Иммунологические критерии прогнозирования исхода заболевания при абдоминальном сепсисе

Юсан, Наталья Викторовна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Иммунологические критерии прогнозирования исхода заболевания при абдоминальном сепсисе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Юсан, Наталья Викторовна Владивосток 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунологические критерии прогнозирования исхода заболевания при абдоминальном сепсисе

ЮСАН Наталья Викторовна

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ СЕПСИСЕ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат \ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

.2 8 АПК 2011

Благовещенск - 2011

4844890

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития России»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Чубенко Галина Ивановна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Запорожец Татьяна Станиславовна - заведующая лабораторией иммунологии Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ эпидемиологии и микробиологии Сибирского отделения РАМН

Кандидат медицинских наук, доцент Костюшко Анна Валерьевна - доцент кафедры патологической физиологии ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт клинической иммунологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Новосибирск

Защита состоится 5 мая 2011 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.007.02 при ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 690002, г. Владивосток, ГСП, проспект Острякова, 2 (главный корпус)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Автореферат разослан 4 апреля 2011 г. Ученый секретарь

диссертационного совета

Шаркова В. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы: Сепсис является актуальной проблемой современной медицины. Число больных с сепсисом и летальность при нем остаются стабильно высокими (Бойко Д.Н., 2007; Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., 2006; Monneret G. И др., 2008; Zuev S.M. и др., 2006). Наряду с этим сепсис является также и экономической проблемой (Мочанов И.В. и соавт., 2008; Руднов В.А. и др., 2008; Seam N. и др., 2007).

Сепсис - инфекция с большим многообразием клинических проявлений (Белокуров Ю.Н. и др., 2007). Одним из центральных звеньев патогенеза развития сепсиса считается синдром системного воспалительного ответа (ССВО).

В настоящее время имеются исследования, определяющие роль дисфункций иммунной системы в развитии сепсиса (Белобородова Н.В. и соавт, 2008; Козлов В.К., 2007; Корженевский А.А., Гильманов А.Ж., 2008; Пауков B.C., 2007), разработаны критерии и клинико-лабораторные алгоритмы диагностики иммунных расстройств у септических больных (Козлов В.К., 2006), однако, они не уточнены для абдоминального сепсиса. Имеющиеся в настоящее время шкалы или совокупности шкал для оценки тяжести состояния, не всегда позволяют разделить пациентов с абдоминальным сепсисом по степени функциональных и органных нарушений, достоверно прогнозировать течение и исход заболевания (Гридчик И.Е., 2005). В связи с этим, углубленное изучение состояния иммунной системы больных с острой хирургической патологией органов брюшной полости является весьма актуальным. Возникла необходимость интеграции иммунологических показателей в единую систему, которая позволит не только определять тяжесть сепсиса на более ранних этапах, но и прогнозировать его развитие, что позволит проводить превентивное лечение, уменьшая тяжесть течения инфекционного процесса. Цель исследования:

Определить иммунологические критерии прогнозирования исхода заболевания у пациентов с абдоминальным сепсисом на основании анализа иммунофенотипа лимфоцитов, параметров гуморального иммунитета и цитокинового профиля. Задачи исследования:

1. Провести оценку иммунофенотипа лимфоцитов и показателей гуморального иммунитета в динамике у пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией, неосложненной и осложненной абдоминальным сепсисом.

2. Провести анализ содержания провоспалительных (TNF-a, IL-2, IL-8, INF-у) цитокинов в сыворотке крови пациентов с абдоминальным сепсисом.

3. Провести анализ содержания противовоспалительных (IL-1 RA, IL-4) цитокинов в сыворотке крови пациентов с абдоминальным сепсисом.

4. Разработать систему прогнозирования вероятности летального исхода у пациентов с абдоминальным сепсисом с учетом иммунологических критериев прогнозирования исхода абдоминального сепсиса. Научная новизна исследований:

Проведено комплексное исследование иммунофенотипа лимфоцитов, показателей гуморального иммунитета, провоспалительных (ЮТ-а, 1Ь-2, 1Ь-8,1№-у) и противовоспалительных (11А 1Ь-1,1Ь-4) цитокинов у больных с абдоминальным сепсисом. Определены наиболее достоверные иммунологические критерии прогнозирования течения и исхода абдоминального сепсиса. Показано, что скорость восстановления иммунного статуса при абдоминальном сепсисе определяется тяжестью его течения.

Выявлено, что в иммунопатогенезе абдоминального сепсиса, ассоциированного с грамотрицательной микрофлорой, существенную роль играет гиперпродукция 1Ь-8.

Впервые показано, что для абдоминального сепсиса характерно развитие раннего противовоспалительного ответа, при этом прогноз заболевания зависит от степени гиперпродукции КА1Ь-1.

Разработан новый системный подход в прогнозировании вероятности летального исхода при абдоминальном сепсисе.

Предложен новый способ мониторинга состояния пациентов с абдоминальным сепсисом с помощью компьютерной программы. Практическая значимость результатов исследования:

Разработаны и внедрены в клиническую практику: 1) Способ прогнозирования вероятности летального исхода у больных с хирургическим сепсисом (патент на изобретение №2385150 от 7.11.2008); 2) Программа определения вероятности летального исхода и выбора алгоритмов лечебно -диагностических мероприятий у больных с хирургическим сепсисом (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2009613977 от 9.06.2009). Программа представляет возможность выбора современных алгоритмов лечебно - диагностических мероприятий у пациентов с билиарным сепсисом в зависимости от прогнозируемой вероятности летального исхода. Внедрение в лечебную практику разработанного способа прогнозирования и компьютерной программы позволило своевременно оценивать тяжесть состояния пациентов и вносить необходимую коррекцию в лечение пациентов с абдоминальным сепсисом. Оптимальный выбор алгоритмов лечебно-диагностических мероприятий на основании достоверной прогностической оценки вероятности летального исхода позволяет снизить частоту летальных исходов.

общей и факультетской хирургии, микробиологии, вирусологии, иммунологии, ФПК и ППС ГОУ ВПО «Амурская ГМА Росздрава», а также кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава». Апробация материалов диссертации:

Результаты диссертационного исследования обсуждены на заседаниях областного научно - практического общества иммунологов (г. Благовещенск, 2010), областного научно - практического хирургического общества (г. Благовещенск, 2010). Материалы исследования представлены на российско-китайских фармацевтических форумах «Современные проблемы фармакологии, фармакогнозии и фармации» (Благовещенск, 2009; Харбин, 2010), XVI Международном конгрессе «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» (Уфа, 2010), Окружном инновационном конвенте (Благовещенск, 2010), Амурском региональном фестивале науки (Благовещенск, 2010), региональной научно - практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2009, 2010), клинической конференции «Современные методы повышения нейроэндокринноиммунной защиты макроорганизма при тяжелом сепсисе» (Благовещенск, 2007), итоговых научных студенческих конференциях (Благовещенск, 2006,2007,2008). Публикации:

По результатам исследования опубликовано 16 печатных работ, из них 8 в центральной печати, в том числе 5 - в журналах, рекомендованных ВАК и 2 в международных изданиях. Получены патент на изобретение и свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ.

Работа поддержана государственным грантом по проекту «Ступени в будущее российской науки» на материально - техническую поддержку молодых ученых Амурской области в 2010 г. Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 149 листах машинописного текста. Содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, выводы, рекомендации для внедрения в науку и практику, список использованной литературы, содержащий 222 источника, включая 149 отечественной и 73 зарубежной. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей и 25 рисунками. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенностью иммунопатогенеза абдоминального сепсиса является развитие раннего противовоспалительного ответа на фоне гиперпродукции 1Ь-8 при грамотрицательном сепсисе и минимальной продукции провоспалителыгых цитокинов при грамположительном сепсисе.

2. Диагностически значимым при абдоминальном сепсисе является уровень RA IL-1 в сыворотке крови. Его увеличение более 2000 пг/мл является маркером тяжести сепсиса. Уровень RA IL-1 выше 2500 пг/мл является прогностическим фактором развития летального исхода.

3. Использование программы для определения вероятности летального исхода на основе оценки клинических, лабораторных, иммунологических и интраоперационных факторов и выбора алгоритмов лечебно-диагностических мероприятий, исходя из полученной вероятности, позволит оптимизировать тактику ведения пациентов с абдоминальным сепсисом и снизить частоту летальных исходов.

Личный вклад автора:

Анализ данных литературы по теме диссертации, комплексное исследование иммунного статуса пациентов с абдоминальным хирургической инфекцией, не осложненной и осложненной абдоминальным сепсисом, ретроспективный анализ историй болезни пациентов с абдоминальным сепсисом, анализ, статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации выполнены лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ, РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ РАБОТЫ Контингент:

При выполнении настоящей работы проведен анализ результатов обследования 108 пациентов с абдоминальным сепсисом, проходивших лечение в МУЗ «Городская клиническая больница» г. Благовещенска. Иммунологическое обследование проведено с оценкой иммунофенотипа лимфоцитов, показателей гуморального иммунитета и цитокинового профиля. Обследование проводили при поступлении в стационар и в динамике на третьи и седьмые - десятые сутки после операции. У ряда пациентов, в случае тяжелого течения сепсиса при продолжительности госпитализации более 30 суток, цитокины сыворотки крови дополнительно определяли на тридцать пятые - сороковые сутки после операции. Группу сравнения составили 25 пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией, не осложненной сепсисом, в возрасте от 19 до 73 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний.

Во всех случаях диагноз был выставлен согласно классификации тяжести течения хирургической инфекции (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Cosensus Conferens., 1992).

Критериями включения в исследование были следующие показатели: наличие при поступлении острой хирургической патологии органов брюшной полости, осложненной развитием сепсиса, верифицированным при поступлении пациента в стационар или развившимся в период нахождения пациента в стационаре; возраст 18 лет и старше. Из исследования исключались пациенты со злокачественными новообразованиями; лица с

тяжелыми сопутствующими заболеваниями, когда тяжесть состояния может быть обусловлена как острой хирургической патологии органов брюшной полости, осложненной сепсисом, так и сопутствующим заболеванием; лица неспособные дать осознанное согласие на участие в исследовании; лица младше 18 лет. Все исследования проводились согласно кодекса врачебной этики, одобренного Всероссийским Пироговским съездом врачей 7.06.1997 г.

С учетом степени тяжести сепсиса пациенты были распределены на 3 группы: 1 группа - 70 пациентов с сепсисом (64,8%), 2 группа - 21 пациент с тяжелым сепсисом (19,5%), 3 группа - 17 пациентов с септическим шоком (15,7%).

В основную группу вошли пациенты в возрасте от 18 до 92 лет. При этом, средний возраст среди мужчин составил 57,0 (40,0; 74,0) лет, среди женщин 66,0 (55,0; 75,0) лет. При изучении возрастного состава во всех трех группах выявлено статистически не значимое преобладание пациентов старше 65 лет (табл. 2) (х,2 Пирсона = 8,32367, р = 0,080425).

Синдром системного воспалительного ответа на момент поступления зарегистрирован у 65 (60,2%) пациентов, из них у 29 (26,9%) пациентов отмечено два признака ССВО, у 28 (25,9%) пациентов - три признака, у 8 пациентов (7,4% случаев) - четыре признака ССВО, причем у всех 65 пациентов имел место первичный гнойный очаг. Таким образом, у 60,2% пациентов сепсис развился вне клиники, а у 39,8% пациентов причиной сепсиса явилась госпитальная инфекция. Летальный исход чаще наступал у пациентов с ССВО, развившимся вне клиники (Spearman R = 0,248883, р = 0,010845).

Причиной сепсиса чаще всего были деструктивный холецистит (в 26,8% случаев), острый гнойный обтурационный холангит (21,3%) и инфицированные формы деструктивного панкреатита (20,4%) (X2 Пирсона = 8,92937, р = 0,03025).

По данным историй болезни проведен анализ результатов микробиологических исследований материалов от 92 пациентов. Микробиологическому исследованию подвергались: перитонеальный экссудат, желчь (пузырная и протоковая), кровь, моча, ликвор, раневое отделяемое, смыв из бронхов, выпот из плевральной полости. Отмечено, что минимальный удельный вес положительных проб был при исследовании крови - 18,2%.

В качестве этиологических агентов из материалов от пациентов с абдоминальным сепсисом в большинстве случаев выделялись грамотрицательные бактерии (52,4%) (х2 Пирсона = 4,30345, р = 0,038038). Грамположительные микроорганизмы находились на втором месте по частоте обнаружения (30,9%), на ассоциации микроорганизмов приходилось 9,6% случаев и реже всего выделяли грибы рода Candida - в 7,1% случаев.

Средний возраст пациентов контрольной группы составил среди мужчин 59,5 (47,0; 62,0) лет, среди женщин 56,0 (44,0; 65,0) лет.

В структуре острой хирургической патологии органов брюшной полости пациентов контрольной группы первое место заняли заболевания желчевыводящих путей, второе - заболевания поджелудочной железы, на остальные причины пришлось 20% случаев. Материалы и методы:

Популяции и субпопуляции иммунокомпетентных клеток определяли с помощью моноклональных антител к их поверхностным дифференцировочным антигенам методом непрямой иммунофлюоресценции

- использовали анти-СБ-моноклональные антитела и флуоресцентную метку

- ФИТЦ-меченные анти-мышиные антитела ООО «Сорбент».

Фагоцитарное звено иммунитета оценивали при определении фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа и постановке спонтанного и индуцированного частицами латекса НСТ - теста.

Иммуноглобулины основных классов сыворотки крови и цитокиновый профиль (провоспалительные цитокины: TNF-a, IL-2, IL-8, интерферона - у; противовоспалительные цитокины: Ra IL-1, IL-4) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов для иммуноферментного анализа ЗАО «Вектор - Бест - Амур».

Статистическую обработку проводили при помощи пакета программ STATISTICA v. 6.0 for Windows (StatSoft Inc., 1984-2001). Анализ вида распределения количественных признаков проводили по критериям Колмогорова - Смирнова, Лиллиефорса, Шапиро - Уилкса. Меры центральной тенденции и рассеяния описывали, в случае нормально распределенных признаков, средним их значением (М) и средним квадратичным отклонением (±с), а параметры, не имеющие нормального распределения - медианой (Me), нижним (LQ) и верхним квартилем (UQ). Сравнение качественных данных проводили с использованием критерия %2 Пирсона. Определение значимых различий между двумя независимыми выборками проводили по непарному критерию Стьюдента в случае нормально распределенных признаков и по критерию Манна-Уитни в случае распределения признаков, отличного от нормального. Определение значимых различий между двумя зависимыми выборками проводили по парному критерию Стьюдента в случае нормально распределенных признаков и по критерию Вилкоксона в случае распределения признаков, отличного от нормального. Сравнение трех зависимых выборок по количественному признаку выполняли методом рангового дисперсионного анализа по Фридману, для сравнения трех независимых выборок использовали непараметрический тест Краскела - Уоллиса. Наличие связей между явлениями устанавливалось с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Rs). Силу корреляции оценивали следующим образом:

Я < 0,25 - слабая корреляция, 0,25 < Я < 0,75 - умеренная корреляция, Я > 0,75 — сильная корреляция. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы был принят равным 0,05.

Все направления, методы и объем исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1

Направления, методы и объем исследования _

№ Направления исследования Методы исследования Объем исследования

1. Клинико- лабораторные исследования Комплексное клинико-лабораторное обследование пациентов: • Пациенты с острой хирургической патологией органов брюшной полости, не осложненной сепсисом (группа сравнения); • Пациенты с абдоминальным сепсисом (основная группа). Всего 133 человека: 25 человек 108 человек

2. Характеристика клеточного звена иммунитета 1. Определение Т-лимфоцитов (CD3+) и их субпопуляций (CD4+, CD8+); 2. Определение В-лимфоцитов (CD19+); 3. Определение NK-лимфоцитов (CD16+); 4. Определение CD25+ лимфоцитов методом непрямой поверхностной иммунофлюоресценции с использованием наборов ООО «Сорбент», Москва. 1377 проб 459 проб 459 проб 459 проб Всего: 133 чел./ 2754 пробы

3. Характеристика гуморального звена иммунитета Определение Ig A; Ig М; Ig G методом иммуноферментного анализа с использованием наборов ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск. 133 чел./ 1377 проб

4. Характеристика фагоцитарной активности нейтрофилов 1. Оценка количественных показателей фагоцитоза (ФИ, ФЧ); 2. Определение кислорозависимого метаболизма нейтрофилов (спонтанный и индуцированный НСТ -тест). 40 чел./ 120 проб 40 чел./ 240 проб

5. Характеристика цитокинового статуса Определение содержания TNF-a, IL-2, IL-8, INF-y, Ra IL-1, IL-4 в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием наборов ЗЛО «Вектор-Бест», Новосибирск. 54 чел./ 1074 пробы

6. Статистическая обработка материала Обработка полученных результатов методами описательной, параметрической и непараметрической статистики при помощи программы STATISTIC А v. 6.0 (StatSoft Inc., 19842001) Все показатели

Иммунный статус пациентов с абдоминальным сепсисом.

Оценку иммунологических показателей проводили с учетом тяжести сепсиса, продолжительности и исхода заболевания, возраста, пола и результатов микробиологического исследования. Сравнение проводили с

показателями гуморального и клеточного иммунитета здоровых людей (Караулов A.B., 2002) с учетом региональных норм, разработанных кафедрой факультетской терапии ГОУ ВПО «Амурская ГМА Росздрава».

У пациентов с абдоминальным сепсисом на всех этапах наблюдения отмечена иммунологическая недостаточность клеточного типа (снижено содержание CD3+, CD4+, CD8+, CD 19+ и CD25+ лимфоцитов). Максимальных различий с показателями группы сравнения достигали показатели Т - клеточного звена иммунитета, как относительные, так и абсолютные (р < 0,01).

Уровень CD 19+ лимфоцитов до операции у пациентов с абдоминальным сепсисом был несколько ниже, чем в группе сравнения, однако достоверно не отличался (р > 0,05).

Уровень CD25+ лимфоцитов был снижен во всех группах сравнения до 4,0 (3,0; 4,0) %, в том числе и у пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией, не осложненной сепсисом, но не различался между группами (р > 0,05) (рис. 1).

CD3+

Абсолютное содержание Относительное содержание

лимфоцитов, х105 лимфоцитов, %

Рисунок 1. Иммунофенотип лимфоцитов в группах сравнения до операции

В послеоперационном периоде у пациентов группы сравнения и выздоровевших пациентов с абдоминальным сепсисом зарегистрирован рост показателей клеточного иммунитета, однако у пациентов группы сравнения нарастание иммунологических показателей шло быстрее (р < 0,01). В группе умерших пациентов зарегистрировано усугубление иммунодефицита (рис. 2). Достоверная разница показателей клеточного иммунитета в группах умерших и выздоровевших пациентов отмечена только у пациентов с сепсисом (р < 0,05). У пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком достоверной разницы не отмечено (р > 0,05).

Необходимо отметить, что повторные оперативные вмешательства усугубляли клеточный иммунодефицит, так у пациентов, оперированных 2 и более раза, на третьи и седьмые - десятые сутки после первой операции содержание СОЗ+, СБ4+, СБ 16+, СБ 19+ лимфоцитов было достоверно ниже, чем у пациентов, оперированных однократно (р < 0,05).

Абсолютное содержание Относительное содержание

лимфоцитов, х109 лимфоцитов, %

Третьи сутки после операции

соз+

СОЗ+

СЭ4+/С08+

СЭ4+

СИ8+

СШ+

СБ25+

С01&+

СЭ19+

СБ8+

О Контроль □ Группа сравнения В Выздоровление В Летальный исход

Абсолютное содержание Относительное содержание

лимфоцитов, х109 лимфоцитов, %

Седьмые — десятые сутки после операции

Рисунок 2. Иммунофенотип лимфоцитов в группах сравнения после

операции

Соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов коррелировало с тяжестью (Spearman R > 0,3; р < 0,001) и исходом сепсиса (Spearman R > 0,48; р < 0,000001). Разница соотношения CD4+/CD8+ Т - лимфоцитов между группами выздоровевших и умерших пациентов до операции составила 13,5%, на третьи сутки после операции - 21,8%, на седьмые - десятые сутки после операции - 31% (табл. 2). В динамике в случае выздоровления отмечено нарастание соотношения CD4+/CD8+ Т - лимфоцитов в динамике до 2 и выше, в случае летального исхода - убывание до 1,5 и ниже.

Таблица 2

Соотношение CD4+/CD8+ Т - лимфоцитов в группах выздоровевших и умерших

пациентов

Тяжесть сепсиса Выздоровление Летальный исход

Сепсис При поступлении 2,0 (1,8; 2,3) 1,59(1,3; 1,9)

3-й сут. после опер. 2,06±0,33 1,54±0,25

7-10-е сут. после опер. 2,1±0,24 1,36±0,21

Тяжелый сепсис При поступлении 2,0 (1,6; 2,0) 1,6(1,4; 1,8)

3-й сут. после опер. 1,87±0,21 1,6±0,22

7-10-е сут. после опер. 1,76±0,24 1,5±0,13

Септический шок При поступлении 1,55 (1,5; 1,8) 1,65 (1,6; 1,9)

3-й сут. после опер. 1,9(1,7; 2,1) 1,57±0,17

7-10-е сут. после опер. 1,9 (1,75; 2,05) 1,41±0,13

Примечание: Медиана (нижний квартиль; верхний квартиль)

Среднее значение ± среднее квадратичное отклонение

В контрольной группе до операции соотношение СБ4+/СБ8+ лимфоцитов было снижено у 44% пациентов, в остальных случаях составляло 2 и выше. В послеоперационном периоде у 72% пациентов контрольной группы оно составило 2-2,3.

У пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией отмечена недостаточность гуморальных факторов иммунитета, более выраженная у пациентов с абдоминальным сепсисом, чем в группе сравнения (р < 0,05). Так, уровень ^ А до операции составил 0,82 (0,7; 1,0) г/л - в группе выздоровевших пациентов с абдоминальным сепсисом; 0,81 (0,6; 1,0) г/л — в группе умерших пациентов с абдоминальным сепсисом; 1,0 (0,94; 1,03) г/л -в контрольной группе. Уровень ^ М составил 1,0 (1,0; 1,2) г/л - в группе выздоровевших пациентов с абдоминальным сепсисом; 1,0 (0,8; 1,1) г/л - в группе умерших пациентов с абдоминальным сепсисом; 1,0 (1,0; 1,1) г/л - в контрольной группе. Уровень ^ О составил 8,3 (6,65; 10,1) г/л - в группе выздоровевших пациентов с абдоминальным сепсисом; 7,7 (6,6; 8,8) г/л - в группе умерших пациентов с абдоминальным сепсисом; 9,35 (8,3; 10,2) г/л -в контрольной группе. При этом, у мужчин во всех группах сравнения уровень ^ М находился в пределах нормы. В послеоперационном периоде

отмечена тенденция к росту уровня иммуноглобулинов в группе контроля и у выздоровевших пациентов с сепсисом (р > 0,05) и усугубления гуморального иммунодефицита в группе умерших пациентов с сепсисом (р < 0,05).

При оценке показателей фагоцитарных реакций нейтрофилов отмечено их снижение в 1,5 -2 раза у пациентов с абдоминальным сепсисом: ФИ = 36,8±2,2 %, ФЧ = 4,6±0,3 Ед., в группе сравнения фагоцитарный индекс и фагоцитарное число находились в пределах нормы: 74,2±3,3 % и 7,5±0,2 Ед. соответственно. При оценке результатов HCT - теста в базальных условиях отмечено, что кислородзависимый метаболизм нейтрофилов находился в пределах нормы во всех группах сравнения и составил в среднем 8,5±1,0 %. У пациентов с абдоминальным сепсисом, данный показатель был ниже, чем в группе сравнения (р > 0,05), однако укладывался в пределы нормальных значений. После стимуляции нейтрофилов частицами латекса в группе сравнения зафиксирована резкая активация кислородзависимого метаболизма (в 2,9 раза) в среднем до 45,8±1,2 %, у пациентов с сепсисом реакция нейтрофилов на стимуляцию была адекватной и данный показатель не превышал нормы на всех этапах наблюдения - в среднем 27,6±0,9 %.

При изучении гуморального и фагоцитарного звена иммунитета прогностически значимых особенностей не отмечено.

В результате проведенного исследования отмечено, что в зависимости от причины развития абдоминального сепсиса наиболее выраженный иммунодефицит отмечен у пациентов с ишемией кишечника, вследствие острой кишечной непроходимости (р < 0,05).

Проведена оценка иммунного статуса пациентов с абдоминальным сепсисом в зависимости от этиологии. Достоверные различия зарегистрированы в раннем послеоперационном периоде. Отмечено, что при выделении из материалов от пациентов микробных ассоциаций относительное содержание CD3+ лимфоцитов (Kruskal - Wallis test = 6,532422; р = 0,0382), CD4+ лимфоцитов (Kruskal - Wallis test = 10,56949; p = 0,0051) и CD25+ лимфоцитов (Kruskal - Wallis test = 7,32; p = 0,0257) было ниже, чем при выделении монокультур грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Функциональная регуляция иммунной системы у пациентов с абдоминальным сепсисом.

Анализ уровня цитокинов в сыворотке крови пациентов проводили с учетом тяжести сепсиса, продолжительности, исхода заболевания, пола, возраста и характера микрофлоры, высеваемой из биологического материала, взятого от обследуемых пациентов.

В качестве контроля использовали референсные величины ЗАО «Вектор - Бест» и нормы, разработанные при исследовании профиля

цитокинов у доноров крови Западной Сибири (Рябичева Т.Г., Вараксин Н.А., Тимофеева Н.В., 2004,2005).

В результате исследования отмечено, что уровень ЮТ-у и 1Ь-4 у всех обследованных пациентов, не зависимо от тяжести сепсиса, продолжительности, исхода заболевания и других факторов находился в пределах нормы (0-10 пг/мл для ЮТ-у, 0-13 пг/мл для 1Ь-4).

Уровень Т№-а в до - и послеоперационном периоде в единичных случаях превышал нормальные значения, и только в группе умерших пациентов на тридцать пятые - сороковые сутки после операции медиана превышала уровень в 6 пг/мл, при норме для данного цитокина 0-6 пг/мл. При этом связи между повышенным уровнем данного цитокина и тяжестью сепсиса, продолжительностью, исходом заболевания, полом, возрастом и характером микрофлоры не выявлено.

Уровень 1Ь-2 у большей части пациентов был крайне низким и находился за пределами чувствительности наборов реагентов. Так, в дооперационном периоде у выздоровевших пациентов уровень 1Ь-2 в сыворотке крови достигал верхней границы нормы (10 пг/мл) либо превышал ее в 45,5% случаев, а в группе умерших он был не выше 1,28 пг/мл. В раннем послеоперационном периоде данная тенденция сохранялась. В позднем послеоперационном периоде отмечено снижение уровня 1Ь-2 во всех группах пациентов.

Уровень 1Ь-8 в сыворотке крови пациентов до операции находился в пределах нормы только у 5,4% обследованных пациентов, в остальных случаях он был повышен в 2 и более раза и составил в группе выздоровевших пациентов 37,45 (22,7; 76,3) пг/мл, в группе умерших пациентов - 87,4 (40,5; 128,3). Не смотря на то, что разница между уровнем 1Ь-8 в группах умерших и выздоровевших пациентов статистически не значима (р = 0,067612), видно, что в группе умерших пациентов медиана более чем в 2 раза превышает показатель группы выздоровевших пациентов.

В раннем послеоперационном периоде отмечено снижение содержания сывороточного 1Ь-8 во всех группах пациентов, причем в группе умерших пациентов отмечено достоверное снижение в 2 и более раза (р < 0,05). В позднем послеоперационном периоде уровень 1Ь-8 в целом не отличался во всех группах. Интересно отметить, что на тридцать пятые - сороковые сутки зарегистрирован второй подъем уровня 1Ь-8, более выраженный в группе выздоровевших пациентов: 77,96 (29,14; 100,1) пг/мл - при благоприятном исходе, 40,56 (15,6; 118,8) пг/мл- при неблагоприятном исходе заболевания.

Уровень 1Ь-8 различался в зависимости от этиологии сепсиса. Он на протяжении всего периода наблюдения достигал максимальных значений в случаях выделения грамотрицательной микрофлоры (и = 10,0; р = 0,02846). При выделении грамположительной микрофлоры уровень 1Ь-8 превышал норму в единичных случаях. Высокий уровень 1Ь-8 в дооперационном

периоде в группе пациентов, у которых выделена грамотрицательная микрофлора, коррелировал с летальным исходом (Spearman R = 0,607644; р = 0,021165) (табл.3).

Таблица 3

Уровень интерлейкина - 8 в сыворотке крови пациентов с абдоминальным сепсисом в _зависимости от этиологии, пг/мл_

Показатель Грамположительные микроорганизмы Грамотрицательные микроорганизмы

До операции 6,7 (3,5; 9,9) 60,4 (36,5; 103,6)

3-й сут. после опер. 6,85(1,0; 12,7) 43,8 (27,2; 105,2)

7-10-е сут. после опер. 8,5 (2,4; 14,6) 41,8 (19,6; 90,6)

35-40-е сут. после опер. 8,9 (3,7; 15,2) 77,96(40,56; 100,1)

Примечание: Медиана (нижний квартиль; верхний квартиль)

Наиболее выраженные изменения выявлены при исследовании уровня противовоспалительного цитокина - рецепторного антагониста интерлейкина-1. Уровень данного цитокина в группе умерших пациентов был достоверно выше, чем в группе выздоровевших (и = 36,0; р = 0,0009 - до операции; и = 10,0; р = 0,000204 - на третьи сутки после операции; и = 11,0; р = 0,004309 - на седьмые - десятые сутки после операции; и = 10,0; р = 0,049535 - на 35-40-е сутки после операции) (табл. 4).

Таблица 4

Уровень рецепторного антагониста интерлейкина -1 в сыворотке крови пациентов с

абдоминальным сепсисом, пг/мл

Показатель Контроль* Выздоровление Летальный исход

До операции 50-1000 1433,0 (909,9; 2543,0) 3164,0 (2647,0; 3398,0)

3-й сут. после опер. 1170,0 (571,0; 1644,0) 2661,0 (2290,0; 3176,0)

7-10-е сут. после опер. 883,35 (489,4; 1347,5) 2098,5 (1737,5; 2778,0)

35-40-е сут. после опер. 1015,0(405,9; 1864,0) 2194,0 (1927,0; 3218,0)

Примечание: Медиана (нижний квартиль; верхний квартиль)

* - по данным Рябичевой Т.Г. и соавт. ЗАО «Вектор - Бест»

В группе пациентов с благоприятным исходом уровень Яа 1Ь-1 в дооперационном периоде превышал нормальные значения в 1,5-2 раза, тогда как в группе умерших пациентов в 2,5 и более раз (рис. 3).

У выздоровевших пациентов в динамике на третьи и седьмые - десятые сутки после операции отмечается снижение уровня Яа 1Ь-1, при этом у 42% пациентов на третьи сутки после операции и у 50% на седьмые - десятые сутки после операции уровень Яа 1Ь-1 находился в пределах нормы.

Среди умерших пациентов снижение уровня Яа 1Ь-1 ниже 2000 пг/мл отмечено только в 25% случаев. В обеих группах пациентов на тридцать пятые - сороковые сутки зарегистрирован повторный подъем уровня Яа 1Ь-1.

■ выздоровление ^ летальный исход @ контроль

До 3-й сутки 7-10-е 35-40-е операции п/о сутки п/о сутки п/о

Рисунок 3. Уровень рецепторного антагониста интерлейкина - 1 в сыворотке

крови пациентов, пг/мл

Высокий уровень Ra IL-1 на всех этапах наблюдения коррелировал с летальным исходом: Spearman R = 0,561173; р = 0,000319 - до операции, Spearman R = 0,714757; р = 0,000019 - на третьи сутки после операции, Spearman R = 0,654893; р = 0,001726 - на седьмые - десятые сутки после операции, Spearman R = 0,87831; р = 0,021312 - на тридцать пятые -сороковые сутки после операции.

Исходя из представленных данных, можно говорить о том, что увеличение уровня рецептор но го антагониста интерлейкина - 1 в 1,5-2 раза является маркером усугубления тяжести течения сепсиса, а увеличение более чем в 2,5 раза является прогностическим фактором развития летального исхода.

Способ прогнозирования вероятности летального исхода у пациентов с абдоминальным сепсисом.

На основе полученных данных был разработан способ прогнозирования вероятности летального исхода у пациентов с абдоминальным сепсисом (патент на изобретение № 2385150 от 7.11.2008 / Гребенюк В.В., Юсан Н.В., Назаров A.A., Макарова Г.А.). Способ осуществляется следующим образом, у каждого пациента с абдоминальным сепсисом при поступлении и в ходе динамического наблюдения определяют ряд показателей, которые включают данные клинического осмотра пациентов, данные общепринятых лабораторных исследований, а так же из результатов иммунологического обследования: соотношение CD 4+/CD 8+ лимфоцитов и уровень Ra IL-1 в сыворотке крови, и по таблице рассчитывают процент относительной вероятности летального исхода и определяют степень тяжести состояния больного. С целью оптимизации работы практических врачей мы разработали компьютерную программу

(Программа определения риска летального исхода и выбора алгоритмов лечебно-диагностических мероприятий у больных с хирургическим сепсисом - свидетельство о государственной регистрации программы доя ЭВМ №2009613977 от 27.07.2009), в основу которой положен представленный способ прогнозирования. Данная программа позволяет создавать базы данных и электронные архивы результатов лечения, а также осуществлять непрерывный мониторинг состояния пациентов. Так же программа обеспечивает ведение карт больных, позволяет строить графики изменений результатов обследований и вероятности летального исхода для каждого больного, получать статистические данные по больным и выбирать алгоритмы лечебно - диагностических мероприятий у пациентов с билиарным сепсисом.

ВЫВОДЫ

1. У всех пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией выявлен вторичный комбинированный (гуморальный и клеточный) иммунодефицит. Степень иммунологической недостаточности зависит от тяжести сепсиса. У пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией, неосложненной сепсисом, и пациентов с сепсисом развивается иммунологическая недостаточность I ст. У пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком - II-III ст.

2. При благоприятном течении у пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией, неосложненной сепсисом, и у пациентов с сепсисом восстановление иммунного статуса происходит к седьмым -десятым суткам после операции. При тяжелом сепсисе и септическом шоке в этот же период сохраняется иммунологическая недостаточность I-II ст.

3. Уровень продукции IL-8 при грамотрицательном сепсисе составлял более 20 пг/мл, при грамположительном превышал референсные величины в единичных случаях и не достигает 20 пг/мл. Повышение уровня IL-8 в сыворотке крови в дооперационном периоде более, чем в 2 раза, является прогностически не благоприятным. Уровни IL-2, TNF-a и INF-y превышают нормы в единичных случаях и являются прогностически не значимыми.

4. У всех пациентов с абдоминальным сепсисом зарегистрировано повышение уровня RA IL-1, в группе выздоровевших пациентов в 1,5-2 раза, в группе умерших в 2,5 и более раз. При благоприятном исходе к седьмым — десятым суткам уровень RA IL-1 находится в пределах нормы. В группе умерших пациентов в послеоперационном периоде снижение уровня RA IL-1 ниже 2000 пг/мл зарегистрировано только в 25% случаев. Уровень IL-4 превышает нормы в единичных случаях и является прогностически не значимыми.

5. Разработан способ прогнозирования вероятности летального исхода у больных с абдоминальным сепсисом, в способ включена оценка соотношения СБ4+/СБ8+ лимфоцитов и уровня ЯА1Ь-1. Данный способ позволяет своевременно оценить степень тяжести состояния больного с абдоминальным сепсисом; в зависимости от полученной вероятности, выбрать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у больных с билиарным сепсисом и своевременно внести необходимую коррекцию в лечение больных с абдоминальным сепсисом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с абдоминальной хирургической инфекцией при поступлении и в динамике рекомендуется включать в комплексный диагностический алгоритм иммунологическое исследование и определением уровня сывороточного Яа 1Ь-1 с целью прогнозирования течения и исхода заболевания.

2. Рекомендуется корригировать тактику ведения пациентов при выявлении прогностически не благоприятных изменений иммунного статуса и цитокинового профиля.

3. С целью непрерывного мониторирования состояния пациентов с абдоминальным сепсисом, использовать разработанную компьютерную программу по определению риска летального исхода и выбору алгоритмов лечебно-диагностических мероприятий.

4. При выборе алгоритмов лечебно-диагностических мероприятий у больных с билиарным сепсисом, учитывать степень тяжести и риск развития летального исхода, согласно предложенного способа прогнозирования.

5. Рекомендовать информационное письмо «Возбудители бактериальных осложнений в абдоминальной хирургии и их резистентность к антибактериальным препаратам в Амурской области» для студентов, аспирантов, практических врачей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Значение показателей иммунитета в оценке тяжести состояния пациентов с абдоминальным сепсисом / Гребенюк В.В., Юсан Н.В. // Медицинская иммунология. -2010. - Т. 12., № 3. - С. 253 -258.

2. Способ определения степени тяжести состояния больных с абдоминальным сепсисом / Гребенюк В.В, Юсан Н.В., Игнатьев В.Г., Яновой В.В., Сысолятин A.A. // Дальневосточный медицинской журнал. - 2009. - № 1. - С.40 - 42.

3. Программа определения степени тяжести состояния и выбора алгоритмов лечебно - диагностических мероприятий у больных с билиарным сепсисом / Гребенюк В.В., Юсан Н.В. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2010. - № 8. - С. 19 - 22.

4. Роль интерлейкина 8 и рецепторного антагониста интерлейкина 1 в патогенезе абдоминального сепсиса / Гребенюк В.В., Юсан Н.В. // Иммунология.-2010,- №1.-С. 45-46.

5. Высокий уровень рецепторного антагониста интерлейкина - 1 как фактор летальности у больных с хирургическим сепсисом / Гребенюк В.В., Макарова Г.А.. Юсан Н.В. // Медицинская иммунология. - 2009. -Т.П., №2-3.-С. 287-288.

6. Программа для ЭВМ // Олейников Д.А., Гребенюк В.В., Юсан Н.В. // Электронный бюллетень - Программы для ЭВМ, базы данных, топологии интегральных микросхем. - 2009. - № 4 (69). - с. 107 (от 20.12.2009).

7. Способ прогнозирования вероятности летального исхода у больных с хирургическим сепсисом / Гребенюк В.В., Юсан Н.В., Назаров A.A., Макарова Г.А. // Электронный бюллетень - Изобретения, полезные модели. Официальный бюллетень федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам. - 2010. - №9 (от 27.03.2010).

8. Юсан, Н.В. Особенности иммунного статуса у пациентов с билиарным сепсисом / Юсан Н.В. // VI Российско-Китайский фармацевтический форум «Современные проблемы фармакологии, фармакогнозии и фармации». Благовещенск, 2009. - С. 208 - 209.

9. Особенности бактериального компонента в этиологии абдоминального сепсиса / Чубенко Г.И., Юсан Н.В. // VII Китайско-Российский биомедицинский форум. Харбин, 2010. - С. 116.

10.Оценка риска летального исхода у пациентов с билиарным сепсисом / Гребенюк В.В., Юсан Н.В., Сысолятин A.A., Брегадзе Е.Ю., Торбик В.Н. // XVI Международный конгресс «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». Уфа, 2010. - С. 33.

11 .Юсан, Н.В. Этиологическая структура хирургического сепсиса / Юсан Н.В. // Молодежь XXI века: шаг в будущее. Материалы X региональной

научно - практической конференции, посвященной Году молодежи в Российской Федерации. Благовещенск, 2009. - С. 178-179.

12.Юсан, Н.В. Особенности течения и исхода абдоминального сепсиса / Юсан Н.В. // Молодежь XXI века: шаг в будущее. Материалы XI региональной научно — практической конференции, Благовещенск, 2010.-С.240-241.

13.Юсан, Н.В. К вопросу об оценке тяжести состояния больных при хирургическом сепсисе / Юсан Н.В., Кривонос A.A. // Сборник тезисов 59-й итоговой научной студенческой конференции. Благовещенск, 2007.-С. 191-192.

14.Юсан, Н.В. Особенности течения тяжелого билиарного сепсиса / Юсан Н.В. // Сборник тезисов 60-й итоговой научной студенческой конференции. Благовещенск, 2008. - С. 169.

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, ИЗОБРЕТЕНИЯ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Возбудители бактериальных осложнений в абдоминальной хирургии и их резистентность к антибактериальным препаратам в Амурской области: информационное письмо / Чубенко Г.И., Юсан Н.В., Бекренева A.A., Царенко Л.П. // Благовещенск, 2009. - 17 с.

2. Способ прогнозирования вероятности летального исхода у больных с хирургическим сепсисом / Гребенюк В.В., Юсан Н.В., Назаров A.A., Макарова Г.А. // Патент на изобретение № 2385150 приоритет от 7.11.2008.

3. Программа определения риска летального исхода и выбора алгоритмов лечебно-диагностических мероприятий у больных с хирургическим сепсисом / Олейников Д.А., Гребешок В.В., Юсан Н.В. // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2009613977 от 27.07.2009.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ig - иммуноглобулин IL - интерлейкин INF-y — интерферон-у

Ra IL-1 - рецепторный антагонист интерлейкина-1

Spearman R - коэффициент корреляции Спирмена

TNF-a - фактор некроза опухоли - a

ССВО — синдром системного воспалительного ответа

ФИ — фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

ЮСАН Наталья Викторовна

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ СЕПСИСЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84/16 Заказ №198

Уч. изд. л. 1,0 Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии РПК МГУ им. адм. Г.И. Невельского 690059 г. Владивосток, ул. Верхнепортовая, 50а

Оглавление диссертации Юсан, Наталья Викторовна :: 2011 :: Владивосток

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ СЕПСИСА В СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЕ.

1.1. Сепсис как актуальная проблема мировой медицины. Абдоминальноый сепсис в общей структуре хирургического сепсиса.

1.2. Этиология абдоминального сепсиса.

1.3. Иммунологические аспекты абдоминальной хирургической инфекции, неосложненной и осложненной сепсисом.

1.4. Современные системы оценки тяжести состояния больных при сепсисе.

ГЛАВА 2. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Контингент исследования.

2.2. Материал исследования.

2.3. Методы исследования.

2.4. Методы статистической обработки полученных данных.

ГЛАВА 3. ИММУННЫЙ СТАТУС ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.

3.1. Характеристика клеточного иммунитета у пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией.

3.2. Характеристика гуморального иммунитета у пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией.

3.3. Характеристика фагоцитоза у пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией.

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ СЕПСИСОМ.

ГЛАВА 5. СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ

СЕПСИСОМ.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Юсан, Наталья Викторовна, автореферат

Актуальность исследования. Сепсис является актуальной проблемой современной медицины. Число больных с сепсисом и летальность при нем остаются стабильно высоким [18, 128, 129, 130, 155, 156, 157, 193, 220]. Наряду с этим он является также и экономической проблемой: затраты на лечение одного пациента с сепсисом в период нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии в 6 раз выше стоимости лечения больного с другим вариантом критического состояния [212, 219].

Увеличению случаев хирургического сепсиса способствует широкое применение иммуносупрессоров, глюкокортикоидов, химио- и лучевая терапия, расширение показаний к обширным оперативным вмешательствам у пожилых и лиц с тяжелой хронической патологией. Растет число случаев сепсиса, связанных с использованием инвазивных диагностических и лечебных процедур. Неудовлетворенность результатами лечения побуждает к использованию огромного количества лекарственных средств и разнообразных методик экстра- и интракорпоральной детоксикации. Аналогичная ситуация характерна и для лабораторного мониторинга: с целью оценки тяжести гомеостатических расстройств предложено к применению десятки тестов. Такое положение ведет к излишней медикаментозной агрессии и чрезмерным, необоснованным материальным затратам, без получения ощутимых позитивных результатов [112, 113].

Сепсис - инфекция с большим многообразием клинических проявлений [102]. Одним из центральных звеньев патогенеза развития сепсиса считается синдром системных воспалительных реакций (ССВР). Пусковым звеном при сепсисе на клеточном уровне является «септический каскад» — системный ответ, заключающийся в неконтролируемом выбросе из макрофагов, лимфоцитов и эндотелия комплекса медиаторов, важнейшими из которых являются цитокины (TNF-a, IL-1,2,6 и т.д.), уровень которых значительно повышается в крови [112, 114]. Для избежания избыточных проявлений системного воспаления в организме включаются механизмы негативного контроля, опосредованные продукцией противовоспалительных цитокинов [155, 158].

В настоящее время имеются исследования, определяющие роль дисфункций иммунной системы в развитии сепсиса [37, 96, 97, 98], разработаны критерии и клинико-лабораторные алгоритмы диагностики иммунных расстройств у септических больных [68, 69], однако, они не уточнены для абдоминального сепсиса. Имеющиеся в настоящее время шкалы или совокупности шкал для оценки тяжести состояния, не всегда позволяют разделить пациентов с абдоминальным сепсисом по степени функциональных и органных нарушений, достоверно прогнозировать течение и исход заболевания [35, 36]. В связи с этим углубленное изучение состояния иммунной системы больных с острой хирургической патологией органов брюшной полости является весьма актуальным. Возникла необходимость интеграции всех иммунологических показателей в единую систему, которая позволит не только диагностировать сепсис на более ранних этапах, но и прогнозировать его развитие, что позволит проводить превентивное лечение, уменьшая тяжесть течения инфекционного процесса. Цель исследования.

3. Провести анализ содержания противовоспалительных (Ыа 1Ь-1, 1Ь-4) цитокинов в сыворотке крови пациентов с абдоминальным сепсисом.

Научная новизна исследований.

Проведено комплексное исследование иммунофенотипа лимфоцитов, показателей гуморального иммунитета, провоспалительных (Т№-а, 1Ь-2, 1Ь-8, ШБ-у) и противовоспалительных (11а 1Ь-1, 1Ь-4) цитокинов у больных с абдоминальным сепсисом. Определены иммунологические критерии прогнозирования течения и исхода абдоминального сепсиса. Показано, что скорость восстановления иммунного статуса при абдоминальном сепсисе определяется тяжестью его течения.

Выявлено, что в иммунопатогенезе абдоминального сепсиса, ассоциированного с грамотрицательной микрофлорой, существенную роль играет гиперпродукция 11,-8.

Показано, что для абдоминального сепсиса характерно развитие раннего противовоспалительного ответа, выявлена зависимость прогноза заболевания от степени гиперпродукции Яа 1Ь-1.

Разработан новый подход в прогнозировании вероятности летального исхода при абдоминальном сепсисе.

Предложен новый способ мониторинга состояния пациентов с абдоминальным сепсисом с помощью компьютерной программы. Практическая значимость результатов исследования.

2009613977 от 9.06.2009). Программа предоставляет возможность выбора современных алгоритмов лечебно — диагностических мероприятий у пациентов с билиарным сепсисом в зависимости от прогнозируемой вероятности летального исхода. Внедрение в лечебную практику разработанного способа прогнозирования и компьютерной программы позволило своевременно оценивать тяжесть состояния пациентов и вносить необходимую коррекцию в лечение пациентов с абдоминальным сепсисом. Оптимальный выбор алгоритмов лечебно-диагностических мероприятий на основании достоверной прогностической оценки вероятности летального исхода позволяет снизить частоту летальных исходов.

Основные положения научно-исследовательской работы внедрены в лечебный процесс в хирургическом и реанимационном отделении МУЗ «Городская клиническая больница» г. Благовещенска, Серышевской центральной районной больнице Амурской области, учебный процесс кафедр общей и факультетской хирургии, микробиологии, вирусологии, иммунологии, ФПК и ППС ГОУ ВПО «Амурская ГМА Миниздравсоцразвития России», а также кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО «ВГМУ Минздравсоцразвития России». Апробация материалов диссертации.

Результаты диссертационного исследования обсуждены на заседаниях областного научно — практического общества иммунологов (г. Благовещенск, 2010), областного научно - практического хирургического общества (г. Благовещенск, 2010). Материалы исследования представлены на российско-китайских фармацевтических форумах «Современные проблемы фармакологии, фармакогнозии и фармации» (Благовещенск, 2009; Харбин, 2010), XVI Международном конгрессе «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» (Уфа, 2010), Окружном инновационном конвенте (Благовещенск, 2010), Амурском региональном фестивале науки (Благовещенск, 2010), региональной научно — практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2009, 2010), клинической конференции

Современные методы повышения нейроэндокринноиммунной защиты макроорганизма при тяжелом сепсисе» (Благовещенск, 2007), итоговых научных студенческих конференциях (Благовещенск, 2006, 2007, 2008). Личный вклад автора.

Анализ данных литературы по теме диссертации, комплексное исследование иммунного статуса пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией, не осложненной и осложненной абдоминальным сепсисом, ретроспективный анализ историй болезни пациентов с абдоминальным сепсисом, анализ, статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации выполнены лично автором. Публикации.

По результатам исследования опубликовано 16 печатных работ, из них 8 в центральной печати, в том числе 5 — в журналах, рекомендованных ВАК и 2 в международных изданиях. Получены патент на изобретение и свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунологические критерии прогнозирования исхода заболевания при абдоминальном сепсисе"

ВЫВОДЫ

2. При благоприятном течении у пациентов с абдоминальной хирургической инфекцией, неосложненной сепсисом, и у пациентов с сепсисом восстановление иммунного статуса происходит к седьмым — десятым суткам после операции. При тяжелом сепсисе и септическом шоке в этот же период сохраняется иммунологическая недостаточность I-II ст.

4. У всех пациентов с абдоминальным сепсисом зарегистрировано повышение уровня Ra IL-1, в группе выздоровевших пациентов в 1,5 — 2 раза, в группе умерших в 2,5 и более раз. При благоприятном исходе к седьмым - десятым суткам уровень Ra IL-1 находится в пределах нормы. В группе умерших пациентов в послеоперационном периоде снижение уровня Ra IL-1 ниже 2000 пг/мл зарегистрировано только в 25% случаев. Уровень IL-4 превышает нормы в единичных случаях и является прогностически не значимыми.

5. Разработан способ прогнозирования вероятности летального исхода у больных с абдоминальным сепсисом, в способ включена оценка соотношения С04+/СБ8+ лимфоцитов и уровня ЯА 1Ь-1. Данный способ позволяет своевременно оценить степень тяжести состояния больного с абдоминальным сепсисом; в зависимости от полученной вероятности, выбрать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у больных с билиарным сепсисом и своевременно внести необходимую коррекцию в лечение больных с абдоминальным сепсисом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с абдоминальной хирургической инфекцией при поступлении и в динамике рекомендуется включать в комплексный диагностический алгоритм иммунологическое исследование и определением уровня сывороточного Ыа 1Ь-1 с целью прогнозирования течения и исхода заболевания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Юсан, Наталья Викторовна

1. Абдоминальная хирургическая инфекция: клиника, диагностика, антимикробная терапия / Практическое руководство: под редакцией B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда. — М.: Литерра, 2006. — 168 с.

2. Авдеева Ж.И., Алпатова Н.А., Акользина С.Е., Медуницын Н.В. Иммуноадъювантный эффект цитокинов // Тихоокеанский медицинский журнал. 2009. - №3. — С. 19-22.

3. Авдеева Ж.И., Алпатова Н.А., Акользина С.Е., Медуницын Н.В. Цитокины и вакцины // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2009. — №3. С. 22-27.

4. Алиев Ф.Ш., Чернов И.А., Кашуба Э.А., Чернецова Л.Ф. Изучение иммунного статуса больных с разлитым гнойным перитонитом // Медицинская наука и образование Урала. 2008. - №3. - С. 33-34.

5. Андреев А.А., Глухов А.А., Курицын Ю.Г. Оценка тяжести состояния пациентов с абдоминальным сепсисом на основании разработанного алгоритма // Вестник экспериментальной и клинической медицины. — 2009. Т.2. - №3. - С. 224-235.

6. Антимикробная терапия сепсиса. Методические рекомендации // CONSILIUM MEDICUM. 2004. - Т.6. - №2. - URL: http: // www. consilium medicum/media/infektion/04 02/55. shtml

7. Апарцин К.А., Лишманов Ю.Б., Галеев Ю.М. и др. Бактериальная транслокация при релапаротомии в условиях распространенного перитонита // Бюллетень СО РАМН. 2009. - №2(136). - С. 95-99.

8. Багненко С.Ф., Гринев М.В. Септический шок в структуре абдоминального сепсиса // Тезисы докл. IV Всеросс. науч.- практ.конф. "Абдоминальная хирургическая инфекция: перитонит". — Москва, 2005.-С. 17.

9. Багненко С.Ф., Луфт В.М., Захарова Е.В. и др. Значение и возможности ранней энтеральной терапии и нутриционной поддержки больных с острым деструктивным панкреатитом // Инфекции в хирургии. 2009. - Т.7. - №1. - С.20-24.'

10. Батенева Е.И., Трофимов Д.Ю., Хаитов P.M., Шульженко А.Е., Алексеев Л.П. Использование количественной полимеразной цепной реакции для оценки цитокинового профиля человека // Иммунология. -2006. -№1. С. 9-12.

11. Белобородов В.Б. Сепсис современная проблема клинической медицины. - М. 1999. - 56 с.

12. Белобородова Н.В., Дмитриева И.Б., Черневская Е.А. Сепсис — индуцированный иммунопаралич: патогенез, диагностика и возможные пути коррекции // Анестезиология и реаниматология. -2008.-№6.-С. 42-48.

13. Белобородов В.Б., Гельфанд Б.Р., Городецкий В.М., Деревянко И.И., Ерюхин И.А., Руднов В.А., Светухин A.M., Шляпников С.А., Звягин A.A., Жуков А.О. Конференция «Стандарты диагностики и лечения в гнойной хирургии» // Хирургия. — 2002. №8. - С. 63-68.

14. Белозеров Б.С., Мошкевич B.C., Шортанбаев A.A. Клиническая иммунология и аллергология: учебное пособие. — Алма-Ата: Кайнар. 1992.-408 с.

15. Белокуров Ю.Н., Ларичев А.Н. Актуальные вопросы хирургического сепсиса // Всероссийская конференция общих хирургов «Раны и раневая инфекция». Труды конгресса. Ярославль, 2007. — С. 66-69.

16. Благитко Е.М., Митрохин В.Е., Петрова Н.В., Полякевич A.C., Крайнова Л.Е. Этиология инфекционных осложнений тяжелого острого панкреатита // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2005. — Т.7. — №2. — С. 15.

17. Бойко Д.H. Особенности развития и течения генерализованного системного воспаления у лиц пожилого и старческого возраста при абдоминальной хирургической инфекции. Автореферат дис . канд мед наук. Санкт - Петербург, 2007. - 22 с.

18. Боровкова Н.В., Хватов В.Б., Александрова И.В. и др. Апоптоз мононуклеаров и содержание погибших лейкоцитов в венозной крови больных с сепсисом // Вестник Российской академии медицинских наук. -2009. №8. - С. 33-36.

19. Брискин Б.С. Еще раз к вопросу о сепсисе // Инфекции в хирургии. — 2004. Т.4. - №4. - С. 33-36.

20. Брискин Б.С., Савченко З.И. Иммунная коррекция в хирургической практике // Фарматека. 2009. - №16. - С. 31-37.

21. Брискин Б.С., Яровая Г.А., Савченко З.И. Иммунные и ферментные нарушения у больных острым панкреатитом // Хирургия. 2001. — №7. -С. 21-24.

22. Венгеров Ю.Я. Сепсис // Медицинский вестник. 2005. - №28 (335). -С. 15-16.

23. Винницкий Л.И., Витвицкая И.М., Попов О.Ю. Иммунная терапия сепсиса миф и реальность // Анестезиология и реаниматология. -1997.-№3.-С. 89-97.

24. Гаин Ю.М., Богдан В.Г., Алексеев С.А., Шахрай C.B., Соколов Ю.А. Способ оценки тяжести состояния больных, прогнозирования исхода и коррекции иммунных нарушений при абдоминальном сепсисе. Инструкция по применению. — Беларусь, 2004. 17 с.

25. Галактионов В.Г. Иммунология. — М.: Издательство Московского университета, 1998. 480 с.

26. Галкин Д.В. Оптимизация антибактериальной терапии сепсиса в многопрофильных стационарах. Автореферат дис . канд мед наук. Смоленск, 2005. — 26 с.

27. Галстян Г.М., Берковский A.JL, Васильев С.А. и др. Влияние активированного протеина С на систему гемостаза при сепсисе // Инфекции в хирургии. 2004. - Т.2. — №4. — С. 7-13.

28. Гельфанд Е.Б., Голорский В. А., Гельфанд Б.Р. Клиническая характеристика абдоминального сепсиса у хирургических больных // Инфекции и антимикробная терапия. — 2000. №1. - URL: http://www.consilium-medicum.com/infectionandanty/article/8140/

29. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бруневич С.З. Абдоминальный сепсис // Русский медицинский журнал. — URL: http://ru.rmi .ги/ articles 2157.htm

30. Городов С.Ю. Эффективность эндолимфатической лекарственной терапии при различных степенях выраженности синдрома системной воспалительной реакции. Автореферат дис.канд мед наук. Москва, 2009.-27 с.

31. Гридчик И.Е. Клинико-экономические аспекты лечения абдоминального сепсиса // Новости анестезиологии и реаниматологии. -2005.-№2.-С. 17-33.

32. Гридчик И.Е. Клинико-экономическая оценка интенсивной терапии больных абдоминальным сепсисом. Диссертация доктора мед наук. — Москва, 2005.-215 с.

33. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. -Ст-Петербург — М.: ОАО «Типография «Внешторгиздат», 2001. — 315 с.

34. Гришина Т. Нарушения иммунитета в хирургической практике // Медицинская газета. 2006. - №30. - С. 8-9.

35. Громов М.И., Каплина Э.Н. Применение иммуномодуляторов в хирургической практике // Современные проблемы науки и образования. 2006. - № 5 - С. 52-54.

36. Гуманенко Е.К., Немченко Н.С., Бояринцев В.В., Никифоренко A.B., Павленко А.Н., Рудь A.A. С — реактивный белок при тяжелой сочетанной травме, не осложненной и осложненной сепсисом // Вестник хирургии. 2005. - №5. - С. 55-59.

37. Гусев Е.Ю., Юрченко JI.H., Зотова Н.В., Копалова Ю.А. Критические состояния: качественные уровни системной воспалительной реакции // Интенсивная терапия. — 2006. №1. — URL: http://www.icj.ru/2006-01-02.html

38. Деллинджер Р.Ф., Карле Ж.М., Мазур Г. и др. Рекомендации по ведению пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2005. — Т.7. — №3. С. 208-234.

39. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. Ростов — на Дону: Феникс, 2007.-320 с.

40. Ермолов A.C., Боровкова Н.В., Иванов П.А., Гришин A.B., Благовестов Д.А., Хватов В.Б. Иммунологическая оценка тяжести ипрогноза острого панкреатита // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2005. Т.164. - №6. - С. 22-28.

41. Ерюхин И.А., Шляпников С.А. Экстремальное состояние организма. — Ст-Петербург: Эскулап, 1997. — 304 с.

42. Ерюхин И. А., Шляпников С. А. Проблемы перитонита и абдоминального сепсиса // Consilium Medicum. — 2005. №6. - С.468-472.

43. Ерюхин А.И., Шляпников С.А. Хирургический сепсис (дискуссионные вопросы проблемы) // Хирургия. 2000. - №3. - С. 44-46.

44. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Ефимова И.С. Перитонит и абдоминальный сепсис // Инфекции в хирургии. 2004. — №2 (1). - С. 2-8.

45. Ефименко Н.А., Гучев И.А., Сидоренко С.В. Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика: монография. — Смоленск, 2004. — 296 с.

46. Ефимова И.С. Генерализованные воспалительные осложнения при вторичном и третичном перитоните. Автореферат дис.канд мед наук.- Санкт Петербург, 2007. — 22 с.

47. Ефимова Е.С. Системная воспалительная реакция у больных вторичным и третичным перитонитом // Инфекции в хирургии. — 2007.

48. Т.5. №1. — URL: http://old.consilium-medicum.com/media/is/0701/ 27.shtml

49. Жариков О.Г., Мещеряков Ю.В., Литвин А.А. Прогнозирование инфицированного панкреонекроза методом искусственных нейронныхсетей // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. — 2008.-№3.-С. 54-58.

50. Жилина C.B., Пивкина Н.В., Поликарпова C.B., Рог A.A., Хачатурова Э.А. Диагностика сепсиса: микробиология и клиника // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2005. — Том 7. — №2. -С. 25.

51. Зайнутдинов Ю.Г. Эффективность плазмафереза в регуляции синдромов системного воспаления у больных сепсисом. Автореферат дис.канд мед наук. Новосибирск, 2003. — 20 с.

52. Зайцев A.B. Коррекция полиорганной недостаточности у больных с абдоминальным сепсисом. Автореферат дис.канд мед наук. — Ульяновск, 2008. 25 с.

53. Запорожченко Б.С., Шишлов В.И., Бородаев И.Е. Диагностика и лечение осложненных форм острого деструктивного панкреатита // Юпшчна xipyprm. 2007. - №2-3 (768-769). - С. 92-93.

54. Звягин A.A., Слепнев С.Ю. Интенсивная терапия хирургического сепсиса // Хирургия. 1999. - №10. - С. 16-20.

55. Зорин H.A., Архипова C.B., Зорина В.Н. Белки семейства макроглобулинов при сепсисе // Клиническая медицина. — 2006. — №1. -С. 17-21.

56. Зотова Н.В., Гусев Е.Ю., Руднов В.А. Инфекции, связанные со Stenotrophomonas maltophilia у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии // Интенсивная терапия. 2008. - №1. — URL: http:// www.icj.ru/2008-01-04.html

57. Кевра М.К., Дубовик Б.В., Леонович С.И. Антицитокины в лечении сепсиса: инструкция по применению. — Беларусь, 2003. 24 с.

58. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. - 445 с.

59. Клиническая иммунология и аллергология: учебное пособие / Под редакцией А.В. Караулова. — М.: Медицинское информационное агентство, 2002. — 651 с.

60. Клясова ГА., Сперанская Л.Л., Миронова А.В. и соавт. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности // Гематология и трансфузиология. 2007. - Т. - 52. - №1. — С.11-18.

61. Коваленко А.А., Веселов Ю.Е., Левин Л.А. Структура летальности при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости и роль эндовидеохирургической технологии в ее снижении // Вестник Санкт-Петербургского университета. — 2007. — №3. — С. 80-95.

62. Козлов В.К. Сепсис: иммунные дисфункции в патогенезе сепсиса. Возможности диагностики // Украинский журнал экстремальной медицины. 2005. Т.6. - №1. - С. 19-25.

63. Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса: возможности диагностики // Цитокины и воспаление. 2006. - Т. 5. — №2.-С. 15-29.

64. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. СПб.: Диалект, 2006. — 304 с.

65. Козлов В.К. Современная концепция сепсиса. Основные понятия и определения // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. — 2007. №2. - URL: http://immuno.health-ua.com/ article/8 6.html

66. Козлов В.К., Винницкий Л.И. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса // Общая реаниматология. — 2005. Т.1. - №4. - С. 65-76.

67. Корженевский A.A., Гильманов А.Ж. Оценка значимости показателей иммунограммы для назначения иммуномодулирующих препаратов при лечении хирургического сепсиса // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - №12. - С. 45-47.

68. Корольков А.Ю., Насер Н.Р. Микробиологическая характеристика желчи и крови пациентов с острым холангитом, билиарным сепсисом и тяжелым билиарным сепсисом // Инфекции в хирургии. — 2008. — Т.6.-№3.-39-41.

69. Кретинин С.В. Экспериментальное обоснование сочетанного применения антибиотика и окситоцина в лечении абдоминального сепсиса. Автореферат дис. канд. мед. наук. — Оренбург, 2008. — 29 с.

70. Кузнецов В.П., Маркелова Е.В., Беляев Д.Л., Силич В.В., Бабаянц A.A., Лазанович В.А., Колесникова Н.В., Кузнецова С.Ю. Динамика цитокинов при инфекциях: можно ли дать прогноз? // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1. - №2. - С. 118.

71. Куцый М.Б., Рудик A.A., Гороховский B.C., Низолин И.М. Патогенез синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) при распространенном перитоните // Дальневосточный медицинский журнал. 2008. — №1. — С. 123-125.

72. Лазарева И.Б., Игонин A.A. Актуальные вопросы фармакотерапии сепсиса и септического шока // Лечащий врач. 2004. - №8. — С. 68-70.

73. Лебедев Н.В., Климов А.Е. Системы оценок тяжести сепсиса и эндогенной интоксикации // Хирургия. 2006. - №5. — С. 53-56.

74. Левит Д.А., Лейдерман И.Н., Гусев Е.Ю., Левит А.Л. Особенности развития острофазного ответа и цитокинемии при системной воспалительной реакции инфекционного и неинфекционного генеза // Инфекции в хирургии. 2007. - №1. - С. 34-38.

75. Левит Д.А., Лейдерман И.Н., Малкова О.Г. Выраженность к цитокинемии и расстройств белкового обмена у больных с абдоминальным сепсисом // Интенсивная терапия. 2006. - №1. — С. 36-39.

76. Лиханов И.Д., Цепелев С.Л., Цепелев В.Л. Результаты применения иммуномодуляторов нового поколения в лечении больных с перитонитом // Дальневосточный медицинский журнал. — 2007. — №3. С. 71-73.

77. Макаров А.И. Диагностическое и прогностическое значение цитокинового профиля при острой абдоминальной патологии // Инфекции в хирургии. 2008. - Т.6. - Прил.1. - С. 43.

78. Малков О.Г., Лейдерман И.Н., Левит А.Л., Нитенко С.П. Расстройства липидного обмена при тяжелом сепсисе: клиническое значение и новые методы коррекции // Общая реаниматология. — 2009. Т.5. -№4. - С. 66-74.

79. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф. Сепсис: этиология, патогенез, диагностика, интенсивная терапия. — М.: МЕДпресс — информ, 2005. 176 с.

80. Маркова Т.П. Иммунный статус. Что это такое? // Медицинский вестник. 2009. - №1-2. - С. 470-471.

81. Молчанов И.В., Болякина Т.К., Власенко A.B. Сепсис 2008: клинические рекомендации // Клиническая анестезиология и реаниматология. — 2008. — Т.5. — №2. — С. 17-23.

82. Мороз В.В., Закс И.О., Мещеряков Г.Н. Шкалы оценки тяжести и прогноза в клинике интенсивной терапии // Вестник интенсивной терапии. 2004. - №4. - С. 3-6.

83. Мумладзе Р.Б., Марков И.Н., Колесова O.E., Чудных С.М. Всероссийская научно-практическая конференция, 2-я: Тез. докл. -Н. Новгород, 1995. С. 44-45

84. Напалков П.Н. Хирургическое понимание сепсиса // Хирургия. — 1985. №5. — С. 15-19.

85. Наровлянский А.Н. Основные типы цитокинов, их классификация и перспективы медицинской биотехнологии / Интерферону — 50 лет. -2007.-С. 101-106.

86. Науки о человеке: материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов / Под редакцией JI.M. Огородовой, JI.B. Капилевича. — Томск: СибГМУ, 2005. 120 с.

87. Новиков Д.К., Новиков П.Д. Клиническая иммунопатология. Руководство. М.: Медицинская литература, 2009. — 464 с.

88. Орлова Н.В., Марченко Т.В. Этиологическая структура раневой инфекции // Вестник Амурской областной больницы. — 2004. — №24. — С. 30-31.

89. Останин A.A., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Зайнутдинов Ю.Г., Стрельцова Е.И., Овечкин A.B., Черных Е.Р. Хирургический сепсис. Часть I. Иммунологические маркеры системной воспалительной реакции // Вестник хирургии. — 2002. — №3. — С. 10-107.

90. Останин A.A., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Черных Е.Р., Коненков В.И. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (Bio — Plex — анализа) // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З. - №1. - С. 20-27.

91. Останин A.A., Черных Е.Р. Ронколейкин в иммунопрофилактике постхирургических инфекций / Пособие для врачей. — Новосибирск, 2005.-31 с.

92. Останин A.A., Черных Е.Р. Цитокинотерапия Ронколейкином® в комплексном лечении и профилактике хирургических инфекций: пособия для врачей НИИ клинической иммунологии Сибирского отделения РАМН. — Санкт-Петербург: Альтер Эго, 2009. 56 с.

93. Останин A.A., Черных Е.Р. Ронколейкин в иммунопрофилактике постхирургических инфекций: пособия для врачей НИИ клинической иммунологии Сибирского отделения РАМН. — Санкт-Петербург: Альтер Эго, 2009. 56 с.

94. Пархоменко Ю.Г. Сепсис: современное состояние проблемы, диагностика и спорные вопросы классификации // Архив патологии. -2005. -№6.-С. 53-57.

95. Пауков B.C. Инициальные механизмы сепсиса // Архив патологии. -2007. -№2.-С. 57-61.

96. Петров В.П. К вопросу о классификации сепсиса // Хирургия. — 1999. — №10.-С. 9-12.

97. Плоткин Л. Л. Течение и исход хирургических инфекций, осложненным сепсисом // Хирургия. 2006. - №4. - С. 67-70.

98. Попов Т.В., Глушко A.B., Лукашин О.В., Мамонтова O.A., Гельфанд Е.Б. Комплексная интенсивная терапия тяжелого сепсиса у хирургических больных (клинические случаи) // Инфекции в хирургии. 2007. - №3. - С. 67-70.

99. Преферанская Н.Г. Лекарственные средства на основе цитокинов // Российский медицинский журнал. — 2008. — №1. С. 35-38.

100. Программа определения риска летального исхода и выбора алгоритмов лечебно-диагностических мероприятий у больных с хирургическим сепсисом свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2009613977 от 27.07.2009

101. Пушкарев В.П., Лекомцев Б.А. Лечение панкреонекроза и его осложнений // Вятский медицинский вестник. — 2006. — №2. — С. 134-135.

102. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — Москва: МедиаСфера, 2003. 312 с.

103. Решетников Е.А., Баранов Г.А., Чуванов М.В., Скалозуб О.И. Современная иммунотерапия в комплексном лечении больных хирургическим сепсисом // Хирургия. 2008. - №7. — С. 11-14.

104. Руднов В.А. Сепсис: современное состояние проблемы: учебно-методическое пособие. — Екатеринбург, 2000. 29 с.

105. Руднов В.А. Сепсис. Эволюция представлений, необходимость унификации терминологии и критериев диагноза // Хирургия. — 2000. -№4.-С. 36-40.

106. Руднов В.А. Сепсис: современный взгляд на проблему. -Екатеринбург, 2004. — 135 с.

107. Руднов В.А., Белоцерковский Б.З., Проценко Д.Н., Гельфанд Б.Р. Экстраабдоминальные осложнения перитонита // Инфекции в хирургии. -2008.-№1.-С. 12-17.

108. Руднов В.А., Вишницкий Д.А. Сепсис на пороге 21 века: основные итоги, новые проблемы и задачи // Анестезиология и реаниматология. -2000.-№3.-С. 64-69.

109. Рыбин В.В. Клинико-лабораторные и иммунологические особенности абдоминального сепсиса при лечении «Ронколейкина». Автореферат дис . канд. мед. наук. — Новосибирск, 2006. — 25 с.

110. Рябичева Т.Г., Вараксин Н.А., Руковишников М.Ю. Определение цитокинов методом имму но ферментного анализа // Новости «Вектор -Бест». 2004. - № 4(34). - URL: http://www. vector-best.ru/nvb/ st3 44 .htm

111. Рябичева Т.Г., Вараксин H.A., Тимофеева H.B., Ткаченко Т.Н., Скударнова И.М., Руковишников М.Ю. Профиль цитокинов у доноров крови Западной Сибири // Бюллетень лабораторной службы. — 2005. — № 12.-С. 12-15.

112. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З. и др. Антибактер1альна терашя абдомшального сепсису. — 2006. — URL: http:// www. rostbubnov. narod.ru/Medicine/6.html

113. Саенко В.Ф., Десятерик В.И., Перцева Т.А., Шаповалюк В.В. Сепсис и полиорганная недостаточность. Монография. — Кривой Рог: Минерал, 2005.-466 с.

114. Сажин В.П., Авдовенко A.JI., Бодрова Н.Г. Ранняя диагностика внутрибольничной инфекции на основе мониторинга раневой микрофлоры в отделении гнойной хирургии // Хирургия. — 2007. — № 10.-С. 32-35.

115. Салиенко С.В., Маркелова Е.В., Сотниченко Б.А. Иммунологические аспекты патогенеза острого деструктивного панкреатита и коррекция нарушений рекомбинантным IL — 2 // Цитокины и воспаление. 2006. -Т.5.-№4.-С. 46-50.

116. Светухин A.M., Звягин A.A., Слепнев С.Ю. Системы объективной оценки тяжести состояния больных. Часть 1 // Хирургия. 2002. - №9. -С. 50-57.

117. Светухин A.M., Звягин A.A., Слепнев С.Ю. Системы объективной оценки тяжести состояния больных. Часть 2 // Хирургия. — 2002. — №10.-С. 60-69.

118. Семенова A.C., Моррисон В.В., Долишний В.Н. Возможности улучшения результатов лечения пациентов с абдоминальным сепсисом на основе патогенетических принципов // Фундаментальные исследования. 2008. - №7. - URL: http://www.rae.ru/

119. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: практическое руководство. — М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2004. 130 с.

120. Сепсис в начале XXI века / Практическое руководство: под редакцией

121. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда. М.: Литерра, 2006. - 176 с.

122. Сепсис в начале XXI века: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение / Методические рекомендации: под редакцией Савельева B.C. Москва, 2004. - 124 с.

123. Силаев В.Н. Некоторые вопросы диагностики и хирургического лечения распространенных и локализованных форм деструктивного панкреатита: Дис.канд.мед.наук. — Тверь. 1998. 148 с.

124. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. — Т.1. - №1. —1. C. 9-16.

125. Сипливый В.А., Шаповалов Е.А., Евтушенко Д.В. Объективная оценка тяжести состояния больного и индивидуализированный прогноз при остром панкреатите. Насколько это необходимо? // Юпшчна xipypria. -2007.-№2-3. С. 103.

126. Способ прогнозирования вероятности летального исхода у больных с хирургическим сепсисом: патент на изобретение № 2385150 от 7.11.2008 / Гребенюк В.В., Юсан Н.В., Назаров A.A., Макарова Г.А.

127. Страчунский JI.C., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. — 2002. — URL: http:// www.antibiotic.ru/ab/136-139.shtml

128. Тоноян А.Г. Прогнозирование течения острого панкреатита на основании определения экспрессии рецепторов мелатонина в мононуклеарных клетках крови. Автореферат дис. канд. мед. наук. -Санкт Петербург, 2009. - 18 с.

129. Удовицина Т.И., Анисимова E.H., Грищенко Д.А., Ферингер JI.A., Федина Н.И., Баранова В.А. Тесты бактериальной инфекции в оценке септических состояний // Бюллетень лабораторной службы. — 2005. — №12. С. 26-29.

130. Фадеева T.B. Микробиологические аспекты инфицирования, реинфицирования и суперинфицирования при висцеральных гнойных процессах (в условиях многопрофильной клиники). Автореф дис. докт. биол. наук. — Иркутск, 2007. 47 с.

131. Французов В.Н., Ефименко H.A., Шестопалов А.Е. и др. Интенсивная терапия тяжелых форм анаэробной неклостридиальной инфекции мягких тканей // Хирургия. 1999. - №10. - С. 21-23.

132. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: пособие для врачей. СПб.: Полисан, 1998. - 113 с.

133. Хирургические инфекции / Практическое руководство. Под редакцией И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. Москва: «Литтерра», 2006. - 736 с.

134. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса // Медицинская иммунология. 2001. - Т.З. - №3. - С. 415-429.

135. Шлык И.В. Патогенез, ранняя диагностика и принципы лечения сепсиса у тяжелообожженных. Автореферат дис. докт мед наук. — Санкт Петербург, 2009. - 46 с.

136. Шумейко Т.В. Критерии диагностики панкреатогенного сепсиса // Анналы хирургии. 2004. - №3. - С. 32-35.

137. Яковлев C.B. Современный взгляд на антибактериальную терапию интраабдоминальных инфекций // Consilium Medicum. — 2002. — Т.4. -№6. URL: http://www.consilium-medicum.com/ medicum/article/12222/

138. Alvarez M., Nava J., Rure M., Quintana S. Mortality prediction in head trauma patients: performance of Glasgow Coma Score and General severity systems // Critical Care Medicine. 1998. - №26. - P. 142-148.

139. Baue A.E., Durham R., Faist E. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), multiple organ failure (MOF): are we winning the batte? // Shock. 1998. - V.10. - №2. -P. 79-89.

140. Berger H.G., Rau B.M. Severe acute pancreatitis: Clinical course and management // World Journal Gastroenterol. — 2007. №13 (38). -P. 5043-5051.

141. Bertolini G., D"Amico R., Apolone G. et al. Predicting out come in the intensive care unit using scoring systems: is new better? A comparison of SAPS and SAPS II in a cohort of 1393 patients // Medicine Care. 1998. -№36.-P. 1371-1382.

142. Boer K.R., Ruler O., Emmerik A.A. Factors associated with posttraumatic stress symptoms in a prospective cohort of patients after abdominal sepsis: a nomogram // Intensive Care Medicine. 2008. - №34(4). - P. 664-674.

143. Bone R.C. Compensatory antiinflammatory response syndrome // Critical Care Medicine. 1996. - V.24. - №4. - P. 609-617.

144. Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation // Critical Care Medicine. — 1996. — V.24. — №1. — P. 163-170.

145. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS // Critical Care Medicine. 1996. - V.24. - №7. - P. 1125-1129.

146. Bone R.C., Godzin C.J., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process // Chest. — 1997. №112. — P. 235-243.

147. Bourgeois C., Kassiotis G., Stockinger B. A major role for memory CD4 T cells in the control of lymphopenia-induced proliferation of naive CD4 T cells // Journal Immunol. 2005. - №174. - P. 5316-5323.

148. Bozza F.A., Salluh J.I., Japiassu A.M. et all. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis // Critical Care. — 2007. -№11(2).-P. 49-51.

149. Brivet F. Scoring systems and severe acute pancreatitis // Critical Care Medicine. 2000. - V.28. - №8. - P. 3124-3125.

150. Cavaillon J.M., Adrie C., Fitting C., Adib Conque M. Reprogramming of circulatory cells in sipsis and SIRS // Journal Endotoxin. Res. — 2005. — V.l. — №5. - P. 311-320.

151. Critical Care Medicine: National Institute of Health Consensus Development Conference Summary. Office of Medical Application Research, NIH, U.S. Dept. of Health and Human Services, 1983. 348 p.

152. Cogos C.A., Drosou E., Bassaris H.P., Skoutelis A. Pro- versus antiinflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options. // Journal Infection Diseases. — 2000. — V.l81. — № l.-P. 176-180.

153. Danai P., Morti G.S. Epidemiology of sepsis: recent advances // Current Infection Diseases. Rep. 2005. - V.7. - №5. - P. 695-700.

154. Dellinger R.P., Levy M. M., Carlet J.M. et al. Surviving SepsisCampaign: International guidelines for Management of SevereSepsis and Septic Shock//Critical Care Medicine 2008. - Vol. 36. - P. 296-327.

155. Elebute E., Stoner H. The grading of sepsis // British Journal Surgery. -1983.-№70.-P. 29-31.

156. Emmi V., Sganga G. Diagnosis of intra-abdominal infections: Clinical findings and imaging // Infez Med. 2008. - №16 (Suppl 1). - P. 19-30.

157. Emmi V., Sganga G. Clinical diagnosis of intra-abdominal infections // Journal Chemother. 2009. - №21 (Suppl 1). - P.12-8.

158. Fernando A Bozza, Jorge I Salluh, André M Japiassu et all. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis // Critical Care. 2007. - №11 (2). - URL: http://www.pubmedcentral. nih.gov/ articlerender.fcgi?artid= 2206478

159. Gastela X., Arigas A., Bion J., Kari A. A cjmparison of severity of illness scoring systems for intensive care unit patients: Results of a multicenter, multinational study // Critical Care Medicine. 1995. - V.23. - №8. -P. 1327-1335.

160. Giamarellos-Bourboulis E.J. Иммуномодулирующая терапия сепсиса: неожиданные эффекты макролидов // Инфекции в хирургии. — 2009. — Т.7.-№4.-31-34.

161. Glance L.G., Osier Т., Shinozaki Т. Intensive care unit prognostic scoring systems to predict death: A cost effectiveness analysis // Critical Care Medicine. - 1998. - №26. - P. 1842-1849.

162. Hotchkiss R.S., Nicholson D.W. Apoptosis and caspases regulate death and inflammation in sepsis // Nat Rev Immunol. 2006. - №6. - P. 813-822.

163. Holub M., Klucková Z., Held M., Príhodov J., Rokyta R., Beran O. Lymphocyte subset numbers depend on the bacterial origin of sepsis // Clinical microbiology and infection. 2003. - V.9. - №3. - P. 202-211.

164. Inui Т., Haridas M., Claridge J.A., Malangoni M.A. Mortality for intraabdominal infection is associated with intrinsic risk factors rather than the source of infection // Surgery. 2009. - №146(4). - P.654-661.

165. Jean-Louis Vincent. Is the Current Management of Severe Sepsis and Septic Shock Really Evidence Based? // PLoS Medicine. 2006. - №3(9). -P. 346.

166. Jones A.E., Brown M.D., Trzeciak S. et all. The effect of a quantitative resuscitation strategy on mortality in patients with sepsis: a meta-analysis // Crit Care Med. 2008. - №36. - P.2734-2739.

167. Knaus. W., Douglas P., Wagner D. Et al.: The APACHE III Prognosis System: Risk Prediction of Hospital Mortality for Critically III Hospitalized Adults // Chest. 1991. - №100. - P. 1619-1636.

168. Knaus W., Drapper E., Wagner D. et al. APACHE II: A severity of disease classification system // Critical Care Medicine. 1985. - №13. - P. 818.

169. Knaus W., Zimmerman J., Wagner D. et al. APACHE acute physiology and chronic health evaluation: A physiology based classification system // Critical Care Medicine. - 1981. - №9. - P. 951.

170. Le Gall J., Lemeshow S., Saulnier F. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study // JAMA. 1993. - №270. - P. 2957-2963.

171. Maier S., Traegek T., Westerholt A., Heidecke C.D. Special aspect of abdominal sepsis // Chirurg. 2005. - V.76. - №9. - P. 829-836.

172. Marsh H., Krishan I., Naessens J. et al. Assessment of prediction of mortality by using the APACHE II scoring system in intensive-care units // Mayo Clin Proc. 1990. - №65. - P. 1549.

173. Marshall JC. Biomarkers of sepsis // Curr Infect Dis Rep. 2006. - №8. -P. 351-357.

174. Martignoni A., Tschop J., Goetzam H.S. et all. CD4-expressing cells are early mediators of the innate immune system during sepsis // Shock. — 2008.-№29. P.591-597.

175. Menichetti F., Sganga G. Definition and classification of intra-abdominal infections // Journal Chemother. 2009. - №21(Suppl 1). P.3-4.

176. Moreno R., Apolone G., Miranda D. Evaluation of the uniformity of fit of general outcome prediction models // Intensive Care Medicine. — 1998. -№24. P. 40-47.

177. Monneret G. How to identify systemic sepsis induced immunoparalysis // Advances in sepsis. - 2005. - V.4. - №2. - P. 42-49.

178. Monneret G., Finck M.E., Venet F. The anti-inflammatory response dominates after septic shock // Immunol. Lett. 2004. — V.95. — P. 193-198.

179. Monneret G., Venet F., Pachot A., Lepape A. Monitoring Immune Dysfunctions in the Septic Patient: A New Skin for the Old Ceremony // Molecular Medicine. 2008. - №14(1-2). - P. 64-78.

180. Moreno R., Miranda D., Filder V., Schilfgaarde R. Evaluation of two outcome prediction models on an independent database // Critical Care Medicine. 1998. - №26. - P. 50-61.

181. Moreno R., Morais P. Outcome prediction in intensive care: results of a prospective, multicentre, Portuguese study // Intensive Care Medicine. -1997.-№23.-P. 177-186.

182. Narla L.D., Newman B., Spottswood S.S. et al. Inflammatory pseudotumor // Radiographics. 2003. - V.23. - № 3. - P. 719-729.

183. Nguyen H.B., Corbett S.W., Steele R., et all. Implementation of a bundle of quality indicators for the early management of severe sepsis and septic shock is associated with decreased mortality // Crit Care Med. 2007. №35. — P.1105-1112.

184. Nouira S.3 Belghita M., Elartous S. et al. Predictive value of severity scoring systems: Comparison of four models in Tunisian adult intensive care units // Critical Care Medicine. 1998. - №26. - P. 852-859.

185. O'Brien J.M., Ali N.A., Aberegg S.K., Abraham E. Sepsis // Am Journal Med.-2007.-№120. P.1012-1022.

186. Papastathopulou A., Bezirtzoglou E., Legafis N. B.fragilis production and sensitivityto bacteriocins // Anaerobe. 1997. - Y.3. - №2-3. P. 203-206.

187. Pieracci F.M., Barie P.S. Management of severe sepsis of abdominal origin // Scand Journal Surgery 2007. - №96(3). - P. 184-196.

188. Punyadeera Ch., Schneider E. M., Schaffer D. et all. A biomarker panel to discriminate between systemic inflammatory response syndrome and sepsis and sepsis severity // Journal Emergemsy Trauma Shock. — 2010. — № 3(1). -P. 26-35.

189. Remick D.G., Bolgos G., Copeland Sh., Siddiqui J. Role of Interleukin-6 in Mortality from and Physiologic Response to sepsis // Infection Immunology. 2005. - №73 (5). - P. 2751-2757.

190. Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H., Gaynes R.P. Nosocomial infections in combined medical — surgical Intensive Care Units in the United States // Infection Control Hospital Epidimiology 2000. - №21. -P. 510-515.

191. Rittisch D., Flierl M.A., Ward P.A. Harmful molecular mechanisms in sepsis // Nat Rev Immunol. 2008. - №8. - P.776-786.

192. Rogy M.A., Coyle S.M., Oldenburg H.S.A. et al. Persistently elevated soluble tumor necrosis factor receptor and interleukin-1 receptor antagonist levels in critically ill patients // Journal Ammerican College Surgery — 1994.-V.178.-P. 132-138.

193. Rordorf G., Koroshetz W., Efird J. et al. Predictors of mortality in stroke patients admitted to an intensive care unit // Critical Care Medicine. — 2000.-№28.-P. 1301-1305.

194. Russell JA. Management of sepsis // N Engl J Med. 2006. - №355. -P. 1699-1713.

195. Soulier J.-P., Paesmans M., Markiewics E., Berghmans Th. Scoring systems in cancer patients admitted for an acute complication in a medical intensive care unit // Critical Care Medicine. 2000. — V.28. - №8. -P. 2786-2792.

196. Shimaoka M., Park E. J. Advances in understanding sepsis // European journal Anesthesiology. 2008. - №42. - P. 146-153.

197. Seam N., Suffredini A.F. Mechanisms of sepsis and insights from clinical trials // Drug Discovery Today Diseases Mechanism 2007. — №4(2). — P. 83-93.

198. Sriskandan S., Altmann D.M. The immunology of sepsis // Journal Pathology 2008. -№214. - P.211-223.

199. Stevens L. Gauging the severity of surgical sepsis // Archive Surgery. -1983.-№19.-P. 1165-1192.

200. Ulloa L., Tracey KJ. The 'cytokine profile': a code for sepsis // Trends Mol Med. -2005.-№11.-P. 56-63.

201. Unsinger J., Kazama H., McDonough J. S. et all. Differential lymphopenia-induced homeostatic proliferation for CD4+ and CD8+ T cells following septic injury // Journal Leukoc Biol. 2009. - №85 (3). - P.382-390.

202. Wisnoski N., Chung C.S., Chen Y. The Contribution of CD4+CD25+ T-Regulatory-Cells to Immune Suppression in Sepsis // Shock. — 2007. — №27 (3).-P. 251-257.

203. Xiao H., Siddiqui J., Remick D.G. Mechanisms of Mortality in Early and Late Sepsis // Infection Immunology. 2006. - №74 (9). - P. 5227-5235.

204. Zimmerman J.E., Wagner D.P., Draper E. Et al. Evaluation of APACHE III predictions of hospital mortality in an independent database // JAMA. — 1998.-№26.-P. 1317-1326.

205. Zuev S.M., Kingsmore S.F., Gessler D.G. Sepsis progression and outcome: a dynamical model // Theoretical Biological Medical Model. 2006.

206. URL: http: // www.pubmedcentral.nih.gov/redirect3.cgi.creativecommons. org/ licenses/by/ 2.0/

207. Yann-Erick Ciaessens, Jean-François Dhainaut. Diagnosis and treatment of severe sepsis // Critical Care. 2007. - ll(Suppl 5). - URL: http: //www. pubmedcentral.nih.gov/redirect3.cgi /

208. Yeh F.L., Lin W.L., Shen H.D. Changes in circulating levels of an antiinflammatory cytokine interleukin 10 in burned patients // Burns. 2000. -V.26. — № 5. - P. 454-459.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Иммунологические критерии прогнозирования исхода заболевания при абдоминальном сепсисе

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунологические критерии прогнозирования исхода заболевания при абдоминальном сепсисе

Оглавление диссертации Юсан, Наталья Викторовна :: 2011 :: Владивосток

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Юсан, Наталья Викторовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунологические критерии прогнозирования исхода заболевания при абдоминальном сепсисе"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Юсан, Наталья Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций