Оптимизация антибактериальной терапии острых синуситов в Санкт-Петербурге

Сергеев, Дмитрий Владимирович

Диссертации по медицине → Болезни уха, горла и носа

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Оптимизация антибактериальной терапии острых синуситов в Санкт-Петербурге

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сергеев, Дмитрий Владимирович Санкт-Петербург 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация антибактериальной терапии острых синуситов в Санкт-Петербурге

На правах рукописи

СЕРГЕЕВ Дмитрий Владимирович

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ СИНУСИТОВ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ

14.00.04 - болезни уха, горла и носа

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2005

Работа выполнена на базе ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Росздрава» и НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор

ЮРИЙ КОНСТАНТИНОВИЧ ЯНОВ

член корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

ЛЕОНИД СОЛОМОНОВИЧ СТРАЧУНСКИЙ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Ревской Юрий Константинович доктор медицинских наук Карпов Олег Ильич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Санкт-Петербургская Военно-медицинская академия

Защита диссертации состоится " & ШбЛ^Ит г. в часов на заседании диссертационного совета Д.208.091.01 при Санкт-Петербургском НИИ уха, горла, носа и речи Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи Росздрава.

Автореферат разослан 12005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета старший научный сотрудник

кандидат медицинских наук Дроздова Марина Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Воспалительные заболевания околоносовых пазух относятся к числу наиболее частых заболеваний верхних дыхательных путей. По литературным данным, больные синуситами составляют около 1/3 от общего числа госпитализированных в ЛОР стационары [Арефьева НА. 1993. Быкова В.П. 1993]. Очаги воспаления в околоносовых пазухах могут являться источником инфекционной сенсибилизации нижележащих дыхательных путей и легких, а также быть причиной тяжелых орбитальных и внутричерепных осложнений [Дайняк Л.Б. 1997, Солдатов И.Б. 1990].

Поиск эффективных и безопасных средств для лечения гнойно-воспалительных заболеваний является важной и далеко не решённой проблемой современной оториноларингологии [ГаращенкоТ.И. 2002, Богомильский М.Р. 2002]. Острый синусит занимает одно из ведущих мест в структуре оториноларингологической заболеваемости. Например, в Европе частота случаев острого синусита у взрослых, по поводу которых пациенты обращаются к врачу, колеблется между 1-5% в год [Lindbaek M. 2002]. В США, ежегодно, острый синусит диагностируется у 14,0% населения [Brook I, Gooch W.M. 2000]. Это объясняется не только распространённостью синуситов, но и не всегда адекватными результатами терапии, что ведёт к хронизации процесса и увеличению сроков лечения [Лопатин А.С. 2000, Пискунов Г.З. 2002, Hickner J.M.2001].

До настоящего времени остаётся много нерешённых, вопросов в этиологии и патогенезе данного заболевания. Недостаточно изучены вопросы структуры микрофлоры и её чувствительности к антибиотикам, что приводит к необоснованно проводимой этиопатогенетической терапии [Крюков А.И. 2002, Страчунский Л.С. 2001].

фармакоэпидемиологический анализ, который не нашёл широкого распространения в нашей стране.

Для успешного лечения острого синусита необходимо иметь достоверную информацию о его возбудителях. В российской литературе нет достаточного количества данных о проведении комплексного исследования микрофлоры с использованием современных бактериологических методов и определением чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. По данным зарубежных публикаций, острый синусит чаще всего вызывают: Spnewnoniae 50-70%, H.influenzae 12-25%, M.catarrhalis 2-5%, соответственно, терапия должна быть направлена против данных возбудителей [Hamory B.N. 1997, Mclsaac WJ. 1998, J.S. Lacroix 2002].

Широкое использование антибиотиков требует постоянного контроля за уровнем резистентности микроорганизмов к используемым препаратам, что позволяет определить правильный выбор терапии. Результаты исследований, проводимых в течение последних 10 лет в разных странах, демонстрируют противоречивые данные в уровнях резистентности S.pneumoniae и H.influenzae к антибиотикам, что очень часто диктует необходимость наличия локальных данных по чувствительности возбудителей к используемым антибиотикам [Doern G.V. 2001, Appelbaum P.C. 1995, Simor A.E. 1995, Goldstein F.W. 1996].

Таким образом, изучение структуры микрофлоры и её чувствительности к современным антибиотикам у больных с гнойными синуситами, разработка режимов применения этих препаратов на основании клинико-микробиологических данных является одной из актуальных проблем современной оториноларингологии. Цель исследования:

Оптимизация антибактериальной терапии острого синусита на основе фармакоэпидемиологических, микробиологических и клинико-фармакологических данных в условиях амбулаторной и стационарной службы Санкт-Петербурга. Задачи исследования:

1. Изучить спектр бактериальных возбудителей острых синуситов в Санкт-Петрбурге.

2. Определить чувствительность к антибиотикам бактериальных возбудителей острых синуситов.

3. Провести комплексную фармакоэпидемиологическую и клинико-фармакологическую оценку практики назначений антибактериальных препаратов у больных острым синуситом.

4. На основании полученных данных разработать рекомендации по эмпирическому выбору антибиотиков при остром синусите.

Научная новизна.

1. Получены данные о структуре возбудителей острого синусита и их чувствительности к антибиотикам в Санкт-Петербурге

2. Проведена комплексная фармакоэпидемиологическая и клинико-фармакологическая оценка терапии острых синуситов в условиях поликлиник и стационаров Санкт -Петербурга.

Практическая значимость работы.

1. Проведен комплексный фармакоэпидемиологический и клинико-фармакологический анализ наиболее часто используемых антибактериальных препаратов в отношении возбудителей острого синусита, позволяющий оценить адекватность применения антибактериальных препаратов в поликлиниках и стационарах Санкт-Петербурга.

2. Разработаны рекомендации по эмпирическому выбору антибактериальных препаратов, исходя из региональных данных по чувствительности возбудителей острого синусита к современным антибиотикам.

Внедрение результатов исследования:

академии постдипломного образования и клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии. Результаты исследования внедрены в лекарственный формуляр Санкт-Петербургского Государственного Университета им. акад. И.П. Павлова, а также используются в практической работе отделения оториноларингологии детской инфекционной больницы №5 г.Санкт-Петербурга и клиники патофизиологии верхних дыхательных путей Санкт-Петербургского научно-исследовательского институт уха, горла, носа и речи Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Спектр бактериальных возбудителей острого синусита в Санкт-Петербурге преимущественно представлен З.рпеытотае и БлпАыеп1ае.7Хт1З.рпеытотае характерна высокая резистентность к тетрациклину и ко-тримоксазолу. а для БлпАыеп1ае - к ко-тримоксазолу, тетрациклину и хлорамфениколу.Препаратами выбора для эмпирической терапии острого синусита являются амоксициллин и цефуроксим.Публикации:

По материалам диссертации опубликованно 5 научных работ в центральной печати.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 50-й и 51-й Всероссийских научно-практических конференциях молодых ученых-оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2003, 2004). На X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003). На заседании Санкт-Петербургского научного общества фармакологов (2003). На Дальневосточной конференции по антимикробной химиотерапии (г. Хабаровск 2004).

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы -характеристика собственного материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка использованной литературы. Работа изложена на 114 страницах машинописи, иллюстрирована 37 рисунками и 4 таблицами. Библиографический указатель литературы содержит 135 источников, в том числе 53 отечественных работы и 82 зарубежные.

ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

С целью определения спектра и доминирующих возбудителей острого риносинусита, а так же для определения фармакодинамики современных антибиотиков в отношении основных возбудителей проведено микробиологическое исследование содержимого верхнечелюстных пазух у 152 больных острым риносинуситом в возрасте от 15 до 75 лет, из них 82 мужчины и 70 женщин.

Для участия в обследовании отбирались пациенты обоего пола, у которых имелись клинические проявления и симптомы острого бактериального риносинусита, подтвержденные наличием изменений на рентгенограмме околоносовых пазух и получением гнойного или слизисто-гнойного экссудата при пункции верхнечелюстных пазух.

Не включались пациенты с хроническим синуситом или имелись сведения о хроническом синусите в анамнезе. Пациенты, у которых в срок до семи дней перед началом настоящего исследования проводилась пункция синусов или в течение последнего месяца хирургическое вмешательство на синусах. Кроме того, в исследование не включались пациенты, получившие более 1 дозы любого антибиотика в течение семи дней предшествовавших дню включения, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, беременные или кормящие грудью женщины.

Образцы содержимого максиллярных синусов, полученные в день обращения пациента, помещали в транспортную среду (модифицированная

среда Стюарда) Port-A-Cul® (BBL, США) или Copan-Bovezzo (bioMerieux, Италия) и в течение 24 часов передавали в бактериологическую лабораторию НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии.

Для изучения фармакодинамики антибактериальных препаратов определяли чувствительность выделенных штаммов S pneumoniae, H inflnenzae, и S. pyogenes к антибиотикам и распределение штаммов по МПК различных антибиотиков.

Чувствительность и выбор антибиотиков определялась согласно рекомендациям NCCLS 2002 (National Committee for Clinical Laboratory Standards, США, 2002) методом микроразведений в бульоне:

Для S.pneumoniae: пенициллин, амоксициллин,

амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, цефепим, клиндамицин эритромицин, азитромицин, кларитромицин, тетрациклин, ко-тримоксазол, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин.

Для И. influenzae: ампициллин, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим, цефотаксим, цефепим, азитромицин, кларитромицин, хлорамфеникол, тетрациклин, ципрофлоксацин и ко-тримоксазол.

Контроль качества проводили для S. pneumoniae и S. pyogenes - S. pneumoniae ATCC 49619. Для Н. influenzae - Н. influenzae АТСС 49247 и АТСС 49766 (контрольные штаммы).

Согласно цели исследования была произведена оценка фармакоэпидемиологических данных у 308 пациентов острым синуситом по материалам историй болезней за 2001 - 2003 гг. в специализированных оториноларингологических отделениях, а также в крупных лечебно-диагностических учреждениях Санкт-Петербурга.

Исследование включало выбор частоты назначения антибиотиков и других лекарственных средств, доз и путей введения, продолжительности терапии, нежелательных лекарственных реакций и частоту проведения бактериологического исследования.

Для сбора фармакоэпидемиологических данных нами разработана индивидуальная регистрационная карта, которая включала следующие показатели: название лечебного учреждения, номер истории болезни или амбулаторной карты, инициалы пациента, количество дней нетрудоспособности или нахождения в стационаре, возраст, пол, диагноз (основной, сопутствующий), рентгенологическое исследование околоносовых пазух, бактериологическое исследование, аллергические реакции, нежелательные явления, осложнения и хирургические вмешательства. Для оценки антибактериальной терапии регистрировались следующие показатели: препарат (генерическое название), разовая доза, путь введения, суточная доза, длительность курса, общая доза.

Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проводилась с использованием пакета прикладных программ Microsoft Exel 4.0, Statgrafics. Сравнение частотных характеристик изучаемых явленией и расчет доверительных интервалов для них проводились с использованием точного метода Фишера. Для оценки возмозможного разброса относительных показателей расчитывали их стандартную ошибку.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В результате оценки полученных данных микробиологического исследования выявлен спектр возбудителей острого бактериального синусита. Патогенная микрофлора выделена у 103 (67,8%) из 152 пациентов. Отрицательный результат отмечен у 49 (32,2%) больных (рис. 1). Всего идентифицировано 114 штаммов аэробных бактерий. Причем-монокультура выделена у 93 (90,3%), а микробные ассоциации у 10 (9,7%) пациентов.

67,8%

Рисунок 1: Частота выделения возбудителей из пунктата максиллярных синусов.

Наиболее часто из пунктата околоносовых пазух высевали S. pneumoniae - 57 (50,0%) штамма, Н. influenzae - 23 (20,2%) штамма и Р-гемолитический стрептококк (гр. С-2, F-2, G-3) - 12 (10,6%) штамма.

Монокультура этих микроорганизмов выделена у 52 (50,9%), 14 (13,6%) и 10 (9,7%) пациентов соответственно, у 5 (4,9%) пациентов выявлена ассоциация Spneumoniae + Н.influenzae между собой, в 5 (4,9%) случаях Н. influenzae выделена в ассоциации с р-гемолитическими стрептококками группы F, S.aureus и S.constellatus. В целом пневмококк и гемофильная палочка были среди возбудителей заболевания более чем в 70% случаев.

Достаточно большую группу по частоте встречаемости представляют собой Р-гемолитические стрептококки не группы А - 17 (15,0%) штаммов. Она включает р-гемолитические стрептококки группы G - 3 (17,6%) штаммов, группы С и F по 2 (11,8%), S. constellatus-2(11,8%), S. intermedius - 1 (5,9%), другие 7 (41,1%) штаммов. Было выделено 2 (1,8%) штаммов S. pyogenes и 5 (4,4%) штаммов S.aureus. Другие бактерии, выделенные при остром синусите, были представлены по 2 (1,8%) штамма негемолитического стрептококка и M.catarrhalis и по 1 (0,9%) штамму Gemella spp., P.aerugenosa, Кpneumoniae, Exoli и Hparainfluenzae.

Таблица 1: Штаммы бактерий, выделенные у пациентов с острым синуситом

Возбудитель Количество % от общего

штаммов

S.pneumoniae 57 50,0

H.influenzae 23 20,2

Р-гемолитический стрептококк (гр. С-2,

F-2, G-3) 12 10,5

S.aureus 5 4,4

S.pyogenes 2 1,8

Негемолитический стрептококк 2 1,8

S.constellatus 2 1,8

S.intermedius 1 0,9

S.anginosus 1 0,9

Gemella spp. 1 0,9

Viridans streptococci 1 0,9

S.oralis 1 0,9

M.catarrhalis 1,8

H.parainfluenzae 1 0,9

K.pneumoniae 1 0,9

P.aeruginosa 1 0,9

E.coli 1 0,9

Всего 114 100%

Микробные ассоциации, выделенные в ходе исследования, представлены преимущественно 5. pneumoniae + Н. Influenzae в 5 случаях и Н. influenzae + Р-гемолитический стрептококк гр. F в 2 случаях, а также Н. Influenzae+S. aureus 1, Н. Influenzae+S. constellatus 1 uS. oralis+H. Parainfluenzae 10% 1.

Установлено, что наиболее высокая резистентность среди выделенных штаммов S. pneumoniae отмечалась к Тетрациклину и Ко-тримоксазолу. Распределение носило бимодальный характер с образованием чувствительной и резистентной популяций. При этом к тетрациклину были резистентными 14 (24,6%) штаммов, из них 1 (1,8%) был умеренно-резистентным (МПК 4 мг/л) и 13 (22,8%) резистентными (МПК 8-64 мг/л).

К ко-тримоксазолу были резистентными 30 (52,7%) штамма, из них 18 (31,6%) умеренно-резистентными (МПК 1-2 мг/л) и 12 (21,1%) резистентными (МПК 4 мг/л). Среди 27 чувствительных к ко-тримоксазолу штаммов 5 (18,6%)

располагались рядом с пограничной точкой, что позволяет прогнозировать возможный быстрый рост резистентности S. рпеитоп 'ше к ко-тримоксазолу.

К антибиотикам с высоким уровнем резистентности S. рпеитоп 'ше можно также отнести хлорамфеникол, к которому были резистентны 4 (7%) штамма (МПК8-16мг/л).

Пенициллин и ампициллин относились к антибактериальным препаратам с промежуточным уровнем резистентности. К пенициллину и ампициллину были умеренно-резистентными по 1 (1,8%) штамму (МПК 0,125-0,5 мг/л). Однако, для 20 (35,1%) среди всех (56) чувствительных штаммов МПК пенициллина и ампициллина составляла 0,064 мг/л, т.е. находилась вплотную к пограничной точке между чувствительными и умеренно-резистентными штаммами, что также может говорить о возможном быстром росте резистентности S. pneumoniae к пенициллину и ампициллину.

Установлена хорошая активность in vitro клиндамицина (МПК90 0,064 мг/л) и макролидов (МПК90 для эритромицина 0,064 мг/л, азитромицина 0,125 мг/л, кларитромицина 0,032 мг/л). По МПК этих антибиотиков распределение штаммов носило мономодальный характер. Только 1 (1,8%) штамм был резистентным к клиндамицину (МПК 1 мг/л), эритромицину (МПК 2 мг/л), азитромицину (МПК 8 мг/л) и кларитромицину (МПК 2 мг/л). Диапазон МПК ципрофлоксацина составил 0,5-4 мг/л МПК50 1 мг/л, МПК90 2 мг/л.

При определении МПК к амоксициллину (МПК90 0,032 мг/л), амоксициллину/клавуланату (МПК90 0,032 мг/л), цефотаксиму (МПК,,, 0,016 мг/л), цефепиму (МПК^ 0,064 мг/л), левофлоксацину (МПК90 0,5 мг/л), моксифлоксацину (МПК90 0,125 мг/л) не было выявлено резистентных штаммов. Отмечено мономодальное распределение исследованных штаммов по МПК данных антибиотиков. При этом наиболее высокой активностью in vitro обладали цефотаксим, амоксициллин и амоксициллин/клавуланат.

Нами установлено что характеристика активности с одной стороны и резистентности с другой для препаратов с высокой и низкой чувствительностью различаются статистически достоверно (р<0,001) (табл.3).

Таблица 3: Чувствительность S. pneumoniae к антибиотикам по результатам определения МПК методом разведений в бульоне.

Препарат Критерии интерпретац ИИ Число штамм ов Р, % У/Р. % Ч, % МПКад мг/л МПК.» мг/л Диапазон МГ1К, мг/л

Пенициллин Ч<0,064 Р>2 57 0 1,8 98,2 0,064 0,064 0,064-0,5

Амоксициллин Ч<2 Р>8 57 0 0 100 0,032 0,032 0,032-0,125

Амоксициллин /клавуланат 4S2 Р>8 57 0 0 100 0,032 0,032 0,032-0,125

Цефотаксим 4SI Р>4 57 0 0 100 0,008 0,016 0,008-0,064

Цефепим Ч<1 Р>4 57 0 0 100 0,032 0,064 0,008-0,25

Клиндамицин Ч<0,25 Р>1 57 1,8 0 98,2 0,032 0,064 0,016-1

Эритромицин Ч<0,25 Р>1 57 1,8 0 98,2 0,032 0,064 0,016-2

Азитромицин Ч<0,5 Р>2 57 1,8 0 98,2 0,064 0,125 0,032-8

Кл эритромицин Ч<0,25 Р>1 57 1,8 0 98,2 0,032 0,032 0,016-2

Тетрациклин Ч<2 Р>8 57 22,8 1,8 75,4 0,25 16 0,25-64

Ко-тримоксазол Ч<0,5 Р>4 57 21,1 31,6 47,4 0,5 2 0,064-4

Хпорамфеникол 4^4 Р28 57 7 0 93,0 2 4 1-16

Ципрофлоксацин — 57 0 0 0 1 2 0,5-4

Левофлоксацин Ч<2 Р>8 57 0 0 100 0,5 0,5 0,5-1

Моксифлоксацин 4SI Р>4 57 0 0 100 0,125 0,125 0,125-0,25

Примечание: Ч-Чувствителъные; У/Р - Умеренно резистентные; Р -Резистентные.

Все выделенные штаммы Н influenzae были чувствительны к амоксициллину/клавуланату (МПК90 2 мг/л), цефуроксиму (МПК90 2 мг/л),

цефотаксиму (МПК90 0.03 мг/л)„ цефепиму (МПКад 0,125 мг/л), азитромицину (МПКад 2 мг/л), ципрофлоксацину (МПКад 0,03 мг/л). Было выявлено несколько штаммов с умеренной резистентностью, распределение которых носило мономодальный характер - 1 (4,8%) штамм умерено-резистентный к ампициллину (МПК 2 мг/л) и 2 (9,5%) к кларитромицину (МПК 16 мг/л). Наибольшая активность in vitro отмечена для цефотаксима, цефепима, ципрофлоксацина и амоксициллина/клавуланата. Выявленная in vitro резистентность к кларитромицину не может быть в полной мере применима к предсказанию клинической эффективности, так как in vivo кларитромицин образует активный метаболит 14-гидроксикларитромицин в 2-4 раза превосходящий исходный субстрат по активности в отношении Н. Influenzae.

К ко-тримоксазолу были резистентными 6 (28,5%) штаммов, из них 2 (9,5%) умеренно-резистентными (МПК 1-2 мг/л) и 4 (19%) резистентными (МПК 4-8 мг/л). Распределение МПК было бимодальным, с образованием чувствительной и резистентной популяций. При этом число штаммов уменьшалось при приближении к зоне умеренной резистентности и вновь возрастало в зоне рензистентности. Было выявлено по 1 (4,8%) штамму резистентному к тетрациклину и хлорамфениколу и 2 (9,5%) резистентных к ампициллину (табл. 3, рис. 10).

Таблица 4. Чувствительность Н. тАигюаг к антибиотикам по результатам определения МПК методом разведений в бульоне.

Препарат Критерии интерпретац ИИ Число штамм ов Р, % У/Р, % Ч, % МПК51) мг/л МПК90 мг/л Диапазон МПК, мг/л

Ампициллин 451 Р>4 21 Я5 4,8 85,7 0,25 0,5 0.125-2

Амоксициллин /клавуланат Ч<4 Р>8 21 0 0 100 0,5 1 0,032-4

Цефуроксим 4S4 Р>16 21 0 0 100 0,5 2 0,064-4

Цефотаксим Ч<2 21 0 0 100 0,032 0,032 0,032-0,25

Цефепим Ч<2 2! 0 0 100 0,064 0,125 0,032-0,5

Азитромицин Ч<4 21 0 0 100 1 2 0,5-2

Кл эритромицин Ч<8 PS32 21 0 9,5 90,5 8 8 2-16

Ципрофлоксацин 4^1 21 0 0 100 0,032 0,032 0,032-0,25

Тетрациклин PS8 21 4,8 0 95,2 0,5 0,5 0,25-1

Хлорамфеникол Ч<2 Р>8 21 4,8 0 95,2 0,5 0,5 0,064-2

Ко-тримоксазол Ч<0,5 Р>4 21 19,0 9,5 71,4 4 4 0,032-8

Примечание: Ч — Чувствительные; У/Р - Умеренно резистентные; Р -Резистентные.

Многие исследователи отмечают, что третьим по значимости патогеном при остром синусите является М. catarrhalis [Spector S.L. 1998, Einarson T.R. 1997, Lacroix J.S. 2002]. Но в нашем исследовании этот микроорганизм был выделен только у 2 пациентов, что составило 1,8% от общего числа возбудителей, и является клинически незначимым в Санкт-Петербурге.

Другие бактерии, такие как S. oralis, S. aureus, H. parainfluenzae обнаруживались редко (0,9%-4,4%), что соответствует данным других исследователей [Ronchetti M.P. 1998, Friedland I.R. 1994, Baquero F 1996].

Из 308 человек, находившихся на лечении по поводу острого синусита 161 (52,3%) были мужчины 147 (47,7%) - женщин. Антибиотики использовались во всех случаях лечения острого синусита.

Наиболее часто назначаемыми антибактериальными препаратами у этих больных были амоксициллин - 21,1% и ципрофлоксацин - 14,9%. В 13,6% случаев лечение проводилось Амоксициллином/клавуланатом. Ампициллин применяли - у 12,7%, линкомицин использовался в - 12,3%. Далее по частоте назначения следуют: рокситромицин - 6,2%, ко-тримоксазол - 5,9% случаев, цефазолин - в 4,9%, азитромицин - в 4,5%. В самую меньшую по частоте встречаемости группу входили - мидекамицин (макропен) — 2,9% и ампиокс (ампициллин + оксациллин) - 1,0%.

В условиях стационара несомненно превалировал парентеральный путь введения антибактериальных препаратов - 52.3%, однако выбор антибактериального препарата не всегда проводился адекватно. По частоте назначения на первом месте стоят амоксициллин/клавуланат и амоксициллин по 20,5% и 19,7% соответственно. Эти антибактериальные препараты стоят на первом месте в международных рекомендациях по терапии острого риносинусита. Обращает на себя внимание, что третьим по частоте назначения в условиях стационара был линкомицин 18,1%, который по современным данным относится к небезопасным и токсичным препаратам. Также нельзя забывать об ограниченнии его использования при терапии острого риносинусита в связи с отсутствием активности против H.influenzae и M.Catarrhalis, являющимися в достаточно большом проценте случаев причинно - значимыми микроорганизмами в развитии острого риносинусита. При остром синусите назначение антибактериальных препаратов из группы линкосамидов оправдано только при доказанной пневмококковой этиологии.

Следующим по частоте назначения антибактериальным препаратом был Ципрофлоксацин 12,6%, относящийся к группе фторхинолонов И-поколения. Согласно полученным результатам к данному препарату не отмечалось резистентности, как со стороны выделенных штаммов S. pneumoniae, так и со

стороны штаммов Н. Injluenzae Однако, учитывая тот факт, что к препаратам из группы фторхинолонов 11-1У поколений, отмечается низкий уровень, а в большинстве случаев полное отсутствие резистентности, а также возможность наличия непереносимости на антибактериальные препараты из группы В-лактамов, следует использовать препараты данной группы в качестве препаратов группы "резерва", а также применять при аллергии к Р-лактамам.

Рис. 2: Назначение антимикробных препаратов в стационарах

Далее по частоте назначения были - цефазолин 10,2% и ампициллин 9,5%. Антибиотики группы цефалоспоринов П-Ш поколений также относятся к группе антибактериальных препаратов ряда и относятся к

антибиотикам первого выбора. На данном этапе к ним не выявлена резистентность со стороны причинно-значимых возбудителей острого риносинусита. По данным литературы антибиотики данной группы рекомендованы к применению при эмпирической терапии острого

риносинусита, но наиболее благоприятно использование антибиотиков данной группы с улучшеннной компетентностью, таких как цефотаксим, цефепим.

Антибактериальные препараты группы ампициллина также имеют достаточно низкий уровень резистентности со стороны штаммов S. рпеитопшае 1,8%. Резистентность выделенных штаммов H.influenzae несколько выше -14,3%- Использование данного антибиотика показано только при отсутствии таких антибактериальных препаратов, как амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.

Антибактериальные препараты группы макролидов: рокситромицин и кларитромицин были назначены в 1,6% и 7,9% случаев. Их назначение оправданно при отсутствии, непереносимости, а также при комбинированной терапии острых риносинуситов.

Рисунок 3: назначение антимикробных препаратов в поликлиниках.

Что касается назначения антибактериальных препаратов амбулаторным пациентам, также в 8,3% случаях назначался линкомицин, о котором упоминалось выше. Нельзя не отметить достаточно частое назначение -9,9%- такого препарата, как ко-тримоксазол, к которому по международным и отечественным данным неуклонно растет уровень резистентности микроорганизмов. По нашим данным резистентность к данному препарату наблюдалась со стороны выделенных штаммов пневмококков в 52,7% случаях, а со стороны штаммов гемофильной палочки в 28,5% случаях. Учитывая эти данные, а также наличие на сегодняшний день в арсенале врача достаточно широкого выбора антибактериальных препаратов, назначение данного препарата должно быть ограничено.

Обращает на себя внимание назначение таких препаратов как мидекамицин (макропен) - 5% и ампиокс - 1,7%, которые не относятся к препаратам выбора при назначении терапии острого риносинусита (РисЗ).

Проведенное фармакоэпидемиологическое исследование позволило выявить ряд основных проблем в применении антибактериальных препаратов при лечении острых риносинуситов в условиях поликлиник и стационаров. Основной проблемой в лечении острых синуситов является выбор адекватного антибактериального препарата с учетом данных антибиотикорезистентности со стороны основных возбудителей острых синуситов. Это обусловлено появлением в клинической практике большого числа новых антибиотиков, а также ростом устойчивости основных возбудителей к антибактериальным препаратам. Полученные данные имеют значение для эмпирической антибактериальной терапии острого синусита.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми возбудителями острого синусита в Санкт-Петербурге являются S.pnewnoniae, H.influenzae, которые являются этиологически значимыми в 70,2% случаев.

2. В Санкт-Петербурге наиболее высокой активностью по отношению к S.pneumoniae обладают аминопенициллины, цефалоспорины III-IV поколений, фторхинолоны III-IV поколений,

3. Высокой активностью в Санкт-Петербурге против Н. inflitenz,ae обладают ингибиторо-защищенные аминопенициллины, цефалоспорины III-IV поколений, азитромицин и фторхинолоны, статистически достоверная (р<0,05) низкая активность характерна для ампициллина и ко-тримоксазола.

4. Наиболее высокий уровень резистентности у S.pneumoniae, и H.influenzae выявлен к ко-тримоксазолау и тетрациклину, а у . H.influenzae также к ампициллину и амоксициллину.

5. Фармакоэпидемиологический анализ выявил, что при терапии острого синусита в 30,9% случаев антибактериальная терапия проводилась без учёта клинически значимых возбудителей острого синусита и их чувствительности к современным антибиотикам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для терапии острого синусита следует принимать пероральные

антибиотики, активные против S.pneumoniae и H.influenzae:

амокициллин, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим.

Альтернативными препаратами являются макролиды, фторхинолоны Ш-1У поколений.

2. Следует ограничить применение ко-тримоксазола и тетрациклина ввиду высокого уровня резистентности.

3. Основным путём введения препаратов в амбулаторной практике должен стать прием препарата внутрь, парентеральное введение может применяться при тяжелых формах острого синусита у стационарных больных.

4. Для оптимизации антибактериальной терапии острого синусита в Санкт-Петербурге следует периодически проводить региональные фармакоэпидемиологические и микробиологические исследования.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации:

1. Сергеев Д.В. Об этиологии острых синуситов // Российская оториноларингология. - 2003. - №1. - С. 129-131.

2. Сергеев Д.В. Этиология острых риносинуситов в Северо - Западном регионе // Российская оториноларингология. - 2004. - №1. - С.89-93.

3. Янов Ю.К., Страчунекий Л.С., Науменко Н.Н., Сергеев Д.В. Современные подходы к диагностике и антибактериальной терапии острого бактериального риносинусита // Российская оториноларингология. - 2004. - №3. - С.124 - 128.

4. Сергеев Д.В., Янов Ю.К., Страчунский Л.С., Науменко Н.Н. Вопросы чувствительности и резистентности к антибиотикам

возбудителей острых синуситов // Российская оториноларингология. -2004.- №6. -С. 123-129. 5. Сергеев Д.В., Янов Ю.К., Страчунский Л.С., Науменко Н.Н. Фармакоэпидемиологическая оценка применения антибиотиков при лечении острого синусита в условиях поликлиники и стационара // Российская оториноларингология. - 2005. - №1. — С. 144-148.

Подписано в печать 02.06.2005 г. Тираж 100 экз. ЦОП ВИМАИВиВС. С-Пб, Александровский парк, 7

1 s I"?.", : ,

1704

Оглавление диссертации Сергеев, Дмитрий Владимирович :: 2005 :: Санкт-Петербург

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Структура бактериальных возбудителей острых синуситов.

1.2 Чувствительность к антибиотикам возбудителей острых синуситов.

1.3 Механизмы резистентности бактерий.

1.4 Определение и классификация.

1.5 Эпидемиология острого синусита.

1.7 Антибактериальная терапия.

1.8 Фармакоэпидемиология применения антимикробных препаратов при остром синусите.

Глава II ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Объект исследования.

2.2 Методы исследования.

2.3 Клиническое обследование больных.

2.4 Микробиологические методы.

2.5 Фармакодинамические методы.

2.6 Фармакоэпидемиологические методы.

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Спектр бактериальных возбудителей острых синуситов.

3.2 Фармакодинамика применения антибиотиков при остром синусите.

3.3 Фармакоэпидемиологическая оценка применения антибиотиков при лечении острого синусита в условиях поликлиники и стационара.

3.4 Оценка рациональности выбора антибактериального препарата.

3.5 Фармакоэпидемиологическая оценка антибактериальной терапии амбулаторных пациентов.

3.6 Фармакоэпидемиологическая оценка антибактериальной терапии стационарных пациентов.

ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Сергеев, Дмитрий Владимирович, автореферат

Воспалительные заболевания околоносовых пазух относятся к числу наиболее частых заболеваний верхних дыхательных путей. По литературным данным, больные синуситами составляют около 1/3 от общего числа госпитализированных в ЛОР стационары. Очаги воспаления в околоносовых пазухах могут являться источником инфекционной сенсибилизации нижележащих дыхательных путей и легких, а также быть причиной тяжелых орбитальных и внутричерепных осложнений [2, 5, 12, 43].

Поиск эффективных и безопасных средств для лечения гнойно-воспалительных заболеваний является важной и далеко не решённой проблемой современной оториноларингологии [10]. Острый синусит занимает одно из ведущих мест в структуре оториноларингологической заболеваемости. Например, в Европе частота случаев острого синусита у взрослых, по поводу которых пациенты обращаются к врачу, колеблется между 1-5% в год [95]. В США, ежегодно, острый синусит диагностируется у 14,0% населения [101]. Это объясняется не только распространённостью синуситов, но и не всегда адекватными результатами терапии, что ведёт к хронизации процесса и увеличению сроков лечения [26, 33, 44, 86, 114].

До настоящего времени остаётся много нерешённых вопросов в этиологии и патогенезе данного заболевания. Недостаточно изучены вопросы структуры микрофлоры и её чувствительности к антибиотикам, что приводит к необоснованно проводимой этиопатогенетической терапии [31,46, 25].

Ответить на многие вопросы и дать практические рекомендации для повышения клинической, экономической эффективности и безопасности антибактериальной терапии острого синусита помогает фармакоэпидемиологический анализ, который не нашёл широкого распространения в нашей стране.

Для успешного лечения острого синусита необходимо иметь достоверную информацию о его возбудителях. В российской литературе нет достаточного количества данных о проведении комплексного исследования микрофлоры с использованием современных бактериологических методов и определением чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. По данным зарубежных публикаций, острый синусит чаще всего вызывают: S.pneumoniae (50-70%), Н.influenzae (12-25%), M.catarrhalis (2-5%), соответственно, терапия должна быть направлена против данных возбудителей [62, 74, 102, 103, 111, 118].

Широкое использование антибиотиков требует постоянного контроля за уровнем резистентности микроорганизмов к используемым препаратам, что позволяет определить правильный выбор терапии. Результаты исследований, проводимых в течение последних 10 лет в разных странах, демонстрируют широкий разброс в уровнях резистентности S.pneumoniae и H.influenzae к антибиотикам, что очень часто диктует необходимость наличия локальных данных по чувствительности возбудителей к используемым антибиотикам [55, 57, 73, 82].

Цель исследования:

Оптимизации антибактериальной терапии острого синусита на основе фармакоэпидемиологических, микробиологических и клинико-фармакологических данных в условиях амбулаторной и стационарной службы Санкт-Петербурга.

Задачи исследования:

1. Изучить спектр бактериальных возбудителей острых синуситов в Санкт-Петрбурге.

2. Определить чувствительность к антибиотикам бактериальных возбудителей острых синуситов.

Научная новизна.

Практическая значимость работы.

Внедрение результатов исследования:

Основные положения диссертационной работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий с интернами и клиническими ординаторами на кафедрах оториноларингологии Санкт-Петербургской медицинской академии постдипломного образования и клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии. Результаты исследования внедрены в лекарственный формуляр Санкт-Петербургского Государственного Университета им. акад. И.П. Павлова, а также используются в практической работе отделения оториноларингологии детской инфекционной больницы №5 г.Санкт-Петербурга и клиники патофизиологии верхних дыхательных путей Санкт-Петербургского научно-исследовательского институт уха, горла, носа и речи Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Спектр бактериальных возбудителей острого синусита в Санкт-Петербурге преимущественно представлен S.pneumoniae и Н. influenzae.

2. Для S.pneumoniae характерна высокая резистентность к тетрациклину и ко-тримоксазолу, а для H.influenzae - к ко-тримоксазолу, тетрациклину и хлорамфениколу.

3. Препаратами выбора для эмпирической терапии острого синусита являются амоксициллин и цефуроксим.

Публикации:

По материалам научной работы опубликованно 5 научных работ в центральной печати.

Апробация работы:

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация антибактериальной терапии острых синуситов в Санкт-Петербурге"

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми возбудителями острого синусита в Санкт-Петербурге являются S.pneumoniae, H.influenzae, которые являются этиологически значимыми в 70,2% случаев.

2. В Санкт-Петербурге наиболее высокой активностью по отношению к S. pneumoniae обладают аминопенициллины, цефалоспорины III-IV поколений, фторхинолоны III-IV поколений,

3. Высокой активностью в Санкт-Петербурге против Н. influenzae обладают ингибиторо-защищенные аминопенициллины, цефалоспорины III-IV поколений, азитромицин и фторхинолоны, статистически достоверная (р<0,05) низкая активность характерна для ампициллина и ко-тримоксазола.

4. Наиболее высокий уровень резистентности у S.pneumoniae,и H.influenzae выявлен к ко-тримоксазолау и тетрациклину, а у . Н. influenzae также к ампициллину и амоксициллину.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для терапии острого синусита следует принимать пероральные антибиотики, активные против S.pneumoniae и H.influenzae: амокициллин, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим. Альтернативными препаратами являются макролиды, фторхинолоны III-IV поколений.

2. Следует ограничить применение ко-тримоксазола и тетрациклина ввиду высокого уровня резистентности,

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Сергеев, Дмитрий Владимирович

1. Антибактериальная терапия синусита /Л.С. Страчунский, Е.И.

2. Каманин, А А. Тарасов, и др. // КМАХ. -1999.-№1.-С. 83-88.

3. Арефьева Н.А., Абдурашитов Р.Ш. Диагностика и лечениевнутричерепных риносинусогенных осложнений / Н.А. Арефьева, Р.Ш. Абдурашитов / Актуальные вопросы практической медицины: Сб. науч. тр.—Уфа, 1993.—С. 28-30.

4. Белоусов Ю.Б. Оральные цефалоспорины в амбулаторной практике /

5. Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - № 6 (2). - С. 31-34.

6. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий / О.В. Бухарин / М.:1. Медицина, 1999.-368 с.

7. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух какиммунный барьер верхних дыхательных путей / В.П. Быкова // Рос. ринол.-1993 .-№ 1 -С. 40-46.

8. Вержбицкий Г.В. Методика оценки проходимости естественногосоустья верхнечелюстной пазухи / Г.В. Вержбицкий // Матер. 16 съезда оторинолар. РФ.-СПб.: РИА-АМИ, 2001.-С. 531-532.

9. Возбудители верхнечелюстного синусита у пациентов, направленныхна стационарное лечение / О.А. Леснова, А.С. Лопатин, А.А. Бурова и др. / Российская ринология.—2002.—-№2.—С. 103-105.

10. Волков А.Г. Лобные пазухи. / А.Г. Волков / Ростов-н/Д.:Феникс,2000.—512 с.

11. Выделение, идентификация и определение чувствительности кантибиотикам Streptococcus pneumoniae / О.И. Кречикова, Р.С. Козлов, Т.М. Богданович и др. / Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.—2000.—Том 2, №1.—С. 88-98.

12. Ю.Гаращенко Т.И. Алгоритмы рациональной антибиотикотерапии осложненных синуситов у детей / Т.И. Гаращенко, М.Р. Богомильский, О.А. Стребкова / Российская ринология.—2002.— №2.—С. 108-111.

13. П.Герасимов К.В. Современные варианты этиотропного лечения острых и хронических риносинуситов / К.В. Герасимов // Новости оторинолар. и логопат.-2002.-№3(31).-С. 119-122.

14. Дайняк Л.Б. Нос и околоносовые пазухи / Л.Б. Дайняк // Руководство по оториноларингологии. М: Медицина, 1997. - С. 200-283.

15. Дайняк Л.Б. Риногенные глазничные осложнения. Риногенныевнутричерепные осложнения / Л.Б. Дайняк / Руководство по оториноларингологии-М.: Медицина.-1997.-С. 200-283.

16. Н.Дроздова М.В. Пути развития гуморальных иммунных реакций слизистых оболочек у детей с различной патологией ЛОРорганов / М.В. Дроздова, А.В. Полевщиков, С.В. Рязанцев // Матер. 16 съезда оторинолар. РФ. СПб.: РИА-АМИ, 2001.-С. 371-374.

17. Карпов О.И. Клиническая и экономическая эффективность коротких курсов азитромицина при остром синусите / О.И. Карпов / Антибиотики и химиотер.—1999.—Том 44, №10.—С.28-32.

18. Карпов О.И. Фармакоэпидемиологический подход при лечении больных острым синуситом / О.И. Карпов / Антибиотики и химиотер.—2000.—Том 45, №4.—С. 35-39.

19. Кеннеди В.Руководство по лечению хронического синусита / В. Кеннеди, Р. Янгс / Лечащий врач.—1999.—№2-3.—С. 46-51.

20. Киселев А.С. Зрительные и внутричерепные осложнения сфеноидита у детей / А.С. Киселев, Л.М. Ковалева // Новости оторинолар. и логопат—2002.-№ 1 (29).-С. 8-14.

21. Козлов М.Я. Воспаления придаточных пазух носа у детей. / М.Я. Козлов//Л, 1985.-С. 208.

22. Козлов С.Н. Анализ фармакотерапии острого синусита и острого среднего отита у взрослых пациентов / С.Н. Козлов, А.С. Беликов / Клиническая фармакология и терапия.—2001.—ТомЮ, №5.—С. 48-51.

23. Крюков А.И. Адекватная антибиотикотерапия острого и вялотекущего риносинусита / А.И.Крюков, М.Н.Шубин // Consilium Medicum 2001 - Том 3 - N 8 - С. 326-331.

24. Крюков А.И. Симптоматическая терапия при некоторых заболеваниях ЛОР-органов. / А.И.Крюков, А.Б.Туровский. // Consilium Medicum 2001 - Том 3 - N 8 - С. 282 -287.

25. Лопатин А.С. Антибиотикотерапия острых воспалительныхзаболеваний околоносовых пазух / А.С.Лопатин. // Русский медицинский журнал. 2003. - № 4. - С.241-249.

26. Лопатин А.С. Фармакотерапия воспалительных заболеваний околоносовых пазух. / А.С. Лопатин // Русский медицинский журнал. 2000. - Том 8, № 5. - С.251-258.

27. Лучихин Л.А. Особенности антибактериальной терапии тяжелых инфекций ЛОР-органов. / Л.А. Лучихин. // КАХ. 2000. - Том 2 № 2. - С.131-137.

28. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Механизм действия и показания к применению бактериальных вакцин / Т.П. Маркова, Д.Г. Чувиров / Рос. ринол. 1999. - № 1. - С.56-58.

29. Определение чувствительности микроорганизмов кантибактериальным препаратам /Семина Н.А., Сиборенко С.В., Резван С.П. и др./ Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.—2004.—Том 6, №4—С. 306-359.

30. Острый бактериальный риносинусит: современные подходы кдиагностике и антибактериальной терапии в амбулаторных условиях. / А.А. Тарасов, Е.И. Каманин, А.И. Крюков и др. // КМАХ. -2002.-№1.-С. 70 82.

31. Пальчун В.Т. Параназальные синуиты / В.Т. Пальчун, В.А. Устьянов, Н.С. Дмитриев / М.: Медицина, 1982.-152 с.

32. Пискунов Г.З. Клиническая ринология / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов /М.: "Миклош", 2002.-390 с.

33. Пискунов С.З. Бактериологическое и вирусологическое исследование синуситов в полости носа при хроническом рините / С.З. Пискунов / Вест, оторинолар. 1986.- № 2. - С. 49-52.

34. Плужников М.С. Воспалительные и аллергические заболевания носа и околоносовых пазух / М.С. Плужников, Г.В. Лавренова / Киев: Здоров'я, 1990.- 142 с.

35. Реброва О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью программ «Статистика». М.: Медиасфера- 2002 — 380С.

36. Решедько Г.К. Особенности определения чувствительности микроорганизмов диско-диффузионным методом. / Г.К. Решедько, О.У. Стецюк. // КМАХ. -2001.-№4.-С.348 354.

37. Риногенные воспалительные заболевания глазницы / B.C. Погосов, Р.Г. Акопян, Х.Ш. Давудов и др. / Вест, оторинолар. 1996. - № 6. -С. 14-17.

38. Розенсон O.JI. Оценка стоимости и эффективности антибактериальной терапии / O.JI. Розенсон, JI.C. Страчунский / Русский медицинский журнал. 1998. - № 4. - С.251-258.

39. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях. /В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева/ М.: Геотар -Медицина 2000 - 256С.

40. Сидоренко С.В. Клиническое значение резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам. / С.В. Сидоренко // Рос. мед. вести. 1998. - № 1. - С.28-34.

41. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей // Consilium medicum.—2002.—Том 4, №1 — С. 4-10.

42. Солдатов И.Б. Лекции по оториноларингологии. / И.Б. Солдатов / М.: Медицина, 1990.—228.

43. Солдатов И.Б. Оториноларингология. / И.Б. Солдатов, В.Р. Гофман / СПб.:ЭЛБИ, 2000.—472 с.

44. Страчунский JI.C. Антибиотики: клиническая фармакология / JI.C. Страчунский, С.Н. Козлов/ Амипресс, Смоленск. 1994. С. 207.

45. Страчунский JI.C. Влияние антибиотикорезистентности на выбор антимикробных препаратов в оториноларингологии / JT.C. Страчунский, Е.И. Каманин, А.А. Тарасов // Consilium Medicum.-2001 -т.З, №8.-С. 352-357.

46. Страчунский JI.C. Современная антимикробная химиотерапия. / JI.C. Страчунский, С.Н. Козлов / М.: Боргес, 2002. 436 с.

47. Страчунский JI.C. Фармакоэпидемиологическая оценка применения антибиотиков при респираторных инфекциях у детей вполиклинике / Л.С. Страчунский/ Антибиотики и химиотерапия. -1997. -№ 10.-С. 10-14.

48. Тарасов А.А. Особенности клинической картины и обоснование выбора антибиотиков при остром синусите различной этиологии. Автореф. дис. канд. мед. наук.—Смоленск. 2003.—26 с.

49. Цветков Э.А. Небулайзерная терапия в комплексном лечении острых и хронических ринитов и риносинуситов: Пособие для врачей / Э.А. Цветков / СПб., 2002.-32 с.

50. Юнкеров В.И. Математико статистическая обработка данных медицинских исследований. /В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев/ СПб.: ВмедА. — 2002 — 266С.

51. Янов Ю.К. Современные возможности оптимизации медикаментозной терапии острых синуситов /Ю.К.Янов./ Росс. Оторинолар. 2004. -№4.-С. 10-15.

52. Янов Ю.К. Герпетические инфекции в оториноларингологии /Ю.К. Янов, В.И. Кочеровец, А.С. Киселев/ Росс. Оторинолар. 2004. -№4.-С. 144- 149.

53. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae from children attending day care centers in a central Italian city / M.P.Ronchetti, R.

54. Merolla, S. Bajaksouzian et al. / Clin. Microbiol. Infect 1998 - Vol.4-P.622 -626.

55. Appelbaum P.C. Antibiotic resistant pneumococci facts and fiction / P.C. Appelbaum /J.Chemother.- 1994.- Vol.6.- P.7 -16.

56. Appelbaum P.C. New prospects for antibacterial agents against multidrug resistant pneumococci / P.C. Appelbaum / Microb. Drug. Resist-1995-Vol.L-P.43 -48.

57. Bacterial findings in acute maxillary sinusitis — European study / M. Penttila, S. Savolainen, H. Kiukaanniemi et al. / Acta. Otolaryngol. Suppl.—1997.—Vol.529.—P. 165-168.

58. Baquero F. Evolving resistance patterns of Streptococcus pneumoniae: a link with long acting macrolide consumption? 1992 -1996 / F. Baquero F./ J.Chemother.- 1999.- Vol. 11.- P.35 -43.

59. Brook I. Bacteriology of acute and chronic frontal sinusitis / I. Brook / Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.—2002.—Vol.128, N5.—P. 583585.

60. Burke T.F. Comparison of sinus x-rays with computed tomography scans in acute sinusitis / T.F. Burke, A.T. Guertler, J.H. Timmons / Acad. Emerg. Med.—1994.—Vol.1.—P. 235-239.

61. Carroll K. Microbiology and laboratory diagnosis of upper respiratory tractinfections / K. Carroll, L. Reimer/ Clin. Infect. Dis.—1996.—Vol.23.— P. 442-448.

62. Cefuroxime axetil in the treatment of acute sinusitis / E.R. Brankston, H.S. Conter, R. Corriveau et al. / Clin. Drug Invest. 1998. - V. 15. - P. 8190.

63. Ciprofloxacin versus cefuroxime axetil in the treatment of acute bacterial sinusitis. Sinusitis Infection Study Group / P.A. Johnson, H.P. Rodriguez, J J. Wazen et al. / J. Otolaryngol.—1999.—Vol.28.—P. 312.

64. Comparative effectiveness and safety of cefdinir and amoxicillin-clavulanate in treatment of acute community-acguired bacterial sinusitis / J.M. Gwaltney, S. Savolainen, P. Rivas, et al. / Antimicrob. Agents Chemother. -1997.- Vol.41.- P 1517 -1520.

65. Comparision of cefuroxime with or without intranasal fluticasone for the treatment of rhinosinusitis / R.J. Dolor, D.L. Witsell, A.S. Hellkamp et al. / J.A.M.A.—2001.—Vol.286.—P. 3097-3105.

66. Diagnosing acute maxillary sinusitis in primary care: a comparison of ultrasound, clinical examination and radiography / K. Laine, T. Maatta, H. Varonen et al. / Rhinology.—1998—Vol.36.—P. 2-6.

67. Diagnosis and treatment of acute bacterial rhinosinusitis / J. Lau, D. Zucker, E. Engels et al. / Evid. Rep. Technol. Assess. (Summ).— 1999.—N9.—P. 1-5.

68. Do simple laboratory tests help in etiologis diagnosis in acute maxillary sinusitis? / S. Savolainen, H. Jousimies-Somer, J. Karjalainen et al. / Acta. Otolaryngol. Suppl.—1997.—Vol.529.—P. 144-147.

69. Emergence of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in southern Ontario / A.E. Simor, A. Rachlis, L.L. Art et al. / Can. J. Infect. Dis. -1995.-V. 6.-P. 157-160.

70. Etiology and antimicrobial therapy of acute maxillary sinusitis / B.N. Hamory, M.A. Sande, J.A. Sydnor et. al. / J. Infect. Dis. 1997. - V. 139.-P. 197-202.

71. Evans K.L. Recognition and management of sinusitis. / K.L. Evans / Drugs. 1998. -56.- P.59-71.

72. Fagnan L.J. Acute sinusitis: a cost-effective approach to diagnosis and treatment. / L.J.Fagnan / Am. Fam. Physician. 1998. - Vol.58. P. 17951802.

73. Felmingam D. The Alexander Project Group. Trends in the antimicrobial susceptibility of bacterial respiratory tract pathogens -findings of the Alexander Project 1992 -1996 / D. Felmingam, J. Washington / J.Chemother.- 1999.- Vol.11.-P.5 -21.

74. Friedland I.R., McGracken G.H. Management of infections caused by antibiotic resistant Streptococcus pneumoniae / I.R. Friedland, G.H. McGracken /N.Engl.J.Med.- 1994.-Vol.331.-P.377 -382.

75. Genetics and molecular biology of в lactam resistant pneumococci / T.J. Coffey, C.G. Dowson, M. Daniels et al. / Microb. Drug. Resist-1995-Vol.l.-P 29-34.

76. Geslin P. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: anepidemiological survey in France, 1970 -1990 / P. Geslin, A. Buu Hoi, A. Flemaux at al. / Clin.Infect.Dis. -1992- Vol.15.-P 95 -98.

77. Goldstein F.W. Antimicrobial resistance among lower respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae: results of a 1992 —93 Western

78. Europe and USA collaborative surveillance study / F.W. Goldstein, J.F. Acar / J.Antimicrob. Chemother.-1996,- Vol.38,A.-P.71 -84.

79. Gwaltney J.M. Acute community-acguired sinusitis / J.M. Gwaltney / Clin. Infect. Dis. 1996. - V. 23. - P. 1209-1225.

80. Hadley J.A. Clinical evaluation of rhinosinusitis: history and physical examination. / J.A. Hadley, S.D. Schaefer / Otolaryngol Head Neck Surg. 1997. - Vol.117(3 pt 2). -P.8-11.

81. Hickner J.M. Acute Rhinosinusitis: A Diagnostic and Therapeutic Challenge / J.M. Hickner / The Journal of Family Practice January2001.- Vol. -50.-Ж1.- P. 18-27.

82. Infectious rhinosinusitis in adults: classification, etiology and management. / V. Lund, J. Gwaltney, F. Baguero et al. / J. Ear, Nose & Throat. -1997.- V.76.-P. 22-29.

83. Jacoby G.A. Prevalence and resistance mechanisms of common bacterial respiratory pathogens / G.A. Jacoby / Clin. Infect. Dis-1994- Vol.18 — P 951-957.

84. Kaliner M.A. Recurrent sinusitis: Examining medical treatment options / M.A. KalinerM.A. / Am. J. Rhynology.—1997.—Vol.11.—P. 123-132.

85. Kennedy D.W. Acute vs. chronic sinusitis: etiology, management, and outcomes. / D.W. Kennedy, E.R. Thaler / Infec. Dis. Clin. Pract. 1997. - 6. -P.49-58.

86. Klugman K.P. Antibiotic -resistant pneumococci in pediatric disease / K.P. Klugman, I.R. Friedland / Microb. Drug. Resist.- 1995.- Vol.1.- P 5 -8.

87. Lanza D. Adult rhinosinusitis defined. / D. Lanza, D.W. Kennedy / Otolaryngol Head Neck Surg. 1997. - Vol.117 (3 pt 2). - Pl-7.

88. Lindbaek M. The clinical diagnosis of acute purulent sinusitis in general practice a review / M. Lindbaek, P. Hjortdahl / Br. J. Gen. Pract.— 2002.—Vol.479, №52.—P. 491-495.

89. Lonks J.R. High rate of erythromycin and clarithromycin resistance among Streptococcus pneumoniae isolates from blood cultures from Providence,R.I. / J.R. Lonks, A.A. Medeiros / Antimicrob. Agents. Chemother-1993— Vol.37.- P.1742 -1745.

90. Malm L. Pharmacological background to decongesting and antiinflammatory treatment of rhinitis and sinusitis / L. Malm / Arch. Otolaryngol. (Stockh.).—1994.—Vol.515, Suppl.—P. 53-56.

91. Marton A. Pneumococcal antimicrobial resistance: the problem in Hungary / A. Marton/Clin.Infect.Dis—1992.- Vol. 15.-P. 106 -111.

92. Mazzeo F. Antibiotic drug prescription in respiratory tract infections: a pharmacoepidemiological survey among general practitioners in a region of Italy /F. Mazeo, M. Mangrella, G. Falcone/ J. Chemother. -2000. Vol.12. - No 2. - P. 153-159.

93. Marz R.W., Ismail С. Action profile and efficacy of a herbal combination preparation for the treatment of sinusitis / R.W. Marz, C. Ismail. / Wien. Med. Wochenschrift. 1999; 149: 202-8.

94. Mclsaac W.J. Visits by adults to family physicians for the common cold / W.J. Mclsaac, N. Levine, V. Goel / J. Fam. Pract—1998.—Vol.47— P. 366-369.

95. Medical management of acute bacterial sinusitis / I. Brook, W.M. Gooch, S.G. Jenkins et al. / Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.—2000.— Vol.109, Suppl.—P. 1-20.

96. Meta-analysis of diagnostic tests for acute sinusitis / E.A. Engels, N. N. Terrin, M. Barza et al. / J. Clin. Epidemiol.—2000.—Vol.53.—P. 852862.

97. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard // NCCLS document M7 — A4— 1997.-P.17.

98. Moxifloxacin versus amoxicillin clavulanate in the treatment of acute maxillary sinusitis: a primary care experience / S. Rakkar, K. Roberts, B.F. Towe et al. / Int. J. Clin. Pract.—2001.—Vol.55.—P. 309-315.

99. Muller O. Comparison of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of patients with upper respiratory tract infections / O. Muller / J. Antimicrob. Chemother.—1993 —Vol.31, Suppl E.—P. 137-146.

100. Musher D.M. A fresh look at the definition of susceptibility of Streptococcus pneumoniae to beta-lactam antibiotics / D.M. Musher, J.G. Bartlett, G.V. Doern / Arch. Intern. Med—2001.—Vol.26.—P. 2538-2544.

101. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; eleventh informational supplement. -2001.-21(1).

102. Norlander T. The inflammatory response of the sinus and nasal mucosa during sinusitis: implications for research and therapy / T. Norlander, K.M. Westrin, P. Stierna / Acta. Otolaryngol. Suppl.—1994.— Vol.515.—P. 38-44.

103. Occurrence of asymptomatic sinusitis in common cold and other acute ENT infections / O. Berg, C. Carenfelt, G. Rystedt et al. / Rhinology.— 1986.—Vol.24.—P.223-225.

104. Osguthorpe J.D. Rhinosinusitis: current concepts in diagnosis and management / J.D. Osguthorpe, J.A. Hadley / Med Clin North Am. -1999.-Vol.83.-P.27-42.

105. Osguthorpe J.D. Surgical outcomes in rhinosinusitis: what we know. / J.D. Osguthorpe / Otolaryngol Head Neck Surg. 1999. - Vol.120. -P.451-453.

106. Parameters for the diagnosis and management of sinusitis / S.L. Spector, I.L. Bernstein, J.T. Li et al. / J. Allergy. Clin. Immunol.—1998.— Vol.102.—P. 107-144.

107. Paranasal sinusitis after long-term use of topical nasal decongestants / Y.G. Min, H.S. Kim, S.H. Suh et al. / Acta. Otolaryngol.—1996.— Vol.116—P. 465-471.

108. Penicillin resistance in S.pneumoniae and in vitro activity of selected oral antibiotics in Europe / F. Baquero, E. Loza, C. Negri et al. / Infect.Med 1993.- Vol. 10,D.- P.25 -32.

109. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; eighth informational supplement //NCCLS document M100 S8.- 1998-P 18.

110. Predicting acute maxillary sinusitis in a general practice population / J.G. Hansen, H. Schmidt, J. Rosborg et al. /B.MJ—1995.—Vol.311.— P. 233-236.

111. Primary-care based randomised placebo-controlled trial of antibiotic treatment in acute maxillary sinusitis / F.L. van Buchem, J.A. Knottnerus, V.J. Schrijnemaekers et al. / Lancet.—1997.—Vol.349.—P. 683-687.

112. Principles and practice of pharmacoepidemiology. / T.R. Einarson, U. Bergman, B.E. Wiholm et al. / Avery's drug treatment 4~ ed. Ed. by Speight T.M., Holfold H.G. Auckland E.A. 1997. - P. 371-392.

113. Privitera G. Penicillin resistance among Streptococcus pneumoniae in Europe / G. Privitera / Diagn. Microbiol. Infect. Dis- 1994- Vol.19.- P 157-161.

114. Resistance patterns of Streptococcus pneumoniae from carriers attending day care centers in Southwestern Greece / G.A. Syrogiannopoulos, I.N. Grivea, N.G. Beratis et al. / Clin.Infect.Dis-1997,-Vol.25.-P 188-194.

115. Rigid nasal endoscopy versus sinus puncture and aspiration for microbiologic documentation of acute bacterial maxillary sinusitis / G.H. Talbot, D.W. Kennedy, W.M. Scheld et al. / Clin. Infect. Dis.— 2001,—Vol.33.—P. 1668-1675.

116. Shapiro G.G. Introduction and definition of sinusitis / G.G. Shapiro, G.S. Rachelefsky / J. Allergy. Clin. Immunol.—1992.—Vol.90.—P. 417-418.

117. Stalman W.A. Determinants for the course of acute sinusitis in adult general practice patients / W.A. Stalman, G.A. Essen, Y. Graaf / Postgrad. Med. J.—2001.—Vol.77.—P. 778-782.

118. Symptoms and clinical and radiological signs predicting the presens of pathogenic bacteria in acute rhinosinusitis / J.S. Lacroix, A. Ricchetti, D. Lew et al. / Acta. Otolaryngol.—2002.—Vol.l22, №2.—P. 192-196.

119. Thornsberry C. Increasing penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in the U.S. Effect on susceptibility to oral cephalosporins / C. Thornsberry, S.D. Brown, Y.C. Yee / Infect. Med.- 1993.-Vol.l0,D.-P.15 -24.

120. Trends in antibiotic resistance of respiratory pathogens:an analysis and commentary on a collaborative surveillance study / F. Baquero, Carenfelt C., Timmons J.H. et al. / J.Antimicrob.Chemother- 1996. -Vol.38,A.-P.l 17 —132.

121. Wald E.R. Diagnosis and management of sinusitis in children. / E.R. Wald / Ped. Infect. Dis. 1998. - 9. - P. 4-11.

122. Williams J.W. Does this patient have sinusitis? Diagnosing acute sinusitis by history and physical examination / J.W. Williams, D.L. Simel / J.A.M.A.—1993.—Vol.270.—P. 1242-1246.