Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Оптимизация диагностических подходов при гломерулярной гематурии у детей

На правах рукописи

ПОТЕМКИНА АЛЕКСАНДРА ПАВЛОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ ПРИ ГЛОМЕРУЛЯРНОЙ ГЕМАТУРИИ У ДЕТЕЙ.

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ЛЕН 2012

Москва-2012

005056604

005056604

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр здоровья детей» РАМН

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Цыгин Алексей Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторным отделом НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН

Маянский Николай Андреевич

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Паунова Светлана Стояновна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова.

Защита состоится «14» декабря 2012 г. в /о часов на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Научный центр здоровья детей» РАМН по адресу: 119296, Москва, Ломоносовский проспект, д.2, стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Научный центр здоровья детей» РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д.2, стр.1.

Автореферат разослан «13» ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Тимофеева А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Гематурия (ГУ) — частый симптом, характерный для поражения почек и мочевых путей, а та! же системных заболеваний, нередко обнаруживающийся у пациентов с отсутствием жалоб или клинических симптомов [Игнатова М.С. 2006; Комарова О.В. и др. 2009; Cameron J.S. 1998; Dittrich Е 2008].

Частота встречаемости ГУ составляет от 0,5 — 4% среди детей до 12 — 21,1% у взрослых. [Калошин М.М., Пасечник Д.Г. 2010; Лавренова ИВ. 2009; Cameron J.S. 1998.]

Среди детей превалирует ГУ гломерулярного характера [Cameron J.S., 1998; Hicks J. Et al., 2012; Schröder С. H. et al., 1990]. Частыми причинами персистирующей изолированной ГУ(ИзГУ) у детей и взрослых являются наследственные патологии коллагена IV типа (COL 4), представленные различными вариантами синдрома Альпорта (CA) и болезни тонких базальных мембран (БТБМ), а также IgA-нефропатия (IgAH) [Приходина Л.С., Малашина O.A., 2000, Dittrich Е 2008 и др.].

Схожесть, часто неспецифичность и необильность клинических маркеров особенно на ранних стадиях болезни исключает возможность дифференциального диагноза между различными вариантами патологии COL IV, на основании клинически:; признаков [Игнатова М.С., 2011; Pescucci С. et al., 2003]. Диагностика гломерулярных причин ГУ основана на проведении морфологического исследования ткани почек. При этом, особенностью большинства гломерулопатий проявляющихся ГУ у детей является сходная клиническая и светооптическая морфологическая картина в силу анатомических особенностей почек в раннем возрасте, что затрудняет дифференциальную диагностику между этими патологиями [Лойманн Э. и др., 2010; Vester U. and Hoyer PF. 2001]. Например, у 20% пациентов с CA истончение гломерулярной базапьной мембраны (ГБМ) является единственным признаком, в результате 1 его, принятие решения в пользу какого либо диагноза у маленьких детей затруднительно [Kashtan С. et al., 1986, 1999; Naito I. et al., 2003; Tryggvason К. et al., 2009; и др.].

Таким образом, имеется необходимость поиска более информативных диагностических методик, применимых в клинической практике для улучшения качества диагностики различных причин ГУ у детей.

В то время, как семейный анамнез и электронная микроскопия помогают в постановке диагноза, совместное использование электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования (ИГХ) исследования экспрессии аЗ(ГУ), а4(ГУ) и a5(IV) повышает качество диагностики СА, что позволяет диагностировать Х-сцепленный СА более чем в 90% случаев [Nakanishi К. et al., 1994]. Поэтому, определение отдельных a-цепей COL 4 посредством ИГХ может быть эффективным диагностическим методом, повышающим точность диагностики [Frasca G. М. et al., 2005].

Цель исследования

Установить нозологическую структуру гломерулярной гематурии у российских детей для выработки наиболее перспективных методов исследования и выявления причин гломерулярной гематурии. Задачи исследования

1. Определить наиболее частые причины гломерулярной гематурии у детей по данным клинико-лабораторного обследования и морфологического исследования почек.

2. Установить диагностическую значимость и показания к различным видам морфологического исследования (световая микроскопия, электронная микроскопия, иммуногистохимическое исследование) почечной ткани у детей с гематурией.

3. Установить диагностическую роль иммуногистохимического исследования в визуализации различных цепей коллагена IV типа.

4. Оценить эффективность используемых методов в отношении диагностики гломерулярных причин гематурии.

5. Создать алгоритм диагностики причин гломерулярной гематурии. Научная новизна

Показано, что основной причиной персистирующей гематурии гломерулярного характера среди российского детского населения являются различные патологии коллагена IV типа, среди которых преобладает Х-сцепленный синдром Альпорта, составляющий 40% всех детей с синдромом гломерулярной гематурии.

Показана необходимость включения в процесс диагностики причин гломерулярной гематурии морфологического исследования, которое должно носить

полный характер и состоять из световой и электронной микроскопии, а также включать иммуногистохимическое исследование биоптатов почечной ткани.

Впервые в России выполнено иммуногистохимическое исследование отдельных цепей коллггена IV типа, показана эффективность данной методики для улучшения качества диагностики и дифференциальной диагностики различных патологий коллагена IV типа.

Предлсжен алгоритм последовательных диагностических процедур, позволяющий оптимизировать процесс выявления гломерулярных нефропатий, проявляющихся гематурией. Практическая значимость

Провех.ение диагностических мероприятий, согласно предложенному алгортму, оптимизирует диагностический подход у пациентов с персистирующей гематурией и позволяет установить точный диагноз в раннем возрасте.

Применение иммуногистохимического исследования повышает качество диагностики и дифференциальной диагностики причин гломерулярной гематурии.

Повышение качества диагностики причин гломерулярной гематурии имеет особое значение для ранней постановки диагноза, выработки тактики дальнейшего мониторинга и лечения пациентов с той или иной патологией связанной с мутацией в гене коллагена IV типа и других нефропатий, в связи с их различным прогнозом. Апробация и внедрение результатов работы в практику

Предложенный алгоритм диагностики причин гломерулярной гематурии внедрен I практику работы нефрологического отделения Федерального государственного бюджетного учреждения «Научного центра здоровья детей» Российской академии медицинских наук.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, февраль 2012), что отмечено наградой и специальным дипломом в конкурсе молодых ученых; на X Российском конгрессе пэ детской нефрологии (Ростов-на-Дону, июнь 2012).

По теме диссертации опубликовано б печатных работ, в том числе 2 статьи в изданиях, входящих в список рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, двух глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 157 источников, в том числе Г7 отечественных и 140 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 1_0 таблицами, 25 рисунками, 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена в нефрологическом отделении Федерального Государственного Бюджетного Учреждения «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук (директор Центра — академик РАМН, профессор Баранов A.A., руководитель отделения — д.м.н., профессор Цыгин АН ). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НЦЗД РАМН.

Исследование носило ретро- и проспективный характер.

Всего было исследовано 95 пациентов с гломерулярной гематурией.

В настоящее исследование было включено 64 ребенка. Критерием включения явилось наличие в дебюте заболевания персестирующей ГУ гломерулярного характера. Подтверждение гломерулярного характера ГУ проводилось на основании обнаружения >5% акантоцитов при фазово-контрастной микроскопии мочи, а также наличия сочетания ГУ с протеинурией (ПР) более 1г/л и/или артериальной гипертензии (АГ).

Средний возраст обследованных на момент дебюта составлял 14±3 лет (от 2 мес до 22 лет), длительность болезни на момент исследования составляла 8±3,5 года. Преобладали мальчики - 48 (75%).

Критериями исключения из исследования явилось наличие у пациентов гломерулярной гематурии на фоне вторичных, а также системных патологий. Всего в исследование не вошли 28 детей с ГУ, у которых на основании клинико-лабораторных данных и заключения световой микроскопии был подтвержден системный характер заболевания (16 пациентов с люпус-нефритом и 12 пациентов с

капилляро-юксическнм нефритом) а также 3 пациента с ГУ при вторичном нефрите на фоне вирусного гепатита С.

В зависимости от начальных проявлений, пациенты распределились на пациетов с изолироганной ГУ, ГУ в сочетании с протеинурией различной степени выраженности. ПР до 1 г/л считалась незначительной, от 1до 3 г/л - умеренной и нефротическим считался уровень протеинурии 3 и > г/л. Клиническая характеристика пациентов гредставлена в табл. 1.

Таблица 1.

Клиническая характеристика пациентов. п=64.

ИзГУ ГУ+ПР<1г/л ГУ+ПР1-Зг/л ГУ+ПР>Зг/л

Количество 14 41 3 6

Мужс:сой Пол 13 (93%) 27 (66%) 2(100%) 5 (83%)

Семейный характер 6 (43%) 20 (49%) 2 (67%) 2 (33%)

МакроГУ в дебюте 2 (14%) 10(24%) 2 (67%) 4 (67%)

МакроГУ в динамике 9 (60%) 11 (27%) 3 (100%) 1 (17%)

Нарастание ПР до <1г/л 4 (27%) - - -

Нарастание ПР до 1-3 г/л 4 (27%) 10 (24%) - -

Нарастание ПР до >3 г/л 4 (27%) 10(24%) 1 (50%) -

ХЕ П II 1 (7%) 2 (5%) 1 (33%) 0

ХБПIII 1 (7%) 1 (2%) 0 1 (17%)

ХБПIV 0 1 (2%) 0 1 (17%)

Нейро-сенс. тугоухость 4 (28,5%) 10(24%) 1 (50%) 1 (17%)

Патология зрения 4 (28,5%) 9 (22%) 0 1 (14%)

2 (13%) 11 (27%) 2 (67%) 4 (67%)

Нефропр ггективная терапия 8 (57%) 24 (67%) 2 (67%) 1 (14%)

Нефропротективная терапия +1.ммуносупр. 0 1 (3%) 0 4 (75%)

Всем д;етям проводился подробный сбор анамнеза заболевания, в том числе семейный анамнез. Проводились исследования, общепринятые в нефрологии, включающие общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (общий белок, протзинограмма, креатинин, мочевина, мочевая кислота, общий холестерин,

электролиты); иммунограмму; хоагулограмму; ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости; эходоплеркардиографию; электрокардиографию; суточное мониторирование артериального давления, аудиограмма, осмотр офтальмолога. По показаниям проводились инструментальные методы исследования (рентгенологические методы, компьютерная томография), а также изучение КЩС и газов крови.

В ходе исследования проводилась оценка уровня ПР, состояния почечных функций в дебюте заболевания, а так же через 3, 5, 7 и 10 лет от первых проявлений болезни.

Морфологическое исследование включало проведение биопсии почки с дальнейшим выполнением световой и электронной микроскопии, а так же ИГХ исследования. Морфологическое исследование биоптата почки методом световой иммунофлуоресцентной микроскопии (окраски гематоксилин-эозин, ШИК-реакция, трихром по Масону) выполнялось в лаборатории патоморфологии на базе патологоанатомического отделения ФГБУ "НЦЗД" РАМН, д.м.н., профессором Леоновой Л.В. (руководитель - профессор Талалаев А.Г.). Морфологическое исследование биоптата почки методом электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования проводилось на базе ГУЗ Патологоанатомического бюро Ростовской области, к.б.н. Повилайтите П.Э.

Диагностическими критериями при электронной миркоскопии, на основании которых диагностировали БТБМ, явилось равномерное истончение ГБМ при прямом измерении от эндотелия до плазматической мембраны подоцитов с средним количеством 30 измерений и определением средней арифметической толщины.

Критерии диагностики СА: расслоение и/или фрагментация с неравномерной толщиной (участки истончения и утолщения) ГБМ.

Критерием диагностирования IgAH явилось наличие мезангио-пролиферативного гломерулонефрита при светооптическом исследовании с наличием электронно-плотных депозитов в зоне мезангия или парамезангиально при электронной микроскопии, а также позитивное ИГХ-окрашивание на IgA в мезангиуме.

Характеристика ИГХ окраски: моноклональные антитела к 3 (МАВЗ) и 5 (МАВ5) цепи COL 4 обычно прокрашивают всю толщину ГБМ и базальную

мембрану днстальных канальцев. При полном отсутствии окрашивания МАВЗ и МАВ5 у му:кчин и даже несплошном у женщин, имеет место Х-сцепленный СА. Также, у таких пациентов отсутствуют МАВ5 эпидермальной базальной мембраны в биоптатах кожи, у женщин с этим вариантом синдрома может быть сегментарное распределение антигена. У пациентов с аутосомно-рециссивным СА МАВ5 обнаруживается в базальной мембране капсулы Боумена и собирательных трубочек, а окрашивание МАВЗ - отрицательно, в эпидермальной базальной мембране окрашивание МАВ5 остается нормальным. МАВЗ в коже обычно не обнаруживается.

Статист ическая обработка данных проводилась на персональном компьютере в программе Statistics 7.0 с использованием параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических методов (критерии Вилкоксона). Количественные показатели с нормальным распределением представлены в виде среднего значения и стандартных квадратических отклонений: М±а. Для переменных с количественными данными приводили в качестве описательной статистики медиану и 25; 75 перцентили. Для сравнения двух независимых выборок с распределением, отличным от нормального использовался критерий Манна-Уитни (U-тест) или критерий Комогорова-Смирнова. Статистически значимыми считались различия между показателями при уровне вероятности р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Табл. 2.

Сводная таблица по данным оптического исследования. п=64.

БМИ ФСГС МезПГН Нефро-склероз МПГН Пенистые клетки

ИзГУ (и=14) 3 3 7 1 0 4

ГУ+ПР <1 г/л 1 9 30 1 0 5

(п=41)

ГУ+ПР 1-3 г/л 0 0 1 1 1 1

(п=3)

ГУ+ПР 3 1 3 1 1 0 1

и>г/л (п=7)

2 5(8%) 15(23%) 39(61%) 4(6%) 1(2%) 10(16%)

В результате проведения световой микроскопии определена морфологическая основа заболевания у обследованных детей.

Своднь е данные оптического исследования представлены в табл. 2.

В результате проведенного электронно-микроскопического исследования установлены окончательные причины выявленных клинических симптомов (табл.3). У 41 из всех пациентов (64%) выявлена патология COL 4: причем, у 23 пациентов (36%) — СА у 18 пациентов (28%) - БТБМ, у 23 (36%) пациентов диагностирована IgA-нефропаттия.

Табл. 3.

СА БТБМ IgAH

ИзГУ (п=14) 8 5 1

ГУ+ПР<1г/л (п=36) 13 13 15

ГУ+ПР 1-3 г/л (п=3) 1 0 2

ГУ+ПР>Зг/л (п=7) 1 0 5

S 23 (36%) 18 (28%) 23 (36%)

Важно, что после проведения электронной микроскопии, у 14 пациентов (34%) с патологией COL 4 провести дифференциальный диагноз между СА и БТБМ не представлялось возможным в связи с неоднозначной морфологической картиной, которая характеризовалась, в основном, истончением ГБМ, но с участками ее утолщения или расслоения, что не позволяло исключить СА. Такая ситуация возможна в случае раннего возраста пациентов, либо, возможно, легкого течения процесса, в результате чего скорость нарастания морфологических изменений не высока, как например при аутосомно-доминантном варианте СА.

Табл.4.

Распределение светооптических диагнозов по отношению к электронномикроскопическим заключениям. п=64.

МезПГН БМИ ФСГС Нефроскл-з Пенистые.кл

СА (п=23) 13(57%) 1(4%) 7(30%) 2(9%) 8(35%)

БТБМ (п=18) 16(89%) 2(11%) 1(5%) 0 1(6%)

IgAH (п=23) 11(48%) 2(8,5%) 8(35%) 2(8,5%) 2(9%)

На рис.1 представлена характерная электронномикроскопическая картина исследованных патологий.

Рис.1. Электронная микроскопия, а) Отложение плотных парамезангеальных депозитов (стрелки) при IgAH; б) Тотальное истончение ГБМ при БТБМ; в) неравномерность толщины ГБМ (стрелки) при СА; г) утолщение, расслоение «обтрепанность» ГБМ при СА.

Уточнение диагноза у одного пациента было возможно в связи с наличием у него характерной клинической картины С А. Остальным 13 пациентам потребовалось проведение дополнительного ИГХ исследования.

Группу сравнения составили 4 пациента с IgA-нефропатией.

В результате у всех пациентов с IgA-H, которым было выполнено ИГХ исследование, было выявлено нормальное распределение исследованных цепей COL 4. Изменения, характерные для Х-сдепленного СА были выявлены в 9 из всех образцов, исследованных при помощи ИГХ методики (рис. 2). У 4 детей с признаками патологии COL 4 в результате проведения ИГХ было выявлено нормальное окрашивание всех исследуемых цепей, что подтвердило наличие у них БТБМ (табл.5).

Рис.2. Иммуногистохимическая картина Х-сцепленного СА. а) отсутствие окрашивания аЗ цепи СОЬ4, х400; б) отсутствие окрашивания а5 цепи СОЬ4, х200; в) Слабая экспрессия

аЗ и г) а5 цепи СОЬ4, х400

Табл.5.

Результаты иммуногистохимического определения аЗ и а5 цепей коллагена IV типа. п=17.

Вариант ИГХ картины Количество

Нормальная экспрессия аЗ и а5 цепей. 8

Мозаичное окрашивание аЗ и а5 цепей. 4

Полное отсутствие аЗ и а5 цепей. 5

Полное отсутствие аЗ цепи, отсутствие а5 цепи в ГБМ, сохранение а5 в канальцах 0

На основании анализа клинико - лабораторных данных 64 пациентов и ИГХ исследования 17 пациентов было установлено, что наиболее частой причиной гломерулярной ГУ является Х-сцепленный СА - 26 обследованных - 63% из всех пациентов с патологией COL 4, что соответствует 84% всех пациентов с СА и 41% всех пациентов с гломерулярной ГУ не системного характера. Аутосомный СА

наблюдается у 16% всех больных с С А и у 8% среди всех пациентов с гломерулярной ГУ без системной патологии, и у 12% всех больных с патологией COL 4. БТБМ лежит в основе ГУ у 10 обследованных - 24% пациентов с патологией COLIV, что соответствует 16% всех детей имеющих гломерулярную ГУ не связанную с системными заболеваниями. Второй наиболее значимой группой патологий, лежащих в основе гломерулярной ГУ, являются нефропатии, развивающиеся на фоне системных патологий, вместе они составляют 30% всей гломерулярной ГУ. В 17% поражение почек происходит в результате люпус-нефрита, 13% принадлежит капилляро-токсическому нефриту, у 23 (36%) пациентов в основе гематурии лежит IgA- нефропатия (табл. 6, рис. 3).

Табл. 6.

Итоговая таблица по причинам гломерулярной гематурии у детей. п=95.

Причина 2 количество % от всех пациентов с % от всех

гломерулярной ГУ. пациентов патологией COL4 пациентов с СА

Х-сцепленный СА 26 (24%) 63% 84%

Аутосомный СА 5 (5%) 12% 16%

БТБМ 10(11%) 24% -

IgA-нефропатия 23 (24%) - -

ГУ на фоне системных 28 (29%) - -

патологий

ГУ при вторичных 3 (3%) - -

гломерулонефритах

в патология C0L4

HlgA-нефропатия

и системные заболевани я

н вторичные нефропатии

б

Рис. 3. а) Соотношение различных патологий коллагена IV типа в качестве причин гломерулярной гематурии. п=41. б) Соотношение причин гломерулярной гематурии. п=95.

Табл. 7.

Сравнение результатов до и после использования ИГХ.

Метод Электр.микроскопия ИГХ

Диагноз СА БТБМ Х-сцепл. СА Аутос. СА БТБМ

Кол-во пац-в 21 17 25 4 9

Основной светооптической находкой при патологиях COL 4 является наличие мезангиальной пролиферации: при СА она обнаруживается у 18 (58%) обследованных, при БТБМ, у 10 (100%) обследованных.

При ^АН выявляется истинный мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МезПГН), также являясь наиболее частой морфологической основой и обнаруживается у- 48% больных. Средняя длительность течения болезни при СА на момент обнаружения этого морфологического заключения составляет 6±3 года, при БТБМ 6±2 года. Средняя длительность ^АН с морфологической основой в виде МезПГН составила 2,2±1,5 года.

Сравнительный анализ светооптических данных относительно выявленных патологий обнаружил развитие склерозирующих процессов в гломерулах при С А у 10 обследованных (32%), 19% приходится на ФСГС, 13% на нефросклероз. При 1§АН склерозирование почечной ткани в исходе мезангиопролиферативного гломерулонефрита выявлено у 10 пациентов (43%): 35% случаев - ФСГС и в 9% нефросклероз (рис.4). При этом средняя длительность болезни, после которой обнаруживались глобально-склерозирующие процессы при СА, составляет 10±5,5 лет, в случае обнаружения ФСГС — 5,3±5,3 лет.

СА IgA-

нефропатия

Рис.4. Склерозировоание почечной ткани при СА и IgA-нефропатии.

При СА у 89% пациентов с явлениями склерозирования почечной ткани, отмечено наличие ПР более 1 г/л, причем, у 75% из них ПР соответствовала нефротическому уровню. При этом начало заболевания у этих пациентов характеризовалось наличием ИзГУ в 44%, протеинурии до 1 г/л так же у 44%. АГ обнаружена у 56% этих пациентов, у 89% выявлена нейро-сенсорная тугоухость. У 44% выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с развитием хронической болезни почек (ХБП): у 1 пациента отмечена II стадия ХБП, еше у 1 пациента - III стадия ХБП и у 2 пациентов развилась IV стадия ХБП. Средняя давность заболевания, при обнаружении склерозирования почечной ткани при биопсии составила 7±4,5 года.

У 80% из всех пациентов с явлениями склерозирования почечной ткани при ^АН (п=10) имела место АГ. У 30% пациентов с явлениями склероза в почечном биоптате дебют заболевания сопровождался наличием ПР нефротического уровня, у 80% в дальнейшем имели место рецидивы с ПР более 1 г/л, при этом, у 50% этих пациентов имели место рецидивы с ПР нефротического уровня. У 30% пациентов со склерозирующими процессами в почке имело место снижение СКФ с развитием ХБП. Средняя давность болезни, на момент обнаружения склерозирования почечной ткани при 1§АН - 3±2,5 года.

Из обследованных нами детей с признаками склероза почечной ткани при биопсии 20% (10% с СА, 10% с ^А-нефропатией) достигли ТХПН через 4,5±2 года от начала наблюдения (рис.5).

Рис.5. Сравнение клинических проявлений СА и ^АН среди пациентов с явлениями склерозирования почечной ткани.

Проведенный анализ клинико-лабораторных признаков дебюта изученных патологий показал схожесть первоначальной клинической картины. Наиболее частым признаком всех трех заболеваний в дебюте является не ИзГУ, как считалось ранее, а ГУ в сочетании с незначительной ПР. В дебюте СА она встречается в 58% случаев, при БТБМ в 80%, при IgAH - в 65%. ИзГУ является вторым по частоте признаком дебюта при патологии COL 4 и встречается в 36% случаев в дебюте С А, и в 20% при БТБМ. При СА по 1 (3%) ребенку в дебюте приходилось на умеренную ПР и ПР нефротического уровня без признаков нефротического синдрома.

Медиана ПР в дебюте у пациентов с СА составила 0,051 г/л (0;0,3), при БТБМ — 0,13 г/л (0,03;0,25).

Отличительным для IgAH является частое сочетание в дебюте ГУ с ПР нефротического уровня - 22%, которая встречается в дебюте при СА лишь у 3%. В дебюте IgAH сочетание ГУ с умеренной ПР отмечено у 2 (9%) обследованных и у 1 (4%) пациента ИзГУ. Медиана уровня ПР в дебюте IgAH составила 0,7 г/л (0,3; 1,6).

Средний возраст первых проявлений при СА соответствует 3±2, при БТБМ 3,5±2, при IgAH - 11±3,5 годам.

МакроГУ, сопровождающая начало заболевания наиболее характерна для IgAH и обнаружена у 12 детей (52%) с этой патологией, при СА этот признак обнаружен у 1 ребенка (3%) при БТБМ макрогематурия не обнаруживается (рис. 6).

Рис.6. Клинико-лабораторные проявления дебюта исследованных причин гломерулярной ГУ. п=64. Характерные признаки изученных патологий представлены на рис.7.

Среди пациентов с СА и 1§АН преобладали мальчики: 28 (90%) и 15 (65%)

соответственно. При БТБМ одинаково часто встречались оба пола: по 5 (50%)

обследованных.

ш

I—) я^] I

• О* ,е$ 3 Л1" „# л- ^

# 4? / >

1С А | БТБМ 1§АН

С

Рис.7. Клинические признаки гломерулопатий, проявляющихся гематурией. п=64.

Связь первых проявлений заболевания с перенесенным инфекционным процессом чаще определялась у пациентов с ^АН - 14 обследованных (61%). При СА эта связь определялась у 7 (22,5%), при БТБМ у 2 (20%) пациентов.

Семейный характер ГУ был обнаружен у 18 обследованных (64,5%) с С А, у 6 (60%) с БТБМ. При ^АН этот признак обнаружен у 4 обследованных (17%).

Повторяющиеся эпизоды макроГУ наиболее характерны для ^АН - 10 (43%) детей. МакроГУ не характерный признак дебюта СА и БТБМ, но при длительном течении СА частота встречаемости эпизодов макроГУ достоверно возрастает до 37%, что, по всей видимости, можно объяснить усилением проницаемости ГБМ для эритроцитов в результате ухудшения ее морфологической структуры с течением болезни. При БТБМ эпизоды макроГУ выявлены у 2 (20%) пациентов.

Присоединение нейро-сенсорной тугоухости произошло у 15 пациентов (48%) с СА в среднем к 7±4 годам. При ^АН этот признак обнаружен у 2 (9%) обследованных, и является сопутствующей патологией.

Развитие АГ наблюдалось у 10 (32%) пациентов с СА и у 10 (43%) обследованных с ^АН и у 1 (10%) ребенка с БТБМ.

Статистически значимые отличия обнаружены при исследовании ПР через 10 лет от дебюта заболевания. При СА нарастание ПР до умеренного и нефротического уровня обнаружено у 24 (71%) обследованных (р=0,0001), при ^АН у 8 (35%) обследованных (р=0,005).

Гипоальбуминемия выявлена у 12 (39%) больных с СА и у 4 (17%) пациентов с ^А-нефропатией.

Через 10 лет от дебюта у 6 (22%) пациентов с СА и у 3 (19%) обследованных с ^АН отмечено снижение СКФ.

Нарастания ПР выше 1 г/л, присоединения ПР и снижение почечных функций не обнаружено при БТБМ.

Клиническая картина СА и ^АН характеризуется нарастанием уровня ПР. Статистически значимые отличия обнаружены при исследовании ПР через 10 лет от дебюта заболевания. При СА нарастание ПР до умеренного и нефротического уровня обнаружено у 24 (71%) обследованных р=0.0006 (р<0,05), при 1ёАН у 8 (35%) обследованных р=0,005 (р<0,05). Проведенный анализ за 5, 7 и 10 лет показал, что уровень ПР при СА увеличивается постепенно и характеризуется урежением встречаемости ИзГУ в первые 3 года болезни с постепенным нарастанием среднего показателя ПР, который к 10 годам болезни достигает 3±1,8 г/л (в сравнении с средним значением протеинурии дебюта - 0,3 г/л (минимальное значение 0, максимальное значение 3 г/л)). В результате к этому времени при СА наиболее часто, почти у половины обследованных, встречается ПР нефротического уровня — 44%. Вторым по частоте показателем к этому времени становится сочетание ГУ с ПР умеренного уровня — 31%, причем, среднее значение ПР среди детей с этим показателем составило 1,8±0,5. Проведенная нами оценка разницы нарастания ПР за 10 лет течения болезни среди пациентов, получавших антипротеинурическую нефропротективную терапию начиная с момента выявления следовой и незначительной ПР и пациентов, старт антипротеинурической терапии у которых происходил при достижении умеренного уровня ПР выявила что раннее начало нефропротективной-антипротеинурической терапии замедляет прогрессию ПР, т.к. средний уровень ПР через 10 лет от дебюта С А у пациентов первой группы составил на грамм меньше - 2,5±1,6 г/л, чем у пациентов второй группы - 3,8±1,6 г/л (рис. 8).

Характер нарастания ПР при ^АН отличается от такового при СА, и если при СА он носит проградиентный характер, то при 1§АН, средний уровень ПР то повышается, то снижается, в зависимости от активности процесса; так, например к 3 годам течения болезни этот показатель составляет 1,8±1,7 г/л. а через 5 лет 1,4±1,3 г/л, и как уже отмечалось, значительно повышается к 10 годам. Это объясняется

различным патогенезом и течением исследуемых патологий, так для ^АН более характерно течение процесса, характеризующееся рецидивами, а также, пациенты с высоким уровнем ПР получают иммуносупрессивную терапию, на фоне которой отмечается снижение уровня ПР или ее отсутствие.

Рис.8. Соотношение среднего уровня ПР через 10 лет от дебюта СА у пациентов получавших

нефропротективную терапию.

БТБМ характеризуется отсутствием выраженного прогрессирования заболевания, нарастания симптоматики и снижения почечных функций. Статистически значимого нарастания уровня протеинурии на протяжении 10 лет не происходит (р=0,05 (р<0,05)). Среднее значение протеинурии увеличивается за 10 лет лишь на 0,3 г/л (от 0,2 г/л (минимальное значение 0, максимальное 0,9 г/л) в дебюте до 0,5±0,3 г/л) и, с истечением этих лет у 100% пациентов с данным диагнозом составляет менее 1 г/л. Таким образом, наиболее характерным признаком БТБМ на протяжении всего развития болезни является сочетание ГУ с незначительной ПР, частота этого признака остается практически неизменной на протяжении 10 лет болезни.

Характеристика ПР при СА, ^АН и БТБМ представлена на рис.9.

Рис.9. Характеристика динамики уровня протеинурии.

3 года 5 лет 7 лет 10 лет

Длительность заболевания

Рис.10. Частота снижения СКФ с развитием заболевания при СА. п=27. р<0,05.

Для течения СА характерно статистически значимое постепенное снижение функции почек. По нашим данным, уже через 3 года от дебюта СА снижение СКФ обнаруживается у 17% пациентов, через 10 лет составляет 22% (рис.10). Причем, у 17% из этих пациентов отмечается снижение СКФ, соответствующее IV стадии ХБП, что приводит к необходимости почечной трансплантации у этих пациентов уже к 11,5±3,5 годам жизни ребенка. Примечательно то, что всем пациентам у которых отмечено снижение СКФ либо не проводилась терапия препаратами нефропротективного ряда до выявления снижения СКФ либо она была начата на поздних сроках болезни, не задолго до того, как в результате естественного течения заболевания развилось снижение СКФ. В нашем наблюдении прогрессия снижения СКФ наиболее медленно происходила у пациентов получавших комбинированную терапию ингибиторами ангиотензин превращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина II. У 32% пациентов с СА развивается АГ и к 10 годам болезни достоверно увеличивается (р=0,018) встречаемость нейро-сенсорной тугоухости, которая обнаруживается, по нашим данным у 48% детей с данной патологией, в среднем к 7,3 годам ± 5 лет.

При 1§АН имеется ряд пациентов у которых отмечается быстрое развитие патологического процесса или его тяжелое течение, несмотря на проведение нефропротективной и иммуносупрессивной терапии. По данным нашего исследования их количество соответствует 13-26%. У всех обнаружены факты склерозирования почечной ткани при нефробиопсии и высокий уровень ПР. У

половины этих детей имело место присоединение сопутствующего инфекционного заболевания (у одного ребенка вирусный гепатит В, у второго внебольничная пневмония), на фоне чего отмечалось ускорение прогрессирования основного заболевания, приведшее в одном случае к терминальной стадии почечной недостаточности с необходимостью заместителной терапии, и во втором случае к смерти пациента. Так же, как и для СА, для 1§АН характерно статистически значимое постепенное снижение функции почек (р=0,014 (р<0,05)) в течение 10 лет от дебюта болезни (рис.11) у 17%пациентов Уже через 5 лет течения заболевания у 12,5% пациентов с ^А-нефропатией отмечается снижение СКФ, причем у одной трети этих пациентов уровень ее снижения соответствует IV стадии ХБП. Средний возраст пациентов с 1§А-нефропатией, при котором впервые обнаруживались признаки снижения СКФ составил 16±1 лет, при средней продолжительности заболевания 4±3 года.

Длительность шболеванпя I

Рис. 11. Частота снижения СКФ в зависимости от длительности заболевания при ^А-

нефропатии. п=16.

В связи с этим, попытки оптимизации диагностического подхода к больным с синдромом ГУ не теряют актуальности в настоящее время, привлекая внимание исследователей в связи с появлением новых и развитием уже известных методов исследования и необходимостью совершенствования. Правильное диагностическое планирование позволяет установить точный диагноз, прогнозировать течение заболевания, планировать дальнейшую терапию и, в то же время, избежать неоправданного назначения токсических препаратов Нами разработан следующий диагностический алгоритм (рис. 12).

Рис.12. Алгоритм диагностики причин гематурии у детей *- УЗИ,КТ,МРТ,ангиография ВЫВОДЫ

1. Патология коллагена IV типа является основной причиной гломерулярной гематурии у детей и составляет 43% всех пациентов с этим синдромом.

2. Системные заболевания являются второй по частоте причиной гломерулярной гематурии, составляют 30% детей с гематурией гломерулярного характера.

3. Самой частой патологией коллагена IV типа является Х-сцепленный синдром Альпорта и выявляется у 64% пациентов с мутацией гена СОЬ4АЗ-5.

4. Оценить истинную долю Болезни тонких базальных мембран не представляется возможным, в связи с недостаточным обращением пациентов и частым отказом от проведения нефробиопсии с изолированной гематурией и гематурией с незначительной протеинурией, однако, по нашим данным она составляет не менее 11% среди детей с синдромом гломерулярной гематурии, на долю аутосомного С А приходится 6%.

5. Болезнь тонких базальных мембран является наиболее благоприятной формой патологии коллагена IV типа.

6. Самым частым признаком дебюта синдрома Альпорта, болезни тонких базальных мембран, 1«А-нефропатии является не изолированная гематурия, как это считалось ранее, а сочетание гематурии с протеинурией до 1 г/л (у - 61% обследованных).

7. Синдром Альпорта, в особенности Х-сцепленный тип его наследования является наиболее прогностически неблагоприятным из всех изученных заболеваний; СА характеризуется прогредиентным течением и снижением функции клубочковой фильтрации через 6±4,5 лет после дебюта у 22% пациентов, ведущим в последующем к терминальной почечной недостаточности и необходимости проведения заместительной почечной терапии и трансплантации почки.

8. ^А-нефропатия у 19% пациентов характеризуется тяжелым течением и развитием снижения фильтрационной функции почек в среднем через 4±3 лет после дебюта болезни с последующим развитием ТПН.

9. Предиктором быстрого прогрессирования при изученных заболеваниях, является обнаружение склеротических процессов в гломерулах от фокально-сегментарных до тотальных форм.

10. Схожая симптоматика дебюта и течения изучаемых болезней в первые годы не позволяет установить диагноз, основываясь только на клинико-лабораторных методах.

11. Для правильной верификации диагноза необходимо проведение полного морфологического исследования, с выполнением не только световой и электронной микроскопии, но и желательно иммуногистохимии, повышающей точность диагностики и, позволяющей провести дифференциальный диагноз не

только между различными нозологиями, но также между разными вариантами одной болезни, в частности синдрома Альпорта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики причин гематурии следует первоначально проводить подтверждение ее гломерулярного характера при помощи фазово-контрастной миркоскопии с последующим выполнением комплексного морфологического исследования с включением световой и электронной микроскопии, а также иммуногистохимического исследования.

2. При отсутствии возможности проведения электронной микроскопии, а также для дифференциальной диагностики типов наследования синдрома Альпорта целесообразно использовать иммуногистохимическое определение различных цепей коллагена IV типа гломерул и кожи.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Потемкина А.П. Характеристика гломерулярной гематурии у детей./Потемкина А.П. Т.В. Маргиева, О.В. Комарова, П Е. Повилайтите, Л.В. Леонова, Т В. Батурина, О И. Зробок, А.Н. Цыгин.//Педиатрическая фармакология. - М. - 2012. - Т. 8. - №3. - С. 46-50.

2. Потемкина А.П. Возможности дифференциальной диагностики основных причин гломерулярной гематурии у детей./ А.П. Потемкина, Т.В. Маргиева, О.В. Комарова, Т.В. Вашурина, O.A. Зробок, Л.В. Леонова, П.Е. Повилайтите, А.Н. Цыгин.//Клиническая нефрология. — М. - 2012. - №3. - С. 50-55.

3. Потемкина А.П. Патология коллагена IV типа как основная причина ренальной гематурии у детей / Потемкина А. П., Леонова Л. В., Зробок О. А., Вашурина Т. В., Повилайтите П. Э., Цыгин А. Н.// Материалы XVI Конгресса педиатров России. — М. —2012. — С. 609.

4. Потемкина А.П. Возможности иммуноморфологической диагностики причин гломерулярной гуматурии у детей./ Потемкина А.П., Маргиева Т.В., Комарова О.В., Зробок O.A., Вашурина Т.В., Леонова Л.В., Повилайтите П.Э., Цыгин А.Н.//Нефрология и диализ. Материалы X Российского конгресса. — Ростов на Дону — 2012

Подписано в печать 13 ноября 2012 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,4 п.л.

Тираж 100 экз.

Заказ № 131112449

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт»

ИНН/КПП 7728572912\772801001

Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.

Тел. 740-76-47, 989-15-83.

http://www.univerprint.ru

Актуальность проблемы

Гематурия - один из частых симптомов, характерных для поражения почек и мочевых путей [3, 6, 7, 10, 34,] который нередко обнаруживается у пациентов с отсутствием каких-либо жалоб или клинических симптомов [45].

Частота встречаемости ГУ составляет от 0,5 - 4% среди детей до 12 -21,1% у взрослых. [2, 9, 12, 34]

Определение гематурии базируется на обнаружении эритроцитов при микроскопическом исследовании мочевого осадка. Гематурией называется наличие 5 и более эритроцитов в поле зрения при микроскопии мочи с 40-кратным увеличением, центрифугированной при 750 g либо более 3 эритроцитов в поле зрения нецентрифугированной мочи; более 1 млн эритроцитов в 24-часовой моче (по Аддису) [12, 40, 145] . По степени выраженности, гематурия делится на микро- и макрогематурию. Гематурия, определяемая только при микроскопии осадка мочи, называется микрогематурией, ее выраженность можно определить как: незначительную - до 10 - 15 эр в поле зрения, умеренную - 20 - 40 эритроцитов в поле зрения, значительную 40 - 100 эритроцитов в поле зрения [12].

Синдром гематурии является общеклинической проблемой, привлекает внимание не только нефрологов и урологов, но и специалистов широкого профиля: педиатров и терапевтов [21, 38, 74], в связи с тем, что обычно эти специалисты первыми выявляют гематурию и должны хорошо ориентироваться в ходе дальнейшего диагностического поиска. Впервые состояние гематурии было описано Piere Payer и Eugenen Vilga в 1837 г. [34, 95]. Однако интерес к данному явлению не снижается до настоящего времени, что связано не только с частой встречаемостью синдрома, но и с б нередкой неоднозначностью клинико-лабораторной, а порой, и морфологической картины заболеваний, основным или важным проявлением которых является гематурия. В то же время эти заболевания имеют разный прогноз и требуют различного терапевтического подхода.

Гематурия является важным признаком, который может отражать патологическое состояние как почек, так и других органов мочевой системы и являться проявлением системных заболеваний. Спектр причин гематурии разнообразен, их можно разделить на большие группы: ренальные и внепочечные. У детей в основе патологии наиболее часто лежат почечные и системные заболевания, тогда как у взрослых первостепенное значение имеют урологические причины [45, 82]. Основные причины гематурии отражены в табл.1. [75, 129]

Таблица 1 Причины гематурии

Гломеруляные болезни Негломерулярные причины

1§А-нефропатия Эндокапиллярный нефрит Синдром Альпорта Болезнь тонких базальных мембран Гломерулонефрит с полулуниями Нефрит Шенлейн-Геноха Нефрит при системной красной волчанке Коагулопатии (гемофилия и др., прием антикоагулянтов)

Интерстициальные болезни (интерстициальный нефрит, поликистоз почек)

Медуллярные болезни (паппилонекроз, губчатая почка, туберкулез)

Опухоли (опухоль Вильмса и др.)

Инфекции (пиелонефрит, цистит и др.)

Мочекаменная болезнь

Травмы

Прочие (люмбалгически-гематурический синдром, гипертензия, артерио-венозные аномалии и др.)

Наиболее частыми причинами изолированной персистирующей гематурии у детей и взрослых являются три гломерулярных заболевания: синдром Альпорта, болезнь тонких базальных мембран и ^А-нефропатия [3,7, 12,17, 45].

Диагностика гломерулярных причин гематурии основывается на проведении морфологического исследования. При этом, особенностью большинства гломерулопатий проявляющихся гематурией у детей является сходная клиническая и морфологическая картина в силу анатомических особенностей почек в раннем возрасте, что затрудняет дифференциальную диагностику между этими патологиями [10, 45, 144].

Цель исследования

Установить нозологическую структуру гломерулярной гематурии у российских детей для выработки наиболее перспективных методов исследования и выявления причин гломерулярной гематурии.

Задачи исследования

1. Определить наиболее частые причины гломерулярной гематурии у детей по данным клинико-лабораторного обследования и морфологического исследования почек.

2. Установить диагностическую значимость и показания к различным видам морфологического исследования (световая микроскопия, электронная микроскопия, иммуногйстохимическое исследование) почечной ткани у детей с гематурией.

3. Установить диагностическую роль иммуногистохимического исследования в визуализации различных цепей коллагена IV типа.

4. Оценить эффективность используемых методов в отношении диагностики гломерулярных причин гематурии.

5. Создать алгоритм диагностики причин гломерулярной гематурии. Научная новизна

Показано, что основной причиной персистирующей гематурии гломерулярного характера среди российского детского населения являются различные патологии коллагена IV типа, среди которых преобладает X-сцепленный синдром Альпорта, составляющий 40% всех детей с синдромом гломерулярной гематурии.

Показана необходимость включения в процесс диагностики причин гломерулярной гематурии морфологического исследования, которое должно носить полный характер и состоять из световой и электронной микроскопии, а также включать иммуногистохимическое исследование биоптатов почечной ткани.

Впервые в России выполнено иммуногистохимическое исследование отдельных цепей коллагена IV типа, показана эффективность данной методики для улучшения качества диагностики и дифференциальной диагностики различных патологий коллагена IV типа.

Предложен алгоритм последовательных диагностических процедур, позволяющий оптимизировать процесс выявления гломерулярных нефропатий, проявляющихся гематурией.

Практическая значимость

Проведение диагностических мероприятий, согласно предложенному алгортму, оптимизирует диагностический подход у пациентов с персистирующей гематурией и позволяет установить точный диагноз в более раннем возрасте.

Применение иммуногистохимического исследования повышает качество диагностики и дифференциальной диагностики причин гломерулярной гематурии.

Повышение качества диагностики причин гломерулярной гематурии имеет особое значение для ранней постановки диагноза, выработки тактики дальнейшего мониторинга и лечения пациентов с той или иной патологией связанной с мутацией в гене коллагена IV типа и других нефропатий, в связи с их различным прогнозом.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Предложенный алгоритм диагностики причин гломерулярной гематурии внедрен в практику работы нефрологического отделения Федерального государственного бюджетного учреждения «Научного центра здоровья детей» Российской академии медицинских наук.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, февраль 2012), что отмечено наградой и специальным дипломом в конкурсе молодых ученых; на X Российском конгрессе по детской нефрологии (Ростов-на-Дону, июнь 2012).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых научных изданиях ВАК. Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 157 источников, в том числе 17 отечественных и 140 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 10 таблицами, 25 рисунками, 2 клиническими примерами.

выводы

1. Патология коллагена IV типа является основной причиной гломерулярной гематурии у детей и составляет 43% всех пациентов с этим синдромом.

2. Системные заболевания являются второй по частоте причиной гломерулярной гематурии, составляют 30% детей с гематурией гломерулярного характера.

3. Самой частой патологией коллагена IV типа является Х-сцепленный синдром Альпорта и выявляется у 64% пациентов с мутацией гена СОЬ4АЗ-5.

4. Оценить истинную долю Болезни тонких базальных мембран не представляется возможным, в связи с недостаточным обращением пациентов и частым отказом от проведения нефробиопсии с изолированной гематурией и гематурией с незначительной протеинурией, однако, по нашим данным она составляет не менее 11 % среди детей с синдромом гломерулярной гематурии, на долю аутосомного С А приходится 6%.

5. Болезнь тонких базальных мембран является наиболее благоприятной формой патологии коллагена IV типа.

6. Самым частым признаком дебюта синдрома Альпорта, болезни тонких базальных мембран, ^А-нефропатии является не изолированная гематурия, как это считалось ранее, а сочетание гематурии с протеинурией до 1 г/л (у - 61% обследованных).

7. Синдром Альпорта, в особенности Х-сцепленный тип его наследования является наиболее прогностически неблагоприятным из всех изученных заболеваний; СА характеризуется прогредиентным течением и снижением функции клубочковой фильтрации через 6±4,5 лет после дебюта у 22% пациентов, ведущим в последующем к терминальной почечной недостаточности и необходимости проведения заместительной почечной терапии и трансплантации почки.

8. ^А-нефропатия у 19% пациентов характеризуется тяжелым течением и развитием снижения фильтрационной функции почек в среднем через 4±3 лет после дебюта болезни с последующим развитием ТПН.

9. Предиктором быстрого прогрессирования при изученных заболеваниях, является обнаружение склеротических процессов в гломерулах от фокально-сегментарных до тотальных форм.

10.Схожая симптоматика дебюта и течения изучаемых болезней в первые годы не позволяет установить диагноз, основываясь только на клинико-лабораторных методах.

11. Для правильной верификации диагноза необходимо проведение полного морфологического исследования, с выполнением не только световой и электронной микроскопии, но и желательно иммуногистохимии, повышающей точность диагностики и, позволяющей провести дифференциальный диагноз не только между различными нозологиями, но также между разными вариантами одной болезни, в частности синдрома Альпорта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики причин гематурии следует первоначально проводить подтверждение ее гломерулярного характера при помощи фазово-контрастной миркоскопии с последующим выполнением комплексного морфологического исследования с включением световой и электронной микроскопии, а также иммуногистохимического исследования.

2. При отсутствии возможности проведения электронной микроскопии, а также для дифференциальной диагностики типов наследования синдрома Альпорта целесообразно использовать иммуногистохимическое определение различных цепей коллагена IV типа гломерул и кожи.