза чаще, чем у неинфицированных МБТ (50,0% против 19,5%) (р<0,05). Фагоцитарный индекс чаще определялся сниженным у ИМБТ (р=0,02).

Изучение корреляционной связи у детей ИМБТ с высоким антителоге-незом к ВПГ определило сильное влияние CD8+ на концентрацию ИЛ-1/3 (г=-0,96; р=0,043). Углубленное исследование состояния клеточного звена иммунитета (фенотипирование лимфоцитов) у лиц с клиническими проявлениями СНПЗ, инфицированных МБТ, подтвердило, что они имеют более выраженную супрессию иммунной защиты, чем неинфицированные МБТ.

При сочетании инфицирования МБТ и серопозитивности к ВПГ установлено достоверное снижение Т-лимфоцитов (CD3 ), Т-хелперов (CD4+) и В-лимфоцитов (CD20 ). Среди ИМБТ детей при серопозитивности к ВПГ инфекции доля сниженных показателей CD4+ и CD8+ достоверно больше, чем у серонегативных (р<0,05).

У иммунокомпрометированных детей ИМБТ с нормергией к туберкулину концентрация ИНФ-7 оказалась в 8 раз выше показателя здоровых (р= 0,01). Это свидетельствовало о напряженности функции клеточного иммунитета - активации Thl лимфоцитов, а изучение корреляционных связей между показателями ИФН-7 и ИЛ-4 в группе ИМБТ определило прямую отрицательную связь средней силы (г= -0,34, р=0,015). Таким образом, у инфицированных МБТ был выявлен цитокиновый дисбаланс.

При изучении содержания цитокина "инициации иммунного ответа" -ИЛ-1(3 в сыворотке крови младших школьников получены доказательства его высокой информативности для определения инфицирования микобактериями туберкулеза. Диагностический уровень ИЛ-1Р составляет 1158±313,3 пг/мл. Между содержанием ИЛ-1(3 и степенью иммунной недостаточности выявлена прямая корреляционная связь средней силы (г=0,591; р<0,05). Инфицирование МБТ в сочетании с хронической ВПГ инфекцией способствует наибольшей «агрессии» ИЛ-1/3.

С повышением чувствительности к туберкулину до гиперергии увеличивалось количество пациентов с лимфопенией (66,7%), абсолютной Т-лимфоцитопенией (53,3%); гипериммуноглобулинемией М (86,%) и G (13,3%); снижением фагоцитарного индекса и резким повышением содержания ИЛ-1(3.

Это подтверждает необходимость иммунокорригирующей терапии при нарастании чувствительности к туберкулину с последующей иммунореаби-литацией.

Иммунологический профиль у детей старшего возраста и подростков, больных инфильтративным туберкулезом легких, представлял собой: моно-цитоз (57,9%); нейтрофилез (35,2%); абсолютную лимфопению (32,4%); достоверное снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов у подавляющего большинства больных; повышение О-клеток и Е-РОК активных клеток в половине случаев. Признаки патологических адаптивных реакций выявлялись у каждого третьего больного.

Сплошное обследование 407 детей в возрасте от 3 до 6 лет из детских дошкольных учреждений выявило распространенность совокупных клинических проявлений синдрома нарушения противоинфекционной защиты: среди дошкольников, инфицированных МБТ, - 61,1±3,4 (%), НМБТ - 44,9±3,5(%) (р=0,002). Хроническая JIOP-патология среди ИМБТ установлена в 61,1±3,4% случаев против 39,8±3,5% у неинфицированных МБТ (р=0,001); с хроническим подчелюстным лимфаденитом - у 48,8±3,4% против 33,2±3,2% (р=0,001); рецидивирующие заболевания респираторного тракта у 53,1±3,4% против 25,0±3,1% (р»=0,001); хроническая рецидивирующая ВПГ-инфекция у 36,1±3,4% против 14,8±2,6% (р=0,001) соответственно.

В целях неспецифической иммунопрофилактики у детей из специализированного ДОУ для инфицированных МБТ в сентябре- октябре и марте-апреле применялся 10 дневный курс виферона по 150 тыс. ЕД (1 свеча) 2 раза в день в сочетании с всесезонным иммуномодулятором - адаптогеном экстрактом элеутерококка по 1 капле на год жизни 1 раз в день, утром и дуовитом по 1 драже 1 раз в день после еды в течение одного месяца. Одновременно проводился лицевой точечный массаж. В группе сравнения 24 детям им-мунореабилитационные мероприятия не проводились. Химиопрофилактика изониазидом была проведена 46,8% детям: 26 (33,8%) по поводу раннего периода туберкулезной инфекции (РППТИ), 10 (12,3%) - при нарастании чувствительности к туберкулину.

Оценка клинической эффективности иммунореабилитации проведенная через год на основании информации, предоставленной медицинскими работниками детских учреждений, показала, что после 2 указанных курсов лечения заболеваемость снизилась в 1,5 раза; число случаев острых заболеваний уменьшилось с 1,74 до 1 эпизода; доля детей с рецидивами ВПГ-инфекции снизилась с 35,1% до 11,7% (р=0,001); с патологией JIOP-органов с 58,4% до 26% (/?=0,001); число детей, не болевших ни разу, повысилось с 12,9% до 29,9% (р=0,018). В ГС частота эпизодов не изменилась.

С учетом высокой эффективности проведенной иммунореабилитации с применением доступных для семьи препаратов такие курсы проводились детям до перевода в школу. Обученные родители продолжали применять их на протяжении обучения и в младших классах. Катамнез составил от 2 (96,1%) до 5 (62,3%) лет. Развития туберкулеза у детей в ОГ, а также нарастания туберкулиновой чувствительности зарегистрировано не было. В ГС имела место гиперчувствительность к туберкулину в 8,3 %. Проведенные иммунореа-билитационные мероприятия у дошкольников, инфицированных МБТ, позволяют достоверно повысить иммунную защиту, снизить чувствительность к туберкулину и исключить их из группы риска по заболеванию туберкулезом.

Иммунореабилитационные мероприятия детям из группы повышенного риска - с гиперергией к туберкулину в условиях санатория были проведены с применением электрофореза туберкулина с изучением отдаленных результатов. В отличие от подкожного введения, электрофорез туберкулина имеет ряд преимуществ - безболезненность, создание депо вещества в коже в активной ионизированной форме.

Все пациенты получали превентивное лечение двумя противотуберкулезными препаратами (изониазид и пиразинамид) с учетом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в течение 3 месяцев. У всех обследуемых до и после лечения определялась чувствительность к туберкулину, а также в отдаленном периоде через 1, 2 и 4 года.

При поступлении чувствительность к туберкулину по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л в группах не отличалась, составив в ОГ - 18,43±0,35 мм, в ГС -18,32±0,4 мм (р>0,05). Через один год после лечения в ОГ реакция на туберкулин достоверно снижалась (13,35±0,6 мм) против ГС (15,22±0,45 мм) (р<0,05), а через 2 года также (11,13±0,47 мм) и (14,0±0,65 мм) соответственно (р<0,003). Результаты туберкулинотерапии методом ЭФ в ОГ были оценены в катамнезе через 4 года у 25,0% пациентов, чувствительность имела стойкую нормергическую реакцию (12,4±0,63 мм), случаев заболевания туберкулезом среди них не зарегистрировано. Среди детей ГС сохранялась выраженная туберкулиновая чувствительность.

Проведена оценка влияния электрофореза туберкулина в условиях санатория у школьников 10-14 лет, инфицированных микобактериями туберкулеза с гиперергией к туберкулину (VI Б группа ДУ, приказ МЗ РФ № 109 от 21.03.2003г.) на иммунную систему с определением отдельных цитокинов. Эффективность лечения оценивалась в динамике через 6 месяцев.

Сравнительный анализ оценки цитокинов показал, что ЭФТ не оказывал влияния на содержание концентрации ИЛ-4 (р>0,05), уровень ИФН-у достоверно повышался с 4,5±0,94 до 6,12±0,42 (р-0,049, парный Вилкоксо-на), в результате чего его содержание приблизилось к нормативным показателям у 63,6% пациентов ОГ, что не зарегистрировано в ГС.

При проведении химиотерапии и электрофореза туберкулина наблюдалось уменьшение уровня общего IgE (в ОГ - с 213,5±54,7 до 56,36±16,5 МЕ/мл (р<0,05), в ГС с 232,02±42,2 до 192,175±64,2 МЕ/мл (р>0,05)), что свидетельствовало о снижении аллергизации пациентов, получавших комбинированное лечение. Обратная корреляционная связь средней силы установлена между содержанием ИФН-у и IgE у пациентов, получавших электрофорез туберкулина (г=-0,49, р<0,05).

При изучении туберкулиновой чувствительности уже через полгода констатировано ее достоверное снижение в ОГ до 12,55±0,69 мм, в ГС -15,11±0,88 мм О<0,05).

Установлено, что применение ЭФТ способствовало снижению влияния туберкулезной инфекции на иммунный ответ в виде восстановления цитоки-нового баланса, что подтверждалось повышением содержания в крови ИФН-у (£>=0,049), снижением уровня IgE (р<0,05) и туберкулиновой чувствительности (р<0,05).

В рандомизированном исследовании в отношении детей старшего возраста и подростков с инфильтративным туберкулезом легких в комплексном лечении применялось модифицированное введение изониазида (объект 4, группа I). При лимфотропном введении изониазида лабораторная эффективность заключалась в нормализации абсолютного количества лимфоцитов определяемая у большинства (70,4%) (при поступлении у 44,4%); абсолютного количества нейтрофилов у 85,2% (при поступлении у 25,9%) (р=0,01). В иммунологическом статусе, как и предполагалось, достоверных изменений не получено: в процессе лечения количество Т-лимфоцитов достоверно не отличалось, при нормализации этого показателя у 62,9%, в ГС - 59,5%.

Регионарная лимфотропная терапия изониазидом в сравнении с внутримышечным введением позволила уже к концу 4-го месяца увеличить долю пациентов с закрытием полостей деструкции в 2 раза (р=0,051), а также достоверно чаще прекратить бактериовыделение (р=0,03). При выписке из стационара бактериовыделение сохранялось у одного (6,7%) больного из I группы в связи с самовольным уходом из стационара, прерыванием лечения и возобновлением контакта с больным выделяющим, ЛУ МБТ.

Больные (74,1%), которым в комплексной терапии назначалось лимфо-тропное введение изониазида (группа I), были переведены в III группу ДУ через 17,6±1,36 месяца. Клиническое излечение с незначительными остаточными туберкулезными изменениями зарегистрировано у 51,9% пациентов ОГ (14/27) достоверно чаще, чем в ГС - 24,3% (р=0,037, z).

В исследовании «опыт-контроль» в отношении детей старшего возраста и подростков с инфильтративным туберкулезом легких применялся ронко-лейкин (объект 4 - ОГ): IIA - 30 пациентов, при лечении которых помимо традиционной терапии использовали модифицированный метод лимфотропного введения ронколейкина, и ИБ — 26 пациентов, получавших его внутривенно.

Уже через 2 месяца от начала лечения было получено достоверное подтверждение клинической эффективности ронколейкина: симптомы интоксикации полностью исчезли у 2/3 (66,7%) пациентов с лимфотропным применением ронколейкина против 35,1% в ГС (р<0,05), что, по-видимому, связано с улучшением транспортной и дренажной функции лимфатической системы, обеспечивающей быструю детоксикацию (уже через два месяца); получено достоверно частое прекращение бактериовыделения к 4-му месяцу лечения у 88,9% человек из IIA группы, у 87,5% - из ПБ против 45,0% в ГС О<0,05); среди больных с лекарственной устойчивостью МБТ к химиопрепаратам применение ронколейкина сопровождалось более быстрым прекращением бактериовыделения (1,94±0,44 месяца), чем в ГС (4,33±0,84 месяца) (р<0,05); уменьшилась в 2,8 раза частота рецидивов хронической ВПГ-инфекции при отсутствии эпизодов в первые 3 месяца после терапии, что косвенно свидетельствовало о восстановлении иммунной защиты и было подтверждено иммунологическими методами диагностики.

Лабораторная эффективность непосредственных результатов с применением ронколейкина через 2 месяца проявлялась в следующем: в IIА группе СОЭ нормализовалась у 86,6% против 48,6% в ГС (р<0,05). Во ПБ группе и ГС различий не получено.

Иммунологическая эффективность при лимфотропном введении ронколейкина характеризовалась: достоверным повышением абсолютного количества Т-лимфоцитов (с 1206,3±159,2 до 1587,8±134,5) с нормализацией у 63,3% пациентов (р<0,05); у 73,1% больных при внутривенном введении количество Т-лимфоцитов увеличилось с 1147,2±115,3 до 1592,2±113,7 (р<0,05), в ГС их число сохранялось пониженным; повышением индекса стимуляции НСТ-теста во IIA - с 1,81 ±0,17 до 2,28+0,15 (р<0,05), во ПБ группе -с 1,78+0,17 до 2,2+0,21 и в ГС - с 1,80+0,38 до 1,87+0,18 без тенденции; достоверно снижалась концентрация IgG — во 2А с 13,5+0,9 до 11,12+0,34 г/л, во ПБ с 13,47+0,73 до 11,46+0,4 г/л (р<0,05), в ГС она оставалась повышенной (с 13,15+0,78 до 12,29+0,62 г/л); кроме того, уменьшалась концентрация IgE в 2А группе с 208,85+48,69 до 107,97+27,7г/л с нормализацией у 43,5%, во ПБ с 203,33+37,17 до 102,65+32,43 г/л у 33,3%, в ГС снижения не произошло (с 201,33+35,46 до 191,18+52,42 г/л), его уровень оставался повышенным у большинства 64,7%.

Интерлейкиновый профиль у детей старшего возраста и подростков с инфильтративным туберкулезом легких характеризовался снижением цито-кина «поддержки клеточного иммунитета» ИФН-7 У 55,9%, повышением у 13,6% (р<0,05); цитокин «гуморального иммунного ответа» ИЛ-4 - достоверным снижением у 49,2%, что свидетельствовало об иммунном дисбалансе.

Через 2 месяца лечения у пациентов с применением ронколейкина отсутствовали девиантные показатели ИФН-7 (при неизмененном среднем количестве от 10,57+1,9 до 10,85+1,9 пг/мл) с нормализацией ИЛ-4 (с 2,45±0,21 до 2,76+0,25 пг/мл), что свидетельствовало о восстановлении иммунного баланса. В ГС определялось достоверное снижение цитокина ИФН-7 (с 10,57±1,90 до 6,65+1,2 пг/мл, р<0,05) при сохраняющемся уровне ИЛ-4, который был достоверно ниже показателей здоровых лиц (1,91+0,21 пг/мл, р<0,05), что свидетельствовало о нарастании иммунной недостаточности у большей половины пациентов (59,5%).

Оптимизированное лечение привело к уменьшению количества пациентов со II и III степенями иммунной недостаточности в 2,4 раза (с 69,7 до 28,6%) (р<0,05). В ГС не отмечено уменьшения числа больных с ВИН (45,959,5%).

Отдаленные результаты лечения инфильтративного туберкулеза легких у подростков выявлялись после окончания основного курса с помощью разработанной «Анкеты изучения отдаленных результатов» в сроки наблюдения от 2 до 5 лет. Количество переведенных в ШБ группу ДУ при лечении ронко-лейкином было достоверно больше, чем в ГС: IIA - 93,3%, НБ - 73,1%; в ГС - 59,5% (р<0,05). Незначительные остаточные туберкулезные изменения зарегистрированы у достоверно большего числа больных (48,2%) основной группы (с применением ронколейкина) по сравнению с ГС - 24,3% (р<0,05). Умеренно выраженные и выраженные остаточные изменения наблюдались с одинаковой частотой (р>0,05).

Длительность стационарного этапа в группе с лимфотропным введением ронколейкина составила 184,32±17,26 дня, что на 14,6 дня меньше продолжительности в ГС и на 4,7 дня - при внутривенном введении ронколейкина.

Средняя продолжительность основного курса до перевода в П1Б ГДУ среди пациентов, получавших ронколейкин лимфотропным методом, также была короче на 3,5 месяца, составив 13,69±1,84 месяца (р=0,035), чем среди больных в группах с внутривенным введением (14,75±3,37 месяца) и с традиционным лечением (на 4,59 месяца - 18,28±1,21).

С целью изучения клинической эффективности УФОАК группы формировались методом случайного отбора. УФОАК в комплексной терапии было проведено 25 больным (объект 4, группа III). Сопутствующие заболевания были зарегистрированы у 60,0% ОГ и у 51,4% ГС.

Уже через 2 месяца от начала лечения было получено достоверное подтверждение клинической эффективности УФОАК: симптомы интоксикации полностью исчезли у 80,0% пациентов ОГ против 35,1% ГС (р<0,01). У всех пациентов с обострением сопутствующих заболеваний (язвенной болезни желудка и ДНК, гастрита, хр. пиелонефрита) регистрировалось также заметное уменьшение клинических проявлений.

Через 3 месяца лечения прекращение бактериовыделения, в том числе и в случаях с ЛУ МБТ, в ОГ произошло у 70,6±11,0% пациентов. В это же время в ГС этот показатель оказался достоверно в 2,0 раза ниже — 35,0±10,2% (7/20) (р<0,05). По-видимому, это связано как с прямым бактерицидным воздействием ультрафиолетовых лучей, так и с активизацией энергообмена в тканях и трофики, что косвенно может оказывать влияние на антимикробную резистентность организма [13, 35]. Повышение бактерицидной активности крови может объясняться инактивацией биосинтетического аппарата и фотоэлектрическим воздействием на клетку, обнаруживаемым уже через 12—24 часа после облучения [306]. Раннее прекращение бактериовыделения у пациентов уменьшало эпидемическую опасность, улучшало социальную адаптацию, а также способствовало раннему переводу на стационаросберегающие технологии - «дневной стационар», санаторное лечение.

Достоверная лабораторная эффективность непосредственных результатов с применением УФОАК через 2 месяца заключалась в снижении СОЭ с 21,0±4,4 до 9,64±1,6 мм/ч (р=0,02) только в основной группе. В ГС достоверного снижения СОЭ не получено (р>0,05). ЛИИ в пределах нормальных величин определялся в 76,0% случаев (0,6±0,1) в ОГ, в 32,4% - в ГС (0,35±1,5) 0=0,02).

Как предполагалось, УФОАК значительного влияния на динамику лимфоцитов и их субпопуляции не оказывает. Однако если при инфильтратив-ном туберкулезе в фазе распада после традиционной схемы лечения показатель Т-активных лимфоцитов у 83,3% находился на нижней границе нормы, то после УФОАК их абсолютное число у 45,5% стало повышенным, что свидетельствовало об активации клеточного иммунитета.

После проведения УФОАК зарегистрировано достоверное снижение IgE (с 191,2±32,1 до 89,37±21,40 МЕ/мл,/?<0,05), что не отмечалось в ГС.

Эффективность УФОАК доказана отсутствием влияния на ИЛ-4 (с 2,25±0,39 до 2,76±0,43 пг/мл, р>0,05) и достоверным повышением ИНФ-у (с 5,84±1,06 до 15,9±3,89 пг/мл, р<0,05), свидетельствовавшими об активации клеточных факторов (Thl-лимфоцитов) иммунитета.

Более заметное влияние УФОАК проявилось в отношении фагоцитарного звена иммунной защиты в достоверном снижении показателя незавершенного фагоцитоза ФЧ с 1,47±0,14 до 1,04±0,16 (р<0,05). После комбинированной терапии НСТ-тест нормализовался у 56,0±9,9% пациентов, по сравнению с 10,8±5,8% в ГС (р<0,05). Улучшение функциональной активности ней-трофилов оценивали по изменению индекса стимуляции нейтрофилов, который в ОГ повысился с 1,6±0,19 до 2,3±0,28 (р<0,05), а в ГС остался на прежнем уровне (от 1,80±0,38 до 1,87±0,18,р>0,05).

Были определены показания к назначению УФОАК в комплексе с этио-тропной терапией: плохая переносимость химиотерапии, обострение сопутствующих заболеваний и наличие вторичной иммунной недостаточности.

Наиболее доказанным методом специфической профилактики туберкулеза является активная иммунизация. Также доказано, что иммунная система здорового ребенка готова к вакцинации уже с момента рождения, а готовность к контакту с возбудителем туберкулеза зависит от своевременности проведения и эффективности. Недостатком вакцинации БЦЖ является развитие побочных реакций и осложнений, нередко превышающих частоту заболеваемости туберкулезом среди детского населения. Заболеваемость туберкулезом детей в 2008 году в Пермском крае составила 8,2 на 100 ООО детского населения, частота осложнений иммунизации БЦЖ-вакциной - 56,6 на 100 000 вакцинированных.

На материале Пермского края за период с 1995 по 2008 гг. изучена частота поствакцинальных осложнений, их структура, и особенности развития на фоне изменения календаря прививок, сузившего число противопоказаний (приказ № 324 МЗ РФ 1995г.). В это время зарегистрировано повышение частоты осложнений (с 4,65 на 100 000 в 1995 году до 16,4 на 100 000 - 1996) в 3,5 раза (/?<0,05).

В структуре осложнений превалировали регионарные лимфадениты (57,4%), холодный абсцесс (14,8%) и оститы (7,7%). Регионарные лимфадениты регистрировались через 1-3 месяца после вакцинации (156 случаев); после ревакцинации — 7. Холодный абсцесс имел место у 37 детей через 1-2 месяца после вакцинации; после ревакцинации - 5 наблюдений. Оститы различной локализации наблюдались через 12-32 месяцев только после вакцинации у 22 новорожденных. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев осложнения наблюдались после вакцинации, проведенном в акушерском стационаре.

С изменением тактики активной иммунизации с 2002 года в РФ (приказа №229 МЗ РФ), вакцинация БЦЖ является уже вторым профилактическим мероприятием после вакцинации против гепатита В. В это время также зарегистрировано повышение частоты осложнений до 56,6 на 100 ООО вакцинированных за 2008 год.

Изучение осложнений в сравнительном плане проведено за два периода: I - за 2000 - 2002 гг. (частота осложнений 32,7 на 100 000); II - за 20032005 гг. (104,3 на 100 000), когда стала вводится противогепатитная вакцина. Результаты клинического анализа показали увеличение частоты БЦЖ-осложнений.

Если в I периоде осложнения II и III категории не регистрировались, то во II периоде распространенность БЦЖ-оститов после вакцинации составила 5,7 случаев на 100 000, с колебаниями от 3,9 до 28,2 на 100 000. Один случай генерализованной БЦЖ-инфекции, ассоциированной с рецидивирующей ВПГ-инфекцией внутриутробного происхождения на фоне вторичной иммунной недостаточности, имел летальный исход.

Каждый случай осложнения вакцинации против туберкулеза анализировался группой экспертов: фтизиатром, педиатром, эпидемиологом. Экспертная оценка установила, что в 14,3% случаев имело место нарушение техники вакцинации. Главной причиной была вторичная иммунная недостаточность, ассоциированная с внутриутробным инфицированием. Выводы сделаны на основании следующих фактов: если среди 100 «практически здоровых» новорожденных распространенность наиболее значимых факторов риска внутриутробного инфицирования (мертворождение, угроза прерывания беременности, фетоплацентарная недостаточность, гипоксия плода, хронические урогенитальные инфекции) составила 70,0%, то среди 212 детей с БЦЖ-осложнениями - 98,1% (р<0,001). При этом у всех матерей имелся отягощенный инфекционный фон: хроническая урогенитальная патология - 78,8%, хронические экстрагенитальные инфекции - 24,1%, повторные ОРИ - 34,0%. Если среди здоровых новорожденных проявления TORCH-синдрома были зарегистрированы в 34% случаев, то у детей с осложнениями - в 98,4% (р<0,001).

Результатом всей выполненной работы явилось определение современных клинико-эпидемиологических особенностей туберкулеза у детей и подростков и разработка научно-обоснованных мероприятий по оптимизации диагностики, лечения и профилактики заболевания. Во-вторых, сформирована концепция негативного взаимовлияния туберкулеза и оппортунистических инфекций при широкой распространенности ВИН у больных и инфицированных МБТ, то есть, обоснована необходимость иммунотерапии, иммуно-реабилитации и иммунопрофилактики. В-третьих, была внедрена оптимизированная система научно-обоснованных мероприятий с доказанным высоким эффектом для детей различных возрастных групп.

Неспецифическая иммунопрофилактика при инфицировании МБТ, включающая комплекс мероприятий, таких как: применение виферона, адап-тогена, поливитаминов, санации хронических очагов инфекции; использование медико-педагогических методик для нормализации нервно-психического статуса; иммунореабилитация в специализированном санатории с применением электрофореза туберкулина; оптимизированные методы лечения больных туберкулезом с иммунотерапией ронколейкином и УФОАК — может быть рекомендована для использования в широкой фтизиатрической и педиатрической практике.

241

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шурыгин, Александр Анатольевич

1. Авдиенко В.Г., Космидиади Г.А., Баенский А. В. и др. Противотуберкулезные IgE-антитела. I часть. Иммунодоминантные антигены // Пробл. туб. и болезней легких. 2002. - № 2. - С.' 30-33.

2. Авдиенко В.Г., Космидиади Г.А., Баенский А.В. и др. Противотуберкулезные IgE-антитела (II ЧАСТЬ). Исследование концентрации при различных формах туберкулеза // Пробл. туб. и болезней легких. 2002. - №3. - С. 45-48.

3. Аверьянова Н.И. Влияние химического загрязнения окружающей среды на состояние детей: дис. . д-ра мед. наук. Пермь, 1996. - 333 с.

4. Азнабаева Л. Ф., Арефьева Н.А., Кильсенбаева Ф.А. и др. Интерлейкин-1/3 в патогенезе и лечении гнойных форм риносинусита // Иммунология Урала: Материалы 1 конференции иммунологов Урала. Екатеринбург, 2001. - 4.2, 1 (1).-С. 104-105.

5. Аксенова В.А. Инфицированность и заболеваемость туберкулезом, как показатель общей эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России // Пробл. туб. 2002. - №1. - С. 6-9.

6. Аксенова В.А. Современные клинические проявления внутригрудного туберкулеза у детей // Пульмонология. 2002. - №1. - С. 12.

7. Аксенова В.А. Специфическая профилактика туберкулеза у детей и подростков и методы ее усовершенствования: дис. . д-ра мед. наук. М., 1993. -273 с.

8. Аксенова В.А., Лугинова Е.Ф. Лекарственно-резистентный туберкулез у детей и подростков // Пробл. туб. 2003. - №1. - С. 25-27.

9. Аксенова К.И. Химиопрофилактика в очагах туберкулезной инфекции // Материалы юбилейной сессии. М., - 2001. - С. 95-96.

10. Александрова Е.Н. О трудностях диагностики туберкулеза у детей и подростков // Материалы научной сессии Уральского НИИ Фтизиопульмонологии. г. Екатеринбург, 2004. - С. 104-105.

11. Александрова Е.Н., Потапов Е.Я., Жигина Л.Ф. и др. Инфильтративный туберкулез легких у детей и подростков // 13-ый Национальный конгресс по болезням органов дыхания. С-Петербург, 2003. - С. 264.

12. Александрова Ю.Н. О системе цитокинов // Педиатрия. 2007. - Т.86, №3. -С.124-128.

13. Альба М., Гурьянов В., Новикова Л., Рогожина Н. Иммунологическое обоснование хирургического лечения больных туберкулезом легких без предварительной химиотерапии // Материалы Московской международной конференции "Хирургия туберкулеза". 1997. - С. 20-21.

14. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А., Камаев И.А. и др. Часто болеющие дети. Нижний Новгород, 2003 178 с.

15. Андреева Т.Н., Кириллов М.Н. Рецидивы туберкулеза органов дыхания // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 6.

16. Ариэль Б. М., Сахарова И. Я., Скворцова JI. А. // Туберкулез. Проблемы диагностики, лечения и профилактики. С-Петербург, 2003. - С. 119-124.

17. Арчакова Л.И. Комплексная терапия больных инфильтративным туберкулезом легких с применением рекомбинантных цитокинов: автореф. дис. . канд. мед. наук. С-Петербург, 2001. - 24 с.

18. Аршинова С.С., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы в терапии больных активным туберкулезом легких // Лечащий врач. 2002. - №10. - С. 36-37.

19. Асмоловский А.В., Васильев И.Г. Химиотерапия в сочетании с УФО крови у больных с хроническим деструктивным туберкулезом и лекарственной устойчивостью // Материалы юбилейной сессии. М., 2001. - С. 156-157.

20. Бабаченко И.В., Тимченко В.Н., Стебу нова Т.К. и др. Возможности применения ронколейкина в терапии инфекционных заболеваний у детей // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей. Материалы конгресса. М., 2006. - С. 25.

21. Байке Е.Е. Патогенетический подход к оптимизации методов терапии туберкулеза органов дыхания: автореф. дис. . канд. мед. наук. Чита, 2004. - 23 с.

22. Балева Л.С., Балясинская Г.Л., Вавилова В.П. и др. Современные подходы к лечению и оздоровлению часто болеющих детей // Пособие для врачей. М., 2005. - 53 с.

23. Баранов А.А. Состояние здоровья детей на рубеже веков: проблемы и решения II Пробл. туб. 2001. - №1. - С. 3-9.

24. Баранов А.А. Профилактические технологии в педиатрии: научные и практические проблемы // Педиатрия. 2003. -№ 5. - С. 1-4.

25. Баранов А.А. Состояние здоровья детей в современных социально-экономических и экологических условиях // Экологические проблемы в педиатрии: Сборник лекций для врачей. М., 1998. - С. 5-15.

26. Бейкин Я.Б. Клинико-иммунологическая оценка состояния здоровья детей при вакцинальном, инфекционном и инфекционно-аллергическом процессах: дис. . д-ра мед. наук. Екатеринбург, 1998. - 348 с.

27. Бережная Н.М., Чехун В.Ф., Сепиашвили Р.И. Эозинофилы, базофилы и иммуноглобулин Е в противоопухолевой защите // Аллергология и, иммунология. 2005. - Т.6. - № 1. - С. 38-49 .

28. Боковой А.Г. Роль герпесвирусных инфекции в формировании контингента часто болеющих детей // Детские инфекции. 2007.- Т.6. - № 3. - С. 3 -7.

29. Болезни органов дыхания. Под ред. В.Ф.Демина, С.О. Ключникова, Г.А.Самсыгиной, О.В.Зайцевой. М., 2005. - Т. 5. - С. 250-269.

30. Болотникова В.А., Яворский К.М., Емельянов О.С. Интенсификация профилактических, мероприятий в очагах туберкулезной инфекции // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 166.

31. Борисов С.Е., Соколова Г.Б. Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости М. Tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций // Consilium medicum. 2001. - №12. - С. 595-602.

32. Бричкова А.Ю. Применение лимфотропной терапии в комплексном лечении детей с первичными формами туберкулеза органов дыхания: дис. . канд. мед. наук. М., 1995. - 136 с.

33. Бугаков А.А., Ангелова JI.A., Хамитова Г.З. и др. Характеристика лекарственно-устойчивого туберкулеза у подростков // Материалы юбилейной сессии. -М., 2001.-С. 239-240.

34. Буглова С.Е., Исмаил-Заде Р.С., Савицкий В.П. и др. Иммуномодули-рующий эффект термохимиотерапии с ронколейкином при лечении далеко зашедших злокачественных опухолей у детей // Иммунология. 2003. - №2. - С. 107.

35. Буранов А.Б. Роль клеточных факторов системы иммунитета в патогенезе иммунных нарушений при хронических неспецифических заболеваний легких автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1988. - 23 с.

36. Бурместер Г.- Р., Пецутто А. Наглядная иммунология // Пер. с англ. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. 320 с.

37. Виноградова Т.И., Алфимова И.В. Трудности диагностики малых форм первичного внутригрудного туберкулеза у детей // Пробл. туб. 1980. - № 10. -С. 19-21.

38. Волошина В.В., Фомичева Н.И. Эффективность лечения больных с впервые выявленным деструктивным туберкулёзом, протекающим на фоне сопутствующей железодефицитной анемии //Пробл. туб. 2002.- №2.- С. 10-12.

39. Гедымин Л.Е., Ерохин В.В., Лепеха Л.Н. и др. Влияние иммуномодулято-ра лейкинферона на течение экспериментального туберкулеза // Пробл. туб. -2003.-№1.-С. 45-52.

40. Герасимов И.Г., Калуцкая О.А. Кинетика реакции восстановления нитро-синего тетразолия нейтрофилами крови человека // Цитология. 2000. - Т. 42. -№2.-С. 160-165.

41. Гергерт В.Я., Авербах М.М., Космидиади Г.А. и др. Цитокины при туберкулезе // Вестник Академии медицинских наук. 1995. - №7. - С. 33-37.

42. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц.- М.: Практика, 1999.- 459 с.

43. Гнездилова Е.Г., Сухов В.М. Биопсихосоциальная модель хронического туберкулеза легких // Пробл. туб. 2002. - №2. - С. 6-7.

44. Годфруа Ж. П. Что такое психология: Пер. с франц. // М., 1992. - Т.1. - С. 496.

45. Гордеева Е.К., Смагин А.А., Любарский М.С. и др. Лимфотропная терапия в комплексном лечении деструктивных форм туберкулёза у детей старшего возраста и подростков // Химиотерапия туберкулёза: сб. тез.- М., 2000.- С. 62.

46. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция // М.: Медицинская книга. - Н. Новгород: Издательство НижГМА, 2001. - 88 с.

47. Грачева Р.П., Мазурова М.И., Свешникова В.И.и др. Инфицирование и заболевание туберкулезом детей раннего возраста, не вакцинированных БЦЖ // Пробл. туб. 1980. - № 10. - С. 9-12.

48. Гриневич Ю.А., Алферова А.И. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных // Лаб. дело. 1981. - № 8. - С. 493-495.

49. Грицова Н.А. Влияние экологических факторов на состояние иммунологической реактивности детей, инфицированных микобактериями туберкулеза // Пробл. туб. и болезней легких. 2005. - № 9. - С. 27-31.

50. Губкина М.Ф. Химиотерапия туберкулёза лёгких у подростков с применением регионального лимфотропного метода лечения: автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 1996.

51. Губкина М.Ф., Газизова И.К., Овсянкина Е.С., Ершова Н.Г. Особенности туберкулиновой чувствительности у больных туберкулезом детей и подростков // Пробл. туб. и болезней легких. 2007. - №6. - с.53-56.

52. Губкина М.Ф., Ершова Н.Г. Оценка возможности реализации унифицированных режимов химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания детей старшего возраста и подростков // Пробл. туб. и болезней легких. 2009. - №1. - с.33-36.

53. Дерюшева А.В. Влияние инфекции вызванной вирусами простого герпеса, на соматическую патологию у детей школьного возраста: автореф. . канд. мед. наук. Пермь, 2007. 26с.

54. Дети г. Перми // Ежегодный доклад администрации Пермской области. -2005. С. 12-13.

55. Долгих Т.И., О.И. Назарова, Д.В. Долгих и др. Оценка специфического иммунного ответа к цитомегаловирусу и парвовирусу В19 у больных с вторичными иммунодефицитами // Иммунология Урала: Материалы II конференции иммунологов Урала. Пермь, 2002. - С. 35-36.

56. Дорошенкова А.Е., Ставицкая Н.В. Лечебная тактика при латентной туберкулезной инфекции у детей // СПб., 2006. С.264-266.

57. Елуфимова В.Ф., Тригуб Н.И., Воронко В.В. Акселерация как фактор, влияющий на изменение клиники и течения внутригрудного туберкулеза у детей препубертатного возраста и подростков // М.: Тр. ЦНИИ туберкулеза МЗ СССР, 1979.-Т. 38.-С. 46-55.

58. Елькин А.В., Арчакова Л.И., Басек Т.С. и др. Исследование эффективности и переносимости Ронколейкина при лечении прогрессирующего туберкулеза легких // С. -Петербург, 2008. 44с.

59. Елькин А.В., Кноринг Б.Е., Иванова Л.А. и др. Комплексное лечение прогрессирующего туберкулёза лёгких с применением ронколейкина // СПб.: Изд-во С.-Петерб. Ун-та, 2002. 104 С.

60. Еремеев В.В., Майоров К.Б. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию // Пробл. туб. -2002.-№3.-С. 54-58.

61. Еримбетов К.Д., Мукушев Н.Р. Хирургическое лечение больных туберкулезом легких с "неблагоприятными исходами" и рецидивами в условиях DOTS— терапии // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. -М., 2003.-С. 278.

62. Ерохин В.В. Основные итоги и перспективы работы сотрудничающего центра ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Российской Федерации // Пробл. туб. -2004. №8. - С. 3-7.

63. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Цитомегаловирусная инфекция (современные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике и терапии) // Инфекции и антимикробная терапия. 2002. - Т.4. - № 4. - С. 54-59.

64. Железникова Г.Ф., Иванова В.В. Значение иммунологических исследований при инфекционных болезнях // Детские инфекции. 2007. - Т.6. - №3. - С. 716.

65. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова И.Е. Варианты иммунопато-генеза острых инфекций у детей // СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2007. - 256 с.

66. Заболотных Н.В. Экспериментальное обоснование перспективных технологий терапии туберкулеза с использованием рекомбинантных интерлейкинов и синтетического дипептида бестима: дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2003. - 219 с.

67. Зайцева Н.В., Красавина Н.А., Алексеев В.Б. Особенности здоровья детей в Пермской области (по итогам Всероссийской диспансеризации 2002г.) // Пермь, 2003. 62 с.

68. Зайцева О.В. Часто болеющие дети: некоторые аспекты профилактики и лечения // Педиатрия. Consilium medicum. -2004. Прил.З. С. 3-6.

69. Заплатников А.Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2003. - 45 с.

70. Захарова Р.И., Панкратова B.C. Инфицированность и заболеваемость детей дошкольного возраста из очагов туберкулезной инфекции // Пробл. туб. -1976.-№2.-С. 10-11.

71. Земсков А.М. Перспективные подходы к оценке иммунного статуса человека // Лаб. дело. 1996. - №9. - С. 543-546.

72. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных // М.: Медицина, 1988. - 251 с.

73. Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Шилова И.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей // Педиатрия. 2005. - №4. - С. 61-65.

74. Иванова JI.A. Современные методы коррекции этиопатогенетической терапии деструктивных форм туберкулеза легких: автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1995.

75. Иванова Л.И., Павлова М.В., Арчакова Л.И. Тактика лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Пробл. туб. 2003. - №5. - С. 14-16.

76. Иманбекова К.Б. Бактериологические исследования при туберкулезе // Здравоохранение Казахстана. 1969. - №4. - С. 29—31.

77. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика: //Руководство для врачей. СПб.: Лань, 1999. - 192 с.

78. Исаков В.А., Борисова В.В., Хахалин Л.Н. Неизвестная эпидемия герпес // - Смоленск, 1997. - 120 с.

79. Исаков В.А., Рыбалкин С.В., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция // Рекомендации для врачей. СПб., 2006. - 96 с.

80. Исмаилов Ш.Ш., Даутова Х.М. Лечение полирезистентного туберкулеза легких резервными препаратами // Материалы юбилейной сессии. М., 2001. -С. 173-174.

81. Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю. Взаимосвязь оксидативных процессов в лейкоцитах крови и защитных метаболических реакций в организме больных туберкулезом легких // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 68.

82. Каралян М. А., Степанян С. М., Улумян А. К., Карапетян Э. Т. Роль вируса простого герпеса 1 -го типа в развитии туберкулезного менингоэнцефалита // Пробл. туб. 2005.- №12.- С. 39-42.

83. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология // М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 650 с.

84. Караулов А.В., Калюжный О.В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность // М., 2007. - 144 с.

85. Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии и диагностика// СПб.: Интермедика. - 1999. - Т. 2. - 656 с.

86. Кеворков Н.Н. Иммунотерапия и иммунореабилитация в клинике внутренних болезней // Иммунология Урала: Материалы 1 конференции иммунологов Урала. Екатеринбург, 2001. - №1 (1). - С. 118.

87. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных с остропрогрессирующими деструктивными формами туберкулеза легких // Пробл. туб. 2003. - №8. - С. 35.

88. Кисина Т.Е., Фрейдлин И.С., Кноринг Б.Е. и др. Особенности субпопуля-ционного состава циркулирующих лимфоцитов у больных туберкулезом с различным пролиферативным ответом на туберкулин // Мед. иммунология. 2004. - Т.6, №3-5. - С.312-313.

89. Ключников С.О., Болдырев В.Б., Кантимирова Е.А., Накостенко Т.Н. Часто болеющие дети // Лекции по педиатрии. Болезни органов дыхания. 2005. -Т.5. - С. 250-269.

90. Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом и его роль в диагностике, прогнозировании течения и иммунокоррекции терапии: автореф. дис. . д-ра мед. наук. С.- Петербург. - 1996.

91. Кноринг Б.Е., Аветисян А.О., Елькин А.В.и др. Динамика иммунологических показателей у больных туберкулезом легких при лечении глутоксимом // Пробл. туб. 2003. - №7. - С. 42-46.

92. Кноринг Б.Е., Васильев А.В., Сахарова И.Я. и др. Иммунологические критерии применения препаратов тимуса и туберкулинотерапии в комплексной терапии больных туберкулезом // Пробл. туб. 1988. - №3. - С. 27-31.

93. Кноринг Б.Е., Павлова М.В., Иванова Л.А. Влияние туберкулинотерапии на иммунологические показатели у подростков больных туберкулезом легких // Пробл. туб. 1991. - №5. - с.31-34.

94. Кноринг Б.Е., Фрейдлин И.С., Симбирцева А.С. и др. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких // Медицинская иммунология. -2001.-Т.З.-№1.-С. 61-69.

95. Кноринг Б.Е., Чужова Н.М., Сахарова И.Я. и др. Определение состояния иммунитета и уровня цитокинов для оценки течения туберкулеза легких // Пособие для врачей и научных работников, работающих в области фтизиатрии. -С.-Петербург, 1998.

96. Ковалева С.И., Колиогло Т.Х., Шмакова Л.Н. Отдаленные результаты наблюдения за впервые выявленными больными туберкулезом органов дыхания // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. -С. 17.

97. Ковалевский Г.В. Очерки иммунологии на модели микобактериальной сенсибилизации резистентных к туберкулезу животных // Новосибирск: Наука, 1976.-226 с.

98. Коваленко К.Н., Довгалюк И.Ф. Актуальные вопросы фтизиопедиатрии // Пробл. туб. 1995. - №5. - С. 19-22.

99. Ковальчук Л. В., Сусликов В. Л., Л. М. Карзакова и др. Иммунная реактивность организма в условиях естественного дефицита цинка // Иммунология. 2004. - №6.

100. Козлов В.К. Ронколейкин®: биологическая активность, иммунокорриги-рующая эффективность и клиническое применение// С.- Петербург: СПб. Университет, 2002. - 84с.

101. Козлов В.К., Лебедев М.Ф., Егорова В.Н. Коррекция дисфункций иммунной системы Ронколейкином® // Terra medica. 2001; - С. 12-14.

102. Козлова А.В., Голеницкий А.И., Карпухина Н.В. и др. Клинические проявления туберкулеза у детей и подростков // Пробл. туб. 1990.- №6. - С. 30-32.

103. Кокряков В. Н. Биологии антибиотиков животного происхождения // С.Петербург, 1999.

104. Коломиец В.М., Столярук И.В., Голубева Т.Н. Объемы и критерии эффективности стационарного этапа лечения туберкулеза // Пробл. туб. и болезней легких. 2006 . - №12. - с.32-34.

105. Комогорова Е. Э., Костенко Е. В., Стаханов В. А.и др. Уровень CD3+-лимфоцитов, содержащих интерферон-7 у больных туберкулезом легких и его изменение после включения в комплексную терапию полиоксидония // Иммунология. 2004. - №4. - С. 210.

106. Кораблев В.П., Калиниченко С.Ю., Свистунова В.П. и др. Проблемы лечения больных туберкулезом с лекарственно-устойчивыми штаммами мико-бактерий туберкулеза // Материалы юбилейной сессии. М., 2001. - С. 176-178.

107. Корнетова Н.В., Буторин Е.П., Раскина Э.С. Клинико-рентгенологические и морфологические проявления инфицированности туберкулезом детей и подростков // Пробл. туб. 1979. -№8. - С.21-25.

108. Коровина Н.А., Заплатников А.Р., Чебуркин А.В. и др. Часто и длительно болеющие дети // Современные возможности иммунореабилитации: руководство для врачей. М., 2001.

109. Коровкин B.C., Коваленко И.В. Эффективность лечения больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ // Материалы юбилейной сессии. М., 2001. - С. 178-179.

110. Корюкина И. П., Падруль М. М., Головская Л.А., Жуйкова Г.З. Влияние ксенобиотиков на беременных и состояние здоровья детей// Российский педиатрический журнал. №1. - 2005. - С. 4-6.

111. Корюкина И.П., Львова И.И., Минаева Н.В. и др. Внутриутробные инфекции в практике педиатра // Пермь, 2004. - 193 с.

112. Костинов М.П. Иммунокоррекция в педиатрии // М., 2001. - 237 с.

113. Крылов В. А., Гергерт В .Я., Короткова Е.Д. и др. Иммунологическое обследование при туберкулинотерапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Пробл. туб. 1994. - №5. - С.21-23.

114. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1996. - №5. - С. 104-109.

115. Кузьмин А.Н., Жестовских С.Н. Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза легких // Сборник материалов научно-практической конференции молодых ученых. М., 2001. - С. 162-164.

116. Кузьмин В.Н. Адамян Л.В. Вирусные инфекции и беременность. М.: Дипак, 2005. - 176 с.

117. Куртасова Л.М., Прахин Е.И., Шакина Н.А. и др. Структурно-функциональное состояние иммунной системы у детей раннего возраста, инфицированных микобактериями туберкулеза // Пробл. туб. 2004. - №1. - С. 31-32.

118. Куфакова Г.А., Овсянкина Е.С. Факторы риска развития заболевания туберкулезом у детей и подростков из социально-дезадаптированных групп населения // БЦЖ. 1998. - № 1.

119. Лакин К.М., Овнатанова М.С., Матяшова М.А., Машковский М.Д. Исследование влияния некоторых производных ксантина на агрегацию тромбоцитов и другие показатели гомеостаза // Бюл. экспер. биол. и мед. 1980. - № 2. - С. 181-182.

120. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность // Н.Новгород, 2003.-443 с.

121. Лебедева Л.В. ША группа диспансерного учета детей и подростков и ее эпидемиологическое значение // Пробл. туб. 2004. - №9. - С. 14-16.

122. Лебедева Н.О., Сухова Е.В. Формирование мотивации к лечению у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. и болезней легких. 2006. - № 12. -С.13-16.

123. Леви Д.Т., Аксенова В.А., Александрова Н.В. Вопросы о вакцинации против туберкулеза в календаре прививок //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. СПб., 2003. С. 5.

124. Левин В.Р. Остаточные изменения при клиническом излечении туберкулеза легких и их прогностическое значение в клинико-диспансерной практике: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1979. - 32 с.

125. Левин Ю.М. Основы лечебной лимфологии / М.: Медицина, 1986. -288 с.

126. Лепеха Л.Н., Ловачева О.В., Черниченко Н.В., Зюзя Ю.Р., Ерохин В.В. Макрофагальная формула БАС в оценке эффективности химиотерапии туберкулеза легких // Туберкулез сегодня: материалы VII российского съезда фтизиатров. М., 2003.- С. 71.

127. Лозовская М.Э. Туберкулез у детей и подростков на санаторном этапе лечения: дис. . д-ра мед. наук. С.- Петербург, 2003. - 329 с.

128. Лугинова Е.Ф., Капустина М.И., Матвеева Л.И. К вопросу химиопрофи-лактики туберкулеза у детей // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 170-171.

129. Львова И.И. Повышение эффективности активной иммунизации против дифтерии и кори у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты: дис. . д-ра мед. наук. Пермь, 2004. - 250 с.

130. Мамедьярова Ф.А. Клиническое значение структуры полирезистентности микобактерий туберкулеза и ее изменение в процессе химиотерапии у больных хроническим деструктивным туберкулезом легких: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1985.

131. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге // -Новосибирск: Наука, 1989. 344 с.

132. Медицинские лабораторные технологии и диагностика / А.И. Карпищен-ко. С.- Петербург: Интермедика, 1999. - Т.2. - 656 с.

133. Медников Б.Л. Пути оптимизации лекарственной терапии туберкулеза легких // М.: МНПЦБТ, 2006. 128 с.

134. Медуницын Н.В. Вакцинология // М., 2004. - 448с.

135. Менделевич В. Д. Клиническая медицинская психология // Практическое руководство. М., 2002. - С. 221-243.

136. Митинская Л. А., Елуфимова В.Ф., Гольцова Н.А. и др. Диагностика и особенности течения маловыраженных форм туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей в современных условиях // Тр. ЦНИИ туберкулеза. -1981. -Т.32. С. 34-41.

137. Митинская Л.А. Новые технологии при профилактике, выявлении, диагностике и лечении туберкулеза у детей // Пробл. туб. 2003. - № 1. - С. 19-28.

138. Митинская Л.А., Елуфимова В.Ф. Актуальные вопросы профилактики, раннего выявления и дифференциальной диагностики туберкулеза легких у детей // Пробл. туб. 1982. -№2. - С. 7-11.

139. Митинская Л.А., Тригуб Н.И. Особенности инфицирования и развития заболевания туберкулезом у детей на современном этапе // Пробл. туб. 1971. -№1. - С. 6-10.

140. Михайлова Л. П., Макарова О. В. Сравнительная характеристика цитоки-нового профиля и морфологических проявлений гранулематозного воспаления у мышей BALB/c и C57BL/6 // Иммунология. 2005. -№2. - С. 95-98.

141. Мишин В.Ю. К проблеме оптимизации и доказательности современных режимов химиотерапии туберкулеза легких // Пробл. туб. -2004. №8. - С. 7-11.

142. Мишин В.Ю., Васильева И.А., Макиева В.Г. и др. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулезом легких при химиотерапии основными препаратами // Пробл. туб. 2002. - №7. - С. 24-29.

143. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Голышевская В.И. и др. Эффективность фе-назида в комбинированной химиотерапии впервые выявленного и рецидивного туберкулеза легких // Пробл. туб. 2000. - №3. - С. 25-28.

144. Моисеева О.В. Влияние факторов риска на заболеваемость детей в очагах туберкулезной инфекции и разработка алгоритма противотуберкулезных мероприятий: автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 2007. - 21с.

145. Мотанова JI.H., Власенко С.Н. Экологическая обусловленность развития туберкулезной инфекции среди детей и подростков Владивостока // Пробл. туб. 2004. - №6. - С. 37-39.

146. Мохначевская А.И., Аксенова В.А. Факторы риска заболевания туберкулезом органов дыхания у детей с хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Пробл. туб. и болезней легких. 2006. - №1. - С.6-9.

147. Наглядная иммунология // Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто; Пер. с англ. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2007. - 320 с.

148. Накостенко Т.Н., Ключников С.О., Сухоруков B.C. Коррекция нарушений вегетативного гомеостаза и внутриклеточного энергообмена у часто болеющих детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутриологии. 2007. - №1. -Т.4. - С. 1-4.

149. Нарвская О.В., Вишневский Б.И., Елькин А.В. и др. Молекулярно-генетическая характеристика штаммов micobacterium tuberculosis, выделенных от больных, оперированных по поводу туберкулеза// Пробл. туб. 2002. - №3. -С. 50-53.

150. Немое Р.С. // Психология. М., 2000. Т.1.- С. 461-496.

151. Неудахин Е.В. Значение хронической стрессовой реакции в общей соматической патологии у детей // Лекции по педиатрии. 2001. - Т. 1. - С. 228-242.

152. Никитина B.C., Иванова Н.Ф. Роль фтизиопедиатра в организации противотуберкулезной помощи детям // Пробл. туб. 1986. - №10. - С. 22-25.

153. Николаева С.В. Клинико-эпидемиологические особенности туберкулёза лёгких при развитии побочного действия противотуберкулёзных препаратов: дис. . канд. мед. наук.- Иркутск, 2003. 145 с.

154. Новик А.А., Матвеев С.А., Ионова Т.И. и др. Оценка качества жизни больного в медицине // Клиническая медицина. 2002. - №2. - С. 10-14.

155. Новикова Т.И., Возненко А.А., Задремайлова Т.А. К вопросу о возможности прогнозирования побочных реакций от противотуберкулёзных препаратов у больных туберкулёзом лёгких // Мат. юбилейной сессии ЦНИИ туберкулёза РАМН.- М., 2001.- С. 206-207.

156. Обзор научно-исследовательских работ по педиатрии, выполненных в 2006 году // Рос. академия медицинских наук МЗ и соцразвития РФ. М., 2007. -45с.

157. Овсянкина Е.С. Актуальные проблемы противотуберкулезной помощи детям и подросткам // Пробл. туб. и болезней легких. 2009. - №1. - С.3-4.

158. Овсянкина Е.С. Туберкулез у детей и подростков в Москве: эпидемиология, проблемы и пути ее решения // Научные труды и материалы конференции, посвященной памяти М.М. Авербаха. Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. М., 2000. - С. 179-184.

159. Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Кузьмина И.К. и др. Принципы проведения превентивной химиотерапии у детей и подростков из VI группы диспансерного учета // Пробл. туб. и органов дыхания. -2007. №8. - С. 25-27.

160. Овсянкина Е.С., Добкина В.Г. Лазеротерапия в комплексном лечении туберкулеза легких у подростков // Пробл. туб. 2005. - №1. - С. 56-60.

161. Овсянкина Е.С., Заховаева Е.Н., Куфакова и др. Противотуберкулезная помощь детям и подросткам из групп риска по туберкулезу // Пробл. туб. -2002.-№ 1.-С. 9-12.

162. Овчаренко С.И., Вишневская О.В. Сложности диагностики туберкулеза легких в клинике внутренних болезней // Клиническая медицина. 1996. - № 9. - С. 70-72.

163. Овчинникова Ю.Э., Иванова Л.А., Довгалюк И.Ф. Принципы диагностики начальных и маловыраженных проявлений туберкулезной инфекции у детей // Пробл. туб. 2002. - № 1. - С. 17-21.

164. Ойфебах М.И. Значение лекарственной устойчивости при туберкулезе // Пробл. туб. 1957. - №1. - С. 3-10.

165. Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы / Под ред. Ю.В. Редькина, О.А.Мирошника, В.В.Лобова. Омск: Омская медицинская академия, 2002.- 100 с.

166. Основные показатели иммунограммы детей и взрослых Пермской области / Б.А. Бахметьев, С.В. Ширшев, Н.Н. Кеворков. Пермь, 2002. - 44с.

167. Павлова М.В. Клинико-рентгенологическая характеристика прогрессирующих форм туберкулеза у подростков // Пробл. туб. 1999. - №3. - С. 15-16.

168. Павлова М.В. Особенности течения и лечения туберкулеза органов дыхания у подростков в современных эпидемиологических условиях: автореф. дис. . д-ра мед. наук. С.- Петербург, 2000. - 32 с.

169. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных // Санкт-Петербург, 2000. - С. 219.

170. Панова Л.В., Овсянкина Е.С. Лечение и исходы туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков // Пробл. туб. и болезней легких. 2007. - №5. - С. 2-23.

171. Панова О.В., Стаханов В.А., Стенина М.А. Актуальные проблемы инфекционной патологии у детей // Конгресс детских инфекционистов. М., 2007.

172. Паролина Л. Е. Особенности течения туберкулеза у больных с социальной дезадаптацией в современных условиях: автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 2002.

173. Парфенова И.Н., Тимошенко А.С., Грачева Р.П. Диагностика, клиника и лечение хронической туберкулезной интоксикации у детей // Всесоюзный 7-ой съезд фтизиатров. Труды. М., 1966. - С. 439-443.

174. Пеленева И.М. Клинико-экспериментальное обоснование оптимизации технологий лимфологического профиля в лечении больных туберкулезом легких: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Новосибирск, 2005. - 38 с.

175. Перельман М.И. Основные итоги противотуберкулезной работы в России в 2001г. //Пробл. туб. 2003. - №2. - С.3-11.

176. Петров Р.В., P.M. Хаитов, А.В. Некрасов и др. Полиоксидоний иммуно-модулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. -1999. - № 3. - С. 3-6.

177. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М. и др. Оценка иммунного статуса, иммунологический мониторинг современные проблемы клинической иммунологии и аллергологии // Иммунология. - 1994. - № 6. - С. 4-6.

178. Пинегин Б.В., Ильина Н.И., Латышева Т.В. и др. Клинические аспекты применения иммуномодулятора полиоксидония // Методическое пособие для врачей. М., 2004. - 23 с.

179. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы // М.: Издательство РАМН, 2000. - 52 с.

180. Покровский В.И., Малеев В.В. Актуальные проблемы инфекционной патологии // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 2. - С. 17.

181. Поляк Р.Я., Дубовина Т.Я., Леонтьева Г.Ф. Молекулярные и клеточные основы противовирусной защиты // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Иммунология. - 1986. - Т. 17. - С. 147-176.

182. Попов А.В. Клинико-иммунологические особенности манифестации инфильтративного туберкулеза легких в условиях пенитенциарного учреждения: дис. . канд. мед. наук. 2002. - 18с.

183. Попович A.M., Егорова В.Н. Интерлейкин-2: опыт клинического применения // СПб., 2006. - 40 с.

184. Поташев Л.В., Кругликова О.Ф., Никитин Г.В., Зубков Ю.Ф. Аппарат для ультрафиолетового облучения крови // Вестник хирургии им. Е.Е. Грекова. -1997. -№ 6.-С. 124-126.

185. Похитонова М.П. Клиника, лечение и профилактика туберкулеза у детей // М.: Медицина, 1965. 304 с.

186. Приймак А.А. Размышления о туберкулезе // Пульмонология. 2005. -№5. - С. 35-38.

187. Приказ МЗ и Соцразвития № 673 от 30.10.2007. О внесении изменений в приказ Минздрава России от 27 июня 2001 г. № 229 «О национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям»

188. Просвирнов К.П., Облогина Л.И. Заболеваемость детей туберкулезом и особенности его течения // Пробл. туб. 1978. - № 2. - С. 3-6.

189. Протопопов А.Н., Горбачева М.Д., Головачева Л.В. К методике снижения ошибочной диагностики легочного туберкулеза у детей и подростков // Казанский медицинский журнал. -1976. -Т.57. С. 159-161.

190. Рабухин А.Е. Лечение больного туберкулезом // 3-е изд. - М., 1960. -614с.

191. Раданова В., Минчев П., Керемедчиева В. Ребята и значение сто ратранс-формационно-туберкулинова проба за раната диагноз ана "малкиете форми" на първичната туберкулеза // Пневмол. фтизиатр. 1979. - №3. - С. 113-117.

192. Радина Т.С. Химиотерапия туберкулеза // М., 2000. - С. 14.

193. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. Инфекционные болезни // Руководство для врачей общей практики. М., - СПб., 1995. - 302 с.

194. Романюк Ф.П., Алферов В.П. Часто болеющие дети // Учебное пособие. -СПб.: МАЛО, 2000. 35 с.

195. Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / Ю.Н. Левашев, Ю.М.Репина // СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - 516с.

196. Руководство по туберкулезу / С.М. Княжецкий. Ленинград: Медицина, 1972. - 623 с.

197. Русакова JI.И. Остро прогрессирующие формы легочного туберкулеза у подростков // Пробл. туб. 2001. - №1. - С. 31-34.

198. Сабитова А.А., Янчевская З.Р. Туберкулез легких у подростков, развившийся на фоне постпервичных изменений // Пробл. туб. 1990. - №1. - С. 77-78.

199. Савельева С.А. Динамика эпидемиологических показателей по туберкулезу у детей и подростков Новосибирской области // Съезд научной медицинской Ассоциации фтизиатров, 3-й сборник резюме. Екатеринбург, 1997. -№217. - С. 65.

200. Савчук О.В. Рекомбинантный интерлейкин-2 человека (ронколейкин) в лимфотропной терапии хронических гнойных средних отитов: дисс. . канд. мед. наук. СПб., 2004. - 21с.

201. Сагинтаева Г.Л., Смаилова Г.А., Аленова А.Х. Опыт лечения ронколей-кином больного с казеозной пневмонией // Городская конференции «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003. С. 15-18.

202. Сазонова Н.Г., Синцова Г.П., Полушкина Е.Е. и др. Заболеваемость туберкулезом детей и подростков в Удмуртской республике // Пробл. туб. 1998. - №1. - С. 4-5.

203. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (Дерматологические аспекты) // М: МЕДпрессинформ, 2002. - 160 с.

204. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. 2005. - №1. - С.66-74.

205. Санакоева Л.П. Клинико-иммунологическая оценка течения БЦЖ-вакцинного процесса и формирования противотуберкулезного иммунитета (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Пермь, 2007. 46с.

206. Саркисов Д.С. Некоторые особенности взаимоотношений макромикроорганизмов с общепатологических позиций // Пробл. туб. 2000. - № 5. -С. 3-6.

207. Сахарова Е.А. Ранее выявление больных туберкулезом в детской поликлинике // Пробл. туб. 1981. - №11. - С. 9-11.

208. Сахарова И.Я., Ариэль Б.М., Скворцова JI.A. и др. // Пробл. туб. 2003. -№ 10. - С. 50-53.

209. Сахно JI. В., Тихонова М. А., Курганова Е. В. и др. Т клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких// Пробл. туб. и болезней легких. - 2004. - №5. - С. 23-27.

210. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Останин А.А. и др. Интерлейкин-2 в коррекции анергии Т-клеток у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. 2006. -№1. - С. 48-52.

211. Свистунова А.С., Пинегин Б.В., Селицкая Р.П. и др. Применение имму-номодулятора ликопида в комплексном лечении туберкулеза легких // Пробл. туб.-2002.-№3.-С. 21-25.

212. Семенова Т.Б. Принципы лечения простого герпеса // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10. - №20. - С. 924-928.

213. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы // М., 2003. -239 с.

214. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4. - №2. - С. 5-14.

215. Серебряная Н.Б., Егорова В.Н. Новые подходы к терапии герпесвирусной инфекции. // Пособие для врачей. СПб., 2007. - 28 с.

216. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии // СПб., 2001: Речь, 2000.-350 с.

217. Сиренко И.А., Зосимов А.В. Диагностическая значимость иммуногормо-нальных взаимосвязей у подростка в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции // Пробл. туб. 2004. - №2. - С. 41-45.

218. Сиренко И.А., Настас П.Н., Попова Л.А. Эффективность химиопрофилак-тики туберкулеза у инфицированных подростков с выраженной и гиперергической реакциями на пробу Манту с 2 ТЕ при применении электрофореза туберкулина // Пробл. туб. 1993. - С. 4-7.

219. Сиренко И.А., Шматько С.А., Смелянская М.В.и др. Влияние цитомега-ловирусной инфекции на течение туберкулеза у детей и подростков // Пробл. туб. и болезней легких. 2003. - №8. - С. 7-9.

220. Сокол Jl.А., Гучетль К.К. Эффективность использования полиоксидония в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Сборник материалов научно-практической конференции молодых ученых. М., 2001. - С. 186-187.

221. Соминина А.А., Монаенков А.О., Смородинцева Е.А. и др. Анализ этиологической структуры гриппоподобной заболеваемости и мониторинга эпидемии гриппа 1998-1999гг. с использованием методов лабораторной диагностики // Вестник РАМН. 2001. -№3. -С. 8-12.

222. Справочник по иммунотерапии для практического врача (Под ред. Сим-бирцева А.С.) М.: Диалог, 2002. - 480с.

223. Ставицкая Н.В. Показатели иммунологической реактивности детей и их значение в определении лечебной тактики при инфицировании микобактериями туберкулеза: автореф. . дис. канд. мед. наук. Краснодар, 2003. - 23 с.

224. Стаханов В.А., Данькевич Е.Н., Симонова А.В. Клиническая и иммунологическая эффективность применения Ронколейкина® у больных остропрогрессирующим туберкулезом легких // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2006. - С. 293.

225. Стаханов В.А., Медуницына Н.Д., Костенко Е.В. Результаты применения иммуномодулятора полиоксидония у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // 13-ый Национальный конгресс по болезням органов дыхания. СПб., 2003. - С. 291.

226. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста // Руководство для врачей. М., 1996. - С. 382-384.

227. Струков А.И., Соловьева Н.П. Морфология туберкулеза в современных условиях // М., 1976. С. 255.

228. Сухов В.М., Сухова Е.В. Некоторые особенности качества жизни больных туберкулезом легких // Пробл. туб. 2003. - №4. - С. 29-30.

229. Сухова Е.В. Поведенческая агрессия больных туберкулезом легких и способ ее коррекции// Пробл. туб. 2003. - №12. - с. 13-17.

230. Тавровская В.И., Ханина А.Л., Майорова Т.Н. // Туберкулез сегодня: Материалы 7-го российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 248.

231. Таточенко В.К. О календаре иммунопрофилактики // Пульмонология.2007. №4. - C.l 12-116.

232. Туберкулез и внутренние болезни / А.С. Свистунова, Н.Е. Чернеховская, В.И. Чуканов и др. Учебное пособие. - М., 2005. - 512 с.

233. Туберкулез у детей и подростков / В.А.Аксенова. М., 2007. - 272 с.

234. Туберкулез у детей и подростков / О.И.Король, М.Э.Лозовская. Руководство. - СПб., 2005. - 432 с.

235. Туберкулез. Руководство для врачей // Под ред. А.Г.Хоменко. М., 1996. -496 с.

236. Тузанкина И.А. Иммунопатологические состояния у детей и пути их иммунореабилитации: Информационное письмо // Екатеринбург, 2000. - 18 с.

237. Тузанкина И.А. Клинико-иммунологические подходы к формированию групп часто болеющих детей и эффективность иммуномодулирующей терапии в комплексе группоспецифических реабилитационных мероприятий: автореф. дис. . канд. мед. наук. Екатеринбург, 1992.

238. Тузанкина И.А., Синявская О.А., Шершнев В.Н. Иммунопатологические состояния в педиатрической практике // Екатеринбург. - 1998.- 135с.

239. Тюлькова Т.Б., Чугаев Ю.П., Кашуба Э.А. и др. Клинико-иммунологические аспекты при гиперергической реакции на туберкулин у детей старшего возраста и подростков // Материалы VIII съезда фтизиатров: «Туберкулез в России год 2007». М, 2007. - с. 241-242.

240. Тюлькова Т.Е. Клинико-иммунологическая характеристика детей групп риска по развитию локального туберкулеза: дис. . канд. мед. наук. Тюмень, 2004. - 136с.

241. Тяк Е.П. Влияние лейкинферона на иммунологические показатели и лечение больных туберкулезом легких: автореф. дис. . канд. мед. наук. М, 1990.

242. Фирсова В.А. Выявление и лечение туберкулеза у подростков в современных условиях// Труды научной конференции, посвященной 75-летию академика А.Г. Хоменко. Баку, 2001. - С. 50-52.

243. Фирсова В.А. Итоги научных исследований подросткового отделения Центрального научно исследовательского института туберкулеза РАМН за 20 лет//Пробл. туб. 2001. -№1. - С. 55-58.

244. Фирсова В.А. Туберкулез органов дыхания у детей // М, 1978. - С. 231.

245. Фирсова В.А., Полуэктова Ф.Г., Рыжова А.П. и др. Лекарственно-устойчивый туберкулез у детей и подростков (особенности клинического течения, эффективность лечения, отдаленные результаты) // Пробл. туб. и болезней легких. 2007. - №1. - С. 61-64.

246. Фирсова В.А., Полуэктова Ф.Г., Рыжова А.П. и др. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у подростков: особенности клинического течения, эффективность лечения // Пробл. туб. 2008. - №5. - С. 17-19.

247. Фомин В.В., Кашуба Э.Ф. Детские инфекционные болезни // Екатеринбург, 1992.-Т.1.-С.4-17.

248. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. -№7. - С. 19-25.

249. Фтизиатрия: Национальное руководство / Под ред. М.И. Перельмана. -М., 2007.

250. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодефициты: диагностика и иммунотерапия // Лечащий врач. 1999. - № 2-3. - С. 63-69.

251. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Принципы применения иммуномодуляторов при заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы // В книге «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» под ред. А.В. Караулова. М., 2000.-Т. 1. - С. 22-37.

252. Хахалин Л.Н. Вирусы простого герпеса у человека // Consilium medicum. -1999.-№ 1(1).-С. 5-17.

253. Хахалин Л.Н. Герпесвирусные инфекции в амбулаторной практике // Инфекции и антимикробная терапия. М., 2000. - Т.2. - С. 141-149.

254. Хоменко А.Г. Туберкулез сегодня и завтра проблемы и пути решения // Пробл. туб. - 1995. - №1. - С. 4-8.

255. Хонина Н. А., Сахно JI. В., Норкин М. Н. // Медицинская иммунология. -2001. Т. 3. - №, 1.-С. 51-59.

256. Худзик Л.Б., Салина Т.Ю., Паролина Л.Е. Иммунотерапия туберкулеза органов дыхания // Пробл. туб. 1998. - №6. - С. 23-26.

257. Чарыкова Г.П., Чугаев Ю.П., Кривошейкина Т.В. Особенности первичной туберкулезной инфекции у детей дошкольного возраста // Пробл. туб. 1981. -№11.-С. 7-9.

258. Черешнев В.А., Корюкина И.П., Репецкая М.Н. и др. Иммуноаллергиче-ская диагностика в практике врача педиатра // Пособие для врачей. - Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2004. - 65 с.

259. Черницкий Г.И., Голубев Г.Д., Маслов А.Д., Уразов А.И. О критериях оценки гемотуберкулиновой реакции // Лаб. дело. -1973. №5. - С. 261-263.

260. Чолоян С.Б. Современные подходы к реформированию системы оказания медицинской помощи детскому населению: автореф. дис. . д-ра мед. наук. -СПб., 2005. 45с.

261. Чучалин А.Г. Новые данные иммунных реакций при туберкулезе // РМЖ. -2004.-№2.-Т.12.-с.3-5.

262. Чучалин А.Г. Федеральная целевая программа «Концепция развития пульмонологической службы России на 2002—2007.

263. Шарапова О.В. Актуальные проблемы инфекционной патологии у детей // Конгресс детских инфекционистов. М., 2007.272а. Шарапова О.В. Российские дети стали болеть чаще // ГлавВрач. 2007. -№8. - С.64-66.

264. Шилова Е.П., Кононенко В.Г., Поддубная Л.В. и др. Комбинированная химиотерапия туберкулеза легких у детей и подростков // Туберкулез сегодня. Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 164-165.

265. Шилова М.В. Итоги оказания противотуберкулезной помощи населению России в 2003г. // Пробл. туб. 2005. - №6. - С. 3-10.

266. Шилова М.В., Миляев А.А. Влияние экзогенной инфекции на инфицированность туберкулезом детей и подростков // Пробл. туб. 2003. - №1. - С. 7-11.

267. Шовкун JI.A. Особенности клинико-лабораторных проявлений инфильт-ративного туберкулеза легких при использовании комбинированных методов терапии: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Ростов-на-Дону, 2008. - 47 с.

268. Шурыгин А.А., Бурухина Л.В., Антонушкина Л.А., Леухина Н.Я. Структура и причины поствакцинальных осложнений БЦЖ // Материалы VII съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 174.

269. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований // СПб.: ВМедА, 2002. - 266с.

270. Яковлев И.Б., Сармометов Е.В., Черешнев В.А. Проблема фармакологической иммунокоррекции // Современная вакцинология. Тез. докл. II Международной конференции. Пермь, 1998. - С. 216.

271. Яковлева Т.В. Инвалидность и смертность детского населения России: региональные особенности и законодательное обеспечение путей снижения: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2005. - 37 с.

272. Ярцев М.Н., Яковлева О.П., Плахтиенко М.В. Иммунная недостаточность и часто болеющие дети // Часто болеющие дети: Сборник тематических статей. -М., 2006.-С. 3-31.

273. Abel В., Thieblemont N., Quesniaux V.J. et al. Toll-like receptor 4 expression is required to control chronic Mycobacterium tuberculosis infection in mice// J. Immunol. 2002. - Vol. 169(6): - P.3155-3162.

274. Adams J.F., Scholvinck E.H., Gie R.P. et al. // Lancet. 1999. - Vol. 353. - № 9169.-P. 2030-2033.

275. Aderele W.I. Radiological patterns of pulmonary tuberculosis in Nigerian children // Tubercle. 1980. Vol. 61. - T.3. - P. 157-163.

276. Agarval S.K. Treatment outcome of multi-drug resistant ТВ in Varanasi, India // Absrats of 12th ERS Annual Congress, 14-18 September. Stockholm. - Sweden. -2002.

277. Anahid A. Torossian, Liudmila T. Gosmanova et all. Multiple drug-resistant ТВ in Plovdiv region (Bulgaria) -1989-2001 // Absrats of 12th ERS Annual Congress, 14-18 September. Stockholm. Sweden. 2002. - P. 196.

278. Arial Pablos-Mendez Global surveillance for Antituberculosis-Drug Resistance. 1994-1997// Arial Pablos-Mendez, Mario Raviglione, Adalbert Laszlo // The New-England Journal of Medicine. 1998. - Vol. 338. - №23. - P.1641-1649.

279. Arriaga A.K., Orozco E.H., Aguilar L.D. et al. Immunological and pathological comparative analysis between experimental latent tuberculosis infection- and progressive pulmonary tuberculosis // Clin. Exp. Immunol; 2002 - V.I28, N.2. -P.229-237.

280. Asadulach K., Docke W.D., Ebeling M. et al. Interleukin 10 treatment of psoriasis: clinical results of a phase 2 trial. //Arch. Dermatol. 1999. - Vol. 135. - P. 187192.

281. Bellocchio S., Moretti S., Perraccio K. et al. TLRs govern neutrophil activity in aspergillosis // J. Immunol. 2004. - Vol. 173(12). - P.7406-7415.

282. Chua J., Vergne I., Master S., Deretic V. A tale of two lipids: Mycobacterium, tuberculosis phagosome maturation arrest // Curr Opin Microbiol. 2004. - Vol.7 (1). - P.71-77.

283. Claicin I. L'actualite et la perspective de la chimoprophylaxie de la tuberculose. Etudes experimentales, cliniques et operdionelles // Probl. tuberc. 1980. - V. 16. - N l.-P. 25-69.

284. Cliff J.M., Andrade I.N., Mistry R. et al. Differential gene expression identifies novel markers of CD4+ and CD8+ T cell activation following stimulation by Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol. 2004. - Vol. 173(1) - P. 485-493.

285. Co DlO., Hogan L.H, Kim S.I., Sandor M.Mycobacterial granulomas: keys to a long-lasting host-pathogen relationship// Clin. Immunol. 2004. - Vol. 113(2) -P.130-136.

286. Comstock G.W. Epidemiology of tuberculosis // Amer. Rev. resp. Dis., 1992. -Vol. 3.-№ l.-P. 125.

287. Curreno V, Zenzem S, Hopf U, et al. A phase 1//12 study of recombinant human interleukin 12 in patients with chronic hepatitis B. // J. Viral Hepatitis. - 1997. -Vol. 83 (4) - P.6.

288. Demissie M. Primary resistance to anti-tuberculosis drugs in Addis-Abeba, Ethiopia // Int., J. Tuberel. a Lung Dis. 1997. - Vol. 1. - N1. - P. 64-67.

289. Ellner J J. Regulation of the human immune response during tuberculosis// J.Lab. Clin. Med. 1997. - Vol. 130. - № 5. - P. 469-475.

290. Ellner J.J., Wallis R.S. Immunologic aspects of micobacterial infections // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11; 2. - P. 455-459.

291. Flesch J. A gyermekkori gumokor elleni kiizdelem eredmenyci a fovarosban// Nepegeszsegiigy. 1965. - Vol. 46. - P. 293-300.

292. Gartner K. Trefbsicherheit der Nachwei sverfahzen fur Tuberkulosebakterien // Munch, med. Wschr. 1982. Bd. 124. - № 50. - S. 1139-1140.

293. Gherasim R., Pop C., Zamora C. et. al. The main causes that are responsible for secondary chemoresistance of Mycobacterium tuberculosis // Eur. Respir. J. 2003. -Vol. 22. - Suppl. 45. - P. 32-66.

294. Hayashi F., Means Т.К., Luster A.D. Toll-like receptors stimulate human neutrophil function //Blood. -2003.- Vol.102 (7). P.2660-2669.

295. Hancock V.K. Treatment of Blood Stream Infections with Hemo-Irradiation. Case Reports // American Journal of Surgery. -1942. -Vol. 58(3). P. 36-44.

296. Holt P.G. Primary allergic sensitization to environmental antigens: perinatal T— cell priming as a determinant of responder phenotype in adulthood // J. Exp. Med. -1996. Vol. 183. - P. 1297-1301.

297. Hussain R., Dawood G., Alba N. et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1995. -Vol. 2. - № 6. - P. 726-732.

298. Ilic M., Kuruc V., Stanetica M. et al.Can ТВ patients realliperceive their conditions // Europ. Resp. J. 2005. - Suppl. 40. - Vol. 26. - P. 2688.

299. Kaufmann S.H, Hahn H. Micobacteria and ТВ // Berlin, 2003. - 155 p.

300. Kulka M., Alexopoulou L., Flavell R.A., Metcalfe D.D. Activation of mast cells by double-stranded RNA: evidence for activation through Toll-like receptor // J. Allergy Clin. Immunol.- 2004. Vol.114(1) - P.174-182.

301. Lavedrike J. Tuberculose infantile en milieu rural// "Ann. Pediat.". 1970. -Vol. 46.-P. 631-635.

302. Liang L., Sha W.C. The right place at the right time: novel B7 family members regulate effector T cell responses// Curr. Opin. Immunol. 2002. - Vol. 14(3). -P.384-390.

303. Mindel A. Psychological and psychosexual implication of herpes simplex infections // Scand. J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 100. - P. 27-32.

304. North R.J., Jung Y.J. Immunity to tuberculosis // Ann. Rev. Immunol. 2004. -Vol. 22.-P. 599-623.

305. Ohrui Т., Funayama Т., Sekizava K. et al. // Clin. Exp. Allergy.- 1999. Vol. 29. - № 3. - P. 357-361.

306. Parker L.C., Whyte M.K., Vogel S.N. et al. Toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 agonists regulate CCR expression in human monocytic cells// J. Immunol. -2004. Vol.l72(8) - P.4977-4986.

307. Pedroza-Gonzalez A., Garcia-Romo G.S., Aguilar-Leon D. et al. In situ analysis of lung antigen-presenting cells during murine pulmonary infection with virulent Mycobacterium tuberculosis// Int. J. Exp. Pathol. 2004. - Vol.85(3) - P. 135-145.

308. Pham Kim Thang. Assessment of tuberculosis infection and suffering in children of 0-5 years old in contact with ТВ patients // Intern. J. Tubercl. a Lung Dis. -2002. -Vol.6. N10. suppl. I. - S. 74.

309. Pherwani A.V., L. Jayram, M.A. Masood // J. Assoc. Physicians India. 1993. -Vol. 41.-N6.-P. 369-370.

310. Proud D., Sanders S.P., Wiehler S. Human rhinovirus infection induces airway epithelial cell production of human beta-defensin 2 both in vitro and in vivo // J. Immunol.- 2004. Vol. 172(7) - P.4637-4645.

311. Raviglione M.C., Snider D.E., Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis, morbidity and mortality of a worldwide epidemic // YAMA. 1995. - 273 p.

312. Raja A. Immunology of tuberculosis // Indian J. Med. Rec. 2004. - Vol. 120 (4). - P.213-232.

313. Schluger N. W., Rom W. N. The host immune response to tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - N 3. - P. 679-691.

314. Sharma S., Bose M. Role of cytokines in immune response to pulmonary tuberculosis // Asian Рас. J. Allergy immunol. 2001. - Vol.19, N3. - P. 213-219.

315. Sodhi A., Gong J., Silva C. et al. // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 25, N3. - P. 617-620.

316. Soysal'A., Millington K.A., Bakir M. et al. Effect of BCG vaccination on risk of Mycobacterium tuberculosis infection in children with household tuberculosis contact: a prospective community-based study // Lancet, 2005. Vol. 366. - P. 1443

317. Sugawara L, Udagawa Т., Yamada H. Rat neutrophils prevent the development of tuberculosis // Infect. Immun. 2004. - Vol. 72(3). - P. 1804-1806.

318. Talewski S., Vidoevsko A., IHewska B. et al. Two-year experience of DOTS implementation — weaknesses and achievements// Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22. -suppl. 45. - P. 39.

319. Tasneem S., Islam N., Ali R. Crossreactivity of SLE autoantibodies with 70 kDa heat shock proteins of Mycobacterium tuberculosis // Microbiol. Immunol. -2001. Vol.45(12) - P.841-846.

320. The risk of latent mycobacterium tuberculosis infection in HIV seropositive children not BCG vaccinated / O.S.Arghir, R.F. Matusa // Europ. Resp. J. 2005. -Suppl. 40. - Vol. 26. - P. 2698.

321. Tuberculosis. A. Global Emergency; Case Natiticarion Update (February 1996) Global Tuberculosis Programme World Helth Organization.-Geneva. 1996. - Vol. 896. - P. 1-2.

322. Wang С. C., Rook G.A. // Immunology. 1998. - Vol. 93, № 3. - P. 307-313.

323. Wegmann T.G., Liu H., Guilbert L. et al. Bedirectional cytokines interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14(7). - P. 353-356.

324. Wilsher M.L., Hagan C., Prestidge R. et al. Human in vitro immune responses to Mycobacterium tuberculosis // Tuberc. Lung. Dis. 1999. - Vol.79. - N6. - P.371-377.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Оптимизация диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков

Оглавление диссертации Шурыгин, Александр Анатольевич :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Шурыгин, Александр Анатольевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация диагностики, лечения и профилактики туберкулеза у детей и подростков"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шурыгин, Александр Анатольевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций