Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-эпидемиологическое значение бактериемии

На правах рукописи

4849469

ГРУВЕР Клавдия Павловна

КЛИНИКО - ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БАКТЕРИЕМИИ.

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

' 9

Н10Н2011

Москва 2011

4849469

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор В. Б. Белобородов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. А. Малов

доктор медицинских наук, профессор В. И. Лучшев

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

заседании диссертационного совета Д 208.071.02 ГОУ ДПО^Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (123445, г. Москва, ул. Беломорская,

Защита состоится « 23 » июня 2011 года в «

»часов на

Д. 19).

Автореферат разослан «_

2011г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

В. Я. Кицак

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Выявление бактериемии в клинической практике, обычно, указывает на тяжесть и неблагоприятный прогноз течения инфекции. Тем не менее, количество публикаций, посвященных изучению эпидемиологии внебольничных и нозокомиальных инфекций, сопровождающихся бактериемией, остается недостаточным. Большинство таких исследований имеет узкую направленность и посвящено определенным нозологиям (сепсис, пневмония и другие). Если о значении и частоте бактериемии при сепсисе или пневмонии имеются определенные представления, то о клиническом значении выделения флоры из крови пациентов с другой патологией, в том числе, без синдрома генерализованной воспалительной реакции, информация очень ограничена. Существуют различные подходы к клинической оценке положительных посевов крови [АССР, 1992, Бслобородов В.Б., 2000]. Некоторые авторы для оценки клинической значимости бактериемии рекомендуют ориентироваться на наличие признаков инфекционного процесса [Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2006], другие - на вид возбудителя и кратность его выделения из образцов крови [Белобородов В. Б., 2009]. Существует проблема контаминации образцов крови посторонней микрофлорой и возникающих в связи с этим клинических проблемах интерпретации полученных данных [Грачев С. В., Малов С. Г., Городнова Е. А., 2003]. Поэтому выделение условно-патогенной флоры из крови требует глубокого клинического анализа [Яковлев С. В., 2001].

Цель исследования: Изучение эпидемиологических и клинико-микробиологических особенностей бактериемии у пациентов крупной многопрофильной больницы для совершенствования лечения.

Задачи:

1. Изучить этиологическую структуру бактериемии в крупной многопрофильной больнице

2. Определить клинические особенности течения инфекционного процесса у пациентов с бактериемией в зависимости от тяжести и локализации инфекции

3. Выявить особенности этиологии бактериемии и источников инфекции у погибших пациентов.

4. Изучить этиологическую структуру, чувствительность к антибиотикам возбудителей бактериемии и адекватность антибактериальной терапии

Научная новизна исследования:

1. Впервые проведено комплексное многолетнее клинико-эпндсмиологичсское изучение всех случаев бактериемии в крупной многопрофильной больнице. Выявлены различия в этиологической структуре бактериемии в профильных отделениях и необходимость дифференцированного подхода к выбору стартовых режимов эмпирической антибактериальной терапии.

2. Разработан алгоритм клинической оценки результатов микробиологического исследования крови в зависимости от возбудителя и тяжести инфекционного процесса.

3. Получены новые данные по этиологической структуре бактериемии и источникам инфекции у погибших пациентов, определены факторы риска летального исхода - выделение грамотрицателыюй и смешанной бактериальной флоры.

4. Получены данные по современному уровню чувствительности к антибактериальным препаратам и эффективности эмпирических

режимов антибактериальной терапии, основанные на данных микробиологического мониторинга у пациентов крупного многопрофильного стационара.

Научно —практическая ценность работы:

Разработан алгоритм, основанный на сопоставлении возбудителя бактериемии и степени выражснносги инфекционного процесса, который позволил повысить диагностическую значимость микробиологического исследования. Новые данные о высокой клинической значимости выделения из крови коагулазонегативных стафилококков, особенно у пациентов терапевтического и неврологического профиля, указывают на необходимость применения в эмпирическом режиме антибактериальной терапии препаратов, активных против стафилококков.

Выделение из крови грамотрицательной и полимикробной флоры сопровождается более тяжелым течением инфекционного процесса и увеличивает вероятность летального исхода. Поэтому режимы эмпирической антибактериальной терапии должны быть активными против предполагаемого возбудителя. При лечении больных со средней тяжестью процесса антибиотики должны быть активными, преимущественно, против грамположительной флоры (стафилококки). У более тяжелых пациентов с риском выделения неферментирующей флоры (псевдомонады, ацинетобактерии) требуются препараты, преодолевающие основные механизмы естественной и приобретенной резистентности (антипсевдомонадные бета-лактамные антибиотики, комбинированные режимы антибактериальной терапии). Включение в эмпирическую терапию препаратов активных против грибов не является актуальным, т.к. их вклад в этиологическую структуру инфекций, сопровождающихся бактериемией, незначительный. Раннее назначение адекватной антибактериальной терапии достоверно увеличивает вероятность благоприятного исхода.

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты изучения этиологической структуры бактериемии в зависимости от выраженности инфекционного процесса свидетельствуют о преобладающем значении грамположительной флоры, в основном стафилококков.

2. По мерс утяжеления инфекционного процесса у пациентов с бактериемией вклад грамположительной флоры уменьшается, а грамотрицательной - увеличивается.

3. У пациентов с бактериемией подтверждена взаимосвязь между этиологией и локализацией источника инфекции, летальностью и степенью тяжести инфекционного процесса.

4. Данные локальной чувствительности нозокомиальной флоры укладываются в рамки основных современных тенденций: грамположительная флора, резистентная к оксациллину, чувствительна к ванкомицину и линезолиду; энтеробактсрии - к карбапенемам и цефепиму; чувствительность неферментирующей флоры (Ps.aeruginosa, Acinetobacter spp.) в каждом конкретном случае малопредсказуема. Поэтому эмпирический режима антибактериальной терапии должен быть основан на данных локального микробиологического мониторинга, а его коррекция возможна только по актуальным результатам микробиологического исследования.

5. Раннее назначение адекватной антибактериальной терапии достоверно увеличивает частоту излечения.

Внедрение в практику

Разработанный алгоритм интерпретации положительного посева крови применительно к пациентам разных нозологических форм в зависимости от выраженности признаков инфекционного процесса, данные 6

чувствительности гемокультур к антибактериальным препаратам внедрены в практику работы 30 отделения инфекционной реанимации и 35 инфекционного отделения ГКБ им. С. П. Боткина (г.Москва) при лечении больных с бактериемией.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе три статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, журналы: «Инфекционные болезни», «Детские инфекции» и «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия».

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры Инфекционных болезней ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» и кафедры Инфекционных болезней ФГУ Института повышения квалификации ФМБА РФ 22.12.2010г.

Основные положения диссертации обсуждались на Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням, Москва 2010, и VIII Научно - практическая конференция «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений», Москва 2010.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из следующих глав: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 57 таблицами. Библиографический указатель включает 54 отечественных и 82 зарубежных литературных источника.

Диссертация выполнена на кафедре Инфекционных болезней ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» (заведующая кафедрой д.м.н., профессор Н.М.Беляева)

при научном сотрудничестве с микробиологической лабораторией и отделениями ГКБ им. С. П. Боткина г.Москвы.

Содержание работы Материалы и методы исследования.

Для достижения цели исследования все случаи выделения бактерий из крови были внесены в автоматизированную базу данных. При клинической оценке факта бактериемии учитывали наличие или отсутствие признаков инфекционного процесса (клинические, параклинические и лабораторные данные), а также степень выраженности синдрома генерализованной воспалительной реакции. Для исключения ошибок связанных с повторным учетом одной и той же культуры в каждом случае фиксировали только первый эпизод бактериемии.

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В базу данных были внесены 608 пациентов с положительной гемокультурой, находившиеся на лечении в ГКБ им. С. П. Боткина с 2000 по 2007 года, вне зависимости от наличия или отсутствия признаков синдрома генерализованной воспалительной реакции и очага инфекции, без учета сроков посева крови с момента поступления в стационар. Образцы крови для посева брали с помощью венепункции в асептических условиях, пробы крови, взятые из ранее установленных катетеров в центральных венах, в настоящем исследовании не оценивались. Посев крови осуществлялся во флаконы со стандартными средами. Первичная инкубации производилась в автоматизированной системе длительного мониторирования ВАСТЕК. ("Becton Dickinson", США) или BacT/ALERT 3D (bioMerieux, Франция). Исследование положительных гемокультур проводили по общепринятой схеме: высев на плотные питательные среды (5% кровяной агар, желточно -солевой и энтерококкагар, среды Эндо и Сабуро) с последующим 8

выделением чистой культуры и идентификацией. Для идентификации микроорганизмов по биохимическим признакам применяли наборы BBL CRYSTAL Identification Systems Enteric/ Nonfermenter ID Kit ("Becton Dickinson", США). Определение чувствительности выделенных патогенов к антибактериальным препаратам проводили методом диффузии в агар с использованием дисков. Исследования проводились под руководством заведующего лабораторией микробиологической диагностики ГКБ им.С.П.Бокина к. м. н. В.Г.Жуховицкого.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.

Всего изучено 608 историй болезни, из них 354 - мужчин в возрасте от 15 до 85 лет (медиана - 45 лет) и 254 - женщин в возрасте от 15 до 95 лет (медиана - 54 года). Все пациенты с бактериемией были разделены на 3 группы: I группа - с неустановленным очагом инфекции (130 пациентов), 2 группа - с локальными очагами инфекции (222 пациента), 3 группа - с проявлениями синдрома генерализованной воспалительной реакции (256 пациентов).

Для взятых в исследование пациентов была разработана специальная карта, включавшая основные клинические, микробиологические и лабораторные данные. Результаты статистически обрабатывались с помощью пакета компьютерной программы "Microsoft office EXCEL 2000". Для установления достоверности разницы полученных результатов в сравниваемых группах использовался непараметрический критерий х2.

Результаты исследования.

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА БАКТЕРИЕМИЙ.

Изучено 608 результатов положительных посевов крови. У части пациентов выделена смешанная флора, поэтому количество выделенных микроорганизмов составило 710. Из них 521 (73,4%) - грамположительных и 167 (23,5%) - грамотрицательных микробов, 9 (1,3%) - грибов рода Candida и

9

13 (2%) - прочая флора. В группу «прочие» включены: Peptostreptococcus (2), Clostridium splicndoides (1), Clostridium innocuum (2), Bacillus ccrcus (4); Lactobacillus species (2), Hemophilus parainfluenzae (2). Анаэробы были выделены при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с синдромом позиционной травмы, абсцессом левой ягодичной области, абсцессом крыло-небного пространства и кавернозно-инфильтративным туберкулезом. В двух случаях выделения лактобацилл имелись указания на нарушения функции желудочно-кишечного тракта. B.cereus выделены от больных с различными видами инфекции: пиелонефритом, инфицированным панкреонекрозом, менингоэнцефалитом и пневмонией. Этиологическая структура бактериемии представлена в таблице 1.

Таблица 1. Этиологическая структура бактериемии

Микрооргашгш Без установленного очага инфекшш С установленным очагом инфекции С установленным очагом и сепсисом Итого

N* о/ /о N % N % N

Грамноложитсльпан флора

CoNS** 90 65.2 81 30.1 79 26.1 250

S. aureus 11 8 48 17.8 82 27.1 141

Streptococcus spp. 14 10.1 36 13.4 30 9.9 80

Другая Гр+ флора 13 9.3 18 6.7 19 6.3 50

Грамотри нательная флора

Enterobactcriacca 3 2.1 53 19.7 53 17.5 109

Нефермеитирующие 5 3.6 25 9.3 28 9.2 57

Другая флора

Прочие (без анаэробов) 2 1.4 3 1.1 4 1.4 9

Анаэробы 0 0 1 0.4 3 1 4

Candida 0 0 4 1.5 5 1.7 9

Всего 138 100 269 100 303 100 710

N* - абсолютное количество пациентов; CoNS** - коагулазонсгативныс стафилококки

В группе пациентов без установленного очага инфекции основной причиной бактериемии были коагулазонсгативныс стафилококки (70%), другие возбудители представлены ограниченным количеством нсферментиругощей флоры (п = 5) и энтеробакгерий (п = 3). У пациентов с локальными инфекциями (2 группа) также преобладала грамположительная флора: CoNS (30%), S. aureus (18%), Streptococcus spp. (13%) и другие (7%); грамотрицательная флора представлена энтсробактсриями (20%) и неферментирующей флорой (9%); у 4 пациентов выделены кандиды. У больных сепсисом (3 группа) стафилококки составили 53%: S.aureus (27%) и CoNS (26%) встречались одинаково часто; существенно реже выделяли другую грамположитсльную флору - Streptococcus spp. (10%) и прочие (6,3%). Вклад грамотрицатсльной флоры был существенно более скромным: Enterobacteriacea (17,5%) и неферментирующие бактерии (9%). В 3 (1%) случаях выделена анаэробная флора, в 5 - кандиды. Таким образом, в этиологической структуре всех трех групп изученных пациентов преобладала грамположительная флора, количество грамотрицательных микробов было меньше, анаэробы и грибы рода кандида выделяли редко: их суммарный вклад составил менее 4%.

ИСТОЧНИКИ БАКТЕРИЕМИИ.

СТРУКТУРА ИСТОЧНИКОВ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С БАКТЕРИЕМИЕЙ.

Информация об источниках бактериемии является принципиальной с клинической точки зрения, так как способствует оптимизации выбора метода лечения: хирургическая санация очага, антибактериальная терапия или их сочетание. Локализация источника инфекции в большинстве случаев определяет этиологию возбудителей, особенно при внеболышчных инфекциях, так как она связана с флорой, которая в нормальных условиях контаминируег данный локус. При нозокомиальных инфекциях ситуация осложняется тем, что инвазивные методы обследования и лечения могут приводить к контаминации локусов инфекции различной флорой, в том числе не типичной для данного локуса в нормальных условиях. Поэтому данные о соответствии локуса инфекции и характерной для него этиологии бактериемии позволяет оптимизировать целенаправленный поиск источника. В таблице 2 представлены установленные источники инфекций у пациентов с бактериемией.

Таблица 2. Структура источников инфекции.

Источник инфекции С установленным очагом инфекции С установленным очагом и сепсисом Итого

N* % N* % N* %

Органы брюшной полости 55 25 43 20 98 22

Органы дыхания 71 32 63 29 134 30

Кожа, мягкие ткани, опорно-двигательный аппарат 23 10 37 17 60 14

Сердце и крупные сосуды 27 12 29 13 56 13

Нервная система 13 6 15 7 28 6

ЛОР-органы 9 4 И 5 20 5

Органы мочевыделения и репродукции 24 И 22 10 46 10

Всего 222 100 220 100 442 100

N* - абсолютное количество пациентов

Наиболее частыми источниками бактериемии в обеих группах оказались очаги инфекции в органах дыхания (30%) и брюшной полости (22%), в три раза реже источниками бактериемии были инфекции кожи и мягких тканей (14%), сердца и крупных сосудов (13%); еще реже - органы мочевыделения и репродукции (10%), центральная нервная система (6%) и ЛОР-органы (5%). В структуре отдельных источников инфекции имеется определенное сходство и различие внутри рассматриваемых групп. Так, например, наиболее частым источником бактериемии в обеих группах была пневмония (более 90% случаев), однако, у больных с бактериемией и сепсисом, она была причиной синдрома генерализованной воспалительной реакции. Основным источником инфекции органов брюшной полости в обеих группах был перитонит. Но в первой группе причиной перитонита был перитонеальный диализ у больных с терминальной почечной недостаточностью, а во второй -деструктивный панкреонекроз. Источники инфекции кожи и мягких тканей в обеих группах представлены инфицированными пролежнями, подкожными и межмышечными абсцессами. Бактериальный эндокардит был важнейшим источником бактериемии в сердечно - сосудистой системе, другими источниками инфекции были центральные катетеры, артерио - венозные фистулы, тромбофлебит. Основным источником инфекции органов моче -половой системы у пациентов обеих групп был пиелонефрит; центральной нервной системы - гнойный менингоэцефалит в виде основного заболевания или осложнения черепно-мозговой травмы. Источники инфекции ЛОР -органов в обеих группах наблюдались очень редко. Этиологическая структура возбудителей бактериемии у больных с источниками инфекции одной локализации в обеих группах оказалась

сходной, что объясняется особенностями внутренней организации ГКБ им. С. П. Боткина, т. к. больные обеих исследуемых групп находились на лечении в одних и тех же отделениях. Тем не менее, при более детальном рассмо трении источников инфекции и возбудителей бактериемии наблюдаются существенные различия.

На рисунках 1 и 2 представлены данные по этиологии бактериемии у пациентов с установленным источником инфекции и сепсисом.

Рисунок 1. Распределение возбудителей при различных источниках инфекции у больных с бактериемией и установленным источником инфекции.

МГ1С - мочеполовая система, ЦНС - центральная нервная система, ССС - сердечно -сосудистая система, Органы бр* полости-органы брюшной полости._____

У пациентов без сепсиса наиболее частым источником инфекции были органы дыхания. Из крови этих больных выделены (в убывающем порядке, по количеству) S.aureus, Enterobacteriaccae, неферментирующие бактерии и CoNS. Из крови больных с источником инфекции в органах брюшной полости наиболее часто выделяли энгеробактерии, их количество было сопоставимо со стафилококками (S.aureus и CoNS вместе взятыми). Из крови

половины пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей выделены CoNS, другая флора встречалась значительно реже. У пациентов с инфекциями сердечно - сосудистой системы около трети бактериемий были вызваны коагулазонегативными стафилококками, реже - Streptococcus spp. CoNS оказались причиной бактериемии у половины пациентов с очагом инфекции в центральной нервной системе и 2/3 пациентов с патологией ЛОР - органов. Среди возбудителей бактериемии у пациентов с источником инфекции в органах мочевыделения и репродукции преобладала грамотрицательная флора, энтеробактерии выделялись в половине случаев.

Рисунок 2. Распределение возбудителей при различных источниках инфекции у больных с бактериемией и сепсисом.

У пациентов с бактериемией и сепсисом также наиболее частым источником инфекции были органы дыхания. Наиболее часто из крови этих больных выделялись стафилококки (S.aureus и коагулазонегативные стафилококки), которые вместе составили около половины всех возбудителей. Примерно с одинаковой частотой встречались энтеробактерии и неферментирующие бактерии. Из крови больных с источником инфекции в органах брюшной

полости чаще выделялись коагулазоиегативные стафилококки, энтеробактерии и S.aureus. При инфекциях кожи и мягких тканей - S.aureus, энтеробактерии, CoNS, Streptococcus spp были основными возбудителями бактериемии. При инфекции сердечно - сосудистой системы преобладали S.aureus, которые составили около 50% грамположительной флоры. Такая же тенденция наблюдалась в отношении грамположительной флоры при наличие источника инфекции в центральной нервной системе. Среди грамотрицательных микробов, выделенных из крови больных с источником инфекции в центральной нервной системе, количество штаммов Enterobacteriaceae было в три раза больше, чем неферментирующих бактерий. Возбудители бактериемии при источнике инфекции в ЛОР - органах малочисленны и представлены практически одинаковым количеством коагулазонсгативных стафилококков, S.aureus, Streptococcus spp. и грамотрицательной флоры. Среди гемокультур, выделенных из крови больных с источником инфекции в моче - половой системе, примерно равное количество выделено энтеробактерии и CoNS, в два раза реже выделяли S.aureus и Streptococcus spp.

Таким образом, несмотря на сходство в распределении источников инфекции в группе пациентов без сепсиса и с сепсисом, необходимо отметить различия в этиологической структуре возбудителей бактериемии при различной локализации инфекции в группах пациентов.

КЛИНИКО - ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕТАЛЬНЫХ СЛУЧАЕВ У БОЛЬНЫХ С БАКТЕРИЕМИЕЙ.

Важное эпидемиологическое значение имеет анализ летальных исходов пациентов с бактериемией (таблица 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика исходов у больных с

бактериемией.

Всего

больных Умерло Летальность

Категория больных (N) (N) (%)

Без установленного очага инфекции 130 21 16

С установленным очагом инфекции 222 46 21

С установленным очагом инфекции и сепсисом 256 154 60

Итого: 608 221 36

Среди обследованных пациентов с бактериемией погнб 221 (36%) пациент. В группе больных с бактериемией без установленного очага инфекции летальность составила 16%, в группе с установленным источником инфекции - 21% и в группе пациентов с сепсисом - 60%. Разница в показателях летальности между всеми группами является статистически достоверной (р < 0,01).

Важнейшие возбудители бактериемии у погибших пациентов разных групп представлены в таблице 4.

Таблица 4. Этиологическая структура бактериемии у пациентов с

летальными исходами.

Микроорганизм Без установленного очага инфекции С установленным очагом инфекции С установленным очагом и сепсисом Итого

N % N % N % N

Грамположнтельная флора

CoNS 14 61 17 30,0 47 24,6 78

S. aureus 4 17 7 12,5 49 25,7 60

Streptococcus spp. 1 4 5 9,0 16 8,4 22

Другая Гр+ флора 2 9 5 9,0 11 5,8 18

Грамотрицатсльпаи флора

Entcrobaeteriacea 1 4 14 25 39 20,4 54

1 [сферментнрующие 1 4 7 12,5 21 И 29

Другая флора

Прочие 0 0 0 0 2 1 2

Анаэробы 0 0 0 0 2 1 2

Candida spp. 0 0 1 2 4 2 5

Всего 23 100 56 100 191 100 270

В первой группе погибших больных превалировала грамположительная флора (86%). Основными возбудителями бактериемии были CoNS, S.aureus выделялись, примерно, в 3,5 раза реже, другие грамноложитсльныс возбудители - в единичных случаях. Так же редко выделяли грамотрицательных бактерий (Serracia marcescens, Pseudomonas aeruginosa). Во второй группе больных наиболее частыми возбудителями бактериемии были CoNS (30%), другие грамположительные бактерии суммарно составила также 30%. Среди грамотрицательной флоры преобладали энтеробактсрии, неферментирующие бактерии выделялись в два раза реже. В третьей группе больных также преобладали стафилококки, причем S.aureus выделялся, примерно, с такой же частотой, как и CoNS, 14% составила другая грамположительная флора. Грамотрицатсльная флора составила 30% бактериемий, энгеробактерии выделяли в два раза чаще, чем неферменирующие, т.е. наблюдалась тенденция, аналогичная предыдущей группе. В двух случаях из крови выделены анаэробы, в двух - Bacillus ccreus и в четырех - Candida spp.

Таким образом, грамположительная флора составила почти 70% всех гсмокультур, при этом 50% всех гемокультур и почти 80% всей грамположительной флоры составили стафилококки. По мере утяжеления инфекционного процесса доля выделенных коагулазонегативных стафилококков уменьшалась, а доля S.aureus и другой грамположительной флоры увеличивалась. Доля грамотрицательной флоры суммарно составила 30% всех гемокультур, при этом энтеробактерии преобладали над неферментирующими бактериями.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ СЕПСИСА К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ. Проведено изучение чувствительности к антибактериальным препаратам 227 (139 грамположитсльных и 88 грамотрицательных) штаммов возбудителей бактериемии, выделенных из крови больных сепсисом вне зависимости от профиля госпитализации. В таблице 5 представлены результаты определения чувствительности стафилококков в оксациллину.

Таблица 5. Распределение S.aureus и коагулазонсгативпых стафилококков в

зависимости от чувствительности к оксациллину.

Чувствительные Резистентные к

Возбудитель к оксациллину оксациллину Всего

N % N % N

S.aureus 45 70 19 30 64

CoNS 18 34 35 66 53

Показано, что среди изученных штаммов S.aureus около 70% являются резистентными к оксациллину и представляют собой, так называемые резистентные к оксациллину/метициллину золотистые стацилококки (MRSA). Среди коагулазонсгативпых стафилококков (CoNS) резистентность к оксациллину была существенно ниже (34%). В отношении не бста-лактамных антибиотиков чувствительность CoNS и S.aureus была одинаковой в отношении фузидиевой кислоты, однако в отношении рифамиицина и тримстаприма/сульфомстоксазола чувствительность CoNS была ниже.

Таблица 6. Активность антибиотиков в отношении Streptococcus spp. (22

штамма)

Антибиотики Ч УР Р

п(%) п(%) п(%)

Линезолид 22(100) 0 0

Напкомшшп 22(100) 0 0

Доксициклин 13(59) 4(18) 5(23)

Меропепсм 17(77) 0 5(23)

I (сфомандол 15(68) 2(9) 5(23)

Цефаклор 7(32) 10(45) 5(23)

Ч - чувствительные, УР- умеренно резистентные, Р - резистентные

Все представители Streptococcus spp. (включая энтерококков) (таблица 6) проявили высокую чувствительность к линезолиду, ванкомицину и бста-лактамным антибиотикам. Однако появление среди стрептококков штаммов с промежуточной резистентностью и резистентных к меропенему, цефомандолу и доксициклину указывает на включение в эту подгруппу энтерококков (стрептококков группы D), которые отличаются от всех стрептококков сниженной чувствительностью к бета-лактамным антибиотикам (цефалоспоринам и карбапенемам).

Чувствительность представителей семейства Enterobacteriaceae к основным антибактериальным препаратам представлены в таблице 7.

Таблица 7. Чувствительность представителей семейства Enterobacteriaceae к основным антибактериальным препаратам_

Микроб N абс. Антибактериальные препараты

КП S(a6c./ %) U.CIV S(a6c./%) цсш S(a6c./%) ФХ S(a6c./%) АГ S(a6c./%)

Kl. pneumoniae 23 23/100 21/91 4/17 н/о 3/13

E.coli 7 7/100 5/71 3/43 2/29 3/43

Enterobacter spp. 12 12/100 9/75 3/25 Н/О 7/58,3

Serratia spp. 10 10/100 8/80 4/40 Н/О 7/70

Pr.mirabilis 7 7/100 6/86 3/43 Н/О Н/О

КП - карбапенемы; ЦС - цефалоспорины; S - абсолютное количество чувствительных штаммов; ФХ - фторхииолоны; АГ - аминогликозмды; 11/0 - чувствительность не определялась

Наиболее часто среди энтеробактерии встречались клебсиеллы (п = 23). Сниженная чувствительность к цефалоспоринам 3 генерации и

амииогликозидам указывает па высокую вероятность наличия механизма резистентности, связанного с выработкой Р-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) у подавляющего количества (83-87%) клебсиелл, что позволяет интерпретировать их как преимущественно нозокомиальную флору. Механизм сцепленной с продукцией БЛРС резистентности определяет очень низкую активность аминогликозидов (13%).

Среди исследованных штаммов энтеробактеров (п = 12) также отмечается существенное снижение активности цефалоспоринов 3 генерации, доля резистентных штаммов составляет от 50 до 75%. Это снижение активности также связано с продукцией БЛРС. Однако в отличие от клебсиелл энтеробактсры могут иметь дополнительный механизм резистентность -хромосомные бета-лактамазы класса С, которые способны разрушать цефалоспорпны 3 и, в меньшей степени, цефалоспорины 4 генерации (цефепим). Количество продуцентов таких бета-лактамаз в изученной популяции микробов составило 25%. Сниженная чувствительность к амииогликозидам (амикацин) у 42% штаммов указывает на наличие аминогликозид-модифицируюших ферментов, ассоциированных с продукцией БЛРС.

Характеристика резистентности серраций (п = 10) оказалась очень похожей на энтеробактеров и связана с продукцией как БЛРС, так и хромосомных бета-лактамаз класса С, что приводило к формированию фенотипа резистентности связанному именно с этими механизмами. Однако продуцентов БЛРС оказалось несколько меньше - не более 60%, продуцентов хромосомных бета-лактамаз - около 20% и наличие аминогликозид-модифицируюших ферментов-у 30% штаммов. Фенотип резистентности коли (п = 7) оказался сходным с клебсиеллами. Основным механизмом резистентности также была продукция БЛРС у 70% штаммов, резистентность к амииогликозидам (57%) и фторхинолонам (71%) можно интерпретировать, как плазмидную передачу резистентности, ассоциированную с продукцией БЛРС.

Фенотип резистентности протеев определяется такими же механизмами, как у энтеробактеров и серраций (п = 7). Однако уровень резистентности протеев оказался существенно ниже, чем у указанных выше представителей энтеробактерий. По-видимому, у выделенных штаммов резистентность была связана в большей степени с продукцией штаммами протеев БЛРС (57%) и в меньшей степени с продукцией хромосомных бета-лактамаз класса С (14%). Чувствительность к антибиотикам неферментирующих бактерий приведена в таблице 8.

Таблица 8. Активность антибиотиков в отношении Ps.acruginosa (п = 20) и Acinetobacter spp. (n = 9)

Антибиотики Ps.acruginosa Acinetobacter spp.

Ч УР Р Ч УР р

п(%) п(%) п(%) п(%) п(%) п(%)

Имипенсм 19(95) 1(5) 0 7(78) 1(11) 1(11)

Мсропенем 17(85) 2(10) 1(5) 6(67) 1(11) 2(22)

Гентамицин 6(30) 4(20) 10(50) 2(22) 1(11) 6(67)

Амикацин 7(35) 5(25) 8(40) 6(67) 1(11) 2(22)

Цефтазидим 8(40) 5(25) 7(35) 3(33) 1(П) 5(56)

Колистин 20(100) 0 0 3(33) 3(33) 3(33)

Азтреонам 9(45) 5 (25) 6(30)

Ч - чувствительные, УР - умеренно резистентные, Р - резистентные

Отличительной особенностью неферментирующей флоры является наличие нескольких механизмов резистентности. В отношении выделенных штаммов псевдомонад необходимо отметить достаточно высокую активность карбапенемов (85-95%) и низкую активность аминогликозидов (30-35%) и антисинегнойных цефалоспоринов 3 генерации (40%). Активность колистина (100%) и азтреонама (45%) оценивается для уточнения фенотипа резистентности, т.к. эти препараты в форме для внутривенного введения в

РФ нс зарегистрированы. Ацинетобактсры являются родом бактерий близким псевдомонадам. При наличии идентичных механизмов резистентности ацинетобакторы отличаются очень высокой адаптацией к условиям внешней среды. Как и штаммы пссдомонады, ацинетобактсры (таблица 8) выделенные из крови имели относительно высокую чувствительность к карбаиснемам (67-78%), цефалоспоринам 4 генерации (67%) и низкую к цсфалоспоринам 3 генерации (33%) и аминогликозидам (22%).

Таким образом, результаты изучения чувствительности выделенной из крови грамположительной и грамотрицательной флоры в нашем исследовании соответствует основным мировым тенденциям: росту резистентности стафилококков к оксациллину, энтеробактсрий к цефалоспоринам 3 генерации и аминогликозидам и высокой резистентности неферментирующей флоры. Сохраняется высокая активность в отношении грамположительной флоры ванкомицина, линезолида и фторхинолонов. В отношении энтеробактсрий и неферментирующей флоры основными активными препаратами являются карбапенемы и цсфалоспорин 4 генерации (цефепим), которые могут применяться в режимах эмпирической терапии тяжелых инфекций. После выделения бактерий и определения их чувствительности к антибиотикам может быть проведена коррекция и переход на целенаправленный режим антибактериальной терапии. Выявленная высокая частота распространенности резистентной флоры диктует необходимость ограничения применения в режимах эмпирической антибактериальной терапии цефалоспоринов 3 генерации и аминогликозидов.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ. Нами проведена оценка адекватности (активности эмпирического режима антибактериальной терапии к выделенной флоре) антибактериальной терапии у 92 пациентов с сепсисом независимо от выраженности септического процесса и независимо от профиля госпитализации.

Таблица 9. Адекватность антибактериальной терапии.

Антибактериальная терапия Выжило Умерло Всего

N % N % N

Адекватная 25 41,7 35 58,3 60

Неадекватная 10 31,25 22 68,75 32

В среднем адекватность эмпирических режимов антибактериальной терапии составила 42% (таблица 9). Летальность пациентов, получавших адекватную антибактериальную терапию оказалась достоверно ниже, чем получавших неадекватную антибактериальную терапию (р < 0,01). Неадекватность эмпирических режимов антибактериальной терапии оказалась связанной, преимущественно, с широким применением на этих этапах цефалоспоринов 3 генерации и аминогликозидов, которые оказываются недостаточно активными в отношении выделенной флоры. Еще одной важной проблемой антибактериальной терапии является коррекция неадекватных режимов, которая может проводиться обоснованно только при наличии достоверных микробиологических данных. Нами проведен анализ возможности и сроков коррекции антибактериальной терапии у 32 больных сепсисом. Среди получавших неадекватную антибактериальную терапию (12 человек) была проведена се коррекция в соответствии с данными микробиологического исследования спустя более двух суток после получения результатов посева, что достоверно повысило летальность в этой группе пациентов (р < 0,01).

ВЫВОДЫ.

1. Все больные с бактериемией в зависимости от выраженности инфекционного процесса могут быть разделены на три группы: а) больные с бактериемией без установленного очага инфекции; б) больные с бактериемией и установленным очагом инфекции; в) больные с бактериемией и сепсисом, - что позволяет определить тактику обследования, лечения и составить прогноз исхода инфекции.

2. Грамположитсльная флора наиболее часто выделяется из крови у всех пациентов с бактериемией. По мерс нарастания тяжести инфекционного процесса актуальность грамположительной флоры -снижается, а грамотрицатсльной и смешанной - возрастает.

3. Общая структура источников инфекции в группах больных с установленным очагом инфекции и сепсисом сходна, но отличается по нозологическим формам и этиологии. Более 50% источников инфекции составляют органы дыхания и органы брюшной полости.

4. IB этиологической структуре гемокультур, выделенных от умерших больных с бактериемией, преобладала резистентная грамположитсльная, грамотрицательная и смешанная флора, что диктует необходимость применение в эмпирических режимах комбинации препаратов, потенциально преодолевающих резистентность без включения противогрибковых препаратов.

5. Не выявлено резистентности актуальной грамположительной флоры к ванкомицину и линезолиду. Энгеробактерии имели высокую чувствительность к карбапенемам и цефспиму. Ps.aeruginosa обладала высокой чувствительностью к колистину. Acinetobacter spp. имели высокий уровень природной и приобретенной резистентности к обычно применяемым антибиотикам, поэтому решение о необходимости коррекции антибактериальной терапии проводится индивидуально по данным микробиологического исследования конкретного пациента.

6. Раннее назначение адекватной (активной против выделенного возбудителя) эмпирической терапии является благоприятным прогностическим фактором у больных с бактериемией и позволяет уменьшить летальность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При любом положительном посеве крови необходимо тщательно дообследовать пациента в плане поиска возможного латентного, вялотекущего инфекционного процесса.

2. При выделении из крови больных с декомпенсированным агеросклеротическим процессом коагулазонегагивных стафилококков может быть рекомендован курс деэскалационной антибактериальной терапии с учетом их чувствительности к антибиотикам.

3. У больных без признаков сепсиса выделенный микроорганизм с высокой степенью достоверности (р < 0.01) позволяет предположить локализацию имеющегося очага инфекции и провести этиотропную терапию.

4. Выделение из крови грамотрицательных микроорганизмов или смешанных гемокультур свидетельствует о тяжести инфекционного прогноза и является неблагоприятным прогностическим фактором.

5. Препаратами выбора при лечении инфекций, вызванных резистентной к оксациллину грамположительной флорой являются ванкомицин и линезолид.

6. Препаратами выбора при лечении инфекций с бактериемией, вызванных энтеробактериями, являются карбапенемы и цефепим. Возможности выбора адекватного эмпирического режима инфекций вызванных Ps.aeruginosa чрезвычайно ограничены.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Грувер К. П. Клиннко - эпидемиологические аспекты бактериемии. // Материалы конференции молодых ученых, посвященной 80-летию РМАПО - М„ 2010. - С. 177 - 178

2. Белобородов В. Б., Грувер К. П., Жуховицкий В. Г. Актуальные клинические аспекты бактериемии. // Материалы VIII Научно -практической конференции «Внутрибольпичные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложниний» - М., 2010- С. 16- 17.

3. Грувер К. IL, Белобородой В. К., Жуховицкий В. Г. Клшшко -эпидемиологические особенности бактериемии // «Инфекционные болезни», 2010; №4, том 8. - с. 13 - 18.

4. Белобородов В. Б., Грувер К. П. Новый подход к интерпретации клинической значимости бактериемии. // Материалы V научно -практической конференции южного федерального округа-Сочи, 2010. -С. 23.

5. Белобородов В. Б., Грувер К. П. Этиологическая структура бактериемии у пациентов многопрофильного стационара. // Материалы V научно - практической конференции южного федерального округа -Сочи, 2010.-С. 25.

6. Грувер К. П., Белобородов В. Б. Клинические аспекты бактериемии. // материалы научно - практической конференции, посвященной 100 -летию Городской клинической больницы имени С. П. Боткина - М., 2010. - С. 213 - 214.

7. Грувер К. II., Белобородов В. Б. Клиническое значение бактериемии у больных сепсисом// «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия», 2011; №1, том 13. - с.90- 97.

8. Грувер К. П. Диагностика и терапия сепсиса на современном этапе// «Детские инфекции», 2011; №1. - с. 14 - 18.

Формат 60x90 7,6. Печать офсетная. Объем 1,75 п. л. Тираж 100 экз. Заказ 739. Отпечатано с готовых диапозитивов в филиале ГУП МО «Мытищинская типография» «Загорская типография» 141300, Московская обл., г. Сергиев Посад, пр. Красной Армии, д. 212Б Тел. (496) 547-60-60, (496) 540-25-70, факс 540-25-70