Оптимизация антибактериальной терапии сепсиса в многопрофильных стационарах

Галкин, Дмитрий Валентинович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация антибактериальной терапии сепсиса в многопрофильных стационарах

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Галкин, Дмитрий Валентинович Смоленск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация антибактериальной терапии сепсиса в многопрофильных стационарах

На правах рукописи

ГАЛКИН Дмитрий Валентинович

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СЕПСИСА В МНОГОПРОФИЛЬНЫХ СТАЦИОНАРАХ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2005

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сепсис, несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении инфекций за последние несколько десятилетий, остаётся одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения.

Многоцентровые исследования в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в стационарах Европы показывают, что распространенность сепсиса возрастает, а атрибутивная летальность, несмотря на тенденцию к снижению, достигает 50% [Alberti С., е.а., 2002; Richards M., е.а., 2003]. В США с 1979 по 2000 гг. ежегодное увеличение частоты развития сепсиса составило 8,7% и в настоящее время его распространенность достигает 240,4 случаев на 100 тыс. населения в год. Летальность от тяжёлого сепсиса составляет 28,6%, или 251000 случаев в год [Martin G., е.а., 2003]. Прогнозируемый рост заболеваемости сепсисом в США составляет 1,5% в год. В развивающихся странах, например, в Бразилии, регистрируется высокая распространенность сепсиса - 61,4 случая на 1000 койко-дней и летальность - 34,7-52,2% среди пациентов, госпитализированных в ОРИТ [Silva Е., е.а., 2004]. Стоимость одного дня госпитализации пациента с сепсисом в Великобритании превышает 1080 долларов США, а ежегодные экономические затраты на лечение сепсиса в США составляют 16,7 млрд. долларов [Edbrooke D., е.а., 1999; Angus D, е.а., 2001].

Очевидно, что масштабы истинной распространенности сепсиса в России в несколько раз превышают данные официальной статистики. Сложившаяся ситуация, вероятно, связана с недостаточной клинической (использование разных критериев) и микробиологической диагностикой (отсутствие стандартизации исследований у данной категории больных).

Эффективная эмпирическая антибактериальная терапия позволяет в 1,5-2 раза снизить летальность и предотвратить развитие септического шока у пациентов с сепсисом [Bouza Е., е.а., 2000; Kollef М.Н., е.а., 1997; Leibovici L., е.а., 1998; MacArthur R.D., е.а., 2004]. Для эмпирической терапии сепсиса используют как монотерапию (например, карбапенемами) так и комбинации антибиотиков (бета-лактам с аминогликозидом и/или метронидазолом), а также ингибиторозащищенные бета-лактамы и, в частности, цефоперазон/сульбактам. Принимая во внимание результаты многоцентровых рандомизированных исследований, показавших высокую клиническую эффективность и оптимальный профиль безопасности цефоперазона/сульбактама, монотерапию данным препаратом можно рассматривать как адекватный выбор у пациентов с бактериальным сепсисом [Яковлев В.П. и соавт., 1995; Winston D.J., е.а., 1998; Yamaguchi К., е.а., 1999; Zhang Y.L., е.а., 2001].

В связи с вышеуказанным, возникла необходимость в изучении распространенности сепсиса в России с использованием международных критериев, сравнения с данными официальной статистики и исследований в других странах, изучении клинических и микробиологических особенностей течения сепсиса, а также оценке эффективности и безопасности монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом в многопрофильных стационарах России.

,4, I Н'Г !

а ми"-

■nib""

Цель исследования

Разработать подходы к оптимизации антибактериальной терапии сепсиса на основании изучения его эпидемиологических, клинических и микробиологических особенностей и оценки клинической и фармакодинамической эффективности монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом в многопрофильных стационарах России. Задачи исследования

1. Исследовать распространенность сепсиса в многопрофильных стационарах России с использованием единых международных критериев и провести сравнительную оценку заболеваемости и смертности от сепсиса по официальным данным и протоколам аутопсий.

2. Исследовать мнение врачей отделений реанимации и отделений хирургического профиля о сепсисе.

3. Установить основные источники инфекции у пациентов с сепсисом.

4. Исследовать структуру микрофлоры, вызывающей сепсис и определить ее чувствительность к антибактериальным препаратам с использованием современных микробиологических методов.

5. Оценить клиническую эффективность и безопасность цефоперазона/сульбактама в качестве монотерапии сепсиса.

Научная новизна работы Впервые:

• Проведено многоцентровое исследование распространенности сепсиса в многопрофильных стационарах России с использованием международных диагностических критериев.

• Выполнена сравнительная оценка эпидемиологии сепсиса по данным официальной статистики и протоколам аутопсий в г. Смоленске за период 2000-2004 гг.

• Путём специального анкетирования изучено мнение врачей отделений реанимации и отделений хирургического профиля о сепсисе.

• Изучены основные клинические проявления и исходы бактериального сепсиса у пациентов, получающих монотерапию цефоперазоном/сульбактамом, исследована структура микрофлоры, вызывающей сепсис в многопрофильных стационарах России и определена ее чувствительность к антибактериальным препаратам с использованием современных методов.

• Исследована эффективность и безопасность цефоперазона/сульбактама в качестве монотерапии бактериального сепсиса.

Практическая ценность работы

• Проанализирована распространенность сепсиса в многопрофильных стационарах России с использованием международных критериев и проведена её сравнительная оценка с официальными данными и по данным протоколов аутопсий.

• Разработана анкета для изучения мнения врачей отделений реанимации и отделений хирургического профиля о сепсисе

• Выявленные расхождения в подходах к диагностике позволяют предложить использование единых диагностических критериев для изучения эпидемиологии сепсиса в России.

• Разработана индивидуальная регистрационная карта для проведения многоцентровых проспективных исследований эффективности антибактериальной терапии сепсиса.

• Проведена оценка эффективности монотерапии бактериального сепсиса цефоперазоном/сульбактамом.

• Разработаны предложения по оптимизации эмпирической монотерапии бактериального сепсиса.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Распространенность сепсиса в России превышает данные официальной статистики и сопоставима с результатами международных эпидемиологических исследований.

2. Монотерапия цефоперазоном/сульбактамом является высоко эффективной и безопасной у пациентов с бактериальным сепсисом, вызванным преимущественно грамотрицательными возбудителями.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы используются при проведении сертификационных курсов повышения квалификации для врачей-бактериологов и лаборантов при Центре Госсанэпиднадзора в Смоленской области, а также на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии

Практические рекомендации внедрены в работу отделений реанимации и хирургии в стационарах г. Смоленска, микробиологической лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии (НИИАХ). Апробация работы

Результаты исследования представлены на VII Школе по антимикробной терапии «Бактериология для клиницистов» в рамках X Российского национального конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2003 г.), V международной конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) «Антимикробная терапия» (Москва, 2002 г.), I Дальневосточной конференции МАКМАХ «Антимикробная терапия» (Хабаровск, 2004 г.),

13 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Глазго, 2003 г ), 11 Международном конгрессе по инфекционным болезням (Канкун, 2004 г.), сертификационных циклах повышения квалификации по специальности «бактериология» для врачей-бактериологов и лаборантов при Центре Госсанэпиднадзора в Смоленской области (Смоленск, 2003-2004 гг.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, госпитальной педиатрии, фармакологии, общей хирургии, микробиологии, сотрудников НИИАХ, микробиологической лаборатории Центра Госсанэпиднадзора в Смоленской области, аспирантов кафедры клинической фармакологии (Смоленск, 2005 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 - в центральной печати и 4 - в зарубежной печати. Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, результатов, обсуждения полученных данных, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 185 источников, в том числе 24 отечественных и 161 иностранных. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование состояло из эпидемиологической и клинической частей и проводилось на базе 15 многопрофильных стационаров 12 городов РФ (Волгоград, Воронеж, Екатеринбург, Казань, Краснодар, Москва, Нижний Новгород, Новосибирск, Санкт-Петербург, Смоленск, Уфа, Ярославль), Смоленского областного Института патологии и Бюро судебно-медицинской экспертизы Смоленской области.

В первой части исследования изучали распространенность сепсиса в многопрофильных стационарах на территории России. Сепсис диагностировали в соответствии с критериями Согласительной конференции Американского колледжа специалистов торакальной медицины, 1992 г. Данный этап исследования проводился ретроспективно с 1 октября 2001 г. по 31 декабря 2001 г

В специально разработанной анкете регистрировали общее количество пациентов, поступивших в отделение за период наблюдения, число пациентов с инфекционной патологией, число пациентов с симптомами сепсиса в популяции пациентов с инфекциями и число пациентов с септическим шоком в популяции пациентов с сепсисом.

Для изучения заболеваемости и смертности от септицемии на территории г. Смоленска использовались статистические сборники «Состояние здравоохранения и здоровья населения Смоленской области» Департамента Администрации Смоленской области по здравоохранению и Смоленского областного Фонда обязательного медицинского страхования за период с 2000 по 2004 гг.

С целью изучения частоты, основных клинических проявлений и анализа особенностей диагностики сепсиса по данным аутопсий, исследовали протоколы патологоанатомических исследований (Форма М № 0.1.3 У от 04.10.1980 г.) и акты судебно-медицинского исследования трупа (Форма № 173/У-87 от 16.10.1987 г.) всех умерших жителей г. Смоленска и подвергшихся аутопсии за период 2000-2004 гт. в стационарах областного и городского подчинения, находящихся на территории г. Смоленска, а также умерших или погибших вне дома или стационара. Учитывались все случаи, когда сепсис регистрировали как основную причину смерти и как осложнение других состояний. На каждый случай сепсиса заполнялась индивидуальная регистрационная карта с указанием демографических данных умершего, длительности

госпитализации, количества суток, прошедших от момента смерти до вскрытия, основного диагноза и его осложнений, фоновой патологии Оценивали расхождение с клиническим диагнозом, проведение и результаты посмертного бактериологического исследования образцов.

Для изучения мнения врачей о сепсисе персоналу ОРИТ и хирургических отделений была предложена специально разработанная анонимная анкета, состоявшая из 10 вопросов, касающихся критериев диагностики, преобладающих возбудителей и выбора антибиотиков у пациентов с сепсисом различной локализации.

Вторая часть была открытым нерандомизированным проспективным постмаркетинговым исследованием исходов сепсиса и клинической и фармакодинамической эффективности и безопасности 7-14 дневного курса цефоперазона/сульбактама, назначавшегося в дозе 4-8 г в сутки взрослым пациентам без тяжёлых нарушений иммунитета с бактериальным сепсисом Для обеспечения сравнимости данных по исходам терапии в различных центрах унифицировали антибактериальную терапию и всем пациентам, которые соответствовали критериям включения в исследование, назначали монотерапию цефоперазоном/сульбактамом. Лечение начинали до получения результатов бактериологического исследования. Длительность терапии определялась лечащим врачом в зависимости от клинической эффективности.

Диагноз «сепсис» выставлялся в соответствии с критериями Согласительной конференции Американского колледжа специалистов торакальной медицины, 1992 г.

Пациенты наблюдались в течение 4 визитов. Во время визитов 1-3 (начало и окончание терапии) у пациентов изучали анамнестические данные, проводили клиническое и лабораторные исследования, во время 1 визита оценивали наличие органной недостаточности по шкале SOFA. Во

время визитов 2 и 3 проводили оценку эффективности терапии и регистрировали нежелательные явления (НЯ). Заключительную оценку эффективности терапии цефоперазоном/сульбактамом и выживаемость пациентов оценивали во время визита 4 (день 28-30). Во время всех визитов регистрировали сопутствующую не антибактериальную терапию, за исключением инфузионных растворов и наркотических анальгетиков.

До начала терапии цефоперазоном/сульбактамом проводили бактериологическое исследование крови. На всех визитах забирались другие клинические образцы из предполагаемых источников инфекции.

Культуральное исследование клинического материала и предварительную идентификацию проводили в соответствии с методами, принятыми в локальных лабораториях, выделенные штаммы передавались в центральную лабораторию НИНАХ для реидентификации. Определение чувствительности проводили в соответствии со стандартами Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS), 2002. При тестировании использовали двойные серийные разведения в агаре Мюллера-Хинтон II (Becton Dickinson, США) химически чистых субстанций антибиотиков. Для оценки эффективности терапии использовались следующие фармакодинамические характеристики выделенных штаммов микроорганизмов. МПК, МПК50, МПКэд- Термином «нечувствительные» обозначали совокупность резистентных и умереннорезистентных штаммов.

Обработка данных и анализ результатов микробиологических исследований были проведены с использованием программ Excel для Microsoft Windows ХР и M-Lab (НИИАХ).

Для обработки данных, на основе базы Microsoft Access для Windows ХР были разработаны компьютерные программы «Эпидемиология сепсиса», «ИРИС» и «Представление врачей о сепсисе».

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программы Excel для Windows ХР. Для качественных переменных определяли частоту и долю (%) от общего числа случаев, для количественных переменных - среднее арифметическое, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение. Все статистические тесты выполнялись для двустороннего 5% уровня статистической значимости Сравнение групп по качественным переменным выполнялось с использованием критерия Хи-квадрат либо точного критерия Фишера для частот меньше 5. Вследствие того, что данное исследование не носило сравнительного характера, для анализа его результатов были использованы методы описательной статистики: частоты, проценты, частотные распределения и др. Статистический анализ выполнялся с помощью программного пакета SAS версия 8.2 для Windows (SAS Institute, США). Результаты исследования

Оценка распространенности сепсиса в многопрофильных стационарах России с использованием международных критериев

Распространенность инфекций, сепсиса и септического шока в многопрофильных стационарах оценивали по данным анкет, присланных из 9 центров различных регионов Российской Федерации. По результатам мониторинга всех госпитализаций в эпидемиологическую часть исследования были включены 7802 пациента. Из них 2309 пациентов были из отделений хирургического профиля, 2305 - из отделений гнойной хирургии и 1562 - из отделений терапевтического профиля. Из взрослых ОРИТ было проанализировано 1387, из детских ОРИТ (по данным Республиканской клинической больницы г Уфы) - 239 историй болезни.

Во взрослых ОРИТ (7) с инфекциями находились 566 (40,8%) пациентов, сепсис был зарегистрирован у 120 (21,2%) из них, а септический шок - в 24 (20,0%) случаев. Частота изучаемой патологии варьировала в ОРИТ разных городов.

В отделения гнойной хирургии (5) с инфекциями были госпитализированы 2165 (93,9%) пациентов. Частота инфекционной патологии менее 100% в этих отделениях связана с тем, что некоторые пациенты находились на долечивании в периоде реконвалесценции после предшествующего хирургического устранения источника инфекции. Наибольшее количество пациентов с тяжёлой патологией поступили в одно из отделений гнойной хирургии, что повлияло на высокие цифры распространенности септического шока.

В отделениях хирургического профиля (4) находились 452 (19,5%) пациента, частота сепсиса среди пациентов с инфекциями во всех центрах не превышала 20%, септический шок зарегистрировали у 1 пациента.

У пациентов из отделений терапевтического профиля (1) инфекции встречались в 420 (26,8%) случаях. Из них сепсис диагностировали у 57 (13,6%) и септический шок - у 3 (5,3%) пациентов.

На рисунке 1 приведены сводные данные по распространенности инфекций, сепсиса и септического шока в различных отделениях многопрофильных стационаров.

Рис. 1 Частота инфекций, сепсиса и септического шока в отделениях многопрофильных стационаров, % (N=7802)

Распространенность сепсиса по данным официальной статистики

С целью сравнения результатов, полученных с использованием международных критериев, была изучена информация о госпитализированной заболеваемости и смертности от данной нозологии в г. Смоленске за период 2000-2004 гг. (табл. 1).

Таблица 1

Заболеваемость сепсисом в г. Смоленске за период 2000-2004 гг (выписанные + умершие от сепсиса)

Численность населения 2000 2001 2002 2003 2004

353400 345900 340200 321700 319200

Число случаев сепсиса (>18 лет) 28 21 26 18 24

на 100 тыс населения 7,9 6,1 7,6 5,6 7,5

Число случаев сепсиса (0-17 лет) 12 24 14 4 43

на 100 тыс населения 3,4 6,9 4.1 1,2 14,2

При сравнении сведений о распространенности в расчете на 100 тыс. населения по годам статистически значимым оказалось увеличение заболеваемости сепсисом в возрастной категории от 0 до 17 лет (р<0,0001).

Не выявлено тенденции к увеличению или снижению смертности от сепсиса жителей г Смоленска, смертность при расчёте на 100 тыс. населения составила 22,9 (табл. 2).

Таблица 2

Смертность от сепсиса жителей г Смоленска за период 2000-2004 гг.

Численность населения 2000 2001 2002 2003 2004

353400 345900 340200 321700 319200

Число умерших (> 18 лет) 18 17 16 8 12

на 100 тыс населения 5,1 4,9 4,7 2,5 3,7

Число умерших (0-17 лет) 3 4 3 1 2

на 100 тыс. населения 0,8 1,1 0,8 0,3 0,6

Распространенность сепсиса по материалам аутопсий

Всего изучено 9346 протоколов вскрытий умерших в стационарах областного и городского подчинения в г. Смоленске за период 2000-2004 гг. Среди них мужчин было 6607 (70,7%), женщин - 2739 (29,3%), средний возраст составил 50,6 лет.

За указанный период времени было проведено 116 аутопсий пациентов, умерших от сепсиса, среди которых 31,9% (37) составили женщины и 68,1% (79) - мужчины. Средний возраст составил 42,5+22,8 лет с диапазоном колебаний от 0 до 90 лет. Уровень смертности за период 2000 по 2004 гг. по данным аутопсий при расчете на 100 тыс. населения составил 34,5.

У всех 116 пациентов смерть наступила в стационаре, при этом летальный исход преимущественно регистрировали в отделениях терапевтического профиля - 66 (56,9%), с меньшей частотой - в отделениях хирургического профиля - 45 (38,8%) и у 5 (4,3%) пациентов смерть наступила в ОРИТ. Длительность госпитализации до момента смерти составила 11,7+3,5 суток От момента смерти до вскрытия проходило 1,9+0,6 суток. Распределение основных диагнозов представлено на рисунке 2.

5,2% (6)

65,5% (76)

□ сепсис

□ септицемия

3 септический эндокардит □тромбофлебит

0 септикопиемия

□ гнойно-некротические заболевания Ш новообразования Ш другие

Рис. 2

Основные патологоанатомические диагнозы среди умерших пациентов с сепсисом

Как осложнение сепсис, септикопиемию и септицемию установили у 9, 8 и 5 (7,7%, 6,9%, 4,5%, соответственно) умерших пациентов с сепсисом.

В структуре осложнений основных диагнозов преобладали отёк головного мозга, ДВС-синдром, инфекционно-токсический шок и отёк лёгких, частота других не превышала 1-3 случаев (табл. 3).

Таблица 3

Осложнения основных диагнозов у умерших с сепсисом (N=175)

Осложнение Число пациентов % от всех осложнений

Отек головного мозга 35 20,0

ДВС-синдром 32 18,3

Инфекнионно-токсический шок 17 9,7

Отек лёгких 14 8,0

Другие 55 31,4

Хронический гепатит, хронический панкреатит и сахарный диабет были зарегистрированы в качестве фоновой патологии у 16, 9 и 3 (13,8%, 7,8%, 2,6%, соответственно) умерших пациентов. Расхождение с клиническим диагнозом было зарегистрировано у 24 (20,7%) пациентов, бактериологическое исследование трупного материала выполнялось в большинстве случаев - 88 (75,9%), при эгом возбудитель был выделен у 85 (73,3%) умерших с сепсисом. Изучение мнения врачей о сепсисе

Из 170 опрошенных врачей реанимационных и хирургических отделений сепсис исключительно на основании септицемии диагностируют 37%, критериями Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям - 34% респондентов. Международными критериями пользуются 20%, иные критерии назвали 4% врачей, а 6% в своей практике вообще не используют никаких критериев диагностики.

Оценка исходов терапии сепсиса, клинической эффективности и безопасности иефоперазона/сульбактама

Всего в клиническую часть исследования было включено 127 пациентов, из которых 119 (93,7%) - закончили исследование, 8 (6,3%) -выбыли из него, из них 7 (5,6%) - из-за летального исхода и 1 (0,8%) - по причине отказа от участия. Средний возраст пациентов составил 48,2+17,5 лет с диапазоном колебаний от 18 до 87 лет Терапия цефоперазоном/сульбактамом была назначена 65 женщинам (51,2%) и 62 мужчинам (48,8%). Распределение госпитализированных пациентов по отделениям представлено на рисунке 3.

7,9% (ЮК 0,8% (1) 9 5% (12)-(41)

27,5% (35)

22,0% (28)

0 ОРИТ П Гнойная хирургия Н Отделения обшей хирургии

□ Терапевтические отделения ИЮжоговые отделения ИИнфекционные отделения

Рис. 3 Отделения, в которые были госпитализированы пациенты с

сепсисом

Сепсис наиболее часто развивался на фоне инфекций кожи и мягких тканей (34,6%). Другая инфекционная патология встречалась реже (рис. 4).

3,9% (5)

3,2 % (4)

Рис. 4

И кожи и мягких тканей □ дыхательных путей Н интраабдоминальные □ гинекотогические И мочевых путей • костей и суставов

Источники инфекции у пациентов с сепсисом

Среди клинических симптомов преобладали тахикардия - 119 (93,7%) и лихорадка - у 109 (85,8%) пациентов. Тахипноэ и лейкоцитоз встречались реже - у 97 (76,4%) и 93 (73,2%) пациентов, соответственно.

Оценка по шкале SOFA на визите 1 у 68 (53,5%) из 127 пациентов составила от 1 до 12 баллов, у 59 (46,5%) пациентов органная дисфункция не была выявлена.

Всем 127 пациентам была назначена хотя бы 1 доза цефоперазона/сульбактама. Средняя суточная доза, назначенная пациентам во время данного исследования, составила 4,9 г (2,0-8,0 г), средняя длительность курса - 9,7 дней (1,0-16,0). До назначения цефоперазона/сульбактама все пациенты получали антибактериальную терапию, оказавшуюся, по мнению лечащих врачей в центрах, неэффективной. Наиболее часто в качестве эмпирической терапии назначались амикацин, ципрофлоксацин, метронидазол, которые получали 16,5% пациентов, гентамицин, цефотаксим, цефазолин и ампициллин получали 15,7%, 14,9%, 12,6%, 8,6% пациентов соответственно. Частота назначения других антибактериальных препаратов не превышала 5%. Различные комбинации антибиотиков получали 108 (85%) пациентов, монотерапию -19 (15%).

Во время визита 1 (начало терапии цефоперазоном/сульбактамом) состояние 11 (8,7%) пациентов было расценено как крайне тяжелое, 82 (64,6%) пациентов как тяжёлое, 34 (26,7%) - средней тяжести. Наиболее часто отклонения от нормы были диагностированы со стороны кожных покровов - у 89 (70%) пациентов, дыхательной системы - у 79 (62%), сердечно-сосудистой системы - у 62 (51%), желудочно-кишечного тракта -у 39 (31%), нервной системы - у 38 (30%), мочевой системы - у 36 (28,5%) и костно-мышечной системы - у 21 (18,9%) пациентов.

Первую оценку состояния после начала терапии цефоперазоном/сульбактамом проводили на 3-5 сутки (визит 2).

Улучшение состояния было отмечено у 89 (71,2%) пациентов, без изменений - у 25 (20%) и ухудшение зарегистрировано у 8 (6,4%) пациентов. Один (0,8%) пациент погиб вследствие тяжёлой сочетанной травмы и один - от тромбоэмболии легочной артерии. Наиболее часто отмечались изменения со стороны кожных покровов - у 73 (58,4%) пациентов, дыхательной системы - у 58 (45,6%), сердечно-сосудистой системы - у 38 (34,4%), ЖКТ - у 30,6% пациентов, мочевой системы - у 24 (19,2%), нервной системы - у 19 (15,2%) и костно-мышечной системы - у 14 (11,2%) пациентов.

Во время визита 3 (день 7-14) состояние 77,2% пациентов было расценено как улучшение, без изменений - у 15,3% и ухудшение - у 3,6% пациентов. Летальный исход зарегистрировали у 5 (3,9%) пациентов. Патологические изменения со стороны кожных покровов сохранялись у 44 (36,9%) пациентов, дыхательной системы - у 37 (31%), сердечнососудистой системы - у 19 (15,9%), ЖКТ - у 17 (14,2%), мочевой системы -у 16 (13,4%), нервной системы - у 13 (10,9%) и костно-мышечной системы

- у 11 (9,2%) пациентов.

Из 127 пациентов, включенных в исследование, 99 получали дополнительную не антибактериальную терапию. Среднее количество назначенных препаратов составило 2,2 (от 1 до 6).

При заключительном визите на 28-30 день (визит 4) после начала терапии оценка выживаемости и клинической эффективности проводилась у 119 (93,7%) из 127 пациентов, так как у 7 (5,5%) пациентов наступил летальный исход, а один пациент отказался от участия в исследовании в связи с развитием НЯ. Летальный исход у 5 (3,9%) пациентов был связан с сепсисом, у 1 (0,8%) пациента, по мнению исследователей, причиной летального исхода стала тяжёлая сочетанная травма и у 1 (0,8%) пациента

- тромбоэмболия лёгочной артерии. У 5 (3,9%) пациентов диагностировали полиорганную недостаточность и у 2 (1,6%) пациентов -

септический шок. Клиническая эффективность цефоперазона/сульбактама в отношении всех пациентов, завершивших участие в исследовании, составила 95,8%, из которых у 76,5% - отмечалось выздоровление и у 18,5% - улучшение (рис. 5).

19,3% (22)-^ 76,5% (91)-/

□ выздоровление Ш улучшение Н неэффективность

Рис. 5 Клиническая эффективность цефоперазона/сульбактама у пациентов с сепсисом во время визита 4 (28-30 день)

Оценка безопасности терапии

Оценка безопасности проводилась у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу цефоперазона/сульбактама. У 4 (3,2%) пациентов были зарегистрированы НЯ, по мнению врачей, «вероятно» связанные с приёмом препарата - онемение языка или губ, сыпь на коже, гематурия и тошнота. У 1 (0,8%) пациентки развитие макрогематурии потребовало отмены препарата, у остальных НЯ разрешились после завершения курса терапии. Серьезных НЯ зарегистрировано не было.

Фармакодинамическая активность цефоперазона/сульбактама

Всего было исследовано 119 штаммов микроорганизмов от 73 пациентов У остальных пациентов выделить возбудителя не удалось или выделенная культура была расценена как контаминирующая. Таким образом, микробиологическое подтверждение инфекции удалось получить в 57,5% случаев. От каждого пациента исследовали по одному штамму микроорганизма одного вида. Наибольшее количество штаммов было получено из ОРИТ (хирургического и терапевтического профиля) и

отделений хирургической инфекции - 73 (61,1%) и 36 (30,1%), соответственно Клинический материал для микробиологического исследования представлен на рисунке 6.

3,4% (4) 21,0% (25) 4 2„/о (5) 3,4% (4)

54,6% (65)

■ кровь

■ мокрота

Ш содержимое брюшной полости М дренаж плевральной полости

2,5% (3) 10,9% (13)

□ раневое отделяемое ЕЗмоча

Итрахеальный аспират

Рис. 6

Структура материала, из которого были выделены возбудители

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что в подавляющем большинстве случаев сепсис вызывался одним видом микроорганизма. Возбудители сепсиса у пациентов с микробиологически подтверждённой инфекцией представлены на рисунке 7.

18,5% (22)

16,0% (¡9)

10,0% (12)

18,5% (22)'

37,0% (44)

■ Enterobacleriaceae □ Pseudomonas aeruginosa Ш Другие грам (-) неферментирующие бактерии 0 Enterococcus spp 00 Staphylococcus aureus

Рис. 7

Возбудители, выделенные у пациентов с сепсисом

ЕШегоЬашг'шсеае

Наиболее активными антибактериальными препаратами в отношении преобладающей группы возбудителей были имипенем, цефоперазон/сульбактам и ципрофлоксацин, резистентность к которым составила соответственно 2,3%, 6,9% и 9,2% при отсутствии статистически значимых различий между препаратами.

имипенем ирф/суяьб ципрофлоксацин пип/тазо цефтазидим цефепим цефотаксим цефтриксон цефоперазон ко-тримоксазол ко-амоксиклав пиперациллин амп/сульб ампициллин

цеф/сульб=цефоперазон/сульбактам, пип/тазо=пиперациллин/тазобактам, амп/сульб^ампициллик/сульбакгам

Рис 8

Количество нечувствительных штаммов Enterobacteriaceae, %

Pseudomonas aeruginosa

Следует отметить более высокую резистентность Р aeruginosa к исследованным препаратам, по сравнению с энтеробактериями. К цефтазидиму, цефепиму, пиперациллину/тазобактаму, имипенему, пиперациллину было 18,2%, 22,7%, 36,4%, 31,8% и 50,0% резистентных штаммов, а к ципрофлоксацину, цефоперазону и гентамицину - 59,1%, 50,0% и 90,5% штаммов, соответственно. По сравнению с цефоперазоном, цефоперазон/сульбактам не обладал преимуществами по активности в отношении данного возбудителя.

Другие грамотрицательные пеферментирующие бактерии

Представители данной группы характеризовались высоким уровнем устойчивости к антибактериальным препаратам. Резистентными к

имипенему, ципрофлоксацину и цефепиму были по 50,1% штаммов, цефотаксиму, цефтриаксону, ампициллину/сульбактаму - по 66,7% штаммов, к цефоперазону - 75,0% штаммов. Отмечено значительное снижение МПК (на 5-7 двойных стандартных разведений) цефоперазона/сульбактама, по сравнению с цефоперазоном, в отношении штаммов Acinetobacter baumanmi. Enterococcus spp.

Наиболее активными препаратами в отношении энтерококков были ванкомицин и линезолид, к ним были чувствительны все 22 штамма. Резистентность к ампициллину составила 23,8%, гентамицину - 61,0%, хлорамфениколу - 62,0% и тетрациклину - 76,1%. Исследование активности цефалоспоринов в отношении данной группы возбудителей не проводилось вследствие природной устойчивости энтерококков к этой группе антибиотиков Staphylococcus aureus

Частота выделения метициллинорезистентных S aureus составила 15,8%. Все штаммы MRSA были чувствительны к ванкомицину и линезолиду К ципрофлоксацину, гентамицину, клиндамицину, тетрациклину, эритромицину и хлорамфениколу резистентными были 10,5%, 15,8%, 21,1%, 21,1% 31,6% и 57,9% штаммов, соответственно.

Оценку бактериологической эффективности проводили у всех пациентов, включённых в исследование. На 7-14 день терапии у 82 (64,6%) пациентов была зарегистрирована эрадикация возбудителя, у 20 (15,7%) пациентов оценка соответствовала критерию «нельзя определить», у 11 (8,7%) пациентов была выявлена персистенция и у 9 (7,1%) -суперинфекция.

Выводы

1. Распространенность сепсиса в многопрофильных стационарах России составляет 10-30% от общего числа госпитализированных пациентов с инфекциями, что сопоставимо с результатами международных исследований.

2. Смертность от сепсиса по результатам аутопсий превосходит данные официальной статистики в г. Смоленске за период 2000-2004 гг. и составляет 34,5 и 22,9 на 100 тыс. населения соответственно.

3. Низкая регистрация частоты сепсиса связана с отсутствием единых критериев - 37% врачей ОРИТ и хирургических отделений используют устаревшие критерии диагностики.

4. В многопрофильных стационарах наиболее часто сепсис развивается у пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей (34,6%), дыхательных путей (28,3%) и интраабдоминальными инфекциями (25,2%).

5. Преобладающими возбудителями сепсиса в многопрофильных стационарах России являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (37%).

6. Фармакодинамическая активность цефоперазона/сульбактама в отношении преобладающих возбудителей сепсиса составляет 86,2%.

7 Клиническая эффективность монотерапии сепсиса

цефоперазоном/сульбактамом при оценке на 28-30 день исследования составляет 95,8%.

8. Частота нежелательных явлений при монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом составляет 3,2%.

Практические рекомендации

1. Необходимо проводить регулярный надзор за динамикой фармакодинамической активности антибиотиков в отношении основных возбудителей сепсиса {Klebsiella spp., Escherichia coli, Proteus spp., P aeruginosa, Enterococcuу faecalis и Staphylococcus aureus).

цефтазидим, цефепим, имипенем, амикацин, ципрофлоксацин, ванкомицин, линезолид. 3. Вследствие высокой резистентности возбудителей, в схемах эмпирической терапии сепсиса не рекомендуется использовать бензилпенициллин, оксациллин, аминопенициллины,

антисинегнойные пенициллины, гентамицин, тетрациклин, ко-тримоксазол.

4 В связи с высокой клинической эффективностью и безопасностью, цефоперазон/сульбактам в суточной дозе 4-8 г и курсом 10-14 дней может быть рекомендован для эмпирической монотерапии сепсиса в многопрофильных стационарах. 5. Для изучения распространенности и исходов сепсиса на территории Российской Федерации необходимо проведение многоцентровых эпидемиологических исследований с использованием единых диагностических критериев:

• Синдром системного воспалительного ответа

- Температура > 38°С или < 36°С,

- Частота сердечных сокращений > 90 уд/мин;

- Частота дыхательных движений > 20/мин или РаССЬ < 32 мм рт.ст.;

- Лейкоцитоз > 12х109/л или < 4х109/л или палочкоядерных лейкоцитов > 10%.

• Сепсис - системный воспалительный ответ (два или более признаков) на инфекцию.

• Тяжелый сепсис - сепсис, сопровождающийся нарушением функции органов, гипоперфузией или гипотензией.

• Септический шок - сепсис с гипотензией, сохраняющейся, несмотря на адекватную инфузионную терапию, и сопровождающийся снижением периферического кровотока, проявляющимся лактоацидозом, олигоурией или острым нарушением сознания.

Список научных работ по теме диссертации

1. Эффективность цефоперазона/сульбактама при бактериальном сепсисе: результаты многоцентрового проспективного исследования «ИРИС» // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2003. - Том 5. - С. 318-328. (Соавт. Л.С. Страчунский, P.C. Козлов).

2. Микробный пейзаж и резистентность возбудителей бактериального сепсиса у пациентов, получающих монотерапию цефоперазоном/сульбактамом // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - 2004. - С. 431-432. (Соавт. Л.С. Страчунский, P.C. Козлов).

3. Incidence of Sepsis and Septic Shock in Various Hospital Wards: results of the epidemiological survey of the multicenter study "/Ä/5"// Proceedings of the 13"' European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. CML, 2003. - P. 392. (L.S. Stratchounski, R.S. Kozlov, coauthors).

4. Outcomes of Nosocomial Pseudomonas aeruginosa Bacteremia // Proceedings of the 5th European Congress of Chemotherapy and infection,

2003. - P. 86-87. (L.S. Stratchounski, A.V. Bedenkov, e.a, co-authors).

5. Incidence of Sepsis and Septic Shock in Surgical Wards in Russia // Proceedings of the 1101 International Congress on Infectious Diseases, Cancun, Mexico, 2004. Poster 01881. (L.S. Stratchounski, R.S. Kozlov, coauthors).

6. Microbiological assessment of bacterial septic patients receiving monotherapy with cefoperazone/sulbactam // Proceedings of the 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. CMI,

2004. - P. 568 (L. Stratchounski, R. Kozlov, co-authors).

Дата сдачи в печать 14.07.2005г.

Формат 60X84/16 Тираж 100 Заказ 3669/4 Печ. листов 1.0 Отпечатано в типографии ООО «Принт-Экспресс» Лиц. ПЛД № 71-38 от 07.09.99 г. г. Смоленск, проспект Гагарина, 21, т.: (0812) 32-80-70

•13 0 9 8

РНБ Русский фонд

2006-4 9723

Оглавление диссертации Галкин, Дмитрий Валентинович :: 2005 :: Смоленск

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.•.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ-ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

АПРОБАЦИЯ.

ПУБЛИКАЦИИ.

ЧАСТЬ 1.

ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕПСИСА.

1.1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ.

1.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СЕПСИСА.

1.3. ДИАГНОСТИКА СЕПСИСА.

1.4. ЭТИОЛОГИЯ СЕПСИСА.

ГЛАВА 2. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ СЕПСИСА.

2.1. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ СЕПСИСА.

2.1.1. Антибактериальная терапия с позиций доказательной медицины.

2.2. ИНТЕНСИВНАЯ И ДРУГАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ.

ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1.1. Характеристика пациентов для ретроспективного изучения распространенности сепсиса.

3.1.2. Характеристика пациентов и дизайн исследования для оценки клинической эффективности и фармакодинамической активности цефоперазона/сульбактама.

3.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭТИОЛОГИИ СЕПСИСА.

3.3. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ВОЗБУДИТЕЛЕЙ СЕПСИСА.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ.

4.1. ОЦЕНКА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ СЕПСИСА В РОССИИ.

4.1.1. Распространенность сепсиса в многопрофильных стационарах России.

4.1.2. Распространенность сепсиса по данным официальной статистики.

4.1.3. Распространенность сепсиса по материалам аутопсий.

4.2. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЦЕФОПЕРАЗОНА/СУЛЬБАКТАМА.

4.2.1. Исследуемые пациенты.

4.2.2. Клиническая оценка.

4.2.3. Лабораторная оценка.

4.2.4. Оценка безопасности проводимой терапии.

4.2.5. Описание нежелательных явлений, зарегистрированных в исследовании.

4.3. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦЕФОПЕРАЗОНА/СУЛЬБАКТАМА.

4.3.1. Enterobacteriaceae.

4.3.2. Pseudomonas aeruginosa.

4.3.3. Грамотрицательные неферментирующие бактерии.

4.3.4. Enterococcus spp.

4.3.5. Staphylococcus aureus.

ЧАСТЬ 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Галкин, Дмитрий Валентинович, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Несмотря на значительный прогресс в области диагностики и лечения инфекций в последние несколько десятилетий, сепсис остаётся одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения. Эпидемиологические исследования в Европе показывают, что его распространённость возрастает, а летальность достигает 28-50% [57, 149, 172]. В США за двадцать лет (1979-1999 гг.) частота сепсиса выросла более чем на 300%, увеличиваясь экспоненциально с 78 до 259 случаев на 100000 населения в год, а летальность от тяжелого сепсиса составила 28,6%, или 215000 случаев/год [33, 121]. Ежегодные экономические затраты на терапию сепсиса в США превышают 15 млрд. долларов [121].

По данным Минздравсоцразвития РФ, в 1999 г. в России зарегистрировано 1731 умерших от септицемии, или 1,2 случая на 100 тыс. населения, в 2000 и 2001 гг. - более 1880 умерших или 1,3 случаев на 100 тыс. населения. В 2002 и 2003 гг. количество летальных исходов несколько снизилось, не превысив 1500 случаев, а показатель составил 1,0 на 100 тыс. населения. Очевидно, что масштабы истинной распространенности сепсиса в России в несколько раз превышают данные официальной статистики. Сложившаяся ситуация, вероятно, связана с недостаточной клинической (использование разных критериев) и микробиологической диагностикой (отсутствие стандартизации исследований у данной категории больных).

Эффективная эмпирическая антибактериальная терапия позволяет в 1,5-2 раза снизить летальность у пациентов с сепсисом и предотвратить развитие септического шока [51, 110, 114, 119]. Адекватный выбор антибиотиков, в свою очередь, зависит от характера инфекции (внебольничная или нозокомиальная), локализации первичного очага и особенностей возбудителя [72, 82].

Для эмпирического лечения сепсиса возможно использование монотерапии (например, карбапенемами) или комбинации антибиотиков (беталактам с аминогликозидом и/или метронидазолом). Дополнительную возможность монотерапии тяжелых инфекций представляют ингибиторозащищенные бета-лактамы [51]. Так, например, комбинация цефоперазона с сульбактамом позволяет восстановить природную активность цефалоспорина III поколения в отношении бета-лактамазопродуцирующих микроорганизмов. Кроме этого, сульбактам обладает собственной активностью против Acinetobacter spp. и В. fragilis [179, 180]. По мнению L. Bush и соавт., появление этого класса препаратов позволяет пересмотреть необходимость комбинированной терапии тяжелых инфекций, в том числе сепсиса [59].

В клинических исследованиях показано, что эффективность и безопасность цефоперазона/сульбактама сравнима с традиционной антибактериальной терапией у пациентов с тяжёлыми инфекциями -цефоперазон/сульбактам в комбинации с ванкомицином не уступал комбинации имипенема с ванкомицином по клинической эффективности (88% и 81% соответственно), профилю безопасности и частоте суперинфекций в проспективном рандомизированом исследовании у пациентов с нейтропенической лихорадкой [48].

Принимая во внимание результаты многоцентровых рандомизированных исследований, показавших высокую клиническую эффективность и оптимальный профиль безопасности цефоперазона/сульбактама, монотерапию данным препаратом можно рассматривать как адекватный выбор у пациентов с бактериальным сепсисом [24, 181, 183, 185]. Кроме этого, септицемия входит в перечень официально утверждённых Минздравсоцразвития России показаний для назначения цефоперазона/сульбактама [8].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. Исследовать мнение врачей отделений реанимации и отделений хирургического профиля о сепсисе.

3. Установить основные источники инфекции у пациентов с сепсисом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые:

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

• Разработана анкета для изучения мнения врачей отделений реанимации и отделений хирургического профиля о сепсисе.

• Проведена оценка эффективности монотерапии бактериального сепсиса цефоперазоном/сульбактамом.

• Разработаны предложения по оптимизации эмпирической монотерапии бактериального сепсиса.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

На защиту выносятся результаты изучения эпидемиологии и клинической симптоматики сепсиса различной бактериальной этиологии, структуры микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам, эффективность и безопасность монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом в многопрофильных стационарах России, а также разработанные на основе полученных данных предложения по оптимизации антибактериальной терапии сепсиса.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Цефоперазон/сульбактам включен в формулярный список лекарственных средств Смоленской областной клинической больницы, а также в формуляры стационаров, являющихся центрами-участниками исследования. Практические рекомендации внедрены в работу отделений реанимации и хирургии в стационарах г. Смоленска, микробиологической лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии (НИИАХ). АПРОБАЦИЯ

Антимикробная терапия» (Хабаровск, 2004 г.), 13 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Глазго, 2003 г.), 11 Международном конгрессе по инфекционным болезням (Канкун, 2004 г.), сертификационных циклах повышения квалификации по специальности «бактериология» для врачей-бактериологов и лаборантов при Центре Госсанэпиднадзора в Смоленской области (Смоленск, 2003-2004 гг.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, госпитальной педиатрии, фармакологии, общей хирургии, микробиологии, сотрудников НИИАХ, микробиологической лаборатории Центра Госсанэпиднадзора в Смоленской области, аспирантов кафедры клинической фармакологии (Смоленск, 2005 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 в центральной печати и 4 - в зарубежной печати.

ЧАСТЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация антибактериальной терапии сепсиса в многопрофильных стационарах"

ВЫВОДЫ

1) Распространенность сепсиса в многопрофильных стационарах России составляет 10-30% от общего числа госпитализированных пациентов с инфекциями, что сопоставимо с результатами международных исследований.

2) Смертность от сепсиса по результатам аутопсий превосходит данные официальной статистики в г. Смоленске за период 2000-2004 гг. и составляет 34,5 и 22,9 на 100 тыс. населения соответственно.

3) Низкая регистрация частоты сепсиса связана с отсутствием единых критериев - 37%) врачей ОРИТ и хирургических отделений используют устаревшие критерии диагностики.

4) В многопрофильных стационарах наиболее часто сепсис развивается у пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей (34,6%), дыхательных путей (28,3%) и интраабдоминальными инфекциями (25,2%).

5) Преобладающими возбудителями сепсиса в многопрофильных стационарах России являются микроорганизмы семейства ЕМегоЪаМепасеае (37%).

6) Фармакодинамическая активность цефоперазона/сульбактама в отношении преобладающих возбудителей сепсиса составляет 86,2%.

7) Клиническая эффективность монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом при оценке на 28-30 день исследования составляет 95,8%.

8) Частота нежелательных явлений при монотерапии сепсиса цефоперазоном/сульбактамом составляет 3,2%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо проводить регулярный надзор за динамикой фармакодинамической активности антибиотиков в отношении основных возбудителей сепсиса (Klebsiella spp., Escherichia coli, Proteus spp., P. aeruginosa, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus).

2. В формуляры лекарственных средств многопрофильных стационаров следует рекомендовать включение следующих препаратов: пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам, цефотаксим, цефтазидим, цефепим, имипенем, амикацин, ципрофлоксацин, ванкомицин, линезолид.

3. Вследствие высокой резистентности возбудителей, в схемах эмпирической терапии сепсиса не рекомендуется использовать бензилпенициллин, оксациллин, аминопенициллины, антисинегнойные пенициллины, гентамицин, тетрациклин, ко-тримоксазол.

4. В связи с высокой клинической эффективностью и безопасностью, цефоперазон/сульбактам в суточной дозе 4-8 г и курсом 10-14 дней может быть рекомендован для эмпирической монотерапии сепсиса в многопрофильных стационарах.

5. Для изучения распространенности и исходов сепсиса на территории Российской Федерации необходимо проведение многоцентровых эпидемиологических исследований с использованием единых диагностических критериев:

• Синдром системного воспалительного ответа:

- Температура > 38°С или < 36°С;

- Частота сердечных сокращений > 90 уд/мин;

- Частота дыхательных движений > 20/мин или РаСОг < 32 мм рт.ст.;

- Лейкоцитоз > 12х109/л или < 4х109/л или палочкоядерных лейкоцитов > 10%.

• Сепсис - системный воспалительный ответ (два или более признаков) на инфекцию.

• Тяжёлый сепсис - сепсис, сопровождающийся нарушением функции органов, гипоперфузией или гипотензией.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Галкин, Дмитрий Валентинович

1. Бекетов A.C., Сидоренко C.B., Писарев В.В., Комаров P.M. Сравнительная клинико-экономическая оценка беталактамных антибиотиков при лечении интраабдоминальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия. // 2003. - 48. - 34-41.

2. Белобородов В.Б. Сепсис современная проблема клинической медицины. //Москва. - 1999. -212 с.

3. Белокуров Ю.Н., Граменицкий А.Б., Молодкин В.М. Варианты клинического течения сепсиса. // Клин. Хир. 1987. - № 1. — С. 17-20.

4. Белокуров Ю.Н., Граменицкий А.Б., Молодкин В.М. Сепсис. М.: Медицина, 1983.- 128 с.

5. Брюсов П.Г., Костюченко A.JI. Многокомпонентная терапия хирургического сепсиса. // Воен.-мед. журн. 1997. - № 3. - С. 28-34.

6. Винницкий Л.И., Витвицкая И.М., Попов О.Ю. Иммунная терапия сепсиса миф или реальность. // Анест. и реаниматол. - 1997. - № 3. -С. 89-87.

7. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Абдоминальный сепсис. // Русск. мед. журнал. 1998. Том 6. - № 11. С. 697-706.

8. Государственный Реестр лекарственных средств. Фонд фармацевтической информации. Интернет-версия.- 2005.

9. Грачев C.B., Пак С.Г., Малов В.А., Городнова Е.А. Современные аспекты патогенеза сепсиса. Терапевтический архив. // 2003. № 11. - С. 84-89.

10. Гринев М.В., Громов М.И. Сепсис: Полемические аспекты проблемы. // Вестн. хир. 1997. - Т. 156, № 4. - С. 56-59.

11. Кузин М.И., Костюченок Б.М., Колкер И.И., Светухин A.M. Современное состояние проблемы хирургического сепсиса. // Сепсис. -Тбилиси. 1984. - С. 199-202.

12. Митрохин С.Д. Сульперазон в лечении тяжёлых инфекций у онкологических больных. Антибиотики и химиотерапия. 2003; 48: 26 -29.

13. Руднов В.А. Септический шок: современное состояние проблемы. // Инфекции и антимикроб, терапия. 2004. - Том 5. - С. 68-75.

14. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство. // М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2004. - 130 с.

15. Современные методы клинической микробиологии. Выпуск 1. -Смоленск. -МАКМАХ. -2003. 104 с.

16. Страчунский JI.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Москва. - 2002. -С. 265-267.

17. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. Современная антимкробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес. - 2002. - С. 60-61.

18. Стручков В.И., Гостищев В.К., Стручков Ю.В. Общая и местная гнойная инфекция. //Вестн. АМН СССР. 1983. - № 8. - С. 34-37.

19. Толстой А.Д., Сопия P.A., Андреев М.И. Эффективность ронколейкинапри остром деструктивном панкреатите. // Терапия вторичных иммунодефицитных состояний. СПб. — 2000. - С. 4-7.

20. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств. Москва - 2004.

21. Хирургический сепсис. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. -СПб.-М.-2001.-315 с.

22. Яковлев В.П., Крутиков М.Г, Алексеев А.А., Гришина И.А., Изотова Г.Н., Кашин Ю.Д. Опыт применения сульперазона (цефоперазон/сульбактам) в комплексном лечении больных с ожоговой инфекцией. Антибиотики и химиотерапия. 1995; 40: 38-41.

23. Abraham Е, Evans Т. Corticosteroids and septic shock. // JAMA. 2002. -Vol. 288.-P. 886-887.

24. Abraham E. The International Sepsis Forum's controversies in sepsis: how will sepsis be treated in 2051? // Crit. Care. 2002. - Vol. 6. - P. 277-278.

25. Abraham E., Anzuetto A., Gutierrez G. Double-blind randomised controlled trial of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor in treatment of septic shock. NORASEPT II Study Group. // Lancet. 1998. - Vol. 351. - P. 929-933.

26. Abraham E., Glausser M.P., Butler Т., e.a. P55 tumor necrosis factor receptor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsis and septic shock. A randomized controlled multicenter trial. // JAMA. 1997. Vol. 277. - P. 1531-1538.

27. Alberti C., Brun-Buisson C., Burchardi H., Martin C., Goodman S., Artigas A. et. al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicenter cohort study. // Intensive Care Med. 2002. - Vol. 28.-P. 108-121.

28. Angus D., Wax R.S. Epidemiology of sepsis: An update. // Crit. Care Med. -Vol. 29. — P. S109-S116.

29. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J., et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. // Crit. Care Med. 2001. - Vol. 29.-P. 1303-1310.

30. Annane D., Bellissant E., Bollaert P.E., Briegel J., Keh Didier, Kupfer Y. Corticosteroids for severe sepsis and septic shock. // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. - CD002243.

31. Annane D., Sebille V., Charpentier C., Bollaer P.E., Francois B., et. al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 862-871.

32. Apisarnthanarak A, Little JR. The role of cefoperazone-sulbactam for treatment of severe melioidosis. // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 34. - P. 721-723.

33. Arich C., Gouby A., Bengler C., e.a. Comparison of the efficacy of cefotaxime alone and the combination cefazolin-tobramycin in the treatment of enterobacterial septicemia. // Pathol. Biol. 1987. - Vol. 35. - P. 613-615.

34. Arndt P, Abraham E. Immunological therapy of sepsis: experimental therapies. //Intensive Care Med. 2001. - Vol. 27. - P. SI04-115.

35. Balk R.A. Pathogenesis and management of multiple organ dysfunction or failure in severe sepsis and septic shock. // Crit. Care Med. 2000. - Vol. 16. -P. 337-352.

36. Balk R.A., Ely E.W., Goyette R.E. Sepsis handbook. NISE 2001. - 119 p.

37. Barriere S.L., Lowry S.F. An overview of mortality risk prediction in sepsis. // Crit. Care Med. 1995. - Vol. 23. - P. 376-393.

38. Behrendt G., Schneider S., Brodt H.G. G J-N., Shah P. Influence of antimicrobial treatment on mortality in septicemia. // J. Chemother. — 1999. -Vol. 11.-P. 179-186.

39. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L., et. al. The American-European Consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1994.-Vol. 149.-P. 818-824.

40. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., et. al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol. 344.-P. 699-701.

41. Bochud P.Y., Calandra T. Pathogenesis of sepsis: new concepts and implications for fiiture treatment. // BMJ. 2003. - Vol. 326. - P. 262-266

42. Bochud P.Y., Glausser M.P., Calandra T. Antibiotics in sepsis. // Intensive Care Med. 2001. - Vol. 27. - S. 33-48.

43. Boillot A., Capellier G., Racadot E., Wijdenes J., Herve P., Barale F. Pilot clinical trial of an anti-TNF alpha monoclonal antibody for the treatment of septic shock. Clin. Intensive Care. // 1995. Vol. 6. - P. 52-56.

44. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B., et al. Definitions for sepsis and organfailure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. // Chest. -1992.-Vol. 101.-P. 1644-1655.

45. Bouza E., Munoz P. Monotherapy versus combination therapy for bacterial infections. // Med. Clinics of North Am. 2000. - Vol. 84. - P. 1357-1389.

46. Bregenzer T., Conene D., Sakmann P., et. al. Is routine replacemnt of peripheral intravenous catherters ncecessary? // Arch. Inter. Med. 1998. — Vol. 158.-P. 151-156.

47. Brismar B., Malmborg A.S., Tunevall G., e.a. Piperacillin-tazobactam versus imipenem-cilastatin for treatment of intra-abdominal infections. // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. - Vol. 36. - P. 2766-2773.

48. Brower R.G., Fessler H.E. Mechanical ventilation in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. // Clin. Chest Med. 2000. - Vol. 21. — P. 491-510.

49. Brun-Buisson C., Doyon F., Carlet J. Bacteremia and severe sepsis in adults: a multicenter prospective survey in ICUs and wards of 24 hospitals. French Bacteremia-Sepsis Study Group. Am J Respir Crit Care Med. // 1996. Vol. 154.-P. 617-624.

50. Bryant R.E., Hood A.F., Hood C.E., Koenig M.G. Factors affecting mortality of gram-negative rod bacteremia. // Arch. Intern. Med. 1971. - Vol. 127. -P. 120-128.

51. Bush L.M., Johnson C.C. Ureidopenicillins and (beta-lactam/beta-lactamaseinhibitor combinations. Inf. Dis. Clin. N. Am. // 2000. - Vol. 14. - P. 1-24.

52. Calandra T., Cometta A. Antibiotic therapy for gram-negative bacteraemia. // Infect. Dis. Clin. North Am. 1991. - Vol. 5. - P. 817-834.

53. Carlet J. Rapid diagnostic methods in the detection of sepsis. // Inf. Dis. Clin. North Am. 1999. - Vol. 13. - P. 483-94.

54. Centers for Disease Control: Increase in national hospital discharge survey rates for septicemia: United States, 1979-1987. // Morb. Mortal. Wkly. Rep. -1990.-Vol. 39.-P. 31-34.

55. Clark R.B., Bartelt M.A., Chan E.L., Dalton H.P. Multicenter study on antibiotic susceptibilities of anaerobic bacteria to cefoperazone-sulbactam and other antimicrobial agents. // J. Antimicrob. Chemother. 1992. - Vol. 29. -P. 57-67.

56. Cohen J., Carlet J., for the INTERSEPT Study Group INTERSEPT: an international, multicenter, placebo-controlled trial of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor alfa in patients with sepsis. Crit Care Med. 1996; 24: 1431-1440.

57. Cohen J., Guyatt G., Bernard R., Calandra T., Cook D., Elbourne D., Marshall J., et. al. New strategies for clinical trials in patients with sepsis and septic shock. // Crit. Care Med. 2001. - Vol. 29. - P. 880-887.

58. Cohen J., Lynn W.A. Microbiological considerations in sepsis. // Sepsis. -1998.-Vol. 2.-P. 101-106.

59. Cohen N.H. Reduced mortality from septic shock: lessons for the future. // Crit. Care Med. 1995. - Vol. 26. - P. 1956-1958.

60. Cohen. J., Abraham E. Microbilogic findings and correlations with serum tumor necrosis factor-alpha in patients with severe sepsis and septic shock. // J. Infect. Dis. 1999.-Vol. 180.-P. 116-121.

61. Connor B.D., Ahrens T.S., Schaiff R., et. al. Acute respiratory distress syndrome. Potential pharmacologic interventions. Clin. Chest Med. 2000. -Vol. 21.-P. 563-587.

62. Cook D., Guyatt G., Marshall J., et. al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the preventino of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 791-797.

63. Corbella X., Ariza J., Ardanuy C., et. al. Efficacy of sulbactam alone in combination with ampicillin in nosocomial infections caused by multiresistant Acinetobacter baumannii. II J. Antimicrob. Chemother. 1998. - Vol. 42. -P. 793-802.

64. Cross AS, Opal SM. A new paradigm for the treatment of sepsis: is it time to consider combination therapy? Ann. Intern. Med. // 2003 - Vol. 138. - P. 502-505.

65. Dellinger R.P. Current therapy for sepsis. Inf. Dis. Clin. North Am. 1999. -Vol. 13.-P. 495-509.

66. Dellinger R.P., Carlet J.M., Masur H., et. al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32. - P. 858-873.

67. Edbrooke D.L., Hibbert C.L., Kingsley J.M., Smith S., Bright N.M., Quinn J.M. The patient-related costs of care for sepsis patients in a United Kingdom adult general intensive care unit. // Crit Care Med. 1999. - Vol. 27. - P. 1760-1767.

68. Eklund A.E., Nord C.E. A randomized multicenter trial of piperacillin-tazobactam versus imipenem/cilastatin in the treatment of severe intraabdominal infections. Swedish Study Group. // J. Antimicrob. Chemother.1993.- Vol. 31 (Suppl. A.). P. 79-85.

69. Ely E.W., Bernard G.R. Transfusions in critically ill patients. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 467-468.

70. Extermann M., Regamey C. Empirical antibiotic treatment of sepsis in non-neutropenic patients: single agent or combination therapy? // Infection. —1994.-Vol. 22.-P. 1-3.

71. Extermann M., Regamey C., Humair L., et al. Initial treatment of sepsis in non-neutropinic patients: ceftazidime alone versus "best guess" combined antibiotic therapy. // Chemotherapy. 1995. Vol. 41. - P 306-315.

72. Ferreira F.L., Bota D.P., Bross A., Melot C., Vincent J.L. Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients. // JAMA. 2001. -Vol. 286.-P. 1754-1758.

73. Fish D.N., Piscitelli S.C., Danziger L.H. Development of resistance during antimicrobial therapy: A review of antibiotic classes and patient characteristics in 173 studies. // Pharmacotherapy. 1995. - Vol. 15. - P. 279-291.

74. Freid M.A., Vosti K.L. The importance of underlying disease in patients with gram-negative bacteremia. // Arch. Intern. Med. 1968. - Vol. 121. - P. 418423.

75. Friedland I, Gallagher G, King T, Woods GL. Antimicrobial susceptibility patterns in Pseudomonas aeruginosa: data from a multicenter Intensive Care Unit Surveillance Study (ISS) in the United States. // J. Chemother. 2004 -Vol. 16.-P. 437-441.

76. Friedland I, Stinson L, Ikaiddi M, Harm S, Woods GL. Resistance in Enterobacteriaceae: results of a multicenter surveillance study, 1995-2000. //1.fect. Control Hosp. Epidemiol. 2003. - Vol. 24. - P. 607-612.

77. Friedman G., Silva E., Vincent J.L. Has the mortality of septic shock changed with time. // Crit. Care Med. 1998. - Vol. 26. - P. 2078-2086.

78. Fu W., Demei Z., Shi W., Fupin H., Yingyuan Z. The susceptibility of non-fermentative gram-negative bacilli to cefoperazone and sulbactam compared with other antibacterial agents. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2003. - Vol. 22. - P. 444-448.

79. Garnacho-Montero J., Garcia-Garmendia J.L., Berrero-Almodovar A., et. al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. // Crit. Care Med. 2003. -Vol. 31.-P. 2742-2751.

80. Geerts W.H., Heit J.A., Clagett G.P. Prevention of venous thromboembolism. //Chest.-2001.-Vol. 119.-P. 132S-175S.

81. Gluck T., Opal S.M. Advances in sepsis therapy. // Drugs. 2004. - Vol. 64. -P. 837-859.

82. Goosens H., MYSTIC Study Group (Europe): MYSTIC program: summary of European data from 1997 to 2000. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2001. -Vol. 41.-P. 183-189.

83. Goldstein E.J., Citron D.M. Comparative in-vitro activity of cefoperazone/sulbactam and 11 other agents against multidrug resistant Bacteroides fragilis group species. // J. Antimicrob. Chemother. 1996. -Vol. 38.-P. 733-737.

84. Greenberg R.N., Cayavec P., Danko L.S., Bowen K., Montazemi R. et. al. Comparison of cefoperazone plus sulbactam with clindamycin plus gentamicin as treatment for intra-abdominal infections. // J. Antimicrob. Chemother. 1994.-Vol. 34.-P. 391-401.

85. Hanberger H., Garcia-Rodriguez J.A., Gobernado M. et al. Antibiotic susceptibility among aerobic Gram-negative bacilli in intensive care units in 5 European countries. // JAMA. 1999. - Vol. 281. - P. 67-71.

86. Hantke M, Holzer K, Thone S, Schmandra T, Hanisch E. The SOFA score in evaluating septic illnesses. Correlations with the MOD and APACHE II score.//Chirurg. 2000. - Vol. 71. - P. 1270-1276.

87. Hebert P.C., Wells G., Blajchman M.A., et. al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 409-417.

88. Holmes C.L., Walley K.R., Chittock D.R., et. al. The effects of vasopressin on hemodynamics and renal function in severe septic shock: A case series. // Intensive Care Med. 2001. - Vol. 27. - P. 1416-1421.

89. Hotchkiss RS, Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 138-150.

90. Hotchkiss S, Harbarth S, Femere K, et.al. Bacteremic sepsis in intensive care: temporal trends in incidence, organ dysfunction, and prognosis. // Crit. Care Med. 2003. - Vol. 31. - P. 390-394.

91. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S., Fraser V.J., Kollef M.H., et. al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. // Chest. 2000. - Vol. 118. - P. 146155.

92. Jaccard C., Troillet N., Harbarth S., e.a. Prospective randomized comparison of imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - Vol. 42. - P. 29662972.

93. Jimenez M.F., Marshall J.C. Souce control in the management of sepsis. // Intens. Care Med. 2001. - Vol. 27. - P. 49-62.

94. Klastersky J., Cappel R., Debusscher L. Effectiveness of betamethasone in management of severe infections. A double-blind study. // N. Engl. J. Med. -1971.-Vol. 284.-P. 1248-1250.

95. Kreger B.E., Craven D.E., McCabe W.R. Gram-negative bacteremia. Reevaluation of clinical features and treatment in 612 patients. // Am. J. Med. -1980.-Vol. 68.-P. 344-355.

96. Krumpe P.E., Cohn S., Garreltes J., e.a. Intravenous and oral mono- or combination therapy in the treatment of severe infections: ciprofloxacin versus standard antibiotic therapy. Ciprofloxacin Study Group. // J.

97. Antimicrob. Chemother. 1999. - Vol. 43 (Suppl. A). - P. 117-128.

98. Leibovici L., Paul M., Poznanski O., et. al. Monotherapy versus beta-lactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative bacteremia: A prospective, observational study. // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. -Vol. 41.-P. 1127-1133.

99. Leibovici L., Shraga I., Drucker M., Konigsberger H., Samra Z., Pitlik S.D. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infections. // J. Intern. Med. 1998. - Vol. 244. - P. 379-386.

100. Leone M., Bourgoin A., Cambon S., Dubuc M., Albanese J., Martin C. Empirical antimicrobial therapy of septic shock patients: Adequacy and impact on the outcome. // Crit. Care Med. 2003. - Vol. 31. - P. 756-763.

101. Li J.T., Lu Y., Hou J., Chen Y.F. et. al. Sulbactam/cefoperazone versus cefotaxime for the treatment of moderate-to-severe bacterial infections: results of a randomized, controlled clinical trial. // Clin. Infect. Dis. 1997. -Vol. 24.-P. 498-505.

102. Liappis A.P., Kan V.L., Rochester C.G., Simon G.L. The effect of statins on mortality in patients with bacteremia. Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 33. - P. 1352-1357.

103. MacArthur R.D., Miller M., Albertson T., et. al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: experience from the MONARCS trial. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 38. - P. 284-288.

104. Martin G.S., Bernard G.R. Airway and lung in sepsis. // Intens. Care Med. -2001,-Vol. 27.-P. 63-79

105. Martin G.S., Mannino D.M., Eaton S., Moss M. The Epidemiology of Sepsisin the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003; 348: 1546-54.

106. McCabe W.R., Jackson G.G. Gram negative bacteremia. // Arch. Inter. Med. 1962.-Vol. 110.-P. 92-100.

107. McGill S.N., Ahmed N.A., Christou N.V. Increased plasma von Willebrand factor in the systemic inflammatory response syndrome is derived from generalized endothelial cell activation. // Crit Care Med. 1998. - Vol. 26. -P. 296-300.

108. Mermel L.A., Maki D.G. Detection of bacteremia in adults: Consequences of culturing inadequate volume of blood. // Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 119.-P. 270-272.

109. Meyer M.M. Renal replacement therapies. // Crit. Care Clin. 2000. - Vol. 16.-P. 29-58.

110. Minneci P.C., Deans K.J., Banks M., Eichacker P.Q., Natanson C. Meta-Analysis: The effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. // Ann. Inter. Med. 2004. - Vol. 141. - P. 47-56.

111. Mira J.P., Cariou A., Grail F., e.a. Association of TNF2, and TNF-alpha promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality: A multicenter study. // JAMA. 1999. - Vol. 282. - P. 561-568.

112. Mizock B.A. Metabolic derangements in sepsis and septic shock. // Crit. Care Clin. 2000. - Vol. 16. - P. 319-346.

113. Molenat F., Boussuges A., Valantin V., et. al. Gallbladder abnormalities in medical ICU patients: an ultrasonographic study. // Intensive Care Med. — 1996.-Vol. 22.-P. 356-339.

114. Mouton Y.J., Beuscart C. Empirical monotherapy with meropenem in seriousbacterial infections. Meropenem Study Group. // J. Antimicrob. Chemother. -1995. Vol. 36 (Suppl. A). - P. 145-156.

115. Natanson C. The sirens songs of confirmatory sepsis trials: Selection bias and sampling eiTor. // Crit. Care Med. 1998. - Vol. 26. - P. 1927-1932.

116. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 2002.

117. Perez J., Dellinger R.P. Other supportive therapies in sepsis. // Intens. Care Med. 2000. - Vol. 27. - P. 116-127.

118. Pildal J., Gotzsche P.C. Polyclonal Immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis: A systematic review. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 39. - P. 38-46.

119. Pittet D., Rangel-Frausto S., Li N., et. al. Systemic inflammatory response syndrome, sepsis, severe sepsis and septic shock: incidence, morbidities and outcomes in surgical ICU patients. // Intensive Care Med. 1995. - Vol. 21. — P. 302-309.

120. Polderman, K.H., Girbes A.R.J. Drug intervention trials in sepsis: divergent results. // Lancet. 2004. - Vol. 363. - P. 1721-1723.

121. Rangel-Frausto M.S. The epidemiology of bacterial sepsis. // Infect. Dis. Clin. North Am. 1999. - Vol. 13. - P. 299-312.

122. Rangel-Frausto M.S., Pittet D., Costigan M., e.a. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. // JAMA. 1995. - Vol. 273. - 117-123.

123. Relio J., Ricart M., Mirelis B., e.a. Nosocomial bacteremia in a medical-surgical intensive care unit: Epidemiologic characteristics and factors influencing mortality in 111 episodes. // Intensive Care Med. 1994. - Vol. -20.-P. 94-98.

124. Richards M., Thursky K., Buising K. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care. // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 24.-P. 3-22.

125. Rivers EP, Nguyen HB, Amponsah D. Sepsis: a landscape from the emergency department to the intensive care unit. // Crit. Care Med. 2003. -Vol. 31.-P. 968-969.

126. Safdar N., Handelsman J., Maki D.G. Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. // Lancet Infect. Dis. 2004. - Vol. 4. - 519-527.

127. Salvo I., de Cian W., Músico M. The Italian SEPSIS study: Preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. // Intensive Care Med. 1995. - Vol. 21. - P. S244-S249.

128. Sands K.E., Bates D.W., Lanlcen P.N., e.a. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers. Academic Medical Center Consortium Sepsis Project Working Group. // JAMA. 1997. - Vol. 278. - P. 234-240.

129. Saravolatz L.D., Wherry J.C., Spooner C. Clinical safety, tolerability, and pharmacokinetics of murine monoclonal antidody to human tumor necrosis factor-alfa. //J. Infec. Dis. 1994. - Vol. 169. - P. 214-217.

130. Sasse K.C., Nauenberg E., Long A., e.a. Long-term survival after intensive care unit admission with sepsis. // Crit. Care Med. 1995. - Vol. 23. - P. 1040-1047.

131. Sattler F.R., Weitekamp M.R., Ballard J.O. Potential for bleeding with the beta-lactam antibiotics. Ann. Intern. Med. 1986. - Vol. 105. - P. 924.

132. Schierhout G., Roberts I. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomized trials. // BMJ. 1998. - Vol. 316. - P. 961-964.1

133. Schrank J.H. Jr., Kelly J.W., McAllister C.K. Randomized comparison of cefepime and ceftazidime for treatment of hospitalized patients with gramnegative bacteremia. // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol. 20. - P. 56-58.

134. Schummer W. Steroids in the treatment of clinical septic shock. // Ann. Surg. 1976.-Vol. 184.-P. 333-341.

135. Simon L., Gauvin F., Amre D.K., Saint-Louis P., Lacroix J. Serum procalcitonin and c-reactive protein levels as markers of bacterial infection: A systematic review and meta-analysis. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 39. —1. P. 206-217.

136. Solberg, C.O., Sjursen H. Safety and efficacy of meropenem in patients with septicaemia: a randomized comparison with ceftazidime, alone or combined with amikacin. // J. Antimicrob. Chemother. 1995. - Vol. 36. (Suppl. A). -P. 157-166.

137. Steel A., Bihari D. Choice of catecholamine: does it matter? // Curr. Opin. Crit. Care. 2000. - Vol. 6. - P. 347-353.

138. Stothert J.C., Simonowitz D.A., Dellinger E.P., et. al. Randomized prospective evaluation of cimetidine and antacid control of gastric pH in the critically ill. // Ann. Surg. 1980. - Vol. 192. - P. 169-174.

139. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342.-P. 1301-1308.

140. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317. - P. 659-665.

141. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Gamacho J, Alcala MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. // Chest 2003. - Vol. 123. P. 1615-24.

142. Vincent J.L. Endpoints in sepsis trials: More than just 28-day mortality? // Crit. Care Med. 2004 - Vol. 32. - P. S209-S218.

143. Vincent J.L. Hemodynamic support in septic shock. // Intens. Care Opin. Crit. Care. 2000. - Vol. 27. - P.80-92.

144. Vincent J.L. Procalcitonin: The marker of sepsis? // Crit. Care Med. 2000. -Vol. 28.-P. 1226-1228.

145. Vincent J.L., Abraham E., Annane D., et.al. Reducing mortality in sepsis: new directions. // Crit. Care Med. 2002. - Vol. 6. - P. S 1-18.

146. Vincent J.L., Anaissie E., Bruining H., et. al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. // Intenseve Care Med. Vol. 24. - P. 206-216.

147. Waikar S.S., Chertow G.M. Crystalloids versus colloids for resuscitation in shock. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2000. - Vol. 9. - P. 501-504.

148. Wang F.D., Lin M.L., Lee W.S., Liu C.Y. In vitro activities of beta-lactam antibiotics alone and in combination with sulbactam against gram-negative bacteria. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2004 - Vol. 23. - P. 590-595.

149. Ware L.B., Matthay M.A. The acute respiratory distress syndrome. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 1334-1348.

150. Wenzel R.P., Pinsky M.R., Ulevitch R.J., Young L. Current understanding of sepsis. // Clin. Infect. Dis. 1996. - Vol. 22. - P. 407-413.

151. Wheeler A.P., Bernard G.R. Treating patients with severe sepsis. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 207-214.

152. Wichmann M.W., Inthorn D., Andress H-J., e.a. Incidence and mortality of severe sepsis in surgical intensive care patients: The influence of patient gender on disease process and outcome. // Intensive Care Med. 2000. - Vol. 26.-P. 167-172.

153. Williams J.D. beta-lactamase inhibition and in vitro activity of sulbactam andsulbactam/cefoperazone. // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 24 - P. 494-497.

154. Williams J.D. beta-lactamases and /beta-lactamase inhibitors. // Int. J. Antimicrob. Agents. 1999. - Vol. 12. - P. S3-7.

155. Winston D.J., Bartoni K., Bruckner D.A., Schiller G.J., Territo M.C. Randomized comparison of sulbactam/cefoperazone with imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocytopenic patients. // Clin. Infect. Dis. 1998. - Vol. 26. - P. 576-583.

156. Young L.S., Martin W.J., Meyer R.D., Weinstein R.J., Anderson E.T. Gramnegative rod bacteremia: microbiologic, immunologic, and therapeutic considerations. // Ann. Intern. Med. 1977. - Vol. 86. - P. 456-471.

157. Zhang Y.L., Li J.T. The in vitro activity of sulbactam combined with third generation cephalosporins against third generation cephalosporin-resistant bacteria. Int. J. Antimicrob. Agents. 2001. - Vol. 17. - P. 143-146.