Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация диагностического процесса у больных злокачественными новообразованиями основных локализаций

й1 о я 9 ?;

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ ИМЕНИ ПРОФ. Н. Н. ПЕТРОВА

УДК 616—000—07+681.3(083.3)

КШИВЕЦ Олег Михайлович

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ОСНОВНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ

14.00.14 — Онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степенн кандидата медицинских наук

На правах рукописи

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1992

Работа выполнена в лаборатории онкологической статистики научно-исследовательского института онкологии им. проф.Н.Н.Петрова

Научный руководитель: доктор медицинских наук В. И. МЕРАБИЬВИЛИ.

Научный консультант: доктор технических наук, профессор Д. А. ПОСПЕЛОВ

Официальные оппонент: доктор медицинских наук В. К. ГУРКМО доктор медицинских наук, профессор В. И. СТОЛЯРОВ

Ведущее учреждение: Центральный научно-исследовательский рентгеко-радиологическкЯ институт, г. Санкт-Петербург.

Защита диссертации состоится " " 1992 г.

в ч; зов на заседании Специализированного совета по защите кандидатских.диссертация К 07A.3C.CI научно-исследовательского института онкологии им. проф. !?. Н. Петрова (189646, г. Санкт-Петербург, ПесочниЯ-2, ул. Ленинградская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться.в библиотеке Института.

Автореферат разослан " " 1992 г.

УченьШ секретарь Специализированного совета

доктор медицинских наук Е.В. ДОЙН

оссийсш? j Ятдсл

yftAHCYSSKliAfl {ливса^тщ!

Ж&ЛИОТЕЛА -J 3

Актуальность проблемы. Частота злокачественных новообразования б большинстве стран мира постоянно растет и к I995-2CC0 гг., по мнению ведущих экспертов (В.В.Лвойрин.Г.Ф.Церковный,Е.!!.Аксель, I99I;0avi$ Ö.,Hoe? ß.,Fox I. ,Lopet A.,1990), рак станет главной причиной смерти в экономически разлитых государствах, витеснив на 2-е каста ссрдечно-сосудистио заболевания. Отдалзнние результаты лечения этой тяжелейшей патологии малоудовлетворительны (например, сбвдя 5-летняя вцжпваемость при раке лёгкого и желудка но превышает 10-15¡¡О. Кзгэчисла впервые выявлении* случаев рака ведущих локализаций (злокачественные опухоли лёгкого, у.елудка) в 60-90? диагностируется Ш-1У стадия заболевания. Вместе с тем, 5-летняя выживаемость у радикально оперировании;; больных раком желудка и лёгкого ,111 стадии составляет в среднем всего 20-30;®, тогда как при I—XI стадии - достигает 60-90J». йними словами, ранняя диагностика лабоП онкопатологии фактически регламентирует отдалённые результата лечения. Поэтому еЛ уделяется особое внимание в онкологии. В настоящее время задача эффективного распознавания ранней ониопатологии решается посредством проведения скрининго-вых программ. Неслучайно организации и разработке скрининговых программ уделяется первостепенное значение в национальных противораковых программах CiZA, Японии и стран Западной Европы (Тар&л S., Thompson. R., Schnitze^ F., 1990 ;TaK8jt К., I990;Th«V L., I990;C?ay M., I990;0ohtma^sen 6. .Наввета I.,MaaS P., 1990), на реализацию которых ухе сегодня расходуются десятки миллиардов долларов ежегодно. 1о сводьим отечественном и зарубежным дагашн в нпстоялоа время "/бг;епр!!з;и!пп,"г,' программа:)".! гкринияга рька, доказчвпыш своп ро-»ульктаьность, ,«яля.-гся: О цптологичзскоо ксолсдовинио мазков

i;nrui па рак ьоЯпи матка у всех хрнцин старше 25 лот по •ежо 1 раза з 3 royi; 2) пальпация молочных желез и мам. ¡агрария а рак -телеги 1 раз в I, 3 и 5 лет в зависимости ет урол-

ил риска; 3) исследование кала на скрытую кровь и колоноскопия . на рак толсто» и прямой киски I раз в 3-5 лет. Программы скрининга рака легкого (крупнокадровая флюорография органов грудной клетки I раз в год у лиц старше 45 лет и избирательное цитологичвекоо исследование мокроты I раз в '4 месяца) и рака келудка (анкетирование и '[иброгастроскопия) но привели к снижению смертности и нуи-даются в серьёзной доработке. Тотальной гастроскопический осмотр всего населения старао 40 лет, как ото делается в Японии, неприемлем из-за огромных (¡кнаноошх расходов (виявленке I случая раннего рака желудка обходится ю к2 тысячи долларов). 1ля других лока- . лизацнц рака релевантных программ скрининги пока но разработано.

В целом, все 3 существующие .скрпнннговые программы рака требу-ит астрономических расходов и гигантский объём инструментальных исследований при несоизмеримей виявляемости (в среднем 0,02-0,03л). Если бы удалось разработать скришшговуя программу, позволявшую распознавать всего 3-5 случаев рака на 100 стобракикх пациентов, то ото сократит ^инансовме расходы и обьеи исследований в 100 раз. Однако в мире па сегодняшний день не существует программ.с подобными характеристиками, хотя такие попытки и многократно предпринимались и предпринимаются как у нас, так и за рубежом (например, в СЕЛ, Японии, Германии, Великобритании, Франции, Италии и пр.) (Micotzc И. ,I990;Haha b.,I950;Chov Р. ,I990;HomS»j-Lewls L., "Wlnawe»- S.,1990). Осношая проблема заклэчается в целенаправленном отборо лиц с подозрением па какую-либо злокачсствшшуи опухоль из огромного количества потенциальных кандидатов (практически идоропые, болыше с ¿оновини, пограничники и продраковими заболеваниями). Положение еща более усугубляется ввиду отсутствии патогнояопнчцих симптомов-и каких-либо достаточно релевантных тестов на-рак. Если учесть, «то обкчимИ практикующий врач общего профиля, кроме клинических и анамнестических данных и общего анализа

крови (в лучшем случае, биохимического анализа к;ош) ничем не рас-пологает, то чрезвычайно низкий процент ранней онкспатологии в об-йем число весьма закономерен.

Достижения вычислительных наук (теории искусственного интеллекта, системного анализа и математического моделирования) и компьютерной техники позволяют нзи уме сегодня повысить реальную эффективность диагностического процесса при злокачественных нсвообрагзо-еяниях оспох-ымх локализаций.

М®- работы является оптимизация

диагностического процесса с акцептом на раннюю диагностику злокг-чественных новообразований ведущих локализаций (1-П ■ стадии) с использованием как традиционных (статистических и биометрических), так и ковах подходов (теория искусственного интеллекта и, в частности, технология экспертных систем, системник анализ, теория распознавания образов, мятеиатическсв моделирование), ориентированных на компьютерную технику.

Задачи исследования:

1. Поиск и разработка ¡елевантних и доступных скрининг-тестов для распознавания ранней онкопатолопш основных локализаций.

2. Создание виеокоо.|.; активной и дешевой программы скрининга злокачественных новообразовании основных локализаций на основе комплексного учета объективных (результатов общего и биохимического анализов крови, антропометрических, статистических и эпидемиологи . ^еккх данных) и субъективных (клинические п анамнестические параметры) показателей.

3. Разработка новой коицесщь; енко^ока и ^ззог.ых переходов л системе "рак-организм больного", позволяющей оптимизировать лее отрпы лечобыо-диагностпческого процесса в онкологии с принципиально нобнх гогкций.

ьогиэн.ч р^стн. в чзлти'кко со'ли.нн 1'кр!;1'!'»г-"!-

6 • вая программа для выявления рашюП онксиатодогии оспошшх локализаций и лиц с предраковыми заболеваниями на основе комплексного учета гематологических параметров, биохимических показателей крови, антропометрических, клинических, -анамнестических, статистических и эпидемиологических данных. " •

Впервые в онкологии разработано екришшговая программа для распознавания злокачественных новообразования 21 локализации на основе системного анализа, теории искусствонного интеллекта и математического моделирования.

Впервые в медицине.качественно оптимизирован процесс ранней . диагностики опкопатологки основных локализаций на базе программы "СУПЕРСНК0СКР1ШШ1Г-1.0", ориентированно;! на практического врача.

Теоретическое значение работа. Впервые установлено, что у больных злокачественными новообразованиями ведуцих локализаций уже но I—II стадии наблюдаются достоверные и стереотипнее изменения 'во взаимоотношениях субпопуляций лейкоцитов крови, а такяс некоторых биохимических параметров крови, которие коррелируит как с . . размерами первичной опухоли, так и .с прогнозом заболевания. Совокупность полученных данных позволило автору сформировать концепция опко^оис, т.е. состояния гомеостаза организма больного, на «fono которого развивается злокачественная огухоль. Удалось такие установить три разовых перехода в систске "рак-организм больного", в процессе которых скачкообразно меняете,-: характеристики и агрессивность рака и, соответственно, прогноз заболевания, а также функциональиме способности гоисосгаза человека поддерживать рав-" новесспе: I) ^азовиЗ переход нормы в состояние онкс^ока; 2) азо-ВК1) переход o:«xoi'opa в ранни oiisonaTOJoruc; 3) 4usoeh3 переход равней о;;г.спатодопш в шп'ауивнкй paic. Бо r-рскя таких переходов однороднее сссгояиис системы "рак-го:;еосгаз Сольного" г.рм увеличении' численности популяции опухолеп-х к.ютгк от 1С° через

, IG9* 10^ до X012 оказывается неустойчивым и претерпевает три скачкообразных флуктуации, нореходч, соответственно, с одного из , трёх равновесных стационарных состоянии (но рма-онкофог.-ртля енко-патология), завершаясь полной дезинтеграцией и потерей устойчиво■;-ти (иНЕазивный рак). С т.-юцыз системного анализа, ш;:;;енерп:: знаний, биометрических и свристнческих методов впергыз в медицши автором разработан целый ряд диагностических индексов, нозволярщих идентифицировать достаточно надёжно шчзеуказашше фаэовио переходи при ранней.онкопатслогин. Созданные индексы легли в основу разработанной скринингоеой программы "СУПЕРСНКССКРШШГ-Х.0й. ;

Разработана скрининговая > программа "СУИЙРКЖОСКРШИ'ШГ-Х.С", ориентированная на практичес- ^ кого врьча н позволяющая осуществлять высокоэффективный скрининг | злокачественных новообразований 21 локализации, в том числе онко- j больных с мзлосикптсмной клиникой, а так:;:е выявлять лиц с предраковой патологией. Программа "CiilKPOIÜ-.CCKPKHKIir-I.O" Еыдаёт рскоизн-дацли по обследованию пациентов на уровне Еедущих отечественных и ; зарубежных окспортов-онкологсв, определяет интервальные,вероятное- j ти онкопатологин п предраковой патологии у ..онкретного лица, пред-пологнемьш размер и локализацию опухоли, прогнозирует Еьстнваемость . ■ после радикальной операции при III стадии рака, может осуществлять ! онкоскргшшг при неполных исходных данных (при пропорциональном сшгаснии надёжности), осуществляет охват до 98.8$ злокачественных новообразований шо распространённости среди населения), причем ; даке тех, для которых вообцз отсутствуют какие-либо скришшговио ; программы, созданная скрининговая программа не имеет аналогов в мире, 1!о:::ет работать в любой стране й на л'бон уровне, начиная от , практикующего врача общего профиля сельской участковой больницы и кончая узкими специалистам! Научных Центров, гдо только есть персональные компьютеры или сети телекоммуникации. Кроме того, прег-

рамма "СУПЯРОНКОСКРИНИНГ-1.О" сокращает объём инструментальных исследований и, соответственно, финансовые расходы на два-три порядка по сравнению с традиционными скрининговыми программами злокачественных опухолей.

Публикации.По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, в том числе 2 методических рекомендации.'

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждались на научной конференции "Использование технических средств при диагностике и лечении заболеваний желудка" (1983), региональной конференции онкологов "Вопроси диспансеризации и организации онкологической^ службы" (1985), на научно-практической конференции онкологов (1966), на.Всесоюзной научногтехнической конференции "Образное представление данных в управлении и научных исследованиях" (1987)( на Всесоюзной научной конференции "Актуальные аспекты проблемы прогнозирования в травматологии и хирургии" (1960), на Всесоюзном симпозиуме "Автоматизированные информационные системы в онкологии" (1991). Результаты работы долокены на научно-практической . конференции лаборатории онкологической статистики НИИ онкологии -им. проф. Е.Н. Петрова (1592).

Объём и структура диссертации. .Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоят из 4 глав, заклочения, выводов и приложения. Работа иллвстрйровака 13 рисунками, содержит 43 таблиц. Библиографический указатель включает 399 источников, в том числе 220 отечественных и 171 иностранных.Приложений 5'0

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Первая' версия скрининговоП программы разрабатывалась автором на основе данных 6'|0 больных раком желудка 1-1У стадии, прооперированных в Омском областной онкологическом диспансере ь 1969-1992

Ьодах. Диагноз и стадия заболевания устанавливались после тцатель-horo гистологического исследования удалённых желудков и лимфатических ' узлов. Контрольную группу составили 70 больных хроническим ат-рофическим гастритом, 70 пациентов с аденоматозншш полипами желудка, 70 больных, прооперированных по поводу калёзной язвы желудка и 80 практически здоровых пациентов пожилого Еозраста. Следует отметить, что все лица контрольной группы обследовались в диспансере о подозрением на рак желудка. У всех пациентов гтри поступлении в стационар производился развёрнутый анализ периферической крови и биохимический анали? венозной крови по стандартным и унифицированным методикам (В.В. Меньшиков,1987). Репрезентативность выборок достигнута посредством рандомизации о использованием бесповторного случайного отбора. Первые вычисления производились с использованием программируемого микрокалькулятора "Электроника МЮ-52", блоков расширения памяти "Электроника ЕРП-З,^" и персонального микрокомпьютера "Электроника 11К-85" с самостоятельно сос тавленными автором программами на языке БЭйСИК. В последующем вычисления производились на персональном компьютере IBM PC AT/286 о использованием интеллектуализированного программно-вычислительного комплекса "KJIACC-MACTEP-I.O" и экспертной оболочки "ИНТЭКС*.

В процессе научного поиска проведено динамическое наблюдение з всеми 6М больными с тщательным фиксированием всех отдалённых результатов лечения и ооложнений. Помимо анализоэ крови у каждого больного регистрировались клинические, анамнестические, антропометрические, рентгенологические, эндоскопические, морфологические данные, характер операции и адьгвантной терапии, осложнения в дои послеоперационном периоде, анатомические параметры опухоли (характер роста, размеры,объём рака, наличие метастазов в лимфатических узлах и пр.): всего I5C0 количественных и качестЕенньх параметров по калдому пациенту. Отдельно у 60 больных раком-келудка

ги

1-1У стадии до операции определялись иммунологические показатели грога (36 иммунотептев у г.а~дого больного). Из отого множества ■¿аг.торсв с поиоцьч системного анализа било отобрано 50 базовых показателей, яоиодккх в последующем в скрашшгогуи программу.

Обучение программу онкоскршшнга производилось на двух "выборах: 75 п 1'0 боль них раком ;,:схудка 1-11 стадии. Биометрический апн.чкз позволил ш;ш:ть достоверное сшгсюкгс уровня гемоглобина (КО,05) п э'-г.ченпй цветового показателя крови (Р<0,01), а также иодпги.е абсолптнсго числа и процентного содержания эозкпе^ндов и моноцитов г пер1:;ерическоП крови (Г<0,С1) у болышх раком жслуд- . ка 1-11 стад:»' по сравнения с больными хроническим атро^кческим гастритом. Кроме тего, наблюдается рост популяции тромбоцитов в греки у иослэдуемогс контингента болмтх (140,01) по сравнению с контролькши группами (больнее с полипами ¡гедудка и гастритом).

Пц! анализе биохимических показателе!» крови обращает на себя гни;'оппе достовернее снижение уровня глекозп з крови больных рано-; хелудка 1-11 стгдии по сравнения с большей гастритом (Г<0,05) к полипами »слудкз (?<0,01), увеличение содержания остаточного азота в крови по сравнения с больными гастритом (Г<0,0[), падение чпелешшх значении сулемовой прсби по сравнении с пациентами с полипами келудка чР<0,1Ъ) к,гастритом (Р<0,01), а такяе уменьшение концентрации общего белка в крови по сраг-ксмм» с больными полипами желудка (Г<0,01). Кроме того,-у больных раком желудка 1-11 ста-днк отмечается достоверное Ч шпг.еиие•протромбинового индекса по сравнения с болышми строфически.; гастритом (Р<0,С01), язвой (Р<0,03) и полипами лслудса (Р<0,01).

Для выявления взаимосвязей меггду начальными формами рака ке-лудка .и уровнем субпопуляппл -лейкоциты;. в крови, а таклз числен- ' кики мачетш:« биохимических показателей крови бил проведен кор-• реляцконно-рсгрессконнний -Анализ. Бияглена универсальность уравнен!;.'; нелинейной рогресски ездн. у*х/(ах+в), оптимально отражаете-

го взаимоотношении между раковой опухолью и гематологическими и биохимическими параметрами, где коэффициенты айв, а также корреляционное отношение X для значении '' *'' *пУ»- вмчис~ лени с помощью метода наименьших квадратов. Достоверность Ъ проверяли по 4-критерию Стъгсдента с учетом 1-г.реобразопакия Фишера. Для более наглядного отображения взаимосвязей злокачественной опу холи 1-11 стадии и субпопуляций лейкоцитов крови, а также биохимических показателей крови били построены граф-модели системы "ранняя онкопатология - субпопуляции лейкоцитов крови" и "ранняя онкопатология - биохимические параметры крови" (см. рис.№1).

а) б)

Рисунок ¡Я.

а) граф-кодель системы "ранняя онкопатология - субпопуляции лейкоцитоз крови", где Д - средний диаметр рака в см; ¿_- число лейкоцитов в крови (-ГО^/л); П - число палочкоядерных лейкоцитов (•10^/л); Л - число лимфоцитов (-Ю^/л); Э - число эозинофилов (•Ю'/л); М - число моноцитов («10^/л); Тр - число тромбоцитов (•10^/л); С - число сегментоядернцх лейкоцитов в крови («10^/л);

б) граф-модель системы "ранняя онкопатология - биохимические параметры кроки", где Г - глпкогм крови; Б - общий белок кропи;

- сулемовая проба; ТГ! - тимоловая проба; ОБ - обеим билирубин сгови; X'- хаоркли крота; ПИ - протромбипотый индекс; 0Д-- оста-

:)-!'т грели Св единицах С:'); не/к'ноЛ'мз корреляцией:!)!!''" еа.'!:1:!

обозначены стрелками, в соответствии у—* х, где прерывистая линия соответствует T>0,2'i0 (Г<0,05), тонкая двойная линия - Т>0,320 (F<0,Cl), томкая сплошная линия - (Г<0,001) при Я = 73.

При анализе моделей сброцоет на себя внимание чрезвычайная сложность взаимосвязей оп;;:оли с субпопуляциями лейкоцитов и био-хииичосклнш показателя. ¡и крови, причем большинство взаимоотношений в литературе не описони, а и:; патогенетический и патофизиологически смысл не достаточно ясен. Голос подробная интерпретация построенных моделей изложена в диссертации, данные модели можно использовать в моделировании системы "рак-гомсостаз больного", а . также в оптимизации лечебно-диагностичоского процесса.

С цсльв поиска ограниченного набора достовсрних количественных параметров в прогнозировании рака у конкретного пациента после радикально!: операции был проведён анализ гематологических показателей у ЯО (.олььых раком желудка III стадии, определённых при поступлении в стационар. ¿Заявлено благоприятнее достоверное влияние повьшениого процентного содержания моноцитов в крови на отдалённый прогноз заболевания (Р<0,05). При корреляционно-регрессионном анализе установлена универссльность уравнения нелинейной.регрессии типа уаа*ехр(вх), оптимально отражающего взаимосвязи'между прогностическими ^акторами и продолжительность!) жизии радикально оперированных пациентов (см. рис.К2), где коэффициенты а и Я, а также корреляционное отношение X вычислены с помощью метода иаимень-счх квадратов.

Граф-модель взаимосвязей прогностических- факторов, ■ где ПК'- продолжительность ккзяи онкоболы-шх после радикальной

операции (в суткг...;); Н - процентное содорммие моноцитов в формуле кроЕи; ИКП1 - прогностический индекс Квпззца; Д - средним диаметр злокачественной опухоли (в сч); нелинейные корреляционные связи обозначены стрелками в соответствии у—*• х, где прерывистая линия соответствует Z=0,2853 (Р^О.ОЗ), тонкая сплошная линия -Z»0,3202 (Р«0,01), жирная сплошная линия - Т?0,3344 (P<0,00IJ при П=80.

Руководствуясь полученными результатами, а тагао с помощью методов математического моделирования в рамках синергетики, автором была разработана концепция онкофона и установлено наличие 3 фазоЕы'х переходов ь системе "рак-гомеостаз больного". Если гомеос-таз какого-либо человека в силу воздействия на него канцерогенных факторов попадает в состояние онкосона, то у него развивается злокачественная опухоль, которая сначала клинически и инструментально может не выявляться из-за ограниченных диагностических возможностей современных методов обследования, причем при данном состоянии возникает временное динамическое равновсссие менду популяцией раковых клеток и цитотоксических клеток организма. Состояние онкогена можно диагностировать по показателям крови пациента. Задача скрининга рака здесь сводится к распознавании онкофона у очень незначительного контингента населения (0,3-0,5?), у которого вероятность возникновения енкопатологии чрезвычайно велика, приближающаяся к 100$.

Как правило, в'момент диагностирования раковая опухоль имеет

т q

объем более I см или 10 злокачественных клеток, причем для '.ос-гихения такого объёма необходимо осуществить 30 удвоений. Автору удалее у вычислить критический объём опухоли, когда начинается

(„озогыЛ г',-риход ¿мнией онг.опатолегия в рквазивний рак с качест-

q

lemiiü-: учу r-'сччем рогчоза заболевания. Си равен '|,1С9«10-ракогах

"I ' ' *

глеток а, |(.? nv . ß с редко« солидная опухоль чиювггп удвни-

ъаег свой объём в точен»« 60 суток. Кними словами, если опухоль имеет I см"' в объёме (предел современных визуализирующих методов диагностики), то для достижения е» критического объема необходимо всего 4 удвоения или примерно 2!(0 суток (8 месяцев), т.е. оптимальным промежутком между скрининговими обследованиями населения является 0 месяцев, а но 1-2 года, как ото припято в традиционных программах онкоскрининга. Более подробно с вычислениями можно познакомиться в диссертации.

Равновессие в системе "рак-гомеостаз больного", согласно данным г.астояпего исследования, наблюдается при соотношении леЯкоци- • тов крови к популяции раковых клеток в организме как 5:1 или 6:1, лимфоцитов - г.ак 2:1 или 1:1, нейтрофилов - как 4:1 или 3:1, ко-, ноцитов - rr. I:1) или 1:5, популяции всех норпалышх клеток организма человека - как Г,'(• IO^1:1 или ю'':1. Образование рока происходит на фоне сначала медленно и детермшшрованно ¡¡снягндихся параметров и флуктуация как динамических переменных, так и параметров гсмссстаза больного, причем такие флуктуации могут iu'Jать двоякую роль. Вблизи бифуркации Тьюринга флуктуации разруоапт однородное • состояние (состояние рпвпогессия в системе "раьняя онкопатологил -гомоостаз'О, ставшее неустойчивым (особенно вблизи '1,109«1С'), причем при определённых условиях малые флуктуации могут усиливаться и поведение рака в организме больного сгопопг.тся стохастическим, что наблюдается при ингазишон реке (111-1У стадия). Согласно результатам исследования. существует три деформации типа "сборки" в системе "рак-гомеостзз", а текде три равновесных oi з.ционарных состояния (норма, онкофюн, ранняя онкопатулггця) н три триггер-лыз зоны или три области фазовых мореходов: I) иорга-сниофоп; 2) онкофон-рот'яр. енкопатолегип; 3) ранняя снкепатологпк-к.-'вавкЕ-нкй рак Сек. рис.РЗ).

Таки;.] обцлэоя, ц^ль еиг.оскргигкго - sue вить jr.:: дс дсстижрнгл

о 3

км критического объема ^,189.10' клеток или '(,1Г)9 см , т.е. до п:-

рехода рншюго рака в инвазиш'ий рак. В нгютояцее в^емя ни одна

из существующих в миро скрининговкх программ не обладает такими

возможностями. Тем не менее, такая задача успешно решается в

скр..нинговой программе "СУПЕРСПКОСКРИШШГ-Х.О", в основу которой

заложена концепция енкофона и фазевух переходов.

Ю12 (летальный исход)

169-Ю9

Норма

I: Ран.онкопатология-инв.рак ¡2: Онкофон-ранняя онкопатология : Лерна-онкоуон (триггерная зона) Рисунок Ю.

¿азошс переходи в системе "рак-гомеостаз больного", где а^ и а^ пространство диагностики (лечения); заштрихованные области - триггерные зоны (зоны неустойчивости).

• Руководствуясь полученными результатами, а таккс с помощью системного анализа, шкенерни знаний, биометрических и эвристических методов автором били разработаны 15 диагностических индексов (1!К1-15) па основе ферлули крови, 3 биохимических индекса (!!КЕ1-3) на базе стандартных биохимических показателей крови и I прогностический индекс С1НП) на основе анализа крови. Их преимущество» является достаточная устойчивость к погрей юстям лето-дик и более вмсок-М достоверность п надёжность. Созданные, индексы позволяют очень точно идегти¡ицировать изменения в крови при ран-.,' не:! онг.опатодогии (до при у слон:; и их совместного ■примене-

ния, при'«-;«? -эта точноат;,'пр5К::теет все нзгестние на сегодня скри-мьчг-тестг, включая и иммушше". '.Полос того, по этим индексам мотс-¡10 !!;-■ тол! -о 014 оделить состолнг.о опкол.оп.а И ;;азогмо переходи, по

к огдкИере»шировать .предраковую патологию от рака. Такими характеристиками не обладает, ни одна из существующих скрининговых программ. Как ни парадоксально, традиционный анализ крови и биохимический анализ крови, применяющиеся в клинике десятилетия, можно с успехом использовать в ранней диагностике злокачественных "новообразований. Единственным ограничением является определённая трудоёмкость вычисления всех индексов вручную, которое прекрасно преодолевается на компьютере. Особенно привлекательным представляется возможность определения индексов в любых условиях и на любом уровне, начиная ст сельской участковой больницы и кончая крупной кли-. кикой. >

При проведении корреляционно-регрессионного анализа выявлена »есткая нелинейная связь разработанных индексов с размерами злокачественной опухоли 1-11 стадии при уравнении нелинейной регрессии вида у«х/(ах+в) (Р<0,001), что позволяет по уравнению нелинейной регрессии и численным значениям ИК1-15 и ККБ1-3 вычислить средний диаметр и обьём опухоли, а следовательно определить, прок-эоаёл ли разовый переход ранняя онкопатология - инвазивнуй рак. Результаты нелинейного ксррсляцкопно-регрссоконногс анализа полностью подтвердились при обработке отдельной выборки; состоящей из СО больных раком хелудка 1-1У стадии, с помощью линейного кор--реляционного анализа с использованием пакета "Ю1ЛС&-кЛСТЕР-1.0м-(см.рис.ВД).

А '

■ б) Рисунок

Гра'*.-1;одсл!: системы "рзк-нндоксн крови", где условные сбозна-

чеиия на рис. а) и б) такие ко, как на рис.Н; в) Д - диаметр рака 1-1У стадии Сек); 0 - объём оьу.'.оли (см"5); положительные корреляционные связи обозначены линиями, причем прерывистая линия соответствует Т.^0,230 ^Р<0,05), тонкая двойная -£>0,300 (,Р<0,01), тонкая сплошная - г»0,3е0 (Г<0,0С1); отрицательные связи - соответственно пунктир чере точку при Р<0,05, пунктир через две точки при Г<0,01, пунктир через три точки при Р<0,0СЬ

Полученные результаты свидетельствуют о закономерности выявленного явления, так как одни э те же выеоды получены ,в разных выборках и разными методами. Более подробно со структурой индексов и вычислениями можно познакомиться в диссертации.

Высокая разрешающая способность системы скрининга была полностью подтверждена у больных с другими злокачественными новообразованиями. Были проанализированы гематологические параметры и биохимические показатели крови, определённых при поступлении в стационар, у 60 больных раком легкого 1-11 стадии, прооперированных в Омском областном онкологическом диспансере в 19Ё6-1991 гг. Диагноз и стадия заболевания устанавливались' после тцательного гистологического исследования удаленного препарата и лимфатических узлов. Контрольную группу составили СО пациентов, находившихся в стационаре с подозрением на рак легкого, у которых в последующем на операции выявлена доброкачественная патология лёгкого (гомар-томы, туберкуломы,. абсцессы). Репрезентативность выборок 'достигнута с помочью рандомизации с использованием бесповторного случайного отбора. При анализе гематологических показателей выявлены такие ле изменения, как и при раки яплудка 1-11 стадии: у больных раком логчог'о 1-11 отдай к отмечается достоверное снижение значении цветового показателя крови \.Р<0,05), тронбоцитоз ^Р<0,С01),: ускоренной ОСЕ (Г<0,001), абсолютный и относительный нейтронилёз ;.?<0,С01), относительная (Р<С,001) и ебсолвтяяя лп«4опеин<? (Р<0,С5).

Iii '

¡¡I'ii сиадвзэ биохимических показателей крови обращает на себя внимание дэстоисрноо сиглспио чколонинх значении сулемсвои пробы. (p<C,GGl) и протромбинового индекса (Р<0,01) при раке лёгкого 1-1i стадии по сравнений с контролем, что также наблюдается при ранни:! от.опатологни желудка. ' •

Снрласлениз дкогпостнчсских индексов выявило полную идентичность ппервальных характеристик к их пороговых значений как при раке лёгкого I—II стадии, так и при раке келудь'а I—II стадии. Совпадение по 18 пунктам кзк теоретически, так и практически случайно в ;s;'I;:jx системах пр'стз невозможно, т.е. речь идёт о принципиально .

новом закономерном явлении. i>

чтобы удостовериться в шаоизложенном была проведена eue одна серия исследовании. Автором проанализированы показатели общего и биохимического анализов крови б .кооперационном периоде у СО больных раком шейки и тела матки I-II стадии, прооперированных в диспансере в I9S9-IS9I гг. Диагноз и стадия заболевания устанавливались после тщательного морфологического исследования операционного материала. Контрольную группу составили 80 женпин, прооперированных по поводу предраковой патологии гениталии (очаговый адсно-катоз, сдономатозные полипы, атипическая гиперплазия ондсистрич). Репрезентативность Енборок достигнута посредством рандомизации ■ (бесповторниЗ случайний отбор). Биометрический анализ гематологических и биохимических параметров продемонстрировал однотипную картину при раке ссПги к тола матки I—II стадии: достоверное снижение цветового показателя крови (Р<0,С1), тром5оццтоз (Р<0,001),~ ускоренное СОЭ (Р<0,01), относительная лим^опешш (Г<0,03), тенденция к относительному нейтрофилезу4i=I,95) » гипогликемии (Î=I,fO). Вычисление интервальных характеристик и порогов!:;: значений I3ÎI-I5 и îîKEI-З привело к полному совпадем« их с дашшмя, полученнкнк при раке кс.чудка и лёгкого I-II стадии.

Для определения взаимосвязей разработанных индексов крови з иммунологическими-показателями (36 иммунных тестов) были проанализированы исходные данные у 60 больных ракон -лелудка I—1У стадии с использованием системы "Ю^АСС-Г-'ЛСТЕР—I.О™. Выявлена тесисйхая взаимозависимость созданных индексов с иммунологическими параметрами при онкопатологии, что ео многом позволило прояснить патофизиологически:'! и патогенетический смысл диагностических индексов

где корреляционнке связи обозначены- тпк:<с как на рис.ВДв; 1дМ,С,А - концентрация иммуноглобулинов И, С и А в сыворотке крови;- Т-Л1П!.- сблеа количество Т-л«и1о':гтов (*1о"/л); Т-лнмфсцитн.« -процент Т-дкм^оцитоз в крови; Т-йут,- сэдерчакио Т-аутологнчнкх лимфоцитов в крови (•1С;/л);- Т-ауг.£ - процент Т-^.уголсгичних лимфоцитов; Т-кг,:м.-Т-т-:т.- Т-комплекор.ь'^-Т-тг.тглтке »т/чоиити (*); Т-рпи,- число Т-рг--!:.,;ч ли:гсг.чг-ов ('К'/л}; Т-<сс.- число

• ' 20

осадочних лимфоцитов (*10^/л); Т-без.£ - процент Т-безосадочных лимфоцитов; Т-всс,- число Т-восстановленшх лимфоцитов (-10^/л); ТФЧ - количество Т-теофиллинчувствительных лимфоцитов (*10^/л); Т1'Р ~ количество Т-теофиллинрезистентннх лимфоцитов («Ю^/л); 11А - тигр нормальных антител в сыворотке крови; В-лим.- число В-лимфоцитов в крови С* 10^/-'); ИСТ—сИСТ-тест спонтанный; ИСТ-а,- НСТ-тесг активированный; Т-стабил.лим.- число Т-стабиль-• них лимфоцитов (»10^/л); Т-ствбилыше % - процент Т-стабилышх лимфоцитов в крови у онкоболышх.

При мнсгофакторном анализе II гематологических, 36 иммунологических показателей и 14 индексов крови, а также численных значений размеров злокачественной опухоли (диаметр и обьём в смЪ (всего СЗ количественных, параметра) у §0 больных раком желудка 1-ХУ стадии с использованием комплекса "КЛАСС-!!ЛСТЕР-1.0" на компьютере 1БМ РС ЛТ/206 подтверждено наличие фазового перехода "ранняя онконатология - йнвазивный рак"- в системе"рак-гомеостаз больного" (см.рис.Кб), ' , ' , -

Гксунек. Г'е. . ••

■Фазовый переход р&иией оькопатслсп.к л кшгаэдаши рак, .• где цифрами обозначена стадия рга, а кгад^атами и треугсль-

'21 • пиками - соответственно больные раком .челудга 111-17 стадии (ин-вазивнкЯ рак) и Irll стадии (ранняя онкспатология), классирипиро-Е.8НННС системой "KMCC-MCTEP-I.O" по 63 параметрам.

Более подробно с расчетами можно познакомиться в диссертации!

Для повышения надёжности сгринингогсй г ;,ограммы, помимо анализа гематологических и биохимических параметров, были исследованы антропометрические данные во всех опытных и контрольных группах. • По мнению экспертов, антропометрические характеристики особенно полезны в широкомасштабных эпидемиологических и схринингсвых исследованиях, когда невозможно или слишком дорого непосредственно оценить диету (примерно 35-5CÎ? всех случаев рака в развитых государствах связаны с характером питания) по специальным анкетам или биохимическим тестам (.MtCO£zt И.,1990; Thù> L., 1990). Тон но менее, антропометрические показатели в опкоскршшнге и омкоспидс-ниологии не применяется несмотря на простоту и доступность. Б настоящем исследовании обнаружено, что'у больных гужчкн раком лёгкого I—II стадии наблюдается достовернее шшкение содертания жира (Р<0,01), рост дефицита массы тела (P<0,Pl), уменьшение объёма

тела (F<0,01) и плопади кояних покровов (Г<0,001), а также увели/

чение численных значений средней плотности тела (Р<0,01) по сравнению с лицами с доброкачестгснкой патологией лёгкого. 7 больных женщин раком желудка I—II стадии гыявлено достоверное снижение жира (PO.OI), объёма тела (Р<0,05), площади кожных покровов (Р<0,05), а'такие повышение дефицита массы (Р<0,05) и средне!'1, плотности тела (Р<0,01). Нами не обнаружено достоверных-различий с контрольными группами у больных мужчин ракой желудка I-II стадии и больных иенцип раком шоЯк:: к то.та катки I—II стадии. • Вышеуказанные особенности были учтены в сг.гшглпгоео'Д программе. Более подробно антропрметрическиэ характеристики и вычисления представлены в диссертации.

СОДЗРШШЕ ГЛЕОТи Скрининговая программа "СУШ;;Р0НКОСКРЙИ1111Г~1.О" била разработана автором с использованием как традиционных (статистических и биометрических ), так и новых подходов (теория искусственного интеллекта и, в частности, технология окслертных систем, системный анализ, 'математическое моделирование в рамках синергетики), подробно изложенных в 1-3 главах диссертации. Результативность и надёжность программы проверялась на данных свыше I!iC0 больных с ранней онкопатологией и инвазиьньи раком , а также с предраковой патологией различных локализаций с морфологически верифицированным диагнозом. При создании программы "СУПЕРСШОСКРИНКИГ-ЬО" были •использованы два пакета: I) ингеллектуализированний п|ограмыно-алгоритмический вычислительный комплекс "KJIACC-ÜACTCP-I.O"; 2) инструментальная экспертная система "ИИТЗКС". Все вычисления

• и программная работа .производились на компьвтере IBM PC AT/286. Для решения .задач классификации и распознавания образов, поиска новых закономерностей, проверки концепции онкофоьа и фазовых переходов в системе "рак-гомеостаз больного", тестирования диагностических индексов крови автором использовалась проблем!,о-ориенти-

■ рованная система "KJLACC-MACTEP-I.O". Богатое разнообразие сервисных возможностей этого комплекса позволило открить <;слый-спектр сложнейших изменений и взаимосвязей параметров игмункого гомеос-таза у онкологических больных с разработанными индексами ii гема-

■ тологическими данными .с одной стороны,, и характеристиками онкопа-тологии с другой, что во многом прояснило патофизиологический н патогенетический скисл диагностических индексов, ¿ля формирования

■ косых правил продукций по клиническим и лаб-cj нгорьим двнни« с учетом -статистических и эпидемиологических показателей, использовалась' самообучающаяся и обучаемая пу»-ём .настройки экспертная оболоч>а "l!HTLJKC", реалиоуекая мовуп ш;опц!ч? неточных pep.o<ri..oorei» и

средних и позволяющая непрерывно уточнять программу "СУ1ШРСНК0— СКРу!Ш1Г-1.0" имеющимися ограниченными сведениями в форме интервальных вероятностей (доверительных оценок), формировать в виде интервальных условных вероятностей нечеткие правила внвода, вычислять по ш:м правила обратного вывода,, а также принимать решения по любым имеющимся знаниям. В основу работы "КНТЭКС" заложена теория интервальных статистических моделей (В.П.Кузнецов,1091), позволяющая получать простые, надёжные и адекватные модели в рамках онкологии, причем научно обоснованные упрощения моделей приведены к очень удобным формам. Более того, ата теория позволяет выводить устойчивые оптимальные решающие правила в задачах с конечными данными*, не поддающихся описаниям вероятностными методами. I Более подробно вычисления- приведена в 3-'| главах диссертации.

Скрининговал программа "СУ11ЕР0ПК0СКГШ1ЯНГ-1.О" состоит из мно- ; жества разработанных автором, внешних программ ("СКГЖ!НГ", "АНТ- ' I РОПС:ШТРП;Г, "АНАМНЕЗ", "ЛОМлЕЛЦЙ;!" и "СТАТЛСТЖА"). постоянно ; взаимодействующих друг с другом в процессе функционирования. (см. . > рве.»7).

СУПЕРОНКОСИРИНИНГ-! .0

X

рш

£

\скгк:нг^ АНТР0П0^™Ь ЗАНА.чЩ« О К А Л З А Ц -а Я I

1.:к!>п I АНП|[ЛПУ]]АНТЗ| ' ^ I гД' г А:: Ам>11 А ч! I г л Ь, I • ■

Чстлтйст;;!"!

Ш

Г 1

ПШршШ^^ ГшПШпи а 1дск1 II [Жр] 1гскщлок1М 1-'ок г [Жр Шчт^ШжТТ! 1лук1 [жкз

^ Д О К 2 2 Ц10К2Т1

Рисунок В1?.

Структур.ч скринЕкгевзй программы "С7!!2ГС'шХСКРКНйНГ-1.0".

Стрелками угас.!;!! гмгерфз^с'л'о взгн;'о;т::отгния.

гч

Главной езляотся программа "СКРИНИНГ", состоящая из трёх подпрограмм: СКР1, СКРЭ и СКР2. Внешняя программа "СКР1" основана на 23 параметрах обцего анализа крови : ИК1-15 и В гематологических показателя. Программа "СКРЗ" базируется на 7 биохимических показателях: ИКБ1-3 и 4 биохимических параметрах крови. Программа "СКР2" объединяет программы "СКР1" и "СКРЗ" и основана на 30 параметрах, В зависимости ст полноты данных анализа крови и биохимии крови запускается та или иная программа, причем минимальная релевантность у программы "СКРЗ", максимальная - у "СКРЗ". В данных программах заложены базовые интервальные вероятности, а также характеристики фазовых переходов в системе "норма-онкофон-ранняя сНкопатология-инвазиБный рак" (см.таблицу М, где представлен фрагмент программы "СКР2). Кроме того, все данные программы вычисляют приблизительные, размеры и объём первичной злокачественной опухоли, если последняя идентифицируется, и прогнозируют ожидаемую продолжительность жизни конкретного больного в случае радикального хирургического лечения, с максимальной точностью у "СКР2".

Внешняя программа "АНТРОПОМЕТРИЯ" основана на антропометрических показателях и состоит из подпрограмм "АНТ1", "АНТ2", "АНТЗ", причем в программу вводится всего 4 исходных параметра: пол, возраст, рост и вес пациента." Подпрограммы серии "АНТ" осуществляют скрининг на базе б факторов: содержание жира в тело обследуемого лица в абсолютных и относительных -величинах, дефицит массы тела, его обьём, площадь кожнбос покровов и средняя плотность тела. Подпрограмма "АНТ1" осуществляет Скрининг у.мужчкп, "АПТ1-2" - у же пин.

Внешняя программа "ДНЛЖЗ" осуиестьляет скрининг на базе синдрома "малых признаков". С»саго 10 факторов, включая доетовер- . ные комбинации признаков). /,;>стовсрпост различ.-й. при отборе признаков и их сочетаний• определялась по критерия согласия^ Пирсо-

Таблица_№1. Интервальные вероятности ранней онкопатологии, пред-раковоЯ патологии н нормн в подпрограмме "СКР2М

Число положительных тестов Рак 1-П Стадии Продран Норна Точность скрининга

= 0 ■ 0 0,071-0,000 0,100-0,025 . ' 0

>1 1,000-0,975 0,980-0,929 0,975-0,900 0

>2 1,000-0,962 0,957-0,863 0,808-0,843 0

>3 1,000-0,963 ■ 0,962-0,663 0,643-0,763 0

>4 С,975-0,933 0,938-0,'825 0,771-0,688 0 ■

>5 ' 0,962-0,863 (•,£¡36-0,750 ' 0,643-0,550 0

>6 . 0,950-0,850 С,В»» 3-0,700 0,566-0,513 I-

>7 0,950-0,013 0,629-0,623 0,529-0,-463 I

>8 0,913-0,738 0,729-0,557 0,471-0,363 I

>9 0,063-0,675 0,666-0,529 0,371-0,300 2 '

>10 0,313-0,613 0,650-0,500 0,266-0,275 т .

>11 0,768-0,567 0,600-0,443 0,250-0,243 ' г

>12 0,713-0,535 0,525-0,400 0,243-0,238 о с.

>13 0,700-0,5С0 0. 457-1, 466 0.214-0,200 2

>11 0,700-0,'1 •43 0,429-0,350 0,158-0,172 3

>15 0,636-0,387 0.Л00-0.3ГЧ 0,163-0,157 3

>16 0,588-0,360 0, 366-0,268 0.129-0,125 3

>17 0,535-0, ЗОЛ 0,343-0,243 0,100-0,088 3

>16 0.438-0,250 0,20б-0дг,а 0,075-0,057

>19 0,363-0,213 0,2'| 3-0,129 0,075-0,057 4

>20 0,260-0,160 0,229-0,071 0, озо-о, сь.з 4

>21 0,227-0,150 0,171-0,043 0,025-0,014 4

>22 0,175-е,075 0,129-0,023 0,014-0,013 4'-

>23 0,163-0,050 0,114-0,013 0,014-0,000* '4 ,

■ ' ' , . 26 na :i f-критерия Сть^дента.

Программы вероятностной статистики серии "СТАТИСТИКА" учитывают заболеваемость и эпидемиологические характеристики, а такте структуру и распространённость злокачественных новообразований среди населения того государства, региона или области (города) . (по возрасту "I полу), где планируется использовать скрининговую

программу "СУПЕР0ПК0СКГИНИНГ-1.О". На защиту представляется внеш' няя программа "СТАТИСТИКА", ориентированная на Российскую Федерации. В целен ввести данные по любой другой стране мира в программу ."СТАТИСТИКА" не составляет особого труда. Все программы этой серии взаимодействуют с другими внешними программами при вычкеле-* нии интервальной вероятности какой-либо онкопатологии у конкрет-

ного обследуемого лица и запускавтся только в случае распознавания заболевания внешними программами "СКРЛНИНГ", "АНТРОПОМЕТРИЯ", ' "АНАМНЕЗ" и "ЛОКАЛИЗАЦИЯ". I

Самая большая внешняя программа "ЛОКАЛИЗАЦИЯ", включающая 22 ' подпрограммы серии "ЛОК" и определяющая по клиническим данным . локализацию злокачественного новообразования ("Л0К1"- рак лёгкого, ) "Л0К2"- рак желудка, "ЛОКЗ"- рак толстой и прямой кишки, "ЛОК1!"- ;

рак шейки матки, "Л0К5"- рак тела матки, "Л0К6"- рак молочной же- j ' |

лезы, "Л0К7"- меланома и рак кожи, "Л0К8"-. гемобластозы, включая

лимфогранулематоз и неходжкинские лимцюмы, "Ь0К9"- рак пищевода, ;

"ЛОКЮ"- рак нижней губы и ротоглотки, "ЛОКИ"- рак гортани, . j

"JiOKI2"- рак щитовидной железы, "Л0К13"- рак предстательной желе- ,

'зы, "JOKIV- рак почки, ^0KI5"- рак мочевого пузыря, "J10KI6"- рак !

яичка, "J10KI7"- рак яичников, "Л0К1Б"-- рак поджелудочной "железы, i

'"J10KI9"-*рак внепечено1 .ых'ж пчных путей и рак большого дуоденаль- ¡-ного'сосочка, "Л0К20"- рак печени, "J1CK2I"- опухоли головного мозга, "Л0К22"- бессимптомные злокачественные новообразования), lice

программы серии!."ЛОК" выдают рекомендации по уточняющим методам !

" .27

обследования на уровне ведущих отечественных и зарубежных экопер™. тов-онкологов по соответствующим локализациям.злокачественных-но- ■* Еообразований. Программа "ЛОКАМЗЛШЫ" охватывает до 9б,5-9Ь,6* онкопатологии по распространённости ерзди населения. Сна запускается автоматически, если есть соответствующая симптоматика, да;ке в случае отрицательных результатов работы программ'"СКШШИГ", - -"АИТРОПОММТШ" или "АНАМНЕЗ". Подпрограмма "ЛСК22" запускается.^' при отсутствии какой-либо'клинической симптоматики при полотитель-ных результатах работы программ "СКРИНИНГ" или "ЛНТРСПОМгЛТЩ''. Такой кчтер^ейс позволяет достаточно надёжно и точно распо-наеать раншзп онкопатологию и группы повышенного риска и сводит Ьероят-ность пропуска злокачественного нозообразодошш до минимума.

Более подробно скрннинговая программа "СУПКРОШЗСКГЖШГ-Х.О1' представлена, в'1 .главе диссертации. *

- ■ РЕЗУЛЬТАТА ¡1ССЛБ/.0ВЛ11И?! '¡1 11. ОБСУдШИЖ В результате выполненных исследований был выявлен целый спектр сложнейших закономерных и достоверных изменений во взаимоотношениях гематологических параметров и биохимических показателеи крови -

/

уже при 1-11 стадии рака различных локализаций. Заявлена взаимосвязь откх изменений с размерами первично:! злокачественной опу-холп и продолжительностью кизни больного. Обнаружено характерное состояние гомеостаза человека, названное автором оккофонон, когда в организме уже имеется ранняя снг.оп.тгология или её риск появления чрезвычайно велик (приближавшийся к 100*). С помощью системного анализа и математического моделирования установлзно наличие трёх фазовых переходов в состоянии гомеостаза человека: I) фазовый переход в системе "норна-онкофон"; 2) переход "онкофон-ранняя онкопатология"; 3) переход "ранняя онкспятолэгия-иивазивньгл рак". Й процессе таких фазовых переходов критическое изменение популя-

ции раковых клеток (от 10б через 4,189'109 до 10^) и соответствую-*

нее изменение физиологических и морфогенетических процессов на

уровне целостного организма человека приводит к скачкообразным

изменениям в пределах событий и качественно новому состоянии, за- ,

вершасшии этапом которого является инвазивныЯ рак (Ш-1У стадия).

Переход ранней онкопатологии в инвазивный рак происходит при обьё-' 3 9

ме опухоли 4,189 см или 4.189«¿Ст опухолевых клеток, на что тре-

• " «

. буегея всего 4 удвоения опухоли, диаметром в I см (предел совре-^ менных визуализирующих методов диагностики) или в среднем 240 суток для солидных злокачественных новообразований человека. Иными словами, промежуток между скрининговыми обследованиями населения не должен превышать 8 месяцев, так как в противном случае будут выявляться больные о ицвааквнчм раком о соответствующим трагическими последствиями.

Совокупность полученных результатов позволила разработать целый комплекс диагностических индексов (скрининг-тестов) на основе традиционных анализов крови, который точно идентифицирует ука-• > ■

, занные изменения при ранней онкопатологии любой локализации, припои диагностическая чувствительность комплекса индексов превышает все известные на сегодня скрининг-тесты на рак, включая и иммунные. Особенно важным представляется возможность определения индексов крови г любых условиях V на любом уровне, начиная от участковой больницы и кончая крупными научно-исследовательскими учреждениями, причем материальные затраты минимальные. Установлена взаимосвязь; разработанных индексов с параметрами иммунного гомеоста- .,

. за. Доказана возможность определения фазовых переходов в системе "рак-гоиеостаз больного" посредством набора диагностических индексов крови. Были определены и вычислены конкретные.интервальные вероятности фазовых пароходов в системе ':норна-онкофон-ранняя ' снкопатология-инвазивккЛ рак". Комплекс индексов крови впервые.!,'

в онкоскрининге позволяет отдифференцировать предраковую патологи» от злокачественного новообразования.

Обнаружен целый .ряд нарушений в антропометрических характеристиках при ранней онкопатологии некоторых локализаций.

Всё вышеперечисленное позволило автору о помощьс системного ' анализа, инженерии знаний, биометрических и овристических методов, математического и компьютерного моделирования впервые в медицине, разработать скрининговуп программу "СУПЕРОНКССКРКНИИГ-1.О* для выявления ранней онкопатологии 21 локализации и групп повышенного > риска на основе комплексного учета гематологических и биохимичес- • ких параметров крови, антропометрических и клинических данных, статистических и эпидемиологических показателей. Разработанная программа не имеет аналогов, превышает по своим характеристикам все суцествуощие на сегодня в мире скрининг-програмМы по точности и ! надёжности, может работать в лобой стране и на любом уровне оказания медицинской помощи, начиная о^ сельского врача и кончая эхе-; портами научных центров, где только есть персональные компьвгеры . или сети телекоммуникации (например, телефонная связь). Программа иСЛ1ВР0НК0СКРИНКНГ-1.0" позволяет осуществлять скрининг злбкачест-

л

венных новообразований даже с малосииг.томной и бозеимптомной клиникой, причем даже тех, для которых вообще каких-либо программ скрининга не разработано. Кроне того,созданная программа оикоскри-нинга сокращает обьём инструментальных методов обследования и финансовые расходы на 2-3 порядка по сравнения с традиционными скрининговыми программами.

шводи '

I. Исследование, проведённое на 14С0 больнИх злокачественным! новообразованиями к с предраковой патологией различных локализаций, продемонстрировало, Что при ранней онкопатологии лсбой лока-

лизании гематологические и биохимические параметры и их взаимоотношения меняются по универсальному закону, причем эти изменения достоверно отличаются от нормы и коррелируют с размерами первичной опухоли и с прогнозом заболевания.

2. Детальное изучение параметров гомеостаза у онко'о'олышх основных нозологий позволило установить, что в системе "рак-орга-низь больного" существует три садовых перехода: нориа-онкофон, онкофон-ранняя онкопатологяя, ранняя онкопатология-инвазивный рак, в процессе которых скачкообразно меняются качественные характеристики злокаче-ственного новообразования и прогноз заболевания.

' ' ' ' ' • 9 '3

3. При достижении популяции раковых клеток >1,1 09*10 и, 169 см )

и организме человека происходит разовый п'броход раннего рака в ин-вазишшй рак с резким ухудшением прогноза заболевания. 13ыяьлен-ная закономерность позволяет рекомендовать изменить существующую -нериодичность-онкоекрининга при солидных опухолях с интервалом не более 8 месяце^. ' ■■■

¿и Обнаружено, что уае при 1-11 стадии рака основных локализаций возможно достоверное распознавание изменений в анализах крови больного с помощью разработанного комплекса диагностических индексов с точностью (при<Р 0,05), 67,5-06,% (при Р<0,01) и ¿й,3-702 (при Р<0,001). ■

5. Системный и комплексный учет гематологических, биохимических, антропометрических, клинических, статистических и эпидемиологических данных позволяет повысить выявляомость онкопатолзгчи при скрининге до 30|, что на 2-3 порядка выше результативности традицион-'-ных программ онкоокрининга.

' '6. Использование системного анализа, математического моделирования, технологии экспертных систе | и компьютерной техники позволяет сократить объём инструментальных методов обследования и ци- , нансовые расходы при онкоскрининге на 2--3 порядка по сравнению с '

традиционными методами скрининга злокачественных новообразований.

7. Широкое внедрение разработанной программы "СУПЕРСНКССКРИШШГ" создаёт предпосылки для качественного улучшения ранней диагностики и, соответственно, структурных изменений в онкозаболеваечости населения в сторону резкого повышения y^ :льного веса ранних <£орм злокачественных новообразований, что приведет к значительному повышению выживаемости леченных онкобольннх.

' ФОРМА ЕНКдРЕНМ

Разработана скрининговая программа "СУПЬР0КК0СКРЛ1ЫПГ-1.С", в . основу которой заложена концепция онкоцюна и разовых переходов в система "рак-организм больного", позволяющая проводить высокоэффективный скрининг злокачестгенных новообразований 21 локализации по традиционным анализам крови, антропометрическим и клиническим данным с учетом статистических и эпидемиологических осо- ■ бенностей региона. Программа "СУПЬРОГКОСКРИНнНГ-Х.О" подана на . • патентование.

СПИСОК РАБОТ, ОПУЕХЖОВАННЫл ГО ТЕМЕ ДОСЕРТАЩШ

1

1. .Диагностика и контроль за течением рака желудка с помощью иммунологических тестов//Г1роблояи биологии и медицины.-Омск,1961.-С.95. '

2. Кммунологическиэ и метаболические параметры послеоперационного периода у больных раком »:елудка//Научно-техннческий прогрзсс в теоретической и клинической кедицике.-Омск,19С1.-С.54-55.

3. Клиническое значение токологических показателей у больных раком желудка различных стадий/Актуальные вопросы онкологии (Кемерово).-1981.-№4.-С.200-201 (в соавторстве). -.

4. Реакция иммунитета на операционную травму у больных рнком желудка различных стадиЛ/А'сстремальиые и терминальные состояния,-

■ . . 32

Алма-Ата, 1961.-С.77-'78 (в соавторстве).

5. Информативность мультифакториального корреляционного моделирования в прогнозировании рака желудка//Использоваиие технических средств при диагностике и лечении заболеваний желудка.-Омск,1983.-С.50 (в соавторстве).

6. Клинико-юрфологическии и иммунологический мониторинг в прогнозировать рака желудка//Матер.науч.-практ.конф.вр.Омского гарн. госп.-Омск,1983.-С.90-99 (в соавторстве).

7. Иммунологические показатели у больных раком ¡келудка в послеоперационном периоде//Вопр.онкологии.-1983.-29,М.-С.89-90 (в соавторстве).

8. Системны« анализ в оптимизации л°чебно-диагностичеекого процесса у больных раком экеяудка//Актуил.пробл.совр.онкологии (Барнаул). -1985.-1,№1.-С.24-26 (в соавторстве).

• 9. Компьютерное прогнозирование рака желудка у конкретного боль- [ кого/Дам жв.-С„. 28-30 (в соавторстве).

10. Криодеструкция рака желудка как фактор оптимизации лечебного ,

>

процосса/Дктуал.пробл.соьр. онкологии (Барнаул ).-1965.-2, №3.-С. 1931% (в соавторстве).

' II. Оптимизация лечебно-диагностического процесса у больных ра- ; ком желудка как обьект автоматизации//Тр.научн.-практ.конф.онколо- \ гов.-Смск, 1986.-С.3.7-38 (в соавторстве).

12. Математическое обеспечение кибернетической системы для оптимизации лечебно-диагностического процесса у больных раком желуд-ка//Там же.-С.32-33 (п соавторство).

13. Техническое обеспечение кибернетической системы для оптими- •

. .1

зации лечебно-диагноошчс .кого лроцесеа у больных раком желудка// Таи же.-С.33-35 (в соавторстве). • ;

14. Оптимизация хирургического лечения рака гелудка с помоиья

криогенного мэтода//Иопр.ош«ологии.-19С6.-32,&?.-С.&-Ь7 (л соавторстве).

15. Система многофакторного распознавания в оптимальной я оперативной диагностике рака -желудка//Тр.Всес.науч.-техн. конф. Сбразное представление данных в управлении и научных исследованиях.-М.,1967 (в соавторстве).

16. Адаптивное интеллектуально-компьютерное прогнозирование в оптимизации лечебного процесса у больных раком желудка//Тр.Всес. науч.конф. Актуальные аспекты проблемы прогнозирования в травматологии и хирургии.-Л. ,193Ь.-С.70-72 (в соавторстве).

17. Поиск оптимального репеимя в лечебно-диагностической стратегии у боль.шх раком желудка//Актуал.пробл.оовр.онкологии (Томск), 19В9.-Г7.-С.159-1С8 (в соавторстве).

18. Экспертные системы в онкологии: концепции, проблемы, перс-пективы//2ксперим.онкология.-1990.-12,-С.9-16.

19. Экспертные системы в онкологии: построение и реализация// Ред.журн."Эксперим.онкология"АН СССР.-Кипч,1990.-26с.-Доп.в ШЛ\Г"Л 16.07.90.-.'М0-50-В30. ■

20. Геометрическое моделирование в оптимизации лечебно-диагностического процесса у болышх раком килудка//Клинич.хирургия.-1990.-Ji5.-C.9-I0 (в соавторстве).

21. Ближайшие и отдалёнмне результаты комбинированного лечения больных раком келудка с использованием криохирургки//Том ко.-С.19-20 (в соавторстве).

22. [¡роцссс принятия оптимального реьения в лечебно-диагностической стратегии у больных раком желудка//Здрэвоохранпние Туркменистана. -1990.-КЗ.-С.33-37 (в соавторстве).

23. Динамический синтез множества сценариев развития рака желудка в оптимизации лечебно-диагностического процесса у конкретного больного//Там ке.-№10.-С.!(3-'|7 (в соавторстве). . ;

Рапмяя диагностика рака желудка (методические рекомендации)// Омский медицинский институт.-Смск,1991.-9с.

. . 34

2!5. Адьсгантная химио- ц иммунотерапия при раке желудка//Ред, журн."Зксперим.онкология"АН УССР.-Киев, 1991.-24с.-Дел.в ВШ1ИТ1! 06.06.91.-1*2363-1391.

26. Оптимизация лечебно-диагностического процесса у больных раком желудка как задача исследования теории планирования и анализа многофакториого эксперимента//Тр.Всес.симп.Автоматизированные информационные системы в онкологии.-Л.,1991.-С.67-69 (в соавторстве)

27. Лсгико-лик вистическое моделирование в оптимизации лечебно-диагностического процесса у больных раком желудка//Там же.-С.69-70 (в соавторстве). •

213. Оценка иммунного гомеостаза у больных раком желудка// Эксперим.онкология.-1992.-14,£3.-С.14-20.

29. Отдалённый мониторинг в прогнозировании рака желудка// Клинич.хирургия.-1992.~№5.-С.4-6 (в соавторстве).

'30. Способ скрининга злокачественных опухолей "СУПЕРОНКОСКРИ-НШ!Г-1.0"//Патенгная заявка от 27.04.92-*2016.-40с.

Сдано в печать 27.05.92.'Формат 60x84 1/16. Бум.тип. ,'ё 3. Печать обратная. Уч.-пзд.л.1.75. Тип,?*. ТОП, йяияз 318. • Кэртолитографая Оглского СХН ш.С.Н.Хкровз, 0:*ик-8. Сибаконекая,!