Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Оптимизация базисной терапии ревматоидного артрита: прогноз и решения на основе клинико-экономического анализа и моделирования

ГОРЯЧЕВ Дмитрий Владимирович

ОПТИМИЗАЦИЯ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА: ПРОГНОЗ И РЕШЕНИЯ НА ОСНОВЕ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА И МОДЕЛИРОВАНИЯ

14.01.22 - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

8 СЕН 2011

Москва - 2011

V

4852761

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор ЭРДЕС Шандор

Оф и ц и а л ьн ы е о ни о и с нты:

доктор медицинских наук АЛЕКСЕЕВА Людмила Ивановна доктор медицинских наук,

профессор ЛЕОНОВА Марина Васильевна

доктор медицинских наук.

профессор ГЛАЗУНОВ Александр Владимирович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Защита состоится: «21» октября 2011 г. на заседании

Диссертационного совета Д001.018.01 «_» 2011г. в 13.00 часов

при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

Ученый секретарь диссертационного совета:

Кандидат медицинских наук ДвгЯыкина Ирина Степановна

Автореферат разослан «

2011 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность проблемы

Ограниченный ресурс системы здравоохранения любой страны в идеальных условиях целесообразно расходовать на стратегии, позволяющие при фиксированных затратах получать максимальный терапевтический эффект. Концентрируя средства на дорогостоящих технологиях невозможно поддерживать адекватное состояние медицинской помощи всем больным.

До начала 90-х годов прошедшего века вопрос о затратах на терапию ревматоидного артрита (РА) не подразумевал необходимости серьезного обсуждения. Относительно невысокая стоимость фармакотерапевтических методов лечення сопровождалась ограниченной возможностью контролировать течение заболевания. Применение подхода постепенного введения препаратов с более высоким терапевтическим потенциалом, использование метотрексата (МТ) в низких дозах (до 10 мг/неделю) порождала довольно пессимистичный взгляд специалистов на возможность реального влияния на болезнь.

В конце 90-х годов, происходит значимый прорыв в базисной терапии РА. Во-первых, появляется новый синтетический базисный противовоспалительный препарат (БПВП) - лефлуномид (ЛФ) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), существенно подавляющие активность заболевания. Во-вторых, появляются доказательства значимого превосходства стратегий терапии, подразумевающих быстрое включение наиболее эффективных препаратов, в т.ч. МТ в относительно высоких дозах, сразу после установления диагноза.

Однако обоснованный оптимизм ревматологов наталкивается на высокую стоимость появившихся технологий. Экономический вопрос впервые так остро обозначился в этой области медицины. Более чем 10-кратная разница в затратах на применение синтетических БПВП и ГИБП с затратами на последние, приближающимися к 1 млн рублей на больного в год, очевидно ставит задачу с особой тщательностью оценивать необходимость применения ГИБП в клинической практике. В то же время высокие затраты на ГИБП определяют необходимость участия государственного бюджета здравоохранения в финансировании лечения больных РА.

Таким образом, вопрос о том, каким образом определять показания для назначения того или иного фармакологического продукта или технологии на сегодняшний момент не может решаться без учета экономических возможностей. Наиболее адекватный подход, позволяющий учесть как эффективность действия препарата, так и необходимые для проведения терапии затраты, получил название клинико-экономического анализа. В РФ основное бремя использования биологических препаратов призван взять на себя бюджет, имеющий значимые ограничения для проведения дорогостоящих методов терапии. Очевидно, что при различном подходе к использованию эквивалентного бюджета на терапию РА могут быть достигнуты разные результаты. Проблема выбора наиболее целесообразного подхода: потратить средства на жесткий контроль терапии РА традиционными БПВП у всех больных, или ресурсы потратить на терапию ГИБП у небольшой части больных может быть обосновано только на результатах клинико-экономического анализа.

Учитывая необходимость смены препаратов для базисной терапии РА, в практической ревматологии наиболее актуальным стало решение вопроса не о возможности эффективного и безопасного применения того или иного препарата, а определение его оптимального места в терапевтической стратегии лечения.

Подобный поиск наиболее оптимальных стратегий лечения РА на основе клинико-экономического анализа применяется в зарубежных работах и представляет собой анализ совокупности данных клинических исследований, регистров, моделирования течения РА. В отечественных работах находит отражение решение ряда стратегических вопросов терапии с учетом экономической составляющей для наиболее социально значимых заболеваний, однако в отношении РА подобного анализа не проводилось.

В зарубежных работах нет единого подхода к выбору индекса полезности. Остается неясным, обладают ли прямые методы, в частности метод временных уступок («time to trade-off» - ТТО), преимуществом перед применением непрямых. Решение этого вопроса существенно влияет как на результаты клинико-экономического анализа терапии больных РА, так и на саму возможность моделирования течения этого заболевания. Эффективность применения основных ГИБП и стандартной

терапии БПВП в условиях российских клинических центров так же требует специального изучения.

Оптимизация на основе клинико-экономических показателей не может быть полезной для принятия решений финансирующими структурами при учете краткосрочной перспективы лечения больных РА, оцениваемой при клиническом наблюдении. Обойти эту проблему, в определенной степени, можно при моделировании. То есть, крайне важным становится создание модели для оценки затратной эффективности терапевтических подходов для лечения РА. Большой объем зарубежных исследований, опубликованных в печати, существенно облегчает эту работу, очерчивая принципы и подходы к имитированию (Chen Y., 2006), однако ряд прикладных вопросов требует проведения специальной работы для моделирования российской популяции больных РА. В частности очевидна неопределенность в выборе показателя полезности для подсчета качественно прожитых лет жизни (QALY - «Quality Adjusted Life Years»), возможность использования рентгенологического счета эрозий в качестве критерия эффективности терапии, не выяснены особенности изменения имитируемых показателей в реальной клинической практике РФ.

Теоретические основы и методы экономики здравоохранения универсальны для всех стран, однако в мире существует большое разнообразие ресурсов, вовлеченных в систему здравоохранения, что приводит к различиям в отношении к новым технологиям лечения. Различия очевидны в организации медицинской помощи, терапевтических подходах, относительной и абсолютной стоимости медицинских услуг и особенностях их расчета. Кроме того, в РФ не определена величина готовности платить за QALY, что в большей мере связано с позицией государства, чем с научными исследованиями. Таким образом, невозможно прямо экстраполировать результаты зарубежных клинико-экономических работ, что подчеркивает крайнюю актуальность развития отечественных клинико-экономических исследований в области ревматологии.

Приведенные факты свидетельствуют о том, что оптимизация фармакотерапии РА, при учете ограниченного ресурса, в современной практической медицине становится одной из актуальных проблем современной ревматологии.

Цель исследования

Разработать методологию оптимизации базисной терапии РА на основе клинико-экономического анализа.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинических характеристик больных РА и эффективности базисной терапии на основе баз данных российских регистров и многоцентровых клинических исследований.

2. Сравнить возможность применения прямого метода «временных уступок» и непрямого метода с использованием опросника Е(3-50 для оценки полезности состояния больного РА.

3. Провести анализ затратной эффективности синтетических БПВП и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в клинической практике.

4. Определить скорость развития эрозивного процесса в суставах и оценить его взаимосвязи с функциональной недостаточностью, активностью РА, эффектом терапии синтетическими БПВП.

5. Определить взаимосвязи затрат на лечение РА с клиническими характеристиками РА и выделить факторы, влияющие на затратную эффективность ГИБП.

6. Разработать имитационные модели длительного прогноза эрозивного процесса и функциональной недостаточности при РА.

7. Рассчитать оптимальную частоту применения ГИБП в популяции больных РА при различных уровнях бюджетных ограничений, основываясь на прогнозируемом в модели приросте счета эрозий.

8. Провести оптимизацию вариантов прогнозированных стратегий терапии РА для широкого диапазона бюджетных ограничений с целью получения максимальной прогнозируемой пользы для популяции больных РА.

Научная новизна

1. Впервые определены прямые и непрямые затраты на РА в реальной клинической практике.

2. Определена и описана взаимосвязь затрат и материального положения больных с клиническими характеристиками больных РА.

3. На основе анализа функциональной недостаточности больных при лечении ГИБП в реальной клинической практике выделены значимые клинические факторы прогноза терапевтического ответа.

4. Впервые получено уравнение пересчета, позволяющее рассчитывать количество качественно прожитых лет жизни у больных РА на основе индекса НАС?.

5. Созданы имитационные Марковские модели изменения индекса НАС? при течении РА для расчета затратной эффективности стратегий базисной терапии на 10-летнюю перспективу.

6. Создана имитационная Марковская модель изменения счета эрозий, позволяющая оценить результат терапии при различной частоте применения ГИБП, синтетических БПВП и отсутствия базисной терапии.

7. Проведен анализ затратной эффективности различных стратегий терапии ГИБП и синтетических БПВП в сравнении со Стандартом оказания медицинской помощи больным РА.

8. Проведена оптимизация соотношения использования ГИБП, синтетических БПВП и возможных вариантов стратегий применения ГИБП при различном уровне бюджетных ограничений.

Практическая значимость

1. Затраты на больного РА полученные в результате годового наблюдения позволяют оценить высокую социальную значимость заболевания для Российской Федерации.

2. Выявленные клинические предикторы ответа на терапию ГИБП, позволяют применять дорогостоящие препараты у больных с максимальной вероятностью ожидаемого эффекта лечения.

3. Обоснована необходимость подавления эрозивного процесса в суставах на протяжении первого десятилетия РА с целью сохранения функциональной активности больных.

4. Разработанные модели оценки затратной эффективности базисной терапии больных РА, позволяют проводить клинико-экономическую оценку новых лекарственных препаратов.

5. Оптимальные стратегии применения ГИБП в зависимости от возможности выделения средств, степени функциональной

недостаточности и длительности РА позволяют достичь максимального эффекта в популяции.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Проведен анализ и оценка данных научной литературы, связанных с изучаемой проблемой. Дано обоснование цели работы и определены задачи исследования. Автор принимает участие в разработке анкет и протоколов исследований RAISER и МИРАЖ. Самостоятельно проводится анкетирование для оценки полезности состояния больных РА. Исключительно самостоятельно проводится весь анализ данных, с использованием математических и статистических методов. Автор адаптирует для решения поставленных задач базы данных регистров генно-инженерных биологических препаратов, принимает участие в ведении больных исследования МИРАЖ, участвует в организации работы по оценке результатов рентгенографического обследования.

Обработка данных и анализ данных литературных источников позволили автору самостоятельно спроектировать математические модели течения РА, с учетом основных факторов, влияющих на течение заболевания. Результаты моделирования явились базой для выбора оптимальных стратегий базисной терапии РА.

Автор демонстрирует возможность разработанной методологии оптимизации терапии с учетом ее экономической составляющей. Полученные результаты были обобщены, проанализированы, обсуждены и сопоставлены с литературными данными, и на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

1. По результатам анализа регистров ритуксимаба и инфликсимаба существенными факторами, влияющим на затратную эффективность ГИБП, являются функциональная недостаточность, продолжительность и активность РА.

2. Результат оценки влияния базисной терапии на индекс HAQ, взаимосвязанный с затратами на больного, позволяет разработать имитационную модель прогноза изменения функциональной недостаточности больного РА.

3. Рассчитанная зависимость скорости прироста счета эрозии от активности РА позволяет создать имитационную модель изменения счета эрозий при длительной терапии.

4. Десятилетний прогноз, основанный на имитационной модели изменения функциональной недостаточности больного РА свидетельствует о клинико-экономическом преимуществе стратегий, включающих ритуксимаб, при затратах, превышающих диапазон, необходимый для стратегий без ГИБП.

5. Результат расчетов в модели прироста счета эрозий позволяет констатировать, что оптимальным в популяции больных РА по мере увеличения выделяемых средств является максимальный охват больных применением синтетических БПВП и лишь в дальнейшем включение в терапию ГИБП.

6. Разработанная методология позволяет прогнозировать результат терапии, делать выбор оптимальной стратегии терапии и частоты применения базисных препаратов при определенных затратах на больного РА.

Внедрение в практику

Результаты работы по оптимизации современных терапевтических подходов внедрены и применяются в НИИР РАМН. Разработанная методология применялась для подсчета затратной эффективности и оценки клинико-экономической целесообразности применения в клинических центрах Российской Федерации ряда новых ГИБП (тоцилизумаб, адалимумаб).

Апробация диссертации

Материалы доложены и обсуждены на IV всероссийском конгрессе «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2002), Конференции молодых ученых (Звенигород, 2002), I всероссийском Конгрессе ревматологов России (Саратов 2003), IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005), V съезде ревматологов России (Москва, 2009), Европейских конгрессах ревматологов (Лиссабон 2003, Берлин, 2004, Париж, 2008), занятиях для аспирантов НИИР РАМН (2006-2010), учебном цикле ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, сайте НИИР РАМН, учебном цикле кафедры ревматологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета НИИР РАМН 17.02.2011

Публикации

По материалам диссертации опубликована 31 печатная работа, из них 20 статей и 11 тезисов. 19 статей опубликованы в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ, для публикации основных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук. 7 тезисов опубликовано в иностранной печати (журнал "Annals of the Rheumatic Diseases", материалы EULAR).

Объем н структура диссертации

Диссертация изложена на 288 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 58 таблицами и 108 рисунками. Библиографический указатель содержит 227 источников, в том числе 31 отечественный и 196 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Клинические исследования

Несколько исследований, проведенных с участием НИИР РАМН, были использованы для клинико-экономического анализа и дальнейшего построения моделей.

Исследование МИРАЖ представляло собой многоцентровое несравнительное исследование 456 больных в 5 российских клинических центрах (Москва, Рязань, Саратов, Тула, Ярославль), наблюдавшихся в течение 1 года в условиях приближенных к реальной клинической практике. Дизайн исследования носил наблюдательный характер и не регламентировал терапевтические подходы, в критериях включения и исключения пациентов не учитывались клинические характеристики РА. Характеристика больных с доступными данными для подсчета затрат, получена на 437 больных (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика части больных, участвовавших в исследовании «МИРАЖ», с наличием данных для анализа затрат (437 больных РА)

Показатель !\1±8И (п, %)* ма ю2«-7<1*

Возраст (годы) <60 51.2± 11,3 342 (78.3%) 52.0[44,0-58,0]

Длительность РЛ (годы) 9.3±8.6 7.0[3.0-13.0]

1)А528 5.37±1.25 5.46[4.49-6.29]

СОЭ (мм/ч) 28.88± 15.62 27.0f4.0-68.01

НЛО 1.37±0.71 1,3(1.0-1.9]

Е0-5О 0.39±0.32 0.52(0.14-0.59]

ВЛШ (ЕО50) 48.6±18.3 50f35.0-60.0l

Прием БПВП: Метотрексат Сульфасалазин Цптостатики (азатноирин. хлорбутин) Лефлуномид ГКС (перорально. инфузии) 208 (47.6%) 29 (6,6%) 18(4.1%) 15(3.4%) 262 (59.9%) -

Функциональный класс: 1-11 ИМУ 45 (10,3%)-232 (53,1%) 139 (31.8%)-21 (4.8%) -

Рентгенологическая стадия: 1-П Ш-1У 37(8,5%)- 197 (45,1%) 122 (27.9%)-81 (18.5%) -

Оценка материального положения: Денег: не хватает на еду хватает только: на еду/текущие расходы на все потребности 48(11.0%) 278 (63,6%)/105 (24.0%) 6(1.4%) -

Наличие оплачиваемой работы 121 (27.7%) -

* М - среднее значение; 8Г)- стандартное отклонение; п - число больных:

Мс1-медиана: 025-75 .верхний-нижний квартили (обозначения используются и далее).

Проводился подсчет прямых и непрямых затрат в расчете на год ведения больного. В связи с отсутствием единых расценок в различных территориальных образованиях был выбран прейскурант цен, представленный в Постановлении Правительства Москвы от 29.04.08. №334-ПП «О территориальной программе государственных гарантий оказания населению Москвы бесплатной медицинской помощи на 2008 г.». В анализ прямых медицинских затрат включалась стоимость лекарств (средние цены по аптекам г. Москвы на 01.01.2010), консультации врачей, связанных с РА, исследований, госпитализации. В указанном документе отсутствует стоимость лабораторных и инструментальных исследований, в связи с чем было принято вести подсчет затрат на стандартное лабораторное исследование исходя из 50% стоимости одного посещения амбулаторно-поликлинической организации. Затраты на

инструментальное исследование подсчитывались как равные 50% стоимости дня пребывания в дневном стационаре.

Подсчет непрямых затрат велся с применением метода «человеческого капитала» и учетом пенсионных выплат по инвалидности

и возрасту. В соответствии с ФЗ №91 от 24.07.08., МРОТ составляет 4330 руб. В возрасте старше 55 лет у женщин и 60 лет у мужчин непрямые затраты подсчитывапись только с учетом пенсионных выплат.

Непрямые затраты представляли собой сумму из числа дней отсутствия на рабочем месте (для больных работоспособного возраста) (МРОТ/24), выплат по инвалидности (ВИ), и выплат базовой пенсии по старости (ПС). Размеры пенсий определялись на основании ФЗ №244 от 01.11.07. Таким образом, суммарные непрямые затраты представляли собой следующее: [Дни нетрудоспособности] *МРОТ/24+ВИ+ПС.

Анализ результатов исследования «МИРАЖ» использовался для оценки прямых и непрямых затрат, определения зависимости затрат от клинических характеристик РА. Кроме того, проводился анализ результатов лечения в рутинной практике для выделения факторов прогноза ответа на терапию, определении зависимости значений EQ-5D от HAQ.

Исследование RAISER. Исследование RAISER представляло собой одномоментное эпидемиологическое исследование для оценки тяжести РА у больных, обращающихся за медицинской помощью.

В 30 клинических центрах различных городов РФ был проведен одномоментный набор 1504 больных РА, обращающихся за медицинской помощью. В работе проведена оценка основных показателей тяжести РА: активности, функциональной недостаточности. Основные клинические характеристики больных РА представлены в табл. 2. Данные исследования RAISER использовались для описания возрастных, и клинических характеристик при моделировании популяции больных РА.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных, эпидемиологического исследования

RAISER (1504 больных РА)

Показатель M±SD(n,%) ш юи.,,1

Пол: м/ж 233/1271 (15,5%/84,5%)

Возраст (годы) <60 52,8±12,0 77.6% 53,0[46,0-60,0]

Длительность (годы) 7.9±8,2 5.0[2,0-11.01

СОЭ (мм/ч) 29,9±15.5 28.0fl8,0-40,0]

ОА828 5,92±1,33 6,14[5,05-6,931

НА(} 1.81 ±0,78 1,8711,25-2,5]

ВАШ (общее состояние) 57,4±20,6 60[46,0-72,0]

Внесуставные проявления 202(13,4%) -

Функциональный класс: 1-11 Ш-1У 122 (8,1%)-434 (28,9%) 780(51.9%)- 168(11,2%)

Рентгенологическая стадия: 1-И 111-1У 86 (5,7%)- 591 (39,3%) 590 (39.2%)-237 (15,8%)

Наличие оплачиваемой работы 534 (35,5%) -

Регистр больных, получающих ритуксгшаб' (РТ). В апреле 2007 года был создан Российский регистр больных РА (АРБИТР), получающих РТ с участием 69 центров терапии ГИБП, организованных в различных городах России. Данные входят в базу данных Европейского регистра CERERRA (Collaboration European Registries for Rituximab in RA).

Ha 01.01.2010 г. в Российский регистр включено 607 пациентов. РТ назначался пациентам с достоверным диагнозом РА (по критериям ACR 1987 г.), умеренной или высокой активностью заболевания (DAS28>3,2), при неэффективности или плохой переносимости, по крайней мере, двух стандартных БПВП, одним из которых являлся МТ, либо отсутствии эффекта от применения ингибиторов ФНОа. Схема назначения препарата была стандартной: 1000 мг РТ в виде 2 в/в инфузий с промежутком в 2 недели (1-й курс), с предварительным введением метилпреднпзолона (100 мг). Данные для первого курса получены на 280 больных, у 11 (3,9%) из них отмечены нежелательные явления, заставившие прекратить применение препарата. Характеристика больных к окончанию 24 недель терапии получена на 269 больных, результаты второго курса - для 49 больных, их характеристика представлена в табл. 3.

Таблица 3

Характеристика больных РА до проведения 1 и 2 курсов терапии РТ

Показатели Перед первым курсом (п=269) Перед вторым курсом (п=49)

Возраст (годы) 46.53± 11.79 48.04± 13.15

Отношение муж/жен. 35/234 11/38

Длительность РА (годы) 9.80±6.87 8.95±6.61

Число использованных БПВП 2.31± 1.19 2.18±1.15

Внесуставные проявления (%) 78 86

ЧБС28 / ЧПС 28 16.32±7.42 / 11.70±9.06 15.49±6.93 / 12.37±6.23

Утренняя скованность (мни) 169,50± 133.1 186.73±141,40

ОА528 (баллы) 6.51±1.06 6.61 ±0.94

НАО (баллы) 1.91±0.65 1.96±0.71

СОЭ (мм/ч) 39,57±12,06 42.37±15.18

Наличие РФ (п. %) 223 (82.9) 45 (91.8)

Предшествующее применение ингибиторов ФНОа (п.%) 90 (33.5) 17(34.7)

РА у больных отличался высокой активностью, высокой частотой обнаружения РФ и системных проявлений. Обращает внимание большая длительность и высокая функциональная недостаточность РА.

Результаты анализа регистра использовались для определения частоты и характера ответа на терапию, выявления предикторов ответа, изменения НАС? (ДНАС?), частоты продолжения терапии ГИБП.

' Препарат Мабтера, концентрат для приготовления раствора для ннфузнй. F.HofTmann-La Roche Ltd. Швейцария

Регистр больных, получающих иифликсимаб' (ИФ). В анализ были включены 225 больных РА о которых была получена информация (клинический статус, причины выбывания) к окончанию 1 года после начала терапии ИФ. К 54 неделе на терапии осталось 153 (68,0%) больных. Среди причин выбывания основными оказались нежелательные явления, экономические факторы, нежелание продолжать терапию, отсутствие эффекта. По причине нежелательный явлений, заставивших прекратить применение ИФ, к году выбыло 22 (9,8%) больных. Отмечено 3 случая реактивации туберкулезной инфекции. Начальная характеристика больных РА представлена в табл. 4.

Таблица 4

Показатели Начальные показатели больных, включенных в анализ (п-225)

Пол(м/ж) 36/189 (16%/84%)

Возраст (годы) 47.6±11,4

Длительность РА (годы) 7.8±6,4. медиана 5,8 года

Число ранее назначавшихся БПВП 2,12± 1,20

Внесуставные проявления Ревматоидные узелки 195 (86,7%) 65 (28.8%)

ЧБС 28 / ЧПС 28 17,8+8,1 / 12,7+7,8

DAS28 (баллы) 6,6±1,1

HAQ (баллы) 2,01 ±0,71

СОЭ (мм/ч) 37,3±14,1

Наличие ревматоидного фактора (п, %) 179 (79.6%)

Рентгенологическая стадия: 1-Й III- IV 2 (0,9%) - 65 (28,9%) 114 (50.7%)-44 (19,6%)

Курение 22 (9,8%)

МТ принимали 194 (86,2%) больных, 21 (9,3%) больной использовал иные БПВП, 10 (4,4%) применяли ИФ без комбинации с иными БПВП, ГКС использовали 119 (52,9%) больных.

Были применены 2 метода анализа результатов терапии. Анализ больных, достигших конечную точку наблюдения 54 недели - РР (Рег-РпЛ)Со1) анализ. В данном случае речь идет о 154 больном. Чтобы приблизить результат к прогнозируемому в реальной практике использовался метод - ЬОСР (Ьаз1-ОЬзег\'а1юп-Сагпес1-Рог\\агс1), позволяющий учесть выбывших до окончания контроля больных.

Результаты анализа регистра больных, получающих ИФ, на момент 01.01.10 использовались для определения частоты и характера ответа на

2 Ремикейд. лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенно! о введения 100 мг (флаконы), СепШсог В.У., Нидерланды

терапию, выявления предикторов ответа, ДНА(}, частоты продолжения больными терапии ГИБП из группы ингибиторов ФНОа.

Группа больных РА для сравнения результатов подсчета коэффт\иента полезности методом "временных уступок" (ТТО) и с использованием опросника EQ-5D. Для обоснования выбора показателя полезности, проводилось сравнение значений полезности, полученных с использованием ТТО и Е(?-50. Был проведен однократный опрос 45 больных РА с умеренной или высокой активностью заболевания, наблюдавшихся в НИИР РАМН. Обработка данных включала определение корреляционной взаимосвязи и проведение анализа по Бленду-Алтману. Значения Е0-5Э определялись на основе результатов ответа больных на 5 вопросов и подбора соответствующего значения из 243 возможных (популяция Великобритании).

Для оценки ТТО подбиралось количество лет прожитых в настоящем состоянии здоровья (х) эквивалентных с точки зрения больного 1 году жизни с отличным состоянием здоровья. Значение ТТО подсчитывались как 1/х.

Средняя продолжительность РА составила 11,7±6,6 лет, возраст -55,2±8,4 лет. Не смогли ответить на вопрос 5 пациентов (11,2%). Средние значения индекса ТТО, Е()-50, ВАШ-«термометр» общего состояния здоровья (ОСЗ) и НАО представлены в табл. 5.

Таблица 5

Значения полезности и HAQ у 40 больных РА_

Показатель полезности M±SD

ТТО (усл. ед.) 0.55 ± 0.36

EQ-5D (баллы) 0.30 ±0.32

ВЛШ-«термометр» ОСЗ (мм) 0.47 ± 0.23

HAQ (баллы) 1,22 ±0.52

Ueq-sd* (баллы) 0.54±0.29

* - индекс полезности при пересмете значений EQ-5D и диапазон значений от 0 до 1

Популяция больных, с прослеженной динамикой счета эрозий, функциональной недостаточности и активности РА. Был проведен одномоментный ретроспективный анализ результатов подсчета модифицированного индекса Шарпа в модификации A.A. Креля с соавт. у 93 больных РА, активности заболевания по DAS28, HAQ. Временные интервалы между анализируемыми рентгенограммами суставов с соответствующими им данными по активности РА, при условии неизменности терапии БПВП, имели широкий диапазон разброса - от 3 мес. до 3 лет. При возможности получения данных по нескольким временным интервалам для одного больного, ретроспективное наблюдение разбивалось на соответствующее число «случаев». Таким

образом, в анализ включались отдельные периоды между рентгенографиями у одного и того же больного. По данным ретроспективного анализа 93 больных удалось получить информацию о 362 случаях.

Возраст на момент начала наблюдения составил 43,7+13,8 лет, медиана продолжительности РА к этому моменту - 3 года [С?25-75'- 1,1-7,7] лет. Среднее значение НАР составило 1,51±0,59, ОА828 - 5,54±1,16. Варианты терапии 362 случаев представлены в табл. 6.

Таблица 6

Частота вариантов терапии в анализируемых случаях (п=362)

Вариант лекарственной терашш п %

Метотрексат (монотерапия) 141 39,0

Сульфасалазин 15 4.1

Золото 14 3,9

Лефлуномид 28 7,7

Цитостатики (хлорбутин, азатиоприн. цпклофосфан) 59 16,3

Комбинированная терапия с метотрексатом 61 16,9

Амнохинолшювые 16 4,4

Только НПВП 28 7.7

Частота встречаемости различных степеней активности по ОА828 представлена в табл. 7.

Результаты анализа использовались в модели прогноза прироста эрозий.

Таблица 7

Распределение анализируемых случаев по активности РА, п=362

Активность но 1).\828 п %

Ремиссия (<2,6) 22 6,1

Низкая активность (2,6-<3.2) 28 7.7

Умеренная активность (3,2-<5,1) 136 37,6

Высокая активность (>5.1) 147 40,6

Отсутствуют данные по активности 29 8,0

Моделирование изменений индекса HAQ (МОХ) Для моделирования Марковского процесса использовалась программы TreeAge 3.0. и Excel 2007. Концепция изменения значений HAQ была заимствована из Бирмингемской модели течения РА. Моделировалось изменение значений HAQ при РА (модель МОХ).

Необходимость прекращения терапии тем или иным БПВП признавалась при неэффективности или развитии побочных реакций. Переход на иной препарат в модели происходил не менее чем за полугодовой период (один Марковский цикл). При развитии «ранних» побочных реакций (первые 6 недель) и неэффективности терапии

считалась, что терапия не влияет на значения НАС). Принципиальная схема модели дана на рисунке 1.

Рис. 1. Принципиальная схема модели МОХ

Первично больные распределяются в 3 диапазона функциональной недостаточности по HAQ: <1,3; <2,1->1,3; >2,1, в соответствии с таковым в исследовании RAISER. Характеристика AHAQ определяется получаемым препаратом (табл. 8). Для имитации отдельного пациента использован метод Монте-Карло. В модели имитировалось участие 10000 больных по каждой избранной стратегии. Прогнозирование осуществлялось на срок 10 лет.

Математическое описание изменений HAQ. В случае эффективности терапии HAQ снижался на показатель равный произведению его начального значения на случайное значение выборки бета распределения от 0 до 1 (табл. 8). В дальнейшем увеличение индекса HAQ происходило с постоянной скоростью в зависимости от эффекта терапии (табл. 9). Для ремиссии было принято, что HAQ не меняет своих значений. В модель была введена переменная, отражающая уменьшение величины снижения HAQ с увеличением продолжительности заболевания (D. Aletaha, 2008).

На основе результатов клинических исследований и заимствований из зарубежных работ был сформирован объем данных для создания модели (табл. 8, 9). Суммарные и прямые годовые затраты в зависимости от значений HAQ, представлены в табл. 10. Для затрат был использован 5% коэффициент дисконтирования.

Таблица 8

Данные по влиянию лекарственных средств на индекс НАС? в модели МОХ

Параметр | Оценка | Основание

Влияние на снижение HAQ лекарственных препаратов

Синтетические БПВП Характеристика бета распределения для множителя НАС): а=0,34: (3=0,1,04, среднее - 0.25 (50=0,28) Исследование МИРАЖ

Метотрексат в качестве первого БПВП Характеристика бета распределения для множтеля НАС): НАО а=0.98: [3=0,82, среднее - 0.54 P. Emery, 2000, по расчетам Y. Chen, 2006

Ритуксимаб Характеристика бета распределения для множителя НАО: а=1,24; (3=0,76, среднее - 0.62 (80=0.28) Российский регистр

Инфликсимаб Характеристика бета распределения для множителя НАО: а=1,17: (1=0.99. среднее - 0.54 (50=0.28) Российский регистр

Иные ингибиторы ФНОа Характеристика бета распределения для множителя НАО: а=1.17: (3=0.99. среднее - 0.54 (80=0.28) Предположение (экстраполяция ннфликсимаба)

Паллиативная терапия Переход на терапию не влияет на естественное ухудшение показателя Предположение

Таблица 9

Начальная характеристика и естественный прирост НАО в модели МОХ

Параметр Оценка Основание

Начальные характеристики популяции (возраст, НАО) Распределение значений HAQ -соответствовало треуголышу распределению, от 0 до 3; среднее значение 2,8. Для нормального распределения среднее значение соответствовало 1.82. Исследование RAISER

Полугодовой (фоновый) прирост ПА0 - в зависимости от терапии Прогрессия на ГИБП - 0,008; ремиссия - 0,0, неэффективность - 0,033 Прогрессия на синтетических БПВП - 0,020, ремиссия - 0,0075, неэффективность - 0,033 Паллиативная терапия 0,033 Средний прирост (при линейной функции) - 0,024 HAQ за 6 месяцев. A. Brennan, 2003 Исследование МИРАЖ

Возврат значений НАО после терапии 80% A. Brennan, 2003

Применение второго нгибитора ФНОа Снижение эффекта в отношении падения HAQ в 2,1 раза F. Navarro-Sarabia, 2009

Полезность. Индекс полезности (и) вычислялся по значениям индекса НА(3 с использованием линейной регрессии, описывающей зависимость Е<3-50 от значений НАС2 по исследованию МИРАЖ:

и(Ео-5огО,82-0,29*НАд

Регрессионная зависимость имеет высокий коэффициент детерминации3, объясняя более 47% разброса значений.

Таблица 10

Суммарные и прямые годовые затраты на больного РА (исследование МИРАЖ)

HAQ Количество доступных ". для анллнза полугодовых случаев наблюдении 1.гфятратм| Мииимум Ьфатратм! (руб.) Максимум Ьп|зяграты] (руб.) SI)

Суммарные

<1.3 244 10.67 6.68 12.71 1.19

1.3-2.1 181 10.92 6.63 12.69 1.13

>2.1 72 11.13 8.41 12.95 0.93

Прямые

<1.3 244 9.73 6.58 12,71 1.20

1.3-2.1 181 9.96 6.58 12.44 1.25

>2.1 72 10.09 7.27 12.95 1.19

Летальность. В модель была введена элиминация больных, связанная с летальностью. Подсчет осуществлялся на основании повышения стандартизованного уровня смертности (SMR4) в популяции больных РА (Т. Sokka, 2004). Была введена зависимость летальности от индекса HAQ, с увеличением которого значения SMR возрастают от 80 до 320% с пересчетом на показатели возрастного коэффициента смертности в российской популяции за 2006 год.

Частота прекращения терапии. Основные данные по характеристике прекращения терапии за первые 6 месяцев для синтетических БПВП и ГИБП представлены в табл. 11.

Для традиционных синтетических БПВП характеристика «выживания» на препарате после первых 6 месяцев терапии была заимствована из работы Y. Chen (2006), где представлены коэффициенты распределения Вейбулла, описывающего подобные процессы.

На основании результатов анализа российского регистра ИФ была выведена начальная вероятность продолжения терапии (за первые 6 месяцев) равная 0,84, за счет «ранних» нежелательных эффектов, в дальнейшем использовалось значение 0,89. Данная вероятность, была избрана в моделях в качестве общей для ГИБП. Значения ремиссии. Частота ремиссии использовалась в модели как состояние, при котором не

' Коэффициент детерминации определяет долю объясняемой дисперсии зависимого показателя. Он показывает, какая доля прогнозируемого показателя объясняется влиянием независимых переменных (HAQ, DAS28). Чем выше коэффициент детерминации, тем более значимо влияние выделенных факторов в изменении зависимого показателя.

4 Standardized mortality ratios - отношение наблюдаемого числа смертей в определенной популяции к ожидаемому на основании референсной популяции.

происходит естественного прироста НАС) и затраты на препарат условно не учитываются.

Таблица 11

Отмена терапии за 6 месяцев в связи с непереносимостью и неэффективностью

МТ Суммарно 28%. 8.5% - непереносимость, 11% -неэффективность (первые 6 недель отмена у 8.5%) J. Hamilton, 2001

ЛФ Суммарно 43%. 10% - непереносимость, 20% -неэффективность (первые 6 недель отмена у 13%) P. Geborek, 2002

СС Суммарно 38%. 9%- непереносимость, 19%-неэффективность (первые 6 недель отмена у 10%) S. Proudman, 2000

A3 Суммарно 40%. 12% - непереносимость, 13%-неэффективность (первые 6 недель отмена у 15%) R. Willkens, 1995

ЦП Суммарно 32%: 12% - непереносимость, 12%-неэффективность (первые 6 недель отмена у 8%) С. Marra, 2001

ГИБП Суммарно 16% (ранние побочные эффекты - 3%) Российский регистр ИФ

По результатам анализа исследования МИРАЖ, регистров РТ и ИФ, сопоставления их с данными зарубежных регистров были приняты следующие значения, используемые в модели: 7% для применения любого БПВП без выделения МТ резистентных и МТ наивных больных; 14% - для ГИБП. Вопрос о снижении вероятности ремиссии на втором ингибиторе ФНОа после предшествующего применения первого решался на основе результатов работы Б. ВотЬагсПеп (2007). Отношение шансов (ОЯ) для наступления ремиссии после предшествующего применения ингибитора ФНОа составляет 0,51.

Анализ чувствительности. Тестируемыми переменными стали вероятность продолжения терапии биологическим препаратом и стоимость препарата. Определялось их влияние на суммарные затраты. Разброс результатов свидетельствовал о достаточной устойчивости модели.

Аначизируемые последовательности. В модели тестировалось несколько последовательностей смены БПВП при условии вариантов относительно «раннего» (средняя продолжительность 2 года) и «позднего» РА (средняя продолжительность 6 лет).

Первая стратегия (С-1), не включающая использование БПВП, рассматривала использование только паллиативной терапии, моделируя постепенное прогрессирование болезни. Использовалась для полумения данных для сравнения результатов (референсная).

Вторая стратегия (С-11) оценивала последовательность смены БПВП в следующей цепи: МТ - ЛФ - СС - АЗ - Паллиативная терапия.

Третья стратегия (С-111) включала использование препарата с характеристиками РТ или ингибитора ФНОа (с экономическими характеристиками ИФ) после определения резистентности или непереносимости терапии МТ:

МТ - РТ(+МТ)/или ингибитор ФНОа (+МТ) - ЛФ - СС - АЗ - Паллиативная терапия.

Четвертая стратегия (¿-IV) предполагала использование РТ или ФНОа (с экономическими характеристиками ИФ) после определения резистентности или непереносимости терапии МТ и ЛФ:

МТ - ЛФ - РТ(+МТ)/или ингибитор ФНО-а (+МТ) - СС - АЗ - Паллиативная терапия.

Пятая стратегия (С-\/)предполагала использование РТ или ингибитора ФНО-а после

определения резистентности или непереносимости терапии МТ, ЛФ и СС:

МТ - ЛФ - СС - РТ(+МТ)/или ингибитор ФНО-а (+МТ) -АЗ - Паллиативная терапия.

Шестая стратегия (СЛ/1) включала использование препарата с характеристиками РТ или ингибитора ФНО-а с затратной характеристикой адалимумаба после определения резистентности или непереносимости терапии к ингибитору ФНОа с характеристикой ИФ: МТ - ингибитор ФНО-а (+МТ) - ингибитор ФНО-а (+МТ) или РТ(+МТ) - ЛФ - СС - АЗ -Паллиативная терапия.

Седьмая стратегия (С-УН) предусматривала применения синтетических БПВП в соответствии со спектром БПВП и вероятности их применения, обозначенных в Стандарте медицинской помощи больным ревматоидным артритом (Минздравсоцразвития России, приказ N 41 от 17 января 2007 года):

МТ - ЛФ - СС - АЗ - Циклоспорин (ЦП) - Паллиативная терапия._

Моделирование изменения счета эрозий (МЭР)

Модель разрабатывалась для сравнения прироста счета эрозий на 10 летней терапии при различных соотношениях в популяции больных РА, получающих ГИБП и БПВП. Основой для построения модели стал результат, полученный в клиническом исследовании больных, с прослеженной динамикой счета эрозий, свидетельствующий о том, что активность РА прямо связана со скоростью эрозивного процесса в суставах (см. ниже).

В процессе преобразования индивидуальных значений были получены следующие характеристики распределения в подгруппах усредненной активности за расчетный период (табл. 12).

Таблица 12

Преобразованные значения прироста эрозий в зависимости от активности РА

Активность по 1)А528 Число случаев Среднее значение log2(cKopoerb эрозий + 1.7)

Ремиссия (ЭА828<2.6) 18 0,96±0,72

Низкая активность фА528>2.6 и <3.2) 21 1,76±0,82

Умеренная активность (ОА528>3.2 и <5.1) 111 1,95±1,07

Высокая активность (ОА528>5.1) 169 2,17±1,27

Концепция модели заключалась в вероятностном переходе больных, между состояниями, соответствующими определенной активности. Рассматривалось 3 возможности лечения (стратегии): минимальная терапия - НПВП; синтетические БПВП; ГИБП. Возможность отличий между препаратами одной из трех групп не бралась во внимание. В модели рассматривалась идеальная ситуация начала наблюдения за больными с первого года обращения за медицинской помощью. Возрастная характеристика и начальное распределение по активности

брались из исследования RAISER. В модели не учитывалась предшествующая терапия, не бралось во внимание назначение ГКС. В ремиссии частота применения синтетических БПВП и ГИБП снижалась в 2 раза. Был учтен факт повышения летальности больных РА при высокой активности болезни, разница в вероятности смерти за год между ремиссией и высокой активностью по DAS28 составила 50%.

Была сформирована следующая таблица вероятностей ежегодных событий при 3 «стратегиях» терапии, основанная на опубликованных данных немецкого регистра ГИБП (RABBIT) и ряде допущений (табл. 13).

Учитывая определенный протективный эффект ГИБП в отношении эрозивного процесса в суставах, вне зависимости от наблюдаемого клинического ответа, было заложено снижение скорости эрозирования при использовании ГИБП на 75% при сравнении с терапией БПВП, в тоже время отсутствие терапии БПВП и ГИБП приводило к увеличению прироста счета эрозий в 2 раза.

Таблица 13

Вероятности перехода в модели МЭР в зависимости от стратегии терапии

Ограниченна» терапии (H1IB11 или неэффективный Ы1В11)

Состояние Ремиссия, через I год* Низкая активность, через 1 год Умеренная активность, через 1 год Высокая активность, через 1 год

Ремиссия * 0.3 0,25 0,25 0,2

Низкая активность 0,15 0,25 0,2 0,4

Умеренная активность 0,1 0,2 0,2 0,5

Высокая активность 0.05 0,15 0,3 0,6

Терапия БПВН (метотрексат, препараты золота, лефлуиомил, сульфасалазин)

Ремиссия * 0,4 0.2 0.3 0,1

Низкая активность 0.3 0,25 0,25 0,2

Умеренная активность 0,25 0,20 0,25 0,3**

Высокая активность 0.08 0.3 0.3 0,32

Терапия биологическими препаратами

Ремиссия * 0.5 0.2 0,2 0,1

Низкая активность 0,4 0.3 0,2 0,1

Умеренная активность 0.35 0,25 0,2 0,25

Высокая активность 0,15 0,25 0.3 0,3

* Иви^}., 2006; ** СЬоу Е„ 2008

Оценивался диапазон вероятности получения биологических препаратов от 0% до 30%. Расчет затрат проводился отдельно по упрощенной схеме: было принято, что дополнительные затраты на использование ГИБП составят 780 тыс. в год (усредненные данные по стоимости РТ, ИФ, тоцилизумаба, адалимумаба), в то время как применение синтетических БПВП составит не более 20 тыс. в год (усредненные данные по стоимости МТ, СС, ЛФ, АЗА). В группе без использования БПВП дополнительные затраты не учитывались.

Результаты работы Анализ данных исследования МИРАЖ

Значения прямых и непрямых затрат приведены в табл. 14.

Таблица 14

_Характеристика величины годовой стоимости РА_

Вид ГОДОВЫХ чатрат Среднее (рубли) Медиана (рубли) Верхний- нижний квартили Среднее значение 1 п ¡ »атра гы|

Прямые 40950 57752 13480 8480-66080 9,844

Непрямые 39222 34451 25800 0-73128 -

Суммарные 80277 67283 78488 27808-106364 10.805

Видно, что прямые и непрямые затраты распределены приблизительно поровну. Суммарно год ведения больного РА обходится приблизительно в 80 тыс. рублей. Непрямые затраты делали вклад в стоимость РА только в 67,9% случаев. Соотношение составляющих стоимости РА представлено на рис. 2.

Выявлено нарастание значения 1п[суммарные затраты] с увеличением диапазона значений НАР (<1.3; <2.1->1,3; >2,1; АТЧОУА. Р=5,12; р=0,006). Подобная закономерность наблюдалась и для прямых затрат. Т.е. с увеличением функциональной недостаточности больных нарастает стоимость РА. Увеличение активности РА играло роль в повышении прямых и суммарных затрат (АТЧОУА: Р=5,8; р=0.003 и Р=8.3; р=0.0003, соответственно).

□ Непрямые затраты

□ Лекарства

□ Госпитализация по поводу РА

и Консультации специалистов

и Лабораторные и инструментальные методы обследования

Рис. 2. Соотношение компонентов стоимости РА

Взаимосвязь затрат с клиническими показателями и индексами КЖ представлена в табл. 15. Достоверная, но слабая корреляция наблюдалась с клиническими показателями и индексами КЖ. Наиболее выраженная

ассоциация наблюдалась между затратами и Шкалой физического

здоровья опросника SF-36 (PCS).

Таблица 15

Корреляция (по Спирмену) затрат на РА с рядом клинических показателей

Затраты Возраст DAS28 Длительность РА ВЛШ-«термометр» EQ-5D HAQ PCS

Прямые -0,10 (р=0,02) 0,19 (р<0,01) - -0,18 (р<0.01) -0,15 (р<0,01) 0,17 (Р<0,01) -0,24 (р<0.01)

Суммарные -0,16 (р<0.01) 0,18 (р<0,01) 0,12 (р<0.01) -0,18 (р<0,01) 0,19 (Р<0,01) 0,21 (р<0,01) -0,28 (р<0,01)

Анализ клинических изменений проводился на выделенной отдельно группе больных, для которых получены данные на 6 месячный и годовой периоды, при этом терапия БПВП не менялась. Таким образом, была отобрана популяция из 249 больных. Существенных отличий этих больных от всей анализируемой группы (п=437) не выявлено.

Терапия приводила к снижению НАР за первые 6 месяцев терапии на 0,092 (7%). Однако в дальнейшем ситуация менялась: за второе полугодие наблюдался прирост значений НАР на 0,037 балла. Численность группы была относительно мала (п=249) чтобы подобные изменения можно было считать достоверными. Активность больных по ОА828 на протяжении годичного наблюдения снижалась с 5,20±1,29 до 4,51±1,40 (АШУА, Р=17,1; р<10'6).

Таблица 16

Частота изменения уровня активности больных РА в течение годичного наблюдения (исследование МИРАЖ, п=249)_

Начальное состояние Активность через 6 мссяпев

Ремиссия Низкая (без ремиссии) Умеренная Высокая

Ремиссия фА828<2,6) (п=5) 1 (20%) 1 (20%) 3(60%) 0

Низкая активность (йА828<3,2) (п=12) 2(16,6%) 5(41,7%) 4 (33,3%) 1 (8,3%)

Умеренная активность (3,2<ОА828<5,1)(п=99) 7 (7,0%) 5(5,0%) 68 (68,7%) 19(19,2%)

Высокая активность (ОА828>5,1) (п=133) 7 (5,3%) 2(1,5%) 40 (30,1%) 84 (63,2%)

Все больные 17 (6.8%) 13 (5.2%) 115 (46.2%) 104 (41.8%)

Начальное состояние Активность через 1 год

Ремиссия Низкая (без ремиссии) Умеренная Высокая

Ремиссия (ЭА828<2,6) (п=5) 1 (20%) 4 (80%) 0 0

Низкая активность (ОА828<3,2) (п=12) 1 (8,3%) 4 (33,3%) 7 (58,3%) 0

Умеренная активность (3,2<РА828<5,1) (п=99) 8(8,1%) 13(13,1%) 64 (64,6%) 14(14,1%)

Высокая активность (ОА828>5,1) (и=133) 11(8,2%) 8 (6,0%) 43 (32,3%) 71 (53,4%)

Все больные 21 (8.4%) 29(11,6%) 114 (45,8%) 85 (34.1%)

К 6 месяцам лишь у одной трети больных РА отмечался ответ по критериям ЕиЬАГ1, к году частота ответа несколько возросла, однако более чем у половины (55,4%) ответа не регистрировалось. Частота изменения активности больных в процессе годичного наблюдения представлена в табл. 16.

Видно, что к году около 80% больных сохраняют высокую и умеренную активность РА, а на 6 месячном сроке наблюдения их доля еще выше. Очевидно несоответствие современной концепции в отношении основной цели лечения РА и наблюдаемого результата. Т.е. 80%> больных нуждаются в пересмотре терапии, хотя очевидна проблема нехватки арсенала синтетических БПВП для возможной смены.

Зависимость Е(}-50 от индекса НАР, представленная на рис. 3 явилась определяющей для построения моделей и дальнейшего подсчета ОАЬУ.

1.0 0,8 0.6 0.4 0,2 0.0 -0,2 -0.4 -0,8

Рис. 3. Линейная зависимость ЕС?-50 от НАО (исследование МИРАЖ. п=249)

Материальное положение (МП) больного, которое оценивалось на основании одного из вариантов ответа на вопрос: «Хватает ли вам денег?»: «Денег не хватает на еду», «Денег хватает только на еду», «Денег хватает на текущие расходы», «Денег хватает на все потребности» оказалось важным фактором, влияющим на показатели, связанные с качеством жизни, в т.ч. и функциональную активность больного. При этом ни семейное положение, ни уровень образования не оказывали значимого влияния на эти переменные.

Функциональная недостаточность больных значительно снижалась при улучшении МП (рис. 4).

95% доверительным интервал

Корреляция по Пирсону: г=-0,69; р< 10 , ЕС1-5О0,824-0,290*НА0; ' I коэффициент дерминации)= 0,47

0.5

1.0

1,5

Значение НАО

2.0

2.5

3.0

Шкала ВАШ-«термометр» EQ-5D, значения самого индекса EQ-5D и PCS (SF-36) обнаружили существенную зависимость от МП больных (Тест Крускайла-Уоллеса р<0,003).

Для выяснения зависимости КЖ больных от МП проведен множественный регрессионный анализ, результат которого показал, что МП, влияя на функциональную недостаточность в большей мере, чем возраст, по силе влияния уступает место активности РА. Это показано в регрессионной модели, включающей 3 перечисленных показателя, и, имеющей достаточный коэффициент детерминации, чтобы говорить об адекватности модели (R =0,29). Подобная закономерность наблюдалась и для значимости МП как фактора, влияющего на иные показатели КЖ: EQ-5D, ВАШ-«термометр», PCS (SF-36). Таким образом, МП положение весомый фактор, влияющий на КЖ больного и, соответственно, на полезность.

\jeci Крускайла-Уоллиса: KW=13,463; р=0.00з]

X_

н

П5 >-

5

X

а х Ф с£

a Median

i.....I 25%-75%

I Non-Outlier Range

Рис. 4. Зависимость значений HAQ от материального положения больного РА

Анализ данных исследования RAISER Большая выборка из 30 клинических центров, охватывающих более 10 регионов РФ, позволила оценить основные демографические данные, активность заболевания, функциональную недостаточность и явилась одним из основных достоинств набранной популяции. Данные использовались для включения в модели при расчете летальности, начального распределения HAQ.

3,0 2.5 2,0

О

< 1.5 X

1,0 0.5 0,0

Это были больные со сходной с исследованием МИРАЖ возрастной характеристикой (средний возраст - 52,8± 12,0 года) (табл. 17). Однако в остальном больные этих исследований отличались: меньшая продолжительность РА у больных исследования RAISER (Md=5,0 и Md=7,0, соответственно), более высокая активность по DAS28 (5,92±1,33 по ср. 5,20±1,29) и степень функциональной недостаточности (HAQ: 1,81±0,78 по ср. 1,36±0,70). В этом отношении можно сказать, что активность больных популяции исследования RAISER занимала промежуточное положение между регистрами ГИБП и МИРАЖ.

Таблица 17

Основные показатели больных РА, эпидемиологического исследования

RAISER в сопоставлении и другими популяциями, использованных в работе

Популяция RAISER MIII'AVK' Регистр Нифликашаба Регистр Ритуь-снмаба

Показатель Среднее значение ± стандартное отклонение

Возраст (годы) 52.8±12,0 51.5±11,5 47.6±11,4 46,5± 11,8

Длительность (годы) 7,9±8,2 9,2±8,8 7,8±6,4 9,8±6,8

СОЭ (мм/ч)* 29,9± 15.5 28,9±15,6 37,3±!4,1 39.5±12,1

DAS28* 5,92±1.33 5.20±1,29 6,61±1,13 6,5 0± 1.06

HAQ* 1.81±0.78 1,36±0,70 ],99±0,70 1,91 ±0.65

PCS (SF-36) 31.6±7,9 30,4±7.8 - -

Работающие 35.5% 28,9% - -

* достоверное отличие средних значений популяции исследования RAISER от средних значений в остальных популяциях (t-тест, р<0,01)

Анализ данных регистра больных, получающих РТ Динамика основных клинических показателей свидетельствует о высокой эффективности терапии РТ (табл. 18). Значительное улучшение показателей происходило быстро и сохранялось, как минимум, до окончания курса. К началу второго курса у пациентов отмечалась относительно невысокая активность РА, что, очевидно, не позволило выявить статистически значимого изменения показателей на протяжении второго курса (табл. 19).

Терапия РТ приводила к снижению ОА828 более чем на 2,0 балла. Эффективность терапии РТ на 1 и 2 курсах определялась по критериям ACR, ЕиЬАЯ и значимому падению НАР (>0,25) на 24 неделе соответствующего курса в сравнении с показателями в начале 1-го курса (табл. 20). Суммарный ответ по EULAR к 24 неделе наблюдения после 1 курса отмечался у 79,9% больных, после 2 курса у 83,7 % больных. По остальным показателям эффективность терапии, достигнутая к 16 неделе, нарастает к 24 неделе.

Таблица 18

Динамика клинико-лабораторных показателей на первом курсе терапии РТ

Показатель Все пациенты: 1 курс (n=269). M±SD [Md; Q25.75]

начало 8 недель 16 педель 24 недели Тест Ньюмена-Кейлса

DAS 28 (баллы) 6,51 ±1,06 [6,06; 5,76-7,25] 4,89±1,19 [4,92; 4,16-5,70] 4,21±1,19 [4,26; 3,38-5,08] 4,09±1,32 [4,01; 3,22-4,96] 8 неделя (р=9х105)

CDAI (баллы) 40,69±16,08 [40,0; 30,0-50,0] 22,97±11,61 [21,2; 14,0-31,1] 16,12±9,56 [15,9; 9,8-22,01 16,22±11,69 115,5; 7,7-22,01 8 неделя (р=9х105)

HAQ (баллы) 1,91±0,65 [1.90; 1,37-2,38] 1,45±0,66 [1,38; 1,0-1,87] 1,26±0,68 [1,13; 0,75-1,62] 1,21 ±0,72 [1,12; 0,75-1,631 16 неделя <р=0,003)

Гемоглобин (г/л) 114,1±17,0 [113,0; 104,0125.0] 120,6±14,3 [120,0; 112,0129,01 121,5±12,8 [120,0; 113,0129,0] 1223±14,9 [123,0; 115,0130,0] 8 неделя (р=9х105)

СОЭ (им/ч) 39,6±15,3 [40.0; 30,0-50.0] 24,9±12,7 [24,0; 15,0-32,0] 21,7±12,8 [20,0; 12,0-27,0] 21,7±12,23 [20,0; 12,0-29,5] 8 неделя (р=9х10?)

СРБ (мг/л) 35,9±42,8 [24,0; 10,4-48,0] 17,2±19,8 [12,0; 4,0-24,01 15,5±19,9 [9,5; 2,5-18,01 14,5±23,1 [8,0; 1,8-19,8] 8 неделя (р=9х10"')

Таблица 19

Динамика клинико-лабораторных показателей на втором курсе терапии РТ

Показатель Пациенты: 2 курс (п=49), M±SD [Md; Q25-75]

начало 8 недель 16 недель 24 педели Тест Ньюмена-Кейлса

DAS 28 (баллы) 4,67±1,47 [4,72; 3,17-5,68] 4,88±1,56 [5,34; 3,67-6,38] 3,86±1,02 [3,92; 3,07-4,68] 4,20±1,44 [3,94; 3,12-4,90] недостоверно

CDAI (баллы) 22,23±15,08 [18,7; 12,0-31,3] 21,84±13,39 [21,8; 14,3-35.0] 14,88±10,54 [13,2; 7,8-22,0] 19,16±16,28 [14,0; 8,0-23,0] недостоверно

HAQ (баллы) 1,49±0,76 [1,38; 1,00-2,00] 1,33±0,79 [1,25; 0,75-2,00] 1,28±0,72 [1,25; 0,87-1,63] 1,23±0,64 [1,05,0,77-1,75] недостоверно

IIB (г/л) 124,0±15,2 [125,0; 111,0132,01 118,1±21,0 [105; 104,0135,0] 121,5±15,7 [119; 110,0130,01 124,4±15,8 [124,0; 112,0133,0] недостоверно

СОЭ (мм/ч) 25,6±15,8 [21,0; 15,0-35,0] 33,8±22,6 [27,0; 17,0-46,0] 25,8±15,2 [20.0; 18,0-32,0] 22,3±12,8 [20,0; 13,5-30,01 недостоверно

СРК (мг/л) 33,8±65,2 [12,5; 5,0-36,0] 10,9±7,3 [9,1; 6,0-16,2] 8,5±6,5 [9,6; 4,7-12,0] 13,0±13,0 [8,6; 4,2-16,5] недостоверно

Таблица 20

Эффективность терапии РТ на 1 и 2 курсе (сравнение с началом 1 курса)

Критерии ответ а Псрпын курс (п= 269. %) Второй курс 24 неделя (п= 49,%)

16 неделя 24 неделя 16 педеля 24 неделя

лея 20 68,0 69,5 Невозможна оценка по данным регистра, дефицит данных более 20% 71,4

АСЯ 50 26,8 40.1 42,8

АСЯ 70 8.2 18.2 14.3

Низкая активность по ОАв28 17.8 24.2 26.5

Хороший ответ по ЕШ.АК (1)А828) 17.1 24.2 26.5

Суммарный ответ по ПИГАЯ (умеренный и хороший ответ, ОАБ28) 74,8 79,9 83,7

Ремиссия по ЕиЬАК (ОА828) 8.6 13.0 14.3

Значимое снижение НАО (>0.25) 53.2 58.4 49.0

Выделение параметров, определяющих наиболее благоприятные результаты терапии с точки зрения клинико-экономического анализа, позволяет оптимизировать применение РТ.

Наиболее значимыми параметрами, влияющими на величину снижения HAQ, который используется для подсчета полезности, оказались его начальные значения (н.з.) и продолжительность РА.

Регрессионное уравнение, включающее оба параметра, имело следующий вид (коэффициент детерминации - 0,24):

AU„aq=0,165*[h.3. НАС>1-0,004*[длительность PAJ-0,077 В популяции больных регистра применение РТ увеличило QALY на 0,202±0,229 года. Затраты на годовую терапию РТ высчитаны исходя из необходимости проведения 2 курсов терапии и составили 400 тыс. рублей. Т.е. затратная эффективность терапии составляет около 2 млн. руб./QALY.

После поиска оптимального значения в программе Solver, был построен график, представляющий зависимость среднего значения HAQ пациента от возможного уровня затрат на QALY для которого применение РТ затратно эффективно (рис. 5).

— »■■■ Длительность РА 2 года ;......Длительность РА 7 лет.....Длительность РА 12лет

Готовность платить за QALY (млн. рублей)

Рис. 5. Изменение среднего значения НАС), при котором избранный порог затрат на рАЬУ при терапии РТ будет приемлемым

В соответствии с графиком годовое лечение может считаться приемлемым при уровне затрат 1,5 млн рублей (около 50 тыс. $), если среднее значение НА(^ в популяции будет составлять 2,13,а средняя

продолжительность РА 2 года, и 2,37 при средней продолжительности 12 лет. Учитывая величину БО равную 0,7 можно говорить, что приемлемой нижней границей НАР для больного с «поздним» РА, будет значение НАР 1,55. Если повысить готовность платить за РАЬУ до 2 млн (65 тыс. $) эта граница опустится до 1,15. Больных со значениями НАР ниже при избранном уровне затрат на РАЬУ будет лечить неоправданно дорого.

Важно, что в регрессионном уравнении НАР может быть заменен на значения ЭА828, однако очевиден довольно низкий коэффициент детерминации, равный 0,08. Регрессионное уравнение с использованием ЭА828 выглядит следующим образом:

инАо=0,055*[н.з. ОА828]-0,004* [длительность РА]-0,114 На основании этого уравнения в популяции больных со средней продолжительностью РА 7 лет и готовности платить за РАЬУ 1,5 млн рублей (50 тыс. $) лечение могут получать больные со значениями ОАБ28 не ниже 7,44-1,2=6,24 (1,2 - усредненное 8Э в популяции больных РА). При избранном пороге готовности платить за РАЬУ 1 млн (около 33 тыс. $) лечение не может быть признано затратно эффективным даже у больных с высокой активностью заболевания.

Таким образом, с клинико-экономической точки зрения, выбор больных для терапии РТ должен осуществляться с учетом ответа на вопрос: «Не слишком ли низка степень функциональной недостаточности, активность заболевания и велика продолжительность РА, чтобы терапия оказалась затратно эффективной?». Насколько отличается эта концепция от взгляда на проблему с клинической точки зрения? На сегодняшний момент общепринято, что целью терапии является достижение ремиссии или низкой активности РА. Высокая активность снижает шанс достижения низкой активности (011=0,61 [0,44-0,81]), высокие значения СОЭ явились фактором, снижающим шанс достижения основной цели терапии - ремиссии (011=0,97 [0,940,99]). Создается впечатление, что полученное на основе клинико-экономического анализа требование выбора больных с высокой активностью и функциональной недостаточностью противоречит приведенным данным, ведь эти больные с меньшей вероятностью достигнут основной цели терапии. Однако, если в качестве индикатора значимого терапевтического влияния терапии требуется получить максимальное снижение показателей активности РА, что определяется с помощью критериев ответа по АСЯ или Е11ЬАН, то требование, сформированное на основе клинико-экономического анализа, совпадает с результатом анализа предикторов ответа на терапию РТ. Как для критериев АСЯ (20%-50%) так и для суммарного ответа по ЕиЬАЯ высокая активность является фактором, повышающим шанс ответа

(011=1,65 [1,26-2,16]; 011=1,52 [1,17-1,96]; ОЯ=2,12[ 1,48-2,95], соответственно).

Если придерживаться концепции С?АЬУ, то пользы в целом для популяции больше от снижения активности у больных с высокими ее значениями, чем от достижения низкой активности и даже ремиссии у больного с умеренной активностью РА.

Таким образом, для годовой терапии РТ определены критерии, которые должны быть учтены при выработке показаний к назначению препарата при формировании стандартов оказания медицинской помощи государственными учреждениями.

Анализ данных регистра больных, получающих ИФ

Быстрое и выраженное улучшение основных показателей наблюдалось при терапии ИФ. Ко 2 неделе отмечалось их достоверное снижение (тест Ныомена-Кейлса, р<0,05) (табл. 21).

Таблица 21

Динамика клинико-лабораторных показателей на терапип ИФ (РР, п= 154)

Неделя лечения БАБ 28 (баллы) СЦЛ1 (баллы) нлд (баллы) соэ (мм/ч) СРВ (мг/л) РФ (МЕ/мл) Боль по ВАШ (мм)

М±БО - ма;д25.75 М±81)

0 6,70±1,14 44,5±16,6 2,04±0,69 37,6±13,7 24,0 [8,5-70,4] 69,0 [30,0-168,0] 70,1 ±17,0

2 5,54±1,35 32,7±16,7 1,66±0,68 24,4±12,8 8,6 [4,1-24,0] 48,0 [24,0-144,0] 53,5±18,7

6 4,94±1,48 26,2±15,5 1,47±0,77 21,9±13,8 6,1 [3,0-24,0] 48,0 [14,0-146,0] 43,7±19,1

14 4,64±1,38 22,6±13,2 1,38±0,71 22,3±15,1 6,3 [4,0-24,0] 32,0 [8,0-164,0] 41,2± 19,6

22 4,35±1,28 18,9±11,4 1,33±0,73 22,2±14,4 8,0 [4,0-30,0] 28,0 [8,2-113,0] 37,2±19,3

38 4,28±1,46 18,5±12,8 1,29±0,79 24,2±15,2 7,0 [5,0-24,0] 32,0 [11,5-88,0] 39,0±22,6

46 3,99±1,40 16,1±11,3 1,22±0,76 23,5±14,8 9,0 [5,0-30,0] 24,0 [10,0-88,0] 34,5±20,8

54 4,02±1,43 15,8±12,0 1,20±0,74 24,5±14,4 9,5 [5,0-28,0] 24,0 [10,0-88,0] 33,8±21,9

На протяжении года наблюдалось снижение ОА828 с 6,7±1,1 до 4,0±1,4. Характер снижения активности не изменился и при рассмотрении данных в популяции ШСИ (225 больных): с 6,6±1,1 до 4,2±1,4. Улучшение НАР больных популяции РР происходило так же резко (к 2 неделе с 2,0±0,7 до 1,7±0,7) и продолжалось до 14 недели (тест Ньюмена-Кейлса, р<0,05). В популяции ЬОСБ НАС) снижался с 2,0±0,7 до 1,2±0,7.

Абсолютная величина ДНАС) коррелировала с начальными значениями НАС), ОА828, СРА1 и показателями, связанными с активностью заболевания: ЧБС, ЧПС, ВАШ общего состояния, определяемого врачом и пациентом, величиной снижения НАР как к 6 месяцам, так и к году (р<0,01).

Помимо приведенных показателей наличие внесуставных проявления было взаимосвязано с величиной ДНАС^. Оказалось, что в случае наличия внесуставных проявления ДНАС} при лечении ИФ к 6

месяцу и году выше, чем в случае их отсутствия (тест Крускайла-Уоллиса р<0,01): медиана АН АР у больных без внесуставных проявлений составила 0,37 [-0,25; 0,75], у больных с их наличием 0,75 [0,25; 1,5], более того, число внесуставных проявлений было связано с рассматриваемой величиной, как к году, так и к 6 месяцам терапии (г=0,29; р=7хЮ' и г=0,22; р=0,003, соответственно).

Суммарные значения частоты ремиссии, низкой активности, хорошего и суммарного ответа по ЕиЬАЯ, АСЯ20-70% представлены в табл. 22. Видно, что к 6 месяцу частота ремиссии и достижения низкой активности ниже, чем при годовой терапии ИФ. Разница частоты ответа по АСЯ и значимого снижения НАС? между годом и 6 месяцами была несущественна. Частота суммарного ответа по ЕиЬАЯ также не претерпевала значимых изменений от 6 месяца до года терапии. Таким образом, обосновано ожидание у больного ремиссии или низкой активности заболевания при ответе на терапию к 6 месяцу. К году частота этих состояний повышается в 2 раза. Т.е., к 6 месяцу терапии рационально ожидать ответа по АСЯ или ЕиЬАЛ а целевое состояние -низкая активность заболевания или ремиссия (ОА828) становятся более реальными к году терапии.

Таблица 22

Частота ответа на терапию по АС11, Е11ЬАЯ и клинически значимого снижения

HAQ к году и б месяцу терапии у больных, получающих ИФ

Показатель ответа Популяция РР (п=154) Популяция LOCF " (п=225) Популяции LOCF (п=225)

1 гол 6 месяцев

ACR 20% 89 (57.8%) 129 (57,3%) 144 (64.0%)

ACR 50% 50 (32.5%) 67 (29,8%) 59 (26.2%)

ACR 70% 27(17.5%) 36(16.0%) 24(10.7%)

EULAR Суммарный ответ 120 (77,9%) 183 (81.3%) 174(77,3%)

EULAR Хороший ответ 50 (32,5%) 65 (28.9%) 35(15,6%)

RULAR Низкая активность 51 (33.1%) 67 (29.8%) 36(16,0%)

Ремиссия 26(16.9%) 34(15,1%) 14(6.2%)

HAQ (>0.25) 104 (67.5%) 153 (68,0%) 133(59.1%)

В соответствии с подсчетом ОЯ для выявления предикторов ответа на терапию шанс достижения ремиссии и низкой активности РА падает с увеличением СОЭ (СЖ=0,96 [0,93-0,98], СЖ=0,97 [0,95-0,99], соответственно), наличием высокого титра (более 40 МЕ/л) РФ ((Ж=0,40 [0,18-0,91], СЖ=0,44 [0,23-0,84], соответственно) и фактом применения ГКС (СЖ=0,26 [0,11-0,60], СЖ=0,28 [0,14-0,54], соответственно). Достоин внимания факт падения шанса ответа на терапию по АСЯ20% и АСЯ50% у курящих больных (СЖ=0,24[0,08-0,68] и СЖ=0,14[0,03-0,73], соответственно).

Объяснить негативную ассоциацию между фактом применения ГКС и эффективностью терапии ИФ можно было бы при обнаружении более тяжелого течения РА у больных, которым назначены ГКС. Однако разницы в основных клинических характеристиках, в зависимости от применения ГКС, не обнаружено, за исключением большего числа внесуставных проявлений у больных, применяющих ГКС.

Клинически значимое снижение значений индекса HAQ происходило у 2/3 больных, при этом порог популяционной нормы был достигнут у 37 (16,4%) больных; до терапии только у 4 (1,8%) больных значения были в данном диапазоне. Снижение HAQ в среднем происходило на 36,5% от первоначальных значений.

Наиболее значимыми параметрами, влияющими на AHAQ, оказались его начальные значения и ЧПС28. Применение ИФ увеличило QALY на 0,206±0,240. Регрессионное уравнение, включающее оба параметра, имело следующий вид (коэффициент детерминации 0,26):

MJi1Aq=0,140*[h.3. HAQj+0,004*[ЧПС28]-0,113

Таким образом, после поиска оптимального значения в программе Solver, был построен график представляющий зависимость среднего значения HAQ пациента от возможного уровня затрат на QALY (рис. 6). В соответствии с графиком годовое лечение может считаться приемлемым при условии принятия уровня затрат равного 2 млн. рублей (около 67 тыс. $) и среднее значение HAQ в популяции будет составлять 2,62 при среднем ЧПС28 равном 24 суставам, и 2,89 при среднем ЧПС28 равном 15 суставам. Учитывая величину SD равную 0,7 можно говорить, что приемлемой нижней границей HAQ для больного, оцениваемого в отношении возможности проведения годовой терапии ИФ, и имеющего ЧПС28 равное 15, будет значение 2,19. Если повысить готовность платить за QALY до 3 млн. (100 тыс. $) эта граница сместиться до 1,34. Больных со значениями HAQ ниже при избранном уровне затрат на QALY будет лечить неоправданно дорого. Выбор иных переменных был демонстративен в подтверждении необходимости действительно высоких затрат на QALY при терапии ИФ. Активность по DAS28 и число внесуставных проявлений позволили вывести регрессионное уравнение с относительно приемлемым коэффициентом детерминации, равным 0,13: Uiiaq-0,046*|ii.3. DAS28]+0,019*[4iiaio внесуставных проявлений]-!),158.

В соответствии с ним в популяции больных со средним числом внесуставных проявлений - 6 и готовности платить за QALY 3 млн. рублей (100 тыс. $) лечение могут получать больные со значениями DAS28 не ниже 6,0-1,2=4,8 (1,2 - усредненное SD в популяции больных РА). При готовности платить за QALY менее 2 млн рублей терапия ИФ не вписывается в рамки возможных затрат, т.е. является слишком дорогой.

Наличие большого числа внесуставных проявлений является фактором повышения затратной эффективности терапии ИФ.

- ЧПС28=8

- ЧПС28=15

-ЧПС28=24

2.!;

0.:)

2,62

Ш-

Л

щ

- ЗОт^

___

'7Ш

Ш,

т

« а

. - V. -4

0,5

4,5

1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

Готовность платить за ОА1У (млн. рублей)

Рис. 6. Изменение среднего значения НАС), при котором избранный порог затрат паОАЬУ при терапии ИФ будет приемлемым

Как и в приведенной ранее информации о терапии РТ, обращает внимание определенный диссонанс с клиническим подходом, целью которого на сегодняшний момент является достижение ремиссии или низкой активности РА.

Данное противоречие является яркой демонстрацией противоречия между целями терапии на индивидуальном уровне и при организации оказания помощи большим популяциям. С точки зрения затратной эффективности достижение больным с изначально умеренной активностью ремиссии не может перекрыть «пользы» от улучшения состояния у больного с высокой активностью заболевания при рассмотрении больших популяций больных. Данный вывод, основан на выбранном показателе полезности, и избрание иного критерия может поменять полученные результаты. Вопрос обоснованности использования традиционного для экономических исследований метода временных уступок (ТТО) решался на небольшой группе больных РА.

Сравнение результатов подсчета полезности методом "временных уступок" и при использовании опросника Е(>-51)

Более трети из 40 больных РА (35%) имели максимально возможный показатель ТТО, равный 1. Наблюдалась значимая, обратная корреляция между индексами полезности: ЕО-50. ВАШ-«термометр» ОСЗ и

значениями НАР (г<-0,60). Показателями, связанными с ТТО оказались ВАШ-«термометр», определяющая ОСЗ опросника ЕО-ЗЭ и НАС): наблюдалась их прямая корреляционная взаимосвязь (г=0,40; р=0,01 и г=-0,35; р=0,03, соответственно).

Частота отказа от ответа на поставленный вопрос об эквивалентности периода времени с настоящим состоянием здоровья году, прожитому с отличным качеством, достигла 12%. Таким образом, обращает внимание ограничение в выполняемое™ метода ТТО.

Обнаружено, что значения НА<3 и ТТО достоверно ассоциированы (г=-0,35). В то же время Е(>50 и ВАШ-«термометр» ОСЗ коррелируют с НА<3, причем коэффициент корреляции превышает 0,6. Отсутствие взаимосвязи между ТТО и Е<3-50 можно объяснить тем, что при их использовании на получаемый результат влияют разные факторы. Не отмечено определенной зависимости значений ТТО от длительности РА.

Основной вывод, состоит в том, что Е(}-50 является с точки зрения клинициста более адекватным инструментом оценки полезности состояния больного РА. Результаты, получаемые с использованием прямого метода ТТО, в значительно меньшей мере связаны с объективным состоянием здоровья пациента.

Согласованность применения значении ЕО-50-,,> со значениями ТТО

С|»«,1нее значение ЕО-ЬО,,,,, и ТТО

Согласованность применения значений ЕО-ЬО со значениями ТТО

02 С.З В.4 0.5 ОН 07 С 8

Среднее значении ЕО 50 » ТТО

Рис. 7. Сравнение согласованное 1 и измерения полезности состояния больного РА с применением Е(2-50 и ТТО или Е<3-50НА(3 и ТТО методом Бленда-Алтмана

Для дальнейшего моделирования важно было выяснить сравнительную согласованность с ТТО индексов Е<3-50 и Е<3-50, получаемого в регрессионном уравнении из значений НАО (Е0-50н.ло)-Традиционно для этой цели используется метод Бленда-Алтмана, сущность которого заключается в измерении согласованности 2 методов сравнением разброса разницы значений относительно среднего значения пары измерений. Степень согласованности Е<3-50НаоС ТТО в сравнении с ЕС>-50 оказалась выше (рис. 7). БЭ разницы составила 0,17 и 0,41, соответственно. Т.е., для подсчета полезности состояния больного РА

индекс ЕО-50, полученный путем пересчета из НАС}, в большей мере, чем сами значения индекса Е(^-50, согласуется со значениями полезности, полученными прямым методом ТТО.

Популяция больных, с прослеженной динамикой счета эрозий.

Очевидная взаимосвязь счета эрозий и длительности РА описывалась прямой корреляцией - г=0,64 (по Пирсону, р<10"6). В соответствии с уравнением регрессии каждый год приносит в среднем 2,7 балла счета эрозий. Вместе с тем, еще более значимой переменной оказалась площадь под кривой «активность РА (ОА828) - время», т.е. интегральный показатель, учитывающий суммарное время влияния активности (г=0,69). Среднее значение ОА828 за период наблюдения не было связано со значениями счета эрозий, что подчеркивает важность учета экспозиции активности.

Основными показателями, влияющими на скорость прироста счета эрозии, оказалась активность заболевания (по ОА828, рис. 8) и переменные, используемые для ее подсчета, в т.ч. СОЭ (г=0,16; р<0,03).

5 4 Б

АЫОУА= 4,21; р=0,006

-Мн-

2, ВО

0,47

ГЦГПГГ!

2,6 3,2 5,1

[ЗА328 (средним на период оценки счета эрозий)

Меап ' СП Меап±ЭЕ Меап±50

Рис. 8. Зависимость скорости прироста счета эрозий от ЭА828

На рис. 8 видно, что среднее значение прироста счета эрозий при низкой активность заболевания равно 2,3 эрозии в год, у больных с высокой активностью среднее значение в 2,2 раза выше. Важно, что при ремиссии (ОА828<2,6) среднее значение меньше 0,5 эрозий в год.

Значимой разницы в скорости прироста счета эрозий между больными, достигшими и не достигшими суммарного ответа по ЕиЬАЯ. не обнаружено. В то же время скорость прироста счета эрозий у больных.

достигших хорошего ответа по EULAR, была ниже, чем у остальных (среднее значение 1,87 по сравнению с 4,75; ANO VA: F=3,9; р<0,05). Таким образом, торможение прироста счета эрозий можно ожидать лишь при достижении наиболее жесткого критериев оценки эффективности -хорошего ответа по EULAR.

Вопрос о том, насколько велико значение числа эрозий, активности заболевания и возраста больных РА для степени функциональной недостаточности больных, измеряемой по HAQ, решался на основе результатов множественной регрессии. При включении трех названных переменных было получено уравнение множественной регрессии, объясняющее 34% разброса значений HAQ (коэффициент детерминации): HAQ=DAS28*0,221+Bo3pacT(roflbi)*0,004+4ncao эрозий*0,003-0,025

Наибольшее значение имела активность заболевания по DAS28. При исключении из анализа значений DAS28 надежность регрессии резко падала (коэффициент детерминации 0,056).

В подгруппе больных с продолжительностью болезни более 7 лет (116 случаев, 32,3%) счет эрозий не приобрел большего значения для прогноза HAQ. Более того, он перестал быть значимым фактором, уступая позиции даже возрасту (г2=0,022). При этом прогностическая значимость модели в целом не уменьшилась (R2=0,36).

То есть, несмотря на общепринятую концепцию развития функциональной недостаточности больных, значимость деструктивного процесса в ее формировании с течением заболевания снижается. Показана явная зависимость скорости эрозивного процесса в суставах от активности РА, однако ожидать достоверного снижения скорости эрозивного процесса в суставах можно только при достижении хорошего ответа по EULAR. При ремиссии прироста счета эрозий практически не происходит.

Результаты моделирования терапии РА: МЭР

Для выбора наименьшего значения прироста счета эрозий при различном пороге максимально возможных дополнительных затрат на 1 больного, были построены графики, представленные на рис. 9.

Дополнительными затраты являлись по отношению к отсутствию терапии любыми БПВП. В соответствии с графиком применение ГИБП возможно (1%) в случае готовности увеличения затрат на 1 больного РА (для всей популяции) до 20 тысяч рублей (около 700$).

При выделении меньших сумм рациональнее охватывать большее число больных популяции тщательным подбором БПВП с проведением мониторировання эффективности терапии. При увеличении доли больных, использующих ГИБП, с 0 до 10% в популяции происходит лишь незначительное снижение прироста счета эрозий за 10 лет. Резкое падение

счета эрозий наблюдается при дальнейшем приросте доли больных, использующих ГИБП, однако это требует выделения в среднем на каждого больного более 100 тыс. рублей (около 3,3 тыс. $), имеется в виду неограниченно большая популяция больных и выделение средств на каждого ее члена. Следует учитывать, что предназначенные для части больных средства будут потрачены на проведение дорогостоящей терапии другим членам популяции.

* Эффективная терапия Смит. БПВП Эффективная терапия ГИБП

100%

90%

| 80% £

» 70%

| 60% !

| 50%

Р 40%

£ 30% ь

8 20% 10%

ОТ4

5.5 5

? 4.5

2.5

О

0.6 о

Рис. 9. Выбор оптимального соотношения больных РА, применяющих синтетические БПВП и ГИБП, для различного уровня дополнительных затрат (дополнительные к отсутствию терапии БПВП и ГИБП)

Таким образом, при ограниченном ресурсе следует изначально рассматривать возможность уменьшения доли больных, терапия которых не включает назначение БПВП и мониторирование эффективности терапии. При исчерпании этой возможности и наличии дополнительных средств должны применяться ГИБП больным с наиболее высокой активностью РА, как было показано на реальной популяции больных (регистры ГИБП).

500 тыс руб 100 тыс руб. 80 тыс. руб. 30 тыс. руб. 20 тыс. руб. 10 тыс руб 5 тыс. руб Дополнительные затраты на больного в год

Результаты моделирования терапии РА: МОХ

Коэффициент затратной эффективности стратегий (отношение затрат к полученному QALY, Кец), учитывающий величину материальных потерь на единицу эффективности определил наименее затратную стратегию - Терапия по Стандарту 2007 г, приносящую 3,33 QALY за 760 тыс. рублей в течение 10 лет при «раннем» РА. Это дало основание использовать стратегию C-V11 в качестве референсной для оценки затратной эффективности остальных стратегий. Существенным оказалось то, что отсутствие терапии с применением БПВП существенно повышало стоимость QALY больных РА с 228 тыс. рублей при использовании БПВП до 367 тыс. рублей. Т.е. применение БПВП удешевляет QALY у больных РА. Даже стратегия с использованием РТ после 3 БПВП требовала в среднем меньше затрат на QALY, чем паллиативная терапия. Таким образом, концепция QALY определяет целесообразность использования БПВП как минимум в рамках Стандарта терапии 2007 года. Затратная эффективность для моделированных стратегий представлена в табл. 23.

Таблица 23

Затратная эффективность при моделированных стратегиях (серым выделены

стратегии требующие меньше зат рат на QALY чем при паллиативной терапии)

Затраты на QALY (Kelt) Затраты на QALY (KctT)

Последовательность Средняя продолжительность РА 2 года (рубли* 10'/QALY) Средняя продолжительность РА 6 лет (рубли* 10'/QALY)

Суммарные Прямые Суммарные Прямые

затраты затраты затраты затраты

Паллиативная терапия(CI) 367,0 219,9 367,0 219,9

Терапия по Стандарту 2007 г. (CVII) 228,1 140,5 241,4 152,5

Последовательность БПВП (СП) 228,8 146,1 243,2 158,6

Ритуксимаб после 3 БПВП (CV РТ) 352.6 276,5 378,8 298,7

Ритуксимаб после 2 БПВП (C1V РТ) 385,0 316,0 410,2 342,4

Ритуксимаб после 1 БПВП (CIII РТ) 394,3 333,0 423,4 344,6

Инг. ФНОа после 3 БПВП (CV ИФ) 468,7 390,1 507,2 426,9

Инг ФНОа после 2 БПВП (C1V ИФ) 535,2 460,4 574,9 501,4

Инг. ФНОа после 1 БПВП(С1И ИФ) 580,2 527,1 621,1 546,9

Ритуксимаб после инг. ФНОа (CVI РТ) 618,2 549,5 667,9 591,4

Инг. ФНОи после инг. ФНОа (CVI ИФ) 758,7 695,9 821,4 746,2

Частота смертей за десятилетний период при стратегиях с применением ГИБП по сравнению с паллиативной терапией уменьшалась более чем на 10% за 10 лет. Наименьшие значения летальности определялись в случаях возможности смены первого ГИБП на второй.

Традиционный график затратной эффективности рассматриваемых стратегий представлен на рис. 10. Видно, что стратегии с применением только синтетических БПВП находятся в области, весьма привлекательной с точки зрения экономии ресурсов - траты за 10 лет не

выходят за границу 900 тыс. рублей. Резкое повышение затрат на стратегии с использованием ГИБП приводит к весьма умеренному увеличению <ЗАЬУ на 1-2 года. Максимально эффективная стратегия с применением только синтетических БПВП у больных с «ранним» РА (СИ 2) лишь на 0,1 (}АЬУ уступает в полезности стратегии с применением ИФ после прекращения применения 3 БПВП у больных «поздним» РА (СУ 6ИФ) (стратегии обозначены стрелками), но требуется на 1 млн рублей меньше. Таким образом, необходимость оценки рациональности включения ГИБП в стратегии лечения очевидна. Для этого следует рассмотреть результаты подсчета отношения прироста затрат к приросту эффективности (1СЕК).

3500 3000

с

£ 2500

а ю о.

У 2000

я а.

& 1500

1С00

500 1

Рис. 10. Затратная эффективность рассматриваемых стратегий. ФН-ингибитор ФНОа; 2 - продолжительность 2 года: 6 - продолжительность 6 лет; ИФ - инфлнкспмаб: Р'Г -ритуксимаб

Отличий по 1СЕЯ между использованием ГИБП после первого и второго синтетического БПВП практически не было. Значения при использовании прямых и суммарных затрат существенно не отличались. Располагая стратегии в иерархическом порядке от наиболее стоимостно эффективной к менее, первые две позиции занимают стратегии, предполагающие использование РТ после I или 3 БПВП при «раннем» РА

СЛТб'РН СЛ12«Ш

СА1Г.РТ С-У12РТ

СЧП6ИФ С-1112ПФ

с-г\г»ш> «там»

---— ^ С-1Н6РТ С-Ш2РТ

V c-ivr.PT С-РЛРТ

\ C-Vr.PT с-\ярт

С-1 С-110^ С-112 С-у||ГСЛ112

,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

ОА1_У

(в данном случае продолжительность РА - 2 года) - дополнительные затраты на прирост 1 QALY составляют около 850 тыс. рублей (~29тыс.$). В диапазон приемлемых трат при готовности платить за QALY до 1 млн рублей (33 тыс. $) входит и стратегия лечения «позднего» РА (средняя продолжительность 6 лет) с использованием ингибиторов ФНО (табл. 24).

Таблица 24

Значения ICER (сравнение со Стандартом, 2007 г.) для моделированных

стратегий (серым выделены стратегии с 1СЕЯ менее 1,5 млн рублей)

Последовательность Продолжительность РА 2 года (рубли/QALY) Продолжительность РА 6 лет (рубли/QALY)

Суммарные затраты Нрнмые затраты Суммарные затраты Прнмые затраты

Последовательность БПВП (СП) 231 492р. 197 150 р. 260 296р. 223 333 р.

Ритуксимаб после 3 БПВП (CV РТ) 842 843р. 815 476 р. 987 338р. 958 571 р.

Ритуксимаб после 1 БПВП (CIII РТ) 849 702р. 862 809 р. 967 083р. 922 857 р.

Ритуксимаб после 2 БПВП (CIV РТ) 946420р. 951 086 р. I 088 427р. 1 111 538 р.

Ритуксимаб после ннг. ФНОи (CVI РТ) 1 433 390р. 1411 392 р. 1 629 173р. 1 582 142 р.

Инг. ФНОа после 3 БПВП (С V ИФ) 1 460 402р. 1 416 049 р. 1 832 173р. 1 803 174 р.

Инг. ФНОа после 1 БПВП (СШ ИФ) 1 680 517р. 1 741 509 р. 1 893 139р. 1 887 096 р.

Инг. ФНОа после 2 БПВП (CIV ИФ) 1 682 717р. 1 657 303 р. 1 961 316р. 1 972 000 р.

Инг. ФНОа после инг. ФНОа (CVI ИФ) 2 038 137р. 2 045 985 р. 2 374 645р. 2 349 572 р.

Ведущим фактором, влияющим на значения ICER оказалось н.з. HAQ. Низкие значений ICER определенно выделяют приоритетные стратегии для лечения, однако необходимо помнить об ограничении эффективности каждой из стратегий. Так применение последовательности БПВП у больных со средней продолжительностью 2 года и HAQ>1,5 характеризуется самым низким значением ICER, однако следует иметь в виду, что эта стратегия не даст прироста более 0,39 QALY.

Таким образом, при минимальном бюджете, наиболее оправдан подход, подразумевающий применение в первую очередь синтетических БПВП с тщательной оценкой их эффективности и переносимости за период не более 6 мес., в случае неадекватности терапии необходима быстрая смена БПВП. В модели нами определено максимально 3 БПВП с их возможной сменой, до назначения биологического препарата. В случае так называемого жесткого мониторинга (tough control), предусматривающего смену препарата за 3-6 месяцев при отсутствии эффекта, потери времени при неэффективности или непереносимости трех БПВП не превысят одного года до назначения биологического препарата.

- Последовательность синтетических БПВП Рисуксимаб после Инфликсимаба Ритуксимаб после третьего БПВП Ритуксимаб после 1 БПВП

<Х г- ш

5 » I

I ! *

Sic

II £ « о £

а ю

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

> '---г

I

\

' \т~ ¡. I

50000 75000 100000 200000 500000 1Е+06 2Е+06 2E+:S 2F-G6 Дополнительные затраты, рубли

— Последовательность синтетических БПВП Рисуксимаб после Инфликсимаба Ритуксимаб после третьего БПВП Ритуксимаб после 1 БПВП

и п ' 5 <;

40% 35% 30% 25% 20% 15% 10%

™>S Si ' ... l

..........* —...... 'is

\ - •■• " -V,- ''J.

: Й' ]

•V >;Ш ': .:~fiy'- ; |

/ ' itZk ..IT

у

—. ---<

50000 75000 100000 200000 500000 1E+0S 2Е+06 2Е+06 2Е+0;. Дополнительные затраты {рубли за 10 лет)

-Прирост QALY относительно терапии по Стандарт* оказания мед помощи при PA, 20Р7 г

50000 75000 100000 200000 500000 1Е+06 2Е+06 2Е+06 "+06 Дополнительные затраты {рубли за 10 лет)

Рис. 11. Выбор оптимальных стратегий для различного уровня дополнительных затрат (готовности платить) у больных популяции RAISER

Безусловно, назначение ГИБП после первого БПВП приводит к максимальной эффективности лечения - прирост QALY составляет более

0.5.года в сравнении с применением ГИБТ после 3 БПВП (таблица 24) для «раннего» и «позднего» РА, однако подобный подход обуславливает необходимость более высоких трат.

Примером реальной популяции больных, нуждающихся в медицинской помощи, является группа больных исследования RAISER. В среднем она соответствует «развернутому» РА соотношение больных со значениями HAQ больше и меньше 1,5 составляет 2:1, т.е. 67% популяции имеет значение HAQ выше 1,5. Выполняя оптимизацию для подобной популяции, был получен следующий график (рис. 11). Видно, что в случае ограничения затрат на больного за 10 лет в 500 тыс. рублей оптимально применение стратегии с использованием РТ только у больных с HAQ больше 1,5. Около 46% больных всей популяции, с HAQ выше 1,5 должны получать РТ после 1 БПВП. В случае невозможности выделения более 50 тыс. рублей на 10 лет, только больным с HAQ выше 1,5 может быть использована стратегия последовательной смены БПВП.

Сравнение дополнительных затрат, необходимых на терапию ГИБП, различается между МОХ и МЭР. Видно, что при дополнительных затратах в 100 тыс. на 10 лет в МЭР появляется возможность применения ГИБП в 10% случаев, в то время как в соответствии с результатом по МОХ в 70% случаев больные смогут применять стратегию, предполагающую применение РТ после 1 или 3 синтетических БПВП. В данном случае нет противоречия. Если в МЭР предполагается постоянное нахождение пациента на том или ином ГИБП, то в МОХ определяется затратная эффективность стратегии в целом, т.е. всей последовательности смены базисных препаратов. Больные при стратегии с ГИБП могут получать только синтетические БПВП, что значительно экономит затраты.

ВЫВОДЫ

1. При РА обосновано применение непрямых методов подсчета QALY (применение значений EQ-5D). Значения полезности, полученные по методу «временных уступок» (ТТО), слабо связаны с функциональной недостаточностью больных, определяемой по опроснику HAQ (г=-0,35; р=0,03). Доля больных, неспособных оценить эквивалентность года жизни с отличным качеством, превышает 12%.

2. Высокая степень взаимосвязи значений опросника EQ-5D с индексом функциональной недостаточности HAQ (г=0,69) позволяет использовать регрессионное уравнение пересчета значений HAQ для определения показателя полезности при оценке QALY: U(eq_5D)=0,82-0,29*HAQ.

3. Ведущим фактором в развитии функциональной недостаточности больных является активность заболевания (г2=0,322). Счет эрозий значительно уступает в силе влияния (г2=0,031) и теряет свою значимость, после 7 лет течения РА.

4. Суммарные затраты на больного РА, при возможности получения синтетических БПВП, в среднем составляют 80 тысяч рублей в год, распределяясь поровну между прямыми и непрямыми (1:1). Увеличение прямых и суммарных затрат наблюдается при высокой активности заболевания (по ОАБ28 г=0,19 и г=0,18, соответственно; р<0,01), выраженной функциональной недостаточности (по НАС?, г=0,17 и г=0,21, соответственно; р<0,01) низких значениях индексов качества жизни, в т.ч. шкалы физического здоровья 8Р-36 (г=-0,24 и г=-0,28, соответственно; р<0,005). Ответ на лечение по критериям ЕиЬА11 ассоциирован с более низкими затратами на лечение больного (Тест Крускайла-Уоллиса: р=0,034).

5. Материальное положение больного РА взаимосвязано с качеством жизни (ЕС>-50) и степенью функциональной недостаточности (тест Крускайла-Уоллиса р=0,003). Степень влияния фактора материального положения на функциональное состояние менее значимо (г2=0,060), чем влияние активности (г =0,229), но более выражено, чем возраст больного (г=0,034).

6. В условиях клинической практики инфликсимаб и ритуксимаб при сравнении с традиционной терапией позволяют чаще достичь ремиссии РА (по ОА828). При традиционной терапии частота ремиссии отмечается в 8,4% случаев; для ритуксимаба к году терапии 14,3%; для инфликсимаба - 15,1%.

7. Терапия ритуксимабом является затратно эффективной при условии готовности платить 1,5 млн. рублей (около 50 тыс. $) за дополнительный год качественной жизни ((^АЬУ) при среднем значении индекса НА(2>2,1 или активности по ЭА828>7,0 и средней длительности заболевания 2 года. Увеличение длительности РА приводит к смещению порога готовности платить в более высокий диапазон.

8. Терапия инфликсимабом является затратно эффективной при условии готовности платить более 2 млн. рублей (около 67 тыс. $) за дополнительный год качественной жизни (С>АЬУ) при среднем значении индекса НАО>2.6 или активности по ОА528>6,9 и средней длительности заболевания 2 года. Увеличение порога готовности платить до 2,5 млн. рублей (83 тыс. $) позволяет признать терапию затратно эффективной для группы больных с НА(}>2,1 и ОА828>5,4.

9. Выделение на каждого больного РА дополнительно около 20 тыс. рублей в год позволяет применять имеющийся арсенал синтетических

БПВП и снизить прирост счета эрозий на 3,0 в год (с 5,5 до 2,5). Дальнейшее увеличение прямых затрат до 100 тыс. рублей в год позволяет использовать ГИБП у 10% больных, при незначительном уменьшении прироста счета эрозий в популяции. Увеличение прямых затрат до 500 тыс. на больного в год позволит применять ГИБП у 60% больных и резко снизить прирост счета эрозий до 1,5 в год.

10. Применение синтетических БПВП, в соответствии со Стандартном медицинской помощи больным РА (2007 г.) (Кец=228 тыс. рублей/С>АЬУ), а также применение ритукснмаба после прекращения терапии 3 синтетическими БПВП (Кец=352 тыс. рублей/С|АЬУ) позволяет снизить коэффициент затратной эффективности ниже такового для паллиативной терапии (367 тыс. рублсй/рАЬУ).

11. В диапазон до 1,5 млн. рублей входят стратегии последовательной смены синтетических БПВП (для раннего5 и развернутого6 РА: 231 тыс. и 260 тыс. рублей, соответственно); ритукснмаб после 3 синтетических БПВП (для раннего и развернутого РА: 843 тыс. и 987 тыс. рублей, соответственно); ритуксимаб после МТ (для раннего и развернутого РА: 849 тыс. и 967 тыс. рублей, соответственно); ритукснмаб после 2 синтетических БПВП: (для раннего и развернутого РА: 946 тыс. рублен и 1088 тыс. рублей, соответственно); ритуксимаб после ннфликсимаба при раннем РА (1433 тыс. рублей); инфликсимаб после 3 синтетических БПВП при раннем РА (1460 тыс. рублей).

12. Выделение дополнительно на каждого больного 75 тыс. рублей на 10 лет терапии позволяет ожидать максимального прироста (^АЬУ на 0,3 года при смене БПВП. При увеличении дополнительных затрат до 500 тыс. рублей на больного за 10 лет (50 тыс. рублей в год) наиболее оптимальным становится применение ритуксимаба после МТ или 3 БПВП у 45% больных с НАС) выше 1,5. В этом случае прирост С>АЬУ составит 1,05 года.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показания для назначения высоко затратных ГИБП в системе бюджетных ограничений должны учитывать данные клинико-экономического анализа применения препаратов в клинической практике.

2. Наиболее обосновано применение ГИБП после определения резистентности или непереносимости к нескольким синтетическим БПВП у больных с высоким значением индекса НАС), высокой активностью и относительно небольшой продолжительностью РА.

5 Подразумевается средняя продолжительность РА - 2 года.

ь Подразумевается средняя продолжительность РА - 6 лет.

3. Снижение прироста счета эрозий значимо для предотвращения прироста функциональной недостаточности больных до 5-7 лет течения РА, при более позднем РА прирост счета эрозий не связан с увеличением функциональной недостаточности больных.

4. При ограничениях бюджета следует учитывать более благоприятные клинико-экономические показатели терапии с применением ритуксимаба по сравнению с применением инфликсимаба.

5. При выделении дополнительно 50 тыс. рублей на больного РА отечественной популяции больных РА, обращающихся за медицинской помощью (относительно стандарта оказания медицинской помощи больному РА, 2007 г.) наиболее оптимально применение стратегии, предполагающей назначение ритуксимаба после 1 или 3 БПВП у 45% больных с HAQ>1,5.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Стоимость ревматоидного артрита и экономическая целеобразность терапии / Горячев Д.В., Эрдес Ш. // Научно-практическая ревматология 2001.-№5,-С.58-65.

2. Рациональность базисной терапии ревматоидного артрита, традиционная пирамида или обратная последовательность: модель Маркова для базисной терапии / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М. // Научно-практическая ревматология.-2002.-№2.-С.З.

3. Ревматические заболевания среди умерших в г. Москве / Демина А.Б., Горячев Д.В., Раденска-Лоповок С.Г., Фоломеева О.М., Эрдес Ш. // Научно-практическая ревматология.-2002.-№2.-С.38.

4. Марковская модель терапии ревматоидного артрита / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. // Терапевтический архив.-2004.-т.76.-№5.-С.35-39.

5. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом / Балабанова P.M., Маколкин В.И., Шостак H.A., Чичасова Н.В., Олюнии Ю.А., Горячев Д.В., Логинова Т.К., Рябкова A.A., Петухова Н.В., Насонов Е.Л. // Терапевтический архив.-2004.-т.76.-№5.-С.28-32.

6. Структура прямых медицинских затрат при ревматоидном артрите / Амирджанова В.Н., Койлубаева Г.М., Горячев Д.В., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2005.-№3.-С.20.

7. Сравнительная характеристика показателей КЖ больных РА с группой популяционного контроля по SF -36. Амирджанова В.Н., Койлубаева Г.М., Горячев Д.В., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2005.-№3.-С.19.

8. Валидация русскоязычной версии HAQ. Амирджанова В.Н., Койлубаева Г.М., Горячев Д.В. Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2004.-№2.-С.59-65.

9. Комплексная оценка качества жизни больных ревматоидным артритом (результаты 1 этапа многоцентрового исследования качества жизни при ревматоидном артрите «МИРАЖ» / Андрианова И.А., Амирджанова В.Н., Кричевская O.A., Жорняк А.П., Галушко Е.А., Фоломеева О.М., Горячев Д.В. // Научно-практическая ревматология,- 2006.-№2.-С.11-17.

10.Мониторирование больных ревматоидным артритом: клиническая значимость и предлагаемые подходы / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф.// Научно-практическая ревматология.-2006.-№3.-С.20-27.

11. Некоторые методы оценки прогрессирования рентгенологических проявлений ревматоидного артрита / Кричевская O.A., Горячев Д.В., Смирнов A.B., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2007.-№2.-С.56-64.

12. Прогностическое значение прогрессии рентгенологических изменений суставов при РА / Горячев Д.В., Кричевская O.A., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2008.- №2.-С.26-34.

13. Влияние активности болезни и терапии на скорость эрозирования суставов при ревматоидном артрите / Горячев Д.В. Кричевская O.A., Жорняк А.П., Чичасова Н.В., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2008.-№5,-С.10-16.

14. Качество жизни больных ревматоидным артритом при применении анти-В-клеточной терапии / Амирджанова В.Н., Климова Н.В., Горячев Д.В., Савенкова H.A., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология.-2008.-№6.-С.64-68.

15. Российский регистр больных, получающих ритуксимаб: результаты фармакоэкономнческого анализа / Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Эрдес Ш., Асеева Е.А., Лукина Г.В. // Научно-практическая ревматология.-2009.-№1,-С.76-82.

16. Летальность больных РА в зависимости от применения адалимумаба: имитационное моделирование / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология,- 2009.- №5.С.68-76.

17. Клинико-экономический анализ лекарственной терапии ревматоидного артрита: важность проблемы, нерешенные задачи / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№1 .С.75-80.

18. Ревматоидный артрит в ревматологической практике России: тяжесть заболевания в российской популяции больных. Одномоментное (поперечное) эпидемиологическое исследование (RAISER) / Фоломеева О.М., Насонов Е.Л., Андрианова И.А., Галушко Е.А., Горячев Д.В., Дубинина Т.В., Жорняк А.П., Кричевская O.A., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№1,-С.50-60.

19. Фармакоэкономический анализ применения тоцилизумаба в терапии ревматоидного артрита. Имитационное моделирование / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№2.-С.87-102.

20. Оценка функционального состояния популяции российских больных ревматоидным артритом по данным исследования RAISER / Фоломеева О.М., Насонов ЕЛ., Андрианова И.А., Галушко Е.А., Горячев Д.В., Дубинина Т.В., Жорняк А.П., Кричевская О.А., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№3.-С. 15-22.

21. Российский регистр ритуксимаба. Анализ эффективности терапии и функционального состояния больных ревматоидным артритом / Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Лукина Г.В., Кузикянц К.Х., Насонов ЕЛ. // Научно-практическая ревматология.-20 Ю.-№4.-С. 31-40.

22. Сравнение метода «временных уступок» и индекса EQ-5D для определения полезности у больных ревматоидным артритом / Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№6.-С.86-89.

23. Российский регистр инфликсимаба. Влияние терапии на функциональное состояние больных ревматоидным артритом / Амирджанова В.Н., Кайгородцева Е.Ю., Горячев Д.В., Лукина Г.В., Позднякова Е.С., Сигидин Я.А., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология.-2010.-№6.-С. 23-30.

24. Клинико-экономический подход к оценке терапии ревматоидного артрита / Горячев Д.В. // Медицинские технологии. Оценка и выбор.-2011 .-№3. в печати.

25. The direct medical cost for rheumatoid arthritis patients (preliminary data) / Koilubaeva G.M., Amirdjanova V.N., Goryachev D.V., Erdez S.// Annals of Rheumatic Diseases.-2003.-62.-AB0649.-P.539.

26. Markov model of decision analysis for monotherapy in rheumatoid arthritis: duration of therapy and economic aspects / Goryachev DV., S.Erdez. // Annals of Rheumatic Diseases.-2003.-62.-AB0637.-P.-536.

27. Quality of life (QoL) and corticosteroids (CS) use in rheumatoid arthritis (RA) patients/ Goryachev D.V., Amirdzhanova V.N., Erdes S. // Annals of Rheumatic Diseases.-2004.-63.-THU 0201 .-P.423.

28. Quality of life indices comparative characteristic with SF-36 in rheumatoid arthritis patients of different age / Amirdjanova V.N., Koilubaeva G.M., Goryachev D.V., Folomeeva O.M., Erdes S. // Annals of the Rheumatic Diseases.-2005.-64,-FRI0458.-P.219.

29. Influence of Disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) on erosion «speed» in rheumatoid arthritis (RA) // Goryachev D.V., Krichevskaya O.A., Zhornyak A.P., Chichasova N.V., Erdes S. // Annals of the Rheumatic Diseases.-2008.-68,- THU0197.-P.429.

30. Destructive changes in joints of the rheumatoid arthritis (RA) patients not treated with a disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) / Krichevskaya O., Goryachev D., Gubar E., Zhornyak A., Smirnov A., Chichasova N., Erdes S. // Annals ofthe Rheumatic Diseases.-2010.-69(Suppl3).-AB0371.-P.684.

31. The influence of activity and joint destruction on physical disability of patients with rheumatoid arthritis (RA) / Goryachev D.V., Krichevskaya O.A., Smirnov A.V., Chichasova N.V., Erdes Sh. F. // Abstract for EULAR 2011, Topic: "Rheumatoid arthritis - prognosis, predictors and outcome", AB0657

Формат 60\90/16. Заказ 1442. Тираж 100 экз. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов. Отпечатано в ООО «ФЭД+», Москва, ул. Кедрова, д. 15

260 ~ ВЫВОДЫ

1. При РА обосновано применение непрямых методов подсчета QALY (применение значений EQ-5D). Значения полезности, полученные по методу «временных уступок» (ТТО), слабо связаны с функциональной недостаточностью больных, определяемой по опроснику HAQ (г=-0,35; р=0,03). Доля больных, неспособных оценить эквивалентность года жизни с отличным качеством, превышает 12%.

2. Высокая^степень взаимосвязи значений опросника EQ-5D с индексом-функциональной недостаточности HAQ (г=0,69) позволяет использовать, регрессионное уравнение пересчета значений > HAQ для определения показателя полезности при оценке QALY: U(eq-5D)=0,82-0,29*HAQ.

3. Ведущим фактором в развитии функциональной недостаточности больных является активность заболевания (г2=0,322). Счет эрозий гу значительно уступает в-силе влияния (г=0;031) и теряет свою значимость, после 7 лет течения РА.

4. Суммарные затраты на, больного РА, при возможности получения синтетических БПВП, в среднем составляют 80 тысяч рублей в год, распределяясь поровну между прямыми И' непрямыми (1:1). Увеличение прямых и суммарных затрат наблюдается при высокой- активности заболевания (по DAS28 г=0,19 и г=0,18, соответственно; р<0,01), выраженной функциональной недостаточности (по HAQ, г=0,17 и г=0,21, соответственно; р<0,01) низких значениях индексов качества жизни, в т.ч. шкалы физического здоровья* SF-36 (г=-0,24 и г=-0,28, соответственно; р<0,005). Ответ на. лечение по критериям EULAR. ассоциирован' с более низкими затратами на лечение больного (Тест Крускайла-Уоллиса: р=0,034).

5. Материальное положение больного РА взаимосвязано^ с качеством жизни (EQ-5D) и степенью функциональной недостаточности (тест Крускайла-Уоллиса р=0,003). Степень влияния фактора материального положения - на- функциональное состояние менее значимо (г2=0,060), чем

Г\ влияние активности (г -0,229), но более выражено, чем возраст больного (г2=0,034).

6. В условиях клинической практики инфликсимаб и ритуксимаб при сравнении с традиционной терапией позволяют чаще достичь ремиссии РА (по БА828). При традиционной терапии частота ремиссии отмечается в 8,4% случаев; для ритуксимаба к году терапии 14,3%; для инфликсимаба - 15,1%.

7. Терапия ритуксимабом является затратно эффективной при условии готовности платить 1,5 млн. рублей (около 50 тыс. $) за дополнительный год качественной жизни (С)АЬУ) при среднем значении индекса НА(^)>2,1 или активности по ВА828>7,0 и средней длительности заболевания 2 года. Увеличение длительности РА приводит к смещению порога готовности платить в более высокий диапазон.

8. Терапия инфликсимабом является затратно эффективной при условии готовности платить более 2 млн. рублей (около 67 тыс. $) за дополнительный год качественной жизни (С)АЬУ) при среднем значении индекса НАС2>2,6 или активности по ОА828>6,9 и средней длительности заболевания 2 года. Увеличение порога готовности платить до 2,5 млн. рублей (83 тыс. $) позволяет признать терапию затратно эффективной* для группы больных с НАд>2,1 иОА828>5,4.

9. Выделение на каждого больного РА дополнительно около 20 тыс. рублей в год позволяет применять имеющийся арсенал синтетических БПВП и снизить прирост счета эрозий на 3,0 в год (с 5,5 до 2,5). Дальнейшее увеличение прямых затрат до 100 тыс. рублей в год позволяет использовать ГИБП у 10% больных, при незначительном уменьшении прироста счета эрозий в популяции. Увеличение прямых затрат до 500 .тыс. на больного в год позволит применять ГИБП у 60% больных и резко снизить прирост счета эрозий до 1,5 в год.

10. Применение синтетических БПВП, в соответствии со Стандартном медицинской помощи больным РА (2007 г.) (К<.^=228 тыс. рублей/С>АЬУ), а также применение ритуксимаба после прекращения терапии 3 синтетическими БПВП (Keff=352 тыс. рублей/(^АЬУ) позволяет снизить коэффициент затратной эффективности ниже такового для паллиативной терапии (367 тыс. рублей/СХАЬУ).

11. В диапазон до 1,5 млн. рублей входят стратегии последовательной смены синтетических БПВП (для раннего18 и развернутого19 РА: 231 тыс. и 260 тыс. рублей, соответственно); ритуксимаб после 3 синтетических БПВП (для раннего и развернутого РА: 843 тыс. и 987 тыс. рублей, соответственно); ритуксимаб после МТ (для раннего и развернутого РА: 849 тыс. и 967 тыс. рублей, соответственно); ритуксимаб после 2 синтетических БПВП: (для раннего и развернутого РА: 946 тыс. рублей и 1088 тыс. рублей, соответственно); ритуксимаб после инфликсимаба при раннем РА (1433 тыс. рублей); инфликсимаб после 3 синтетических БПВП при раннем РА (1460 тыс. рублей).

12. Выделение дополнительно на каждого больного 75 тыс. рублей на 10 лет терапии позволяет ожидать максимального прироста С)АЬУ на 0,3 года при смене БПВП. При увеличении дополнительных затрат до 500 тыс. рублей на больного за 10 лет (50 тыс. рублей в год) наиболее оптимальным становится применение ритуксимаба после МТ или 3 БПВП у 45% больных с НАС) выше 1,5. В этом случае прирост (^АЬУ составит 1,05 года.

18 Подразумевается средняя продолжительность РА —2 года.

19 Подразумевается средняя продолжительность РА — 6 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показания для назначения высоко затратных ГИБП в системе бюджетных ограничений должны учитывать данные клинико-экономического анализа применения препаратов в клинической практике.

2. Наиболее обосновано применение ГИБП после определения резистентности или непереносимости к нескольким синтетическим БПВП у больных с высоким значением индекса HAQ, высокой активностью и относительно небольшой продолжительностью РА.

3. Снижение прироста счета эрозий значимо для предотвращения прироста функциональной недостаточности больных до 5-7 лет течения РА, при более позднем РА прирост счета эрозий не связан с увеличением функциональной недостаточности больных.

4. При ограничениях бюджета следует учитывать более благоприятные клинико-экономические показатели терапии с применением ритуксимаба по сравнению с применением инфликсимаба.

5. При выделении дополнительно 50 тыс. рублей на больного РА отечественной популяции больных РА, обращающихся за медицинской помощью (относительно стандарта оказания медицинской помощи больному РА, 2007 г.) наиболее оптимально применение стратегии, предполагающей назначение ритуксимаба после 1 или 3 БПВП у 45% больных с HAQ>1,5.