Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Оптимизация диагностической помощи больным с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне хронического герпес-вирусного энцефалита

На правах рукописи

,—

Кры/кановсклн Светлана Викторовна

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ С СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФОКАЛЬНОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕРПЕС-ВИРУСНОГО ЭНЦЕФАЛИТА

14.01.11 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ч т т

-Щ-ИЮШ4-

Красноярск - 2014

005550535

005550535

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Шнайдер Наталья Алексеевна

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Камзалакова Наталья Ивановна

Официальные оппоненты:

Быков Юрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой

Николаева Татьяна Яковлевна - доктор медицинских наук, Медицинский институт Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Восточный федеральный университет имени М. К. Аммосова» Министерства образования и науки Российской Федирации, заведующий кафедрой

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «09» октября 2014 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.03 при ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, http://krasgmu.ru

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профес ~ ~ Наталья Андреевна

Автореферат разослан «ЬсО>

2014 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Вирусами герпеса инфицировано 65-90 % населения планеты (Ю. В. Редькин, 2006; Н. А. Черевко, 2010). На территории России различными формами герпетической инфекции страдают около 20 млн. человек (Н. С. Пронькина, 2013). Возрастное распределение заболевания наиболее часто охватывает две возрастные группы: между 5 и 30 годами и старше 50 лет. Вирусы герпеса могут быть причиной острой, подострой или хронической нейроинфекции как у ослабленных, так и у иммунокомпетентных пациентов (Ф. С. Харламова, 2006; Е. П. Деконенко, 2008; В. Sköldenberg, 1996). Герпетический энцефалит — наиболее распространенная инфекция центральной нервной системы (ЦНС). Его удельный вес в структуре вирусных энцефалитов составляет около 20 %, заболеваемость острыми формами герпетического энцефалита - 2-2,5 случая на 1 млн. населения в год (I. Devrim, 2008). Герпес-вирусный энцефалит нередко трансформируется в хроническое состояние даже при отсутствии четко очерченного острого начала с развитием параинфекционного аутоиммунного лимбического энцефалита, осложненного симптоматической фокальной эпилепсией (X. De Tiége, 2005), реже - с развитием гранулематозного лимбического энцефалита (S.M.Love, 2004; A. Adamo, 2011), в клинической картине которых ведущее место занимают нарушения эмоционально-волевой сферы и когнитивных функций, а также симптоматическая фокальная эпилепсия (К.Ю.Мухин, 2008; В.А.Карлов, 2010; J. Seilner, 2012; G.Aznar Lain, 2013). Летальность при обострениях хронического герпес-вирусного энцефалита (ХГВЭ) в нелеченных случаях достигает 80 % и более, превышая таковую при других хронических вирусных энцефалитах (A. Riera - Mestre, 2009). Существует спектр вторичного иммуноопосредованного процесса, вызванного хронической герпес-вирусной микст-инфекцией ЦНС (A. Lellouch - Tubiana, 2000; X. De Tiége,

з

2005), а также поражения черепно-мозговых нервов - обонятельного, зрительного, лицевого, тройничного, кохлеовестибулярного. Однако существующие в настоящее время подходы к диагностике на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения рассматриваемых поражений ЦНС и черепно-мозговых нервов нуждаются в дальнейшем изучении и оптимизации (А.Н.Васильев, 2012; A.C.Adler, 2011), что побудило нас к проведению настоящего исследования.

Цель исследования: изучение диагностической значимости полимодальных вызванных потенциалов мозга при сопутствующих нарушениях сенсорных и когнитивных функций у больных с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне хронического герпес-вирусного энцефалита и на научной основе оптимизация диагностической помощи больным с симптоматической эпилепсией.

Задачи исследования

1. Изучить характер субъективной и объективной неврологической симптоматики у больных с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне хронического герпес-вирусного энцефалита.

2. Изучить изменения показателей периферической крови и параметров иммунного статуса больных с хроническим герпес-вирусным энцефалитом, не осложненным и осложненным симптоматической эпилепсией.

3. Изучить изменения показателей экзогенных (зрительных, слуховых, соматосенсорных) и эндогенных (когнитивных) вызванных потенциалов мозга больных с хроническим герпес-вирусным энцефалитом, не осложненным и осложненным симптоматической эпилепсией.

4. Обосновать комплексный подход к диагностике поражения центральной нервной системы и черепно-мозговых нервов у больных с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне хронического герпес-

вирусного энцефалита и внедрить его на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения.

Научная новизна. Впервые для оптимизации лечебно-диагностической помощи больным с симптоматической эпилепсией на фоне ХГВЭ изучены сопутствующие нарушения сенсорных (зрительной, слуховой, соматосенсорной) и когнитивной функций и диагностическая значимость современных нейрофизиологических методик полимодальных вызванных потенциалов мозга (ВП). Впервые изучены изменения показателей периферической крови и параметров иммунного статуса у больных с ХГВЭ, не осложненным и осложненным симптоматической эпилепсией. Проведенное исследование на научной основе позволяет оптимизировать диагностическую помощь рассматриваемой категории пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Разработанный комплексный подход позволяет улучшить качество лечебно-диагностической помощи пациентам с симптоматической эпилепсией на фоне ХГВЭ. Применение методики полимодальных ВП при рассматриваемой патологии позволяет на ранних стадиях развития диагностировать сопутствующее поражение зрительных и слуховых афферентных путей и назначить патогенетическое и симптоматическое лечение с участием врачей смежных специальностей (офтальмологов, оториноларингологов). Применение метода когнитивных вызванных потенциалов (КВП) на амбулаторно-поликлиническом уровне здравоохранения дает возможность практикующим неврологам на ранних стадиях выявить снижение когнитивных функций у пациентов с ХГВЭ как осложненным симптоматической эпилепсией, так и без эпилепсии.

Основные положения работы, учебное пособие используются в педагогической и научной практике на кафедре медицинской генетики и клинической нейрофизиологии НПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф.

В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России. Результаты исследования внедрены в работу амбулаторно-поликлинических подразделений ФГБУЗ КБ № 51 ФМБА России, ФГБУЗ СКЦ ФМБА России, НЦ УК ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. Течение хронического герпес-вирусного энцефалита, осложненного симптоматической фокальной эпилепсией, сопровождается сопутствующим аксонально-демиелинизирующим поражением периферических отделов зрительных и слуховых афферентных путей на дистальном и проксимальном уровнях.

2. Изменение когнитивных функций, по данным когнитивных вызванных потенциалов, характеризующих преимущественно мнестические процессы и психический темп, у пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией обусловлено течением хронического герпес-вирусного энцефалита, а не эпилепсией и противоэпилептическими препаратами.

3. Нарушения в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета, отрицательно влияющие на формирование адекватного противовирусного специфического ответа к вирусам семейства Herpes viridae, свидетельствуют о длительном инфекционном процессе и являются предиктором высокого риска формирования резистентной симптоматической эпилепсии у пациентов с хроническим герпес-вирусным энцефалитом.

Степень достоверности и апробация результатов. О достоверности результатов работы свидетельствуют достаточный объем выборки (180 больных), адекватные методы статистической обработки результатов исследования, использование пакета лицензионных программ STATISTICA v. 8.0 (StatSoft, USA). Материалы диссертации представлены на XI Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы неврологии с

обсуждением смежных вопросов неврологии и лучевой диагностики» (Новосибирск-Томск, 2011), IV Межрегиональной конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики» (Железногорск, 2011), XII Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы неврологии с обсуждением смежных вопросов неврологии и медицинской генетики» (Новосибирск - Томск, 2012),

V Межрегиональной конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики» (Большой Камень, 2012), Межрегиональной конференции ФМБА России «Пограничные состояния в неврологии и терапии: тревожный синдром, соматогенная депрессия» (Железногорск, 2012), заседании Красноярского краевого общества неврологов «Рассеянный склероз» (Красноярск, 2012), XIX Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2013), VI Межрегиональной конференции ФМБА России «Актуальные вопросы функциональной диагностики. Диагностические возможности в практике лечащего врача» (Заречный, 2013), заседании проблемной комиссии «Нейронауки» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (протокол от 31.01.2014 г. №28).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них в рецензируемых научных изданиях - 5, учебное пособие - 1.

Лично автором проведено: критический анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, исследование неврологического статуса обследуемых пациентов, описание результатов нейрофизиологических методик, ретроспективный и проспективный анализ медицинской документации обследуемых (амбулаторные карты, выписки из историй болезней, результаты дополнительных методов обследования), статистический анализ базы данных и полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, приложения. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 7 таблицами. Библиография включает 66 отечественных и 114 иностранных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Диссертация выполнена на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО и НЦ УК ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России в соответствии с планом научно-исследовательских работ по теме №210-16 «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (гос. per. 0120.0807480) в период с 2010 г. по 2013 г.

Во введении обоснована актуальность исследования. Определены цель и задачи, научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы, представлены основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен обзор отечественной и зарубежной литературы по теме исследования, освещены существующие проблемы диагностики симптоматической эпилепсии на фоне ХГВЭ.

Во второй главе изложены материалы и методы исследования.

Основная гипотеза исследования заключалась в том, что применение полимодальных (экзогенных и эндогенных) ВП мозга с использованием современного нейрофизиологического оборудования позволяет диагностировать сопутствующее поражение афферентных сенсорных путей и когнитивных нарушений (мнестических функций и психического темпа) на ранних стадиях их развития у пациентов с ХГВЭ, как осложненным симптоматической эпилепсией, так и без эпилепсии, и

своевременно начать лечебно-реабилитационные мероприятия для снижения темпов прогрессирования и рецидивирования заболевания. Набор больных осуществлялся согласно методам стратифицированной рандомизации с использованием критериев включения и исключения. Критерии включения: жители Красноярска и Красноярского края, русскоговорящие, возраст - от 18 до 50 лет, верифицированный диагноз -ХГВЭ, лабораторное подтверждение хронической микст-инфекции, вызванной вирусами семейства Herpes viridae (ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЧ-6, ВЭБ, ВВЗ, ЦМВ). Критерии исключения: жители других регионов РФ, ближнего и дальнего зарубежья, выраженные когнитивные нарушения, отягощенный преморбидный фон (аутоиммунные заболевания, онкологические заболевания), нежелание пациентов выполнять протокол исследования.

Нами активно обследовано 180 больных: женщин -107 (59,5 ± 3,7 %), мужчин - 73 (40,6 ± 3,7 %). Возраст варьировал от 18 до 47 лет, медиана - 34 [24; 42] года (для женщин - 37 [27,5; 43] лет, для мужчин - 27 [22;37] лет). Общая выборка была разделена на две группы наблюдения. Критерии включения в 1 группу: ХГВЭ, не осложненный симптоматической фокальной эпилепсией. Критерии включения во 2 группу: ХГВЭ, осложненный симптоматической фокальной эпилепсией. В 1 группу включено 87 больных (68,9 ± 5,0 % женщин и 31,1 ±5,0% мужчин), медиана возраста - 37 [24; 42] лет (для женщин - 39 [29; 42] лет, для мужчин - 36 [23; 43] лет). Во 2 группу включено 93 больных (50,6 ± 5,2 % женщин и 49,5 ± 5,2 % мужчин), медиана возраста - 31 [22; 41] год (для женщин - 36 [24; 43] лет, для мужчин - 27 [22; 34] лет). Группы наблюдения были сопоставимы по полу, возрасту больных и объему выборки {р > 0,05).

Объем исследования: анализ жалоб, анамнеза, неврологический и соматический статус, нейрофизиологические методы (видео-ЭЭГ-мониторинг, электроэнцефалограф ЭЭГА-21/24, «Медиком МТД»;

полимодальные ВП, компьютерный комплекс «НейроМВП», «Нейрософт»); нейрорадиологические методы (МРТ высокопольная с контрастированием, Siemens Magnetom Symphony Maestro class 1,5 Тс, США; Siemens Magnetom Espree 1,5 Тс, США), лабораторные методы (гемограмма, иммунограмма, титр антител IgG и IgM к антигенам вирусов ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, ВВЗ, ВГЧ-6, ВЭБ, авидность антител). Результаты исследования вносились в «Индивидуальную карту больного», разработанную нами в соответствии с целью и задачами настоящего исследования. При составлении разделов карты учитывались возможность оценки результатов исследования при динамическом наблюдении. Описательная статистика для качественных учетных признаков представлена в виде абсолютных значений, процентных долей и ошибок долей. Данные для вариационных рядов с непараметрическим распределением описаны в виде медианы и квартилей - Me (Q25; Q75). Вид распределения определялся с помощью критерия Шапиро - Уилкса. В качестве характеристики границ ожидаемых отклонений рассчитывался 95 %-ный доверительный интервал. Статистическую значимость различий определяли, используя непараметрический критерий Манна - Уитни. Для сравнения параметрических (количество нормально распределенных признаков) данных в группах наблюдения применяли t-критерий Стьюдента и Фишера. Межгрупповое сравнение значимости при непараметрическом распределении связанных клинических и параклинических параметров проводилось с помощью парного критерия Уилкоксона, а при несвязанных выборках - критерия Манна - Уитни. Для сопоставления двух выборок по частоте встречаемости интересующего эффекта использовали критерий ср* - угловое преобразование Фишера (критерий Фишера). С помощью критерия оценивали статистическую значимость различий между процентными долями двух выборок. Критический уровень значимости определен при р <0,05. Статистическая

обработка результатов проводилась с помощью лицензионных пакетов прикладных программ STATISTICA v. 8.0 (StatSoft, USA).

В третьей главе изложены результаты исследования неврологической симптоматики и дополнительных методов диагностики (лабораторных, нейрофизиологических, нейрорадиологических) у пациентов с ХГВЭ, не осложненным и осложненным симптоматической эпилепсией.

Субъективная неврологическая симптоматика. Частыми жалобами больных с ХГВЭ в 1 и 2 группах наблюдения были жалобы, характерные для иммунодефицитного синдрома: хроническая усталость и недомогание (90,8 ±3,1% против 97,9 ±1,5%; ф = 2,139, р<0,05), диффузные головные боли (65,5 ±5,1% против 62,4 ±5,0%; ф = 0,436, р> 0,05), головокружение (31,03 ±4,9% против 33,4 ±4,9 %; ф = 0,329, р > 0,05), персистирующий субфебрилитет со снижением толерантности к обычным физическим нагрузкам и потливостью (49,4 ± 5,4 % против 95,7 ±2,1%; ф = 7,811, р< 0,001), нечеткость и расплывчатость зрения, некоррегируемые очками (71,3 ± 4,9 % против 78,5±4,3%; ф= 1,113, р> 0,05), нарушение слуха (26,5 ±4,7% против 34,4 ±4,9%; ф= 1,167, р < 0,05), ушной шум (16,1 ± 3,9 % против 16,1 ± 3,8 %; ф = 0,0, р > 0,05), рецидивирующий лабиальный герпес (93,1 ±2,7% против 95,7 ±2,1%, Ф = 0,764, р > 0,05), снижение умственной работоспособности (49,4 ± 5,4 % против 95,7 ±2,1 %; ф = 7,811, р < 0,001), потливость и зябкость кистей и стоп (58,6 ± 5,3 % против 69,9 ± 4,8 %; ф = 1,582, р < 0,05), эмоциональная лабильность (97,7 ±1,6% против 97,9 ±1,5%; ф = 0,47, р>0,05). Все пациенты 2 группы (100%) предъявляли жалобы на эпилептические приступы. Таким образом, более выраженная субъективная неврологическая симптоматика отмечалась у пациентов с ХГВЭ, осложненным симптоматической эпилепсией, по сравнению с пациентами с неосложненным ХГВЭ. У всех пациентов 1 и 2 групп отмечалось

первично-хроническое течение ХГВЭ. При этом при динамическом диспансерном наблюдении в НЦ УК за период 2011-2013 гг. у пациентов обеих групп объективно регистрировались обострения лабиального/фациального герпеса (93,1 ±2,7% и 95,7 ±2,1%; ср = 0,764, р > 0,05) с вялотекущим течением. У большей части пациентов 1 и 2 групп наблюдения (74,7 ±4,7% и 65,6 ±4,9%; ф= 1,167, р>0,05) обострение лабиального/фациального герпеса было сезонным, что, вероятно, обусловлено нарастанием выраженности иммунодефицитного состояния в зимнее-весенний период года.

Объективная неврологическая симптоматика. У пациентов 1 группы чаще выявлялись: признаки двухсторонней асимметричной невропатии зрительных нервов (60,9 ± 5,2 %), глазодвигательные нарушения (слабость конвергенции - 43,7 ± 5,3 %, диплопия - 33,3 ± 5,1 %, нистагм - 42,5 ± 5,3 %). В 26,4 ± 4,7 % случаев выявлялись признаки асимметричного двухстороннего поражения ветвей V нерва, а в 10,3 ±3,3% случаев поражение было односторонним. Реже встречались поражение VII нерва (8,1 ± 2,9 %) и VIII нерва (26,4 ± 4,7 %).

Сходная картина наблюдалась и во 2 группе со статистически значимым различием по сравнению с 1 группой поражением зрительного нерва (83,9 ±3,8% против 67,8 ±5,0%, ф = 2,554, р<0,01), а также двусторонним поражением кохлео-вестибулярного нерва (21,5 ±4,3% против 10,3 ±3,3%; ф = 2,085, р < 0,05). Выявлено параллельное вовлечение в патологический процесс периферических нервов в виде хронической периферической вегето-сенсорной полинейропатии нижних (76,3 ±4,4% против 65,5 ±5,1%; ф= 1,602, р>0,05) и верхних конечностей (69,9 ± 4,8 % против 55,2 ± 5,3 %, ф = 2,045, р < 0,05). В целом показано, что при неосложненном (1 группа) и осложненном течении (2 группа) ХГВЭ отмечалось комбинированное поражение ЦНС и ПНС с вовлечением в патологический процесс II и VIII пар (чаще), V и VII пар

краниальных нервов (реже), а также наличие хронической патологии придаточных пазух носа в виде хронического гиперпластического гайморита (83,9 ± 3,9 % в 1 группе против 88,2 ± 3,4 % во 2-й, р >0,05) и этмоидита (26,4 ±4,7% против 29,0 ±4,7%, р>0,05). Признаки хронического мастоидита выявлены лишь в 3,5 ±2,0% и 5,4 ±2,3% случаях соответственно (р > 0,05). Лишь в 2,2 ± 1,5 % случаев во 2 группе при МРТ-сканировании в проекции через Гассеров узел были выявлены признаки умеренных глиозно-атрофических изменений волокон тройничного нерва, но без значимого глиоза самого узла, что объясняет отсутствие неврологической симптоматики невралгии V нерва у наблюдаемых нами пациентов.

Лабораторные данные. Общим изменением гемограммы для 1 и 2 групп наблюдения по сравнению с контролем являлся агранулоцитарный сдвиг лейкоцитарной формулы: относительный лимфоцитоз (у здоровых 30,5 %, в 1 группе 37,0 % против 41,6 % во 2 группе; р < 0,05) и моноцитоз (у здоровых 6,0 %, в 1 группе 6,8 % против 10,3 % во 2 группе; р <0,05 и р < 0,001 для 1 и 2 групп по сравнению с контролем соответственно); снижение процента палочкоядерных (у здоровых 3,0%, в 1 группе 1,0% против 0,0 % во 2 группе; р < 0,001) и сегментоядерных нейтрофилов (у здоровых 59,0 %, в 1 группе 51,0 % против 46,0 % во 2 группе; р < 0,001). Во 2 группе также отмечалось статистически значимое уменьшение количества эозинофилов (1,6%) в периферической крови как по отношению к показателю здоровых лиц (2,5 %, р < 0,001), так и пациентов

1 группы (2,3 %,р<0,05).

Анализ иммунного статуса свидетельствовал о значительных отличиях исследованных параметров как по отношению к контролю, так и в группах между собой: в 1 и 2 группах выявлен абсолютный лимфоцитоз (у здоровых 1,85 х 109/л, в 1 группе 2,15 х 109/л против 2,48 х 109/л во

2 группе; р < 0,001), относительный (у здоровых 62,5 %, в 1 группе 71,0 %

против 73,3 % во 2 группе; р < 0,001) и абсолютный Т-лимфоцитоз (у здоровых 1,14 х 109/л, в 1 группе 1,61 х 109/л против 1,75x10% во 2 группе; р < 0,001). В 1 и 2 группах наблюдался дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций: снижение процента С04-клеток (39,0 % в 1 группе против 45,5 % в группе контроля и 34,0 % во 2 группе; р<0,05) при увеличении СЭ8-лимфоцитов (33,0% в 1 группе против 20,1 % в группе контроля и 38,2 % во 2 группе; р < 0,001). В 1 и 2 группах соответственно указанным изменениям субпопуляций Т-лимфоцитов менялось и соотношение С04+/СВ8+ (иммунорегуляторный индекс -ИРИ): показатель был меньше контрольного (у здоровых 1,53, в 1 группе 1,12 против 0,84 во 2 группе; р < 0,001). Таким образом, более выраженное нарушение дифференцировки субпопуляций Т-клеток отмечалось у больных ХГВЭ, осложненным симптоматической эпилепсией (2 группа). Процент С08-лимфоцитов был выше, а соотношение СЭ4+/С08+ ниже соответствующих параметров больных с не осложненным эпилепсией ХГВЭ (1 группа).

Способность клеток периферической крови к фагоцитозу (по ФИ) статистически не отличалась от таковой у здоровых лиц (р > 0,05), но функциональная активность фагоцитов (по ФЧ) снижалась по сравнению с контролем (у здоровых 6,0, в 1 группе 5,1 против 4,6 во 2 группе; р < 0,01). Показано статистически значимо меньшая концентрация в периферической крови ^А (в 1 группе 1,5 г/л против 1,12 г/л во 2 группе; р < 0,001) по сравнению с контрольной группой (2,9 г/л), что отрицательно сказывается на «защите» слизистых оболочек верхних дыхательных путей, включая верхние дыхательные пути и придаточные пазухи носа (один из главных путей распространения герпес-вирусной инфекции в ЦНС). Если в 1 группе наблюдалось умеренное увеличение в крови уровня (13,8 г/л), то во 2 группе концентрация ^О (10,3 г/л) была статистически значимо ниже как контрольного показателя (у здоровых 11,95 г/л; р < 0,01), так и

параметра группы сравнения (р < 0,001). Резюмируя, следует отметить, что выявленные изменения показателей периферической крови характерны для вирусной инфекции и подтверждают ее наличие в обеих группах больных. Если в группе с неосложненным течением ХГВЭ относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов и суммарное антителообразование было на уровне здоровых, то у пациентов с осложненным симптоматической эпилепсией ХГВЭ при сохранении количества СВ19-клеток суммарная концентрация основных классов иммуноглобулинов значительно ниже, что свидетельствует о высоковероятной функциональной недостаточности В-лимфоцитов и проявляется в снижении антителопродукции, способствующем медленному накоплению специфических антител, хронизации процесса, росту вирусной нагрузки и присоединению осложнений, включая симптоматическую эпилепсию.

Исследование периферической крови больных методом ИФА выявило у 100 % пациентов обеих групп специфические антитела класса й к ВПГ-1: низкий титр ^О к ВПГ-1 чаще встречался при неосложненном течении ХГВЭ (55,8 % случаев), а высокий титр (73,3 %) - при присоединении симптоматической эпилепсии. Обнаружение у части больных в 1 и 2 группах (16,3 % против 17,8 %, р > 0,05) ^М к ВПГ-1 свидетельствовало об обострении на момент обследования хронической инфекции. Большинство больных 1 группы (93,1 %) и все пациенты (100 %) 2 группы имели антитела класса О к ЦМВ. Обострение хронической ЦМВ-инфекции было выявлено лишь в небольшом количестве наблюдений в 1 и 2 группах сравнения (^М к ЦМВ -4,7 % против 13,3%, р<0,01). Маркеры обострения и активной репликации ВЭБ, включая 1§М к вирус-капсидному антигену (УСА) и к раннему антигену (ЕА), были обнаружены у 1/5 больных с неосложненным течением ХГВЭ (21,3 %) и почти у четверти пациентов с

осложненным симптоматической эпилепсией (24,4 %), р < 0,05. Статистически значимо чаще во 2 группе по сравнению с 1 группой выявлялись и специфические антитела в высоком титре к VCA IgG (71,1% против 44,2%, р< 0,001) и к нуклеарному антигену IgG (60,0 % против 34,9 %, р < 0,001) ВЭБ. Таким образом, наличие специфических антител к вирусам герпеса в крови в сочетании с клиникой ХГВЭ подтверждает известную нейтропность данной группы возбудителей и свидетельствует о хронической рецидивирующей герпес-вирусной микст-инфекции. Большая частота встречаемости высоких титров IgG к ВПГ-1, ЦМВ!, ВЭБ отмечена у пациентов с симптоматической эпилепсией, что характеризует более высокую у них вирусную нагрузку по сравнению с больными с не осложненным эпилепсией ХГВЭ и свидетельствует о длительном инфекционном процессе.

Видео-ЭЭГ-мониторинг. В 1 группе не зарегистрировано ни одного случая эпилептиформной активности. Во 2 группе на фоне противоэпилептической терапии в 88,2 ± 3,3 % случаев регистрировалась интериктальная фокальная эпилептиформная активность, что, вероятно, обусловлено длительной персистенцией вирусов семейства Herpes viridae в ЦНС и подтверждено результатами иммунологических и серологических исследований. Таким образом, длительная персистенция герпетической инфекции в ЦНС являлась фактором риска резистентности эпилептических приступов к фармакотерапии антиконвульсантами.

Зрительные вызванные потенциалы на реверсивный шахматный паттерн. По данным анализа ЗВП РШП в 1 и 2 группах выявлено нарушение зрительной афферентации (65,5 ±5,1% против 62,4 ± 5,0 %, р > 0,05). Показаны статистически значимые различия латентности пика PI00 при стимуляции левого и правого глаза как в 1 группе (при стимуляции левого глаза 115,2± 11,5 мс, правого глаза -

115,9 ±8,7 мс), так и во 2 группе (при стимуляции левого глаза 115,7 ± 11,5 мс, правого глаза - 117,5 ± 10,8 мс) по сравнению с нормативными для использованного диагностического оборудования показателями (100,0 ± 5,0 мс) (р < 0,05). Анализ амплитуды пика Р100 при стимуляции левого и правого глаз продемонстрировал статистически значимые различия с нормативными показателями (стимуляция левого и правого глаза 9,8 ± 4,0 мкВ) как в 1 группе (5,4 ± 3,2 мкВ и 5,4 ± 3,3 мкВ соответственно), так и во 2 группе (4,8 ± 3,5 мкВ и 4,5 ± 3,6 мкВ), р < 0,01. Статистически значимой межполушарной асимметрии по латентности Р100 нами не найдено (р>0,05). По топике в 1 и 2 группах выявлено нарушение проведения зрительного импульса на прехиазмальном (57,5 ± 5,3 % против 55,9 ± 5,2 %, р > 0,05) и постхиазмальном (41,4 ±5,3% против 43,01 ±5,1%, р > 0,05) уровнях, двухстороннее нарушение (33,3 ± 5,05 % против 32,3 ±4,9%, р>0,05). По степени тяжести преобладали легкая (54,0 ± 5,3 % против 48,4 ± 5,2 %, р > 0,05) и средняя (42,5 ± 5,3 % против 47,3 ±5,2%, р>0,05) степени нарушения зрительной афферентации. Нарушение зрительной афферентации тяжелой степени в 1 и 2 группах регистрировалось редко (3,5 ± 2,0 % против 5,4 ±2,3 %, р > 0,05). Таким образом, у наблюдаемых пациентов выявлен асимметричный демиелинизирующе-аксональный тип нарушения зрительной афферентации на пре- и постхиазмальном уровнях, что характеризует поражение II пары черепных нервов при хронической герпес-вирусной инфекции и отличается от такового при аутоиммунных демиелинизирующих заболеваниях (В. В. Гнездицкий, 2013). Полученные нами результаты дополняют имеющиеся данные о характере поражения ПНС у пациентов с ХГВЭ, а высокая частота выявляемое™ патологических изменений зрительной афферентации является обоснованием включения методики ЗВП Р111П в комплекс диагностических мероприятий, проводимых в рамках диспансерного

наблюдения больных с симптоматической эпилепсией на фоне ХГВЭ у невролога.

Акустические вызванные потенциалы. В 1 группе у 24,1 ±4,6% больных выявлено нарушение слуховой афферентации, во 2 группе - у 26,9 ±4,6%, р>0,05. Топика поражения: в 1 и 2 группах нарушение слуховой афферентации зарегистрировано на периферическом уровне (57,1 ± 10,8 % против 36,0 ± 9,6 % соответственно; ср = 2,896, р < 0,01), медуллопонтийном (23,8 ±9,3% против 20,0 ±8,0%, р>0,05), понтомезенцефальном (9,5 ± 6,4 % против 16,0 ± 7,3 %; ср = 1,701, р < 0,05) и мезенцефапьном (4,8 ± 4,7 % против 8,0 ± 5,4 %, р > 0,05) уровнях, а на медуллопонтомезенцефальном уровне - не выявлено (0,0 %).

Доминировали явления, характерные для поствоспалительной демиелинизации дистальных отделов слуховых афферентных путей, как на уровне проксимальных отделов слухового нерва, так и на уровне ствола головного мозга. При этом поражение на уровне слухового нерва регистрировалось чаще при не осложненном эпилепсией течении ХГВЭ (1 группа) по сравнению с осложненным, а поражение ствола мозга - при осложненном течении ХГВЭ (2 группа) по сравнению с неосложненным. Нами не найдено статистически значимых различий по средним показателям амплитуд основных пиков АСВП в 1 и 2 группах наблюдения по сравнению с референсными коридорами для используемого диагностического оборудования (р > 0,05). В то же время при оценке отдельных клинических случаев и по данным анализа полученных показателей межаурикулярной асимметрии нами показано, что они достигали критерия статистической значимости (р < 0,05), что, вероятно, могло быть обусловлено асимметричным и негрубым вовлечением в патологический процесс слуховых афферентных путей. Выявленный нами феномен нуждается в дальнейшем изучении и увеличении количества выборки. Полученные результаты являются обоснованием включения

методики АСВП в комплекс диагностических мероприятий, проводимых в рамках диспансерного наблюдения больных с симптоматической эпилепсией на фоне ХГВЭ у невролога.

Соматосенсорные вызванные потенциалы. В связи с выявленной субъективной и объективной неврологической симптоматикой, свидетельствующей о комбинированном поражении ЦНС и ПНС у наблюдаемых пациентов, нами дополнительно была использована методика ССВП с верхних конечностей по срединному нерву с проведением анализа показателей времени центрального проведения (от верхних отделов ствола до коры головного мозга). Однако выявленные нами изменения в 1 и 2 группах не достигали статистической значимости (р>0,05) по сравнению с референсными коридорами нормы для используемого диагностического оборудования. Таким образом, включение метода ССВП в комплекс диагностических мероприятий при ХГВЭ неинформативно и экономически нецелесообразно. Применение метода ССВП может быть рассмотрено в индивидуальном порядке и должно дополняться проведением других нейрофизиологических методов диагностики (стимуляционной электронейромиографии, транскраниальной магнитной стимуляции).

Когнитивные вызванные потенциалы. По данным КВП, нарушений когнитивных функций не обнаружено: в 1 группе в 71,3 ± 4,9 % против 46,2 ± 5,2 % во 2 группе, р < 0,001. Выявлены признаки снижения оперативной памяти в 1 группе у 28,7 ± 4,9 % больных против 53,8 ± 5,2 % во 2 группе, р< 0,001. Латентность пика РЗОО статистически значимо превосходила нормативные показатели для используемого диагностического оборудования (310,0±21мс при стимуляции слева и справа) у всех наблюдаемых пациентов (в I группе - 386,0 ±47,1 мс и 395,9 ±51,3 мс, р < 0,001; во 2 группе - 389,1 ±45,9 мс и 389,9 ±46,1 мс, р < 0,001), но без статистически значимых межгрупповых различий

(р > 0,05), что свидетельствовало о нарушении когнитивных функций у всех обследованных пациентов с ХГВЭ, как осложненным симптоматической эпилепсией (2 группа), так и без эпилепсии (1 группа), что в целом отражало роль персистенции герпес-вирусов в ЦНС в снижении когнитивных функций, а не присоединением эпилепсии и/или назначением противоэпилептической терапии. Применение методики КВП и включение ее в комплекс диагностических мероприятий по плану диспансеризации пациентов с ХГВЭ целесообразно, поскольку полученные результаты дополняют и уточняют клиническую картину, а также тяжесть заболевания.

Нейрорадиологическое исследование. Для подтверждения клинического диагноза ХГВЭ всем пациентам проведена МРТ головного мозга по протоколу нейроинфекций (100 %), в результате в 1 и 2 группах выявлены множественные мелкие поствоспалительные очаги дистрофического характера (97,7 ±1,6% против 97,9 ±1,5%, р>0,05), негрубая фокальная корковая атрофия с заместительной смешанной, преимущественно наружной, гидроцефалией (79,3 ± 4,3 % против 95,7 ± 2,1 %; ф = 3,533, р < 0,05), фокальные и мультифокальные глиозные изменения вещества височных долей (49,4 ± 5,4 % против 54,8 ± 5,2 %, р > 0,05), сочетание фокальной корковой атрофии конвекситальных отделов височных долей с фокальной атрофией медиобазальных отделов (28,7 ±4,9% против 39,8 ±5,1%; р > 0,05), фокальные атрофические изменения коры лобных долей (26,4 ± 4,7 % против 31,2 ±4,8 %,р> 0,05), перивентрикулярный лейкоареоз (27,6 ±4,8% против 39,8 ±5,1%; Ф = 1,736, р < 0,05), арахноидальные кисты (18,4 ± 4,2 % против 29 ± 4,7 %, Ф = 1,676, р <0,01).

С учетом течения ХГВЭ, результатов МРТ нами показано, что входными «воротами» герпес-вирусной инфекции в ЦНС в наблюдаемых случаях являлся не V (тройничный), а I (обонятельный) нерв, что

объясняется высокой частотой встречаемости (57,4 ± 6,0 %) в общей выборке хронического гайморита и гаймороэтмоидита с гиперплазией и формированием кист слизистой оболочки придаточных пазух носа, что потребовало включения в междисциплинарную бригаду специалистов врача-оториноларинголога - 32,4 ± 5,7 % пациентам в период диспансерного наблюдения в НЦ УК проведена эндоскопическая подслизистая гайморотомия на базе Клиники новых медицинских технологий (Красноярск). Таким образом, современные методы нейровизуализации вносят существенный вклад в дифференциальную диагностику ХГВЭ от демиелинизирующих заболеваний ЦНС, становится реальным получение совершенно иного качества информации о состоянии головного мозга, что позволяет оптимизировать стратегию консервативного и оперативного лечения пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Неврологическая симптоматика ХГВЭ, осложненного симптоматической эпилепсией, характеризовалась помимо эпилептических приступов наличием рецидивирующего лабиального герпеса (95,7 %), снижением умственной работоспособности (95,7 %), нарушениями эмоционально-волевой сферы (97,9 %), синдромом периферической вегетативной недостаточности (69,9 %), а также сопутствующим субъективным нарушением зрения (78,5 %) и слуха (34,4 %).

2. Изменения показателей периферической крови (относительный и абсолютный лимфоцитоз, моноцитоз, относительный и абсолютный Т-лимфоцитоз, снижение процента С04-клеток с увеличением С08-лимфоцитов) характерны для ХГВЭ, но у пациентов с симптоматической эпилепсией при сохранении количества С019-клеток суммарная концентрация основных классов иммуноглобулинов меньше по сравнению с неосложненным течением ХГВЭ (^А - 1,12 г/л против 1,5 г/л; - 10,3 г/л против 13,8 г/л), что свидетельствует о

высоковероятной функциональной недостаточности В-лимфоцитов и проявляется в снижении антителопродукции, способствующем медленному накоплению специфических антител, хронизации процесса, росту вирусной нагрузки и присоединению осложнений.

3. Нарушение зрительной афферентации у больных с ХГВЭ выявлено как при неосложненном течении заболевания, так и при осложненном симптоматической эпилепсией (65,5 % и 62,4 % соответственно), снижение слуховой афферентации наблюдалось реже (24,1 % и 26,9 % соответственно). Изменения КВП выявлялись при осложненном течении ХГВЭ чаще, чем при неосложненном (53,8 % против 28,7 %), но без межгрупповых различий по латентности пика Р300.

4. Предложенный комплексный подход к диагностике поражения ЦНС и черепных нервов у больных с симптоматической эпилепсией на фоне ХГВЭ с включением в объем диагностики методики полимодальных вызванных потенциалов (зрительных и слуховых, по показаниям — когнитивных), исследования иммунного статуса и антител в сыворотке крови, с ведением пациентов междисциплинарной бригадой специалистов (неврологов, нейрофизиологов, иммунологов, оториноларингологов, офтальмологов и психотерапевтов) является научно обоснованным и внедрен на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачам-неврологам: использовать междисциплинарный подход к диагностике пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне ХГВЭ с привлечением узких специалистов (иммунологов, нейрорадиологов, нейрофизиологов, оториноларингологов, офтальмологов, психотерапевтов).

2. Врачам функциональной диагностики: включать в комплекс диагностических процедур полимодальные вызванные потенциалы (ЗВП

РШП, АСВП, КВП) при обследовании больных с симптоматической эпилепсией на фоне ХГВЭ.

3. На уровне высших учебных медицинских учреждений: включить в программу обучения на циклах повышения квалификации врачей-неврологов и врачей функциональной диагностики вопросы диагностики нарушений зрительной и слуховой афферентации с использованием ЗВП РШП и АСВП, а также когнитивных нарушений с использованием КВП у больных ХГВЭ, осложненным симптоматической эпилепсией.

4. Организаторам здравоохранения: использовать разработанный нами комплексный подход к диагностике ХГВЭ на уровне амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения, что позволит улучшить качество диагностики заболевания с осложненным и неосложненным его течением, осуществить мониторинг рассматриваемой патологии ЦНС и разработать тактику лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Крыжановская, С. В. Герпес в неврологии и психиатрии / С. В. Крыжановская, Н. А. Шнайдер // Вестник Клинической больницы №51. -2010. -Т. III, №9.-С. 19-22.

2. Крыжановская, С. В. Этиопатогенез хронизации поражения центральной нервной системы при герпетической инфекции // Вестник Клинической больницы № 51. - 2010.-Т. III ,№ 10.-С. 38-48.

3. Крыжановская, С. В. Вирусный энцефалит и эпилепсия / С. В. Крыжановская, Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко // Вестник Клинической больницы № 51. - 2011.-Т. IV, № 2-3.-С. 33-39.

4. Крыжановская, С. В. Состояние зрительной афферентации у больных с хроническим герпес-вирусным энцефалитом: пилотное исследование / С. В. Крыжановская, Н. А. Шнайдер, Е. Ю. Чешейко // Вестник Клинической больницы № 51. - 2011. - Т. IV, № 2-3. - С. 89-94.

5. Шнайдер, Н. А. Клиническая значимость применения методики когнитивных вызванных потенциалов у больных с хроническим герпес-вирусным энцефалитом / Н. А. Шнайдер, С. В. Крыжановская // Функциональная диагностика. - 2012. - № 3. - С. 100.

6. Шнайдер, Н. А. Нарушение слуховой афферентации у больных с хронической герпес-вирусной нейроинфекцией / Н. А. Шнайдер, С. В. Крыжановская // Российская оториноларингология. - 2012. -№3(58).-С. 187-193.

7. Возможности нейровизуализации при хронической микст-герпес-вирусной инфекции центральной нервной системы / Н. А. Шнайдер, С. В. Крыжановская, Ю. С. Панина и др. // Нейроиммунология. - 2013. - Т. XI, № 1-2. - С. 146.

8. Крыжановская, С. В. Применение метода экзогенных вызванных потенциалов у больных с нарушением зрительной и слуховой афферентации при хроническом герпес-вирусном энцефалите / С. В. Крыжановская, Н. А. Шнайдер, Ю. С. Панина // Функциональная диагностика. - 2012. - № 3. - С. 100.

9. Шнайдер, Н. А. Параинфекционный лимбический энцефалит, ассоциированный с вирусами Herpes viridae / Н. А. Шнайдер, Ю. С. Панина, Д. В. Дмитренко, С. В. Крыжановская, А. А. Молгачев // Проблемы женского здоровья. - 2014. - Т. IX, № 1. - С. 58-69.

10. Кантимирова, Е. А. Вызванные потенциалы: Учебное пособие / Е. А. Кантимирова, Ю. С. Панина, С. В. Крыжановская, Н. А. Шнайдер. -Красноярск, 2014. - 110 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АСВП акустические стволовые вызванные потенциалы

ВВЗ вирус Варицелла-Зостер

ВГЧ6 вирус герпеса человека шестого типа

ВПГ1 вирус простого герпеса первого типа

ВПГ2 вирус простого герпеса второго типа

ВЭБ вирус Эпштейна-Бар

ЗВП РШП зрительные вызванные потенциалы на реверсивный шахматный

паттерн

ИРИ иммунорегуляторный индекс (С04/С0«)

ИФА иммуноферментный анализ

КВП когнитивные вызванные потенциалы

МРТ магнитно-резонансная томография

НЦ УК Неврологический центр Университетской клиники

пне периферическая нервная система

ССВП сомато-сенсорные вызванные потенциалы

ФИ фагоцитарный индекс

ФЧ фагоцитарное число

цмв цитомегаловирус

цне центральная нервная система

ээг электроэнцефалография

cd3 Т-лимфоциты, зрелые Т-клетки

cd4 Т-хелперы

CDs Т-цитотоксические/супрессоры

cd,9 В-лимфоциты

Ig А, M, G иммуноглобулины А, М, О

Подписано в печать 25.06.2014 г. Формат 60x84/16, объем 1,5 пл, 1,4 усл.п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 697 ООО «Издательство «Гротеск» 660021, г. Красноярск, ул. Декабристов, 26