Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакоэпидемиологическое и клинико-бактериологическое обоснование применения цефалоспоринов у больных острым синуситом

На правах рукописи

Г-

^Отвагин Игорь Викторович

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И КЛИНИКО-БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ

СИНУСИТОМ

14.00.42 - клиническая фармакология 14.00.04 - болезни уха, горла и носа

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 1998

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинской академии

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор Е.И. КАМАНИН доктор медицинских наук, профессор Л.С. СТРАЧУНСКИЙ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор А. Н. ЦОЙ

доктор медицинских наук, профессор чл.-корр. РАМН М.Р. БОГОМИЛЬСКИЙ ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Волгоградская государственная медицинская академи

Защита состоится "20 " ноября 1998 г. в15 часов на заседании диссертационног совета К 084.34.02 Смоленской государственной медицинской академии (21401 Смоленск, ул. Крупской, д. 28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной

медицинской академии.

Автореферат разослан " 17"октября 1998 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

кандитат медицинских наук, доцент Т.Г. СТЁПИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы.

Поиск эффективных и безопасных средств для лечения гнойно-воспалительных заболеваний является важной и далеко не решённой проблемой современной оториноларингологии. Острый синусит является наиболее распространённым заболеванием лор-органов и обычно имеет бактериальное происхождение (В.Т. Пальчунс соавт., 1982). Например в Европе частота случаев острого синусита у взрослых, по поводу которых пациенты обращаются к врачу, колеблется между 1-5% в год (N. Van Dui'jn eral., 1992; P. Mardh et al.,1996). В США, острым синуситом страдает около14% населения (Е. Brankston et al., 1998).

Для успешной терапии острого синусита следует ориентироваться на локальные показатели антибиотикорезистентности наиболее распространённых возбудителей (пневмококки, гемофилы). Однако такие данные в нашей стране не получены.

Для терапии синуситов во всём мире широко используются антибиотики цефалоспорины, которые характеризуются низким значением минимальной подавляющей концентрации, широким спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов, включая многие штаммы, устойчивые к другим препаратам, стабильностью к действию ß-лактамаз и хорошей переносимостью (А. Barry, 1996; Ю.Б. Белоусов с соавт., 1997; W. Petri et al., 1997).

В последние годы появился ряд новых препаратов группы цефалоспоринов II и III поколения обладающих in vitro высокой активностью, улучшенными фармако-<инетическими параметрами и меньшим числом нежелательных реакций (СВ. Сидоренко : соавт., 1997).

Одним из факторов, влияющих на выбор антимикробного препарата, является эго лекарственная форма. Назначение антибиотиков парентерально при остром :инусите часто не оправдано, так как данный режим лечения не всегда соблюдается шциентом, может привести к постинъекционным осложнениям, а также ведёт к увеличению затрат на проводимое лечение (О.Л. Розенсон, Л.С. Страчунский, 1998). Поэтому выбор пероральной формы с малой кратностью приёма позволяет уменьшить эасходы, что обусловлено разницей в стоимости пероральных и парен-

теральных антибиотиков, а также сделает лечение более комфортным.

Ответить на многие вопросы и дать практические рекомендации по повышению клинической, экономической эффективности и безопасности антибактериальной терапии острого синусита помогает фармакоэпидемиологический анализ, который пока не нашёл распространения. Цель исследования.

На основании фармакоэпидемиологических и клинико-микробиологических данных обосновать применение оральных цефалоспориновых антибиотиков 11-111 поколения (цефуроксим, цефтибутен) для лечения острого синусита. Задачи исследования.

1. Изучить структуру назначений антибактериальных средств у пациентов с острым синуситом в условиях поликлиники и стационара.

2. Определить спектр возбудителей острого синусита, их чувствительность к изучаемым препаратам.

3. Провести сравнительную оценку клинической и бактериологической эффективности пероральных цефалоспориновых антибиотиков II и III поколения (цефуроксима и цефтибутена) при остром синусите.

4. Разработать практические рекомендации по применению цефалоспориновых II - III поколения при остром синусите.

Научная новизна.

1. Впервые проведена фармакоэпидемиологическая оценка терапии острого синусита в условиях поликлиники и стационара.

2. Получены локальные данные о структуре возбудителей острого синусита и их чувствительности к антибиотикам.

3. Впервые проведено сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности цефуроксима и цефтибутена при лечении острого синусита.

4. Предложена схема дифференцированного применения оральных цефалоспоринов для лечения острог синусита.

Практическая значимость работы.

1. Проведенный фармакоэпидемиологический анализ позволяет составить

объективную картину антибактериальной терапии острого синусита и дать конкретные рекомендации по её оптимизации.

2. Исходя из данных по чувствительности возбудителей острого синусита разработаны рекомендации по выбору антибактериальных препаратов.

3. Определено место оральных цефалоспоринов II и III поколения в терапии острого синусита.

4. Доказана эффективность пероральных форм антибиотиков в терапии острого синусита.

Внедрение результатов исследования.

Практические рекомендации, разработанные в диссертации, применяются в работе оториноларингологического отделения СОКБ и городских поликлиник. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами и интернами на кафедрах оториноларингологии и клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Материалы фармакоэпидемиологического анализа антибиотикотерапии у пациентов с острыми синуситами.

2. Результаты исследования этиологии острого синусита и чувствительности возбудителей к антимикробным препаратам.

3. Рекомендации по применению пероральных цефалоспоринов II-III поколения у пациентов с острым синуситом.

Апробация материала.

Материалы диссертации доложены на заседании Смоленского областного научного общества оториноларингологов (1996, 1997), проблемной комиссии по стоматологии (1997), на совместном заседании кафедр оториноларингологии и клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии (1997), конференции молодых учёных (Смоленск, 1997), на 5Европейской конференции по инфекционным болезням и антимикробной химиотерапии (г. Санкт-Петербург, 1997), на 5 — Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 1998).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 научных работ, из них 2 - в центральной, 1 - в местной и 1 - в зарубежной печати. Методические рекомендации по лечению синуситов.

Структура и объём работы.

Диссертация изложена на 114 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 13 рисунками. Библиографический указатель содержит 140 источников, в том числе 29 отечественных и 111 иностранных научных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач проведена оценка фармакоэпидемиологических данных у 581 пациента с острым синуситом по материалам историй болезней за 1995 - 1996 гг. в оториноларингологических стационарах Смоленской и Брянской областных больниц, амбулаторных карт за 1996 г. в поликлиниках №3, г. Смоленска, центральной поликлиники Смоленского района. Исследование включало учет заболеваемости, частоту назначения антибиотиков и других лекарственных средств, доз и путей введения, продолжительности терапии, нежелательных лекарственных реакций и частоты проведения бактериологического исследования.

Параллельно выполнено комплексное обследование 80 больных с острым гнойным синуситом, в возрасте от 16 до 69 лет, из них 30 мужчин и 50 женщин. Обследование пациентов включало: клиническое наблюдение, бактериологическое исследование аспирата или промывных вод синуса с определением чувствительности выделенной микрофлоры к антибиотикам. Для оценки клинической, микробиологической эффективности и безопасности препаратов, согласно процедуре рандомизации 40 пациентов принимали цефтибутен и 40 - цефуроксим аксетил. Набор пациентов осуществлялся в 4 лечебных учреждениях в соответствии с индивидуальной схемой рандомизации, подготовленной для каждого лечебного учреждения. Оба антибиотика назначались в виде монотерапии.

Диагноз острый гнойный синусит выставлялся на основании характерных жалоб

пациента, данных анамнеза, объективного обследования, рентгенографии и ультразвукового исследования околоносовых пазух. Рентгенографию околоносовых пазух выполняли в стандартных проекциях, оценивали состояние слизистой оболочки верхнечелюстных пазух (утолщение слизистой менее или более 6 мм.) и наличие воздушно-жидкостного уровня. Ультразвуковое исследование проводили, используя "Эхосинускоп ЛОР-5".

До назначения антибактериальной терапии всем больным осуществляли бактериологическое исследование аспирата синуса или промывных вод, полученного при пункции верхнечелюстной пазухи. Для транспортировки материала использовали транспортные среды "Culturette", "Culturette II" (BBL, США) и "Port-A-Cul" (BBL, США).

Идентификацию выделенных микроорганизмов проводили с использованием стандартных биохимических тестов и систем API 20 Е, API 20 NE, API STAPH (bioMerieux, Франция). Исследование чувствительности микроорганизмов к антибиотикам проводилось путём определения МПК с помощью Е-тестов (АВ Biodisk, Швеция). Интерпретацию полученных результатов проводили согласно рекомендациям ^ICCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards, США, 1997). Контроль качества определения чувствительности проводили с помощью контрольных штаммов H.influenzae АТСС 49247, H.inf/uenzae АТСС 49766, S.pneumoniae АТСС 49619, S. aureus АТС С 29213.

Оценка бактериологической эффективности лечения производилась в :оответствии с "Европейским руководством по клинической оценке противоин-

}эекционных препаратов" (ESCMID, 1993 г.).

Бактериологическое исследование патологического секрета верхнечелюстных

тзух с определением чувствительности микрофлоры к антибиотикам проводилось в Зактериологических лабораториях Смоленской областной клинической больницы зав. лабораторией Л.М. Некрасова), бактериологической лаборатории Областного центра Госэпиднадзора (зав. лабораторией О.И. Кречикова).

Обработка данных была проведена с использованием пакета статистических 1рограмм SAS для Windows, версия 6.11 (SAS Institute, США) с использованием ехнологии двойного слепого ввода данных и автоматического сравнения введенных зезультатов, для выявления возможных ошибок ввода. Сравнительная оценка

эффективности и безопасности исследуемых препаратов, проводилась с использованием критериев у} у, точного критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В работе представлены результаты фармакоэпидемиологического исследования, выполненного в стационарах гг. Смоленска (Стационар I) и Брянска (Стационар II), поликлиниках г. Смоленска. В ходе исследования был проведен анализ 581 истории болезни и амбулаторных карт взрослых пациентов, находившихся на лечении по поводу острого синусита. Из 581 больного 293 (50,4%) были женщины, 288 (49,6 %)

- мужчины. Сопутствующие заболевания регистрировались у 50,3% пациентов. Антибиотики использовались во всех случаях лечения острого синусита.

Чаще всего из антибиотиков в амбулаторных условиях назначались линкомицин

- 38,6%, ампициллин - 14,9%, гентамицин - 11,2%. В 5,5% случаев лечение проводилосьазитромицином. Терапию тетрациклином принеменяли в 5,4% случаев, оксациллином - в 4,2%, олететрином - в 3,7 %, ко-тримоксазолом и бициллином-3 -в 3,3% случаев. Пенициллин использовался у 1,0% больных, рифампицин -0,9%, норфлоксацин и доксициклин у 0,5% пациентов. Комбинированную терапию проводили 7,0% больным (Рис. 1).

% 40т 38,6 35 ЗОН 25 20 15 10 5-1

0

к**

14,9

11,2

** I «: |

К

7,0

i

11 ¿л

5,5 5,4

п! Я 3-7 3-33-3

М П| р | 1,0 0,9 0,5 0,5

¡/'///./у™****

^ ^ ^

№ 1. Применение антимикробных препаратов в поликлиниках^

Длительность терапии острого синусита составляла от 3 до 8 суток. Парентеральное введение препаратов проводилось в 55,3% случаев, лечение таблетированными формами наблюдалось в 40,7 %.

При анализе проводимого лечения в поликлиниках г. Смоленска (ГП) и Смоленского района (РП) самыми назначаемыми антибактериальными препаратами при лечении острого внебольничного синусита были линкомицин, который назначался в 35,9% и 41,4% случаев, соответственно, ампициллин-19,6% и 9,9%. В ГП часто использовался азитромицин-11,0%, против 0%. В РП - гентамицин применялся у -16,2%, а в ГП - 6,5% случаев. По сравнению с ГП, в РП чаще использовались оксациллин 7,2% против 1,1%, олететрин 6,3% против 1,1%. В РП преимущество отдавали ко-тримоксазолу 6,5% против 0%. Тетрациклин применялся в обеих поликлиниках в 5,4% случаев. В ГП бициллином-3 пролечено 2,2% больных, в РП -4,5%, пенициллином 1,1% и 1,0% пациентов соответственно. Кроме того, в РП в 1,8% случаев терапию проводили рифампицином, в ГП применяли норфлоксацин и доксициклин в 1,1%. Терапию комбинацией препаратов применяли в ГП у 7,6% пациентов, в РП - у 6,3%. (Рис. № 2).

Рис. № 2 Назначение антимикробных препаратов при лечении острых

синуситов в поликлиниках.

9

Длительность терапии в ГП составила от 3 до 8 суток. В 64,1% случаев больные лечились антибиотиками в течении 7-8 суток, пути введения антимикробных препаратов в данной поликлинике были следующие: внутрь назначались в 47,8% случаях, инъекции - 45,6%, комбинации инъекции + таблетки - 4,4%, сочетание двух оральных форм - 2,0% .

Длительность терапии в РП составила 3-7 суток. В 63,0% случаев длительность курса антибиотиков была 5 суток, пути введения антимикробных препаратов в данной поликлинике были следующие: инъекции назначались в 62,1% случаев, таблетки -30,6%, комбинация инъекции + таблетки - 4,5%, сочетание инъекции + инъекции -1,8%, комбинации таблетки 4- таблетки - 1,0% (Рис. 4).

%

70

бо Н

50

40

30-1

20

юн

о

1Г> ■Ч-

со

II

чш

о

п Ж

сч

1С

' городская поликлиника

' районная поликлиника

"Т щ тг

'У * /

# # # ^ ъ<? ^ ^

ч}^

Рис. № 4 Пути введения антимикробных препаратов в поликлиниках.

Среди самых назначаемых антибактериальных препаратов у стационарных больных были пенициллин - 53,4%, линкомицин - 16,1%, оксациллин - 10,3%, гентамицин - 7,4%, ампициллин - 4,2%, реже применялись цефотаксим - 0,8%, ампиокс - 0,8%, канамицин - 0,5%, ко-тримоксазол и карбенициллин - 0,3%, стрептомицин - 0,25%, азитромицин - 0,2%. Терапию комбинацией антимикробны* препаратов применяли у 5,3% пациентов (Рис.5).

%

60-1 504030 20Н 10 о

53,4

16,1

10'4 7 и

п< 7'4

. 5'3 4,2

И^ п п > г °-8г У»,

#

■а Аг

Рис. № 5 Применение антимикробных препаратов в стационарах.

Средняя длительность антибактериальной терапии составила 10,0 дней, варьируя от 3 до 17 суток. В 99,2% случаев препараты вводились парентеральна.

Среди противомикробных средств при лечении острого синусита в стационаре II и стационаре I назначались соответственно пенициллин в 49,7% и 57,1 %, линкомицин - в 22,2% и 10,0%, оксациллин - в 12,2% и 8,5%, гентамицин - в 7,9% и 6,9%, ампициллин - в 2,1% и 6,4% случаев. В структуре назначаемых антибиотиков сохранились такие препараты как ампиокс в 1,1% и 0,5% случаев соответственно. Кроме того, в стационаре II применялись канамицин, ко-тримоксазол и стрептомицин у 0,5% больных, в 1,6% случаях назначали цефотаксим. В стационаре I у 0,5% больных применялись карбенициллин и азитромицин (Рис. 6).

о

щ

■£ РОД од£о

■ стационар I

□ стационар II

Рис. № 6 Назначение антимикробной терапии в стационарах.

Средняя длительность лечения антибиотиками в стационаре II составила - 7 суток (самый короткий курс лечения-3 суток, самый длительный-11). В 56,6% случаях больные получали терапию антибактериальными препаратами в течении 8-10 суток. В 100 % случаев антибиотики вводились парентерально.

Средняя длительность лечения антибиотиками в стационаре I составила - 1С суток (самый короткий курс лечения-3 суток, самый длительный-17). Большинство пациентов (47,6%) получали терапию в течении 7-9 дней. В 98,4% случаев препараты вводились парентерально.

При сравнительной оценке терапии острого синусита у амбулаторных и стационарных больных можно отметить некоторые различия. Так у стационарных больных в 53,4% случаев терапия проводится пеницилином, против 1% случаев в поликлиниках. В 10,4% - назначался оксациллин в стационаре, против 4,2% в поликлиниках. В амбулаторной практике предпочтение отдается линкомицину 38,6% против 16,1% в стационаре, ампициллину 14,9% против 4,2%, гентамицину 11,2% против 7,4%, а также применяются антибиотики для приема внутрь как азитромицин и ко-тримоксазол.

В стационаре почти в 100% случаев антибиотики применяются парентерально,

по сравнению с 59,3% в амбулаторной практике.

Средняя длительность антибактериальной терапии при стационарном лечении более длительная, чем при проведении терапии в поликлинических условиях: 10,0 дней против 7,5.

В общей оценке всех случаев терапии препараты в 80,5% случаев назначались парентерально и только в 13,6% - внутрь. В 5,9% - при комбинации антибиотиков применялись разные пути их введения. Для всех медицинских учреждений, в которых проводился фармакоэпидемиологический анализ, следует отметить низкий процент проведения бактериологических анализов содержимого пазух от 0,9% до 32%. Обращает внимание низкая частота (0,3%) нежелательных лекарственных явлений, скорее всего это говорит об отсутствии должного контроля за выявлением и регистрацией нежелательных лекарственных явлений препаратов.

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить сходные тенденции к назначению антибактериальных средств при терапии острых синуситов: это выбор устаревших препаратов, токсичных препаратов, назначение антибиотиков без учета наиболее значимых возбудителей острого синусита, препаратов с очень узким спектром активности, который не охватывает большинство клинически значимых возбудителей острого синусита, препаратов с "невыгодной" фармакокинетикой, препаратов резерва, не всегда рациональных комбинаций, частое парентеральное назначение антибиотиков.

Совсем не назначались такие препараты как амоксициллин, ко-амоксиклав, из цефалоспоринов - цефуроксим аксетил, цефтибутен, из макролидов - азитромицин, рокситромицин. Поданным Международного консенсуса по риносинуситам в настоящее время существует много различных антибиотиков, пригодных для лечения острого синусита, но возростаюшдя резистентность бактерий ограничивает их применение (V. Lurid, et al. 1997). В последние годы во многих регионах возросла резистентность Н.influenzae и M.catarrhalisK р-лактамным антибиотикам, также появились резистентные пневмококки к некоторым группам антибактериальных препаратов. Поэтому для лечения синусита необходимо использовать препараты, которые хорошо проникают и достигают высокой концентрации в слизистой оболочки синуса, обладают широким спектром активности, не разрушаются при воздействии |}-лактамаз, актирны против пенициллинрезистентных пневмококков.

Следует отметить, что увлечение парентеральным введением препаратов, кроме увеличивающихся затрат на лечение, повышает риск возникновения постинъекционных осложненией, заражения вирусным гепатитом. В амбулаторной практике должны применяться только антибиотики для приема внутрь. У стационарных больных необходимо шире использовать современную ступенчатую терапию, когда после нескольких дней применения антибиотика парентерально и улучшения состояния больного продолжают лечение этим же антибиотиком внутрь. Например: цефуроксим и цефуроксим аксетил. Сложность в выборе антимикробного средства заключается в том, что в большинстве стационаров и поликлиник нет достоверных данных о чувствительности истинных возбудителей (а не контаминирующей микрофлоры) к современным антибиотикам.

Проведено комплексное клинико-бактериологическое обследование 80 больных при их первичном обследовании до назначения антибактериальной терапии, а также в динамике прослежены особенности течения острого синусита в зависимости от проводимой антибактериальной терапии. В результате бактериологического исследования микрофлора выделена у 56/80 (70,0%) пациентов, отрицательный результат отмечен у 24/80 (30,0%). Всего индентифицировано 56 штаммов микроорганизмов, из них 41/56 (73,2%) аэробные монокультуры, 5/56 (9,0%) анаэробные монокультуры, 5/56 (9,0%) аэробные ассоциации, 3/56 (5,3%) анаэробные ассоциации, 2/56 (3,5%) аэробно-анаэробные ассоциации (Рис. 7).

Рис. № 7. Микробный пейзаж у пациентов с острым максиллярным

синуситом.

Среди аэробов часто встречались З.рпеитотае - 27 (48,2%) случаев,

H.influenzae - 1 (12,4%), реже были выделены S.aureus - 2 (3,6%), S.pyogenes - 1 (1,8%), M.catarrhalis- 1 (1,8%), ^.pneumoniae- 1 (1,8%), A.caicoaceticus- 1 (1,8%), C.diversus- 1(1,8%). Анаэробные монокультуры были представлены, в основном P.asaccharolitica - 2 (3,6%), B.capi/Iesus - 1 (1,8%), P.oratis- 1 (1,8%), B.ureoHticus - 1 (1,8%). Аэробные ассоциации представлены следующими комбинациями: S.pneumoniae + Н.influenzae - 2 (3,6%), S.pneumoniae + S.aureus 2 (3,6%), S.pneumoniae -f- P.f/uorescens- 1,8 (1,8%). Анаэробные комбинации представлены P.ruminicola brevis + P.asaccharolitica- 1 (1,8%), P.asaccharolitica + B.capiilesus-1 (1,8%), Fusobacterium spp. + B. ureo/yticus - 1 (1,8%). Аэробно-анаэробные ассоциации: S.pneumoniae + Р.intermedia - 1 (1,8%), S.mitis + P.oraiis + P.asaccharolitica - 1(1,8%).

При бактериологическом исследовании нами проведено определение чувствительности аэробной микрофлоры к антибиотикам, включая изучаемые препараты. Мы представляем результаты определения чувствительности наиболее часто встречающихся возбудителей острого гнойного синусита к цефуроксиму, цефтибутену, пенициллину, ампициллину, ко-амоксиклаву, ко-тримоксазолу.

Все штаммы S.pneumoniae были чувствительны к цефуроксиму (МПК^ 0,023 мкг/мл), но только 91,0% к цефтибутену (МПК90 4 мкг/мл): один штамм (3,0%) был умереннорезистентен (МПК 24 мкг/мл), 2 (6,0%) - были резистентны (МПК^ 48-64 мкг/мл). При оценке чувствительности штаммов S.pneumoniae к другим антибиотикам, следует отметить, что из них 97,0% были чувствительны к пенициллину, у 3,0% отмечалась умеренная резистентность к пенициллину (МПК^0,023 мкг/мл). Все штаммы S.pneumoniae были чувствительны к ампициллину и ко-амоксиклаву (МПК 0,023 мкг/мл). При определении чувствительности к ко-тримоксазолу, только 60,6% штаммов были чувствительны, у 39,4% отмечалась промежуточная и полная резистентность.

Все штаммы H.influenzae были чувствительны к цефтибутену (МПК^ 0,5 мкг/мл) и 8/9 (88,9%) - к цефуроксиму, (МПК^ 6 мкг/мл); 1 (11,1%) штамм был умеренно-резистентен (МПК - 6 мкг/мл). Определение чувствительности H.influenzae, показало высокий процент (22,2%) резистентности к ко-тримоксазолу (МПК^ 32 мкг/мл). К ампициллину 88,9% штаммов были чувствительны, а 11,1% штаммов имели

умеренную резистентность (МПК90 1,5 мкг/мл). Все штаммы Н.influenzae были чувствительны к ко-амоксиклаву (МПК90 2 мкг/мл) (Таблица 1-2).

Таблица № 1. Чувствительность S.pneumoniae к антибиотикам по результатам определения МПК Е-тестами

Препарат Критерии Число р, % У/Р, % Ч, °/с МПКБО МПК90 Диапазон

интерпре- штам- мкг/мл мкг/мл значений

тации мов МПК

Пенициллин Ч<=0,064 Р>=2 33 0 3,0 97,0 0,016 0,023 0.008 - 0,125

Ампициллин Ч<=0,5 Р>=2 33 0 0 100 0,016 0,023 0,016 - 0,047

Ко-амоксиклав Ч<=0,5 Р>=2 33 0 0 100 0,016 0,023 0,016 - 0,047

Ко-тримоксазол Ч<=0,5 Р>=4 33 3,0 36,4 60,6 0,38 2 0,125 - 6

Цефуроксим Ч<=4 Р>=32 33 0 0 100 0,016 0,023 0,016 - 0,38

Цефтибутен Ч<=8 Р>=32 33 6,1 3,0 90,9 3 4 2-64

Р Резистентные; У/Р- Умеренно резистентные; Ч - Чувствительные;

Таблица № 2. Чувствительность H.influenzae по результатам определения

МПК Е-тестами

Препарат Критерии Число Р, % У/Р, % Ч, % МПК50 МПКад Диапазон

интерпре- штам- мкг/мл мкг/мл значений

тации мов МПК

Ампициллин Ч<=1 Р>=4 9 0 11,1 88,9 0,38 1,5 0,25 - 1,5

Ко-амоксиклав Ч<=4 Р>=8 9 0 0 100 0,5 2 0,38 - 2

Ко-тримоксазол Ч<=0,5 Р>=4 9 22,2 0 77,8 0,094 32 0,064 - 32

Цефуроксим Ч<=4 Р>=32 9 0 11,1 88,9 0,75 6 0,5 - 6

Цефтибутен Ч<=2 Р>=4 9 0 0 100 0,125 0,5 0,094 - 0,5

Р - Резистентные; У/Р- Умеренно резистентные; Ч - Чувствительные-,

В целом цефтибутен является самым активным среди тестируемых антибиотиков в отношении H.influenzae.

Все 4 штамма S.aureus были чувствительны к цефуроксиму (диапазон МПК 0,38-1,0 мкг/мл), но резистентны к цефтибутену (МПК 48->256 мкг/мл). Таким образом, цефтибутен значительно менее активен, чем цефуроксим, против грамположительных микроорганизмов, что подтверждено результатами определения чувствительности S.pneumoniae н S.aureus.

Выделен один штамм S.pyogenes который, был чувствителен к цефтибутену (МПК 0,5 мкг/мл), и цефуроксиму (МПК 0,023 мкг/мл). P.fluorescens был резистентен к цефуроксиму и цефтибутену. C.diversus был чувствителен к цефуроксиму (МПК 3 мкг/мл) и к цефтибутену (МПК 0,032 мкг/мл). Чувствительность М.catarrha/is 1 (1,8%), S.mitis 1 (1,8%), K.pneumoniae 1 (1,8%) не определялась в связи с гибелью штаммов.

Таким образом, наиболее частыми возбудителями острых гнойных ринуситов являются S.pneumoniae, H.influenzae и реже неспоробразующие анаэробы. В отличие от зарубежных данных не выявлено существенной роли такого возбудителя как моракселла.

Изучение чувствительности аэробных микроорганизмов к антибиотикам, показывает, что их чувствительность значительно варьирует. Пенициллинрезистентные пневмококки встречаются у пациентов с синуситами достаточно редко (3%). Наибольшей проблемой является устойчивость пневмококка к ко-тримоксазолу. Из изученных оральных цефалоспоринов II - III поколения наиболее активным препаратом является цефуроксим. Устойчивость к ампициллину, исходя из полученных данных, не является большой проблемой. В тоже время очень высок уровень резистентности к ко-тримоксазолу (22,2%). Гемофильная палочка занимает второе место после пневмококка среди возбудителей острого синусита, она выделялась более чем в 3 раза реже, чем S.pneumoniae. Цефалоспорин III поколения цефтибутер активнее цефуроксима и всех других антибиотиков против H.influenzae.

Как видно из полученных результатов, наиболее частыми возбудителями острого синусита являются S.pneumoniae, они достоверно чаще (Р< 0,01)

выделяются среди других аэробов при микробиологическом исследовании пунктата или промывных вод синуса верхнечелюстных пазух. Второе место занимает Н.influenzae и реже неспорообразующие анаэробы. Полученные результаты соответствуют исследованиям ряда авторов (К.Д. Миразизова, 1990; С. Scheld, 1996; J. Gwaltney, 1997). Результаты изучения чувствительности аэробных микроорганизмов к антибиотикам свидетельствуют, что аэробы высоко чувствительны к цефалоспоринам II и III поколения. Это необходимо учитывать при назначении антибактериальной терапии больных с синуситом.

В основу сравнительной оценки цефуроксима и цефтибутена были избраны следующие критерии: клиническая эффективность, продолжительность лечения, динамика симптомов (лихорадка, общее недомогание, снижение аппетита, головная боль, боль в области проекции пазух носа, ринорея, характер ринореи), частота нежелательных явлений.

Лихорадка при первичном осмотре пациентов, принимавших цефтибутен и цефуроксим, отмечена у 20/40 (50,0%) и у 19/40 (47,5%) соответственно. Данные различия были статистически незначимыми. В день последнего приёма исследуемого препарата и через две недели после окончания лечения у всех пациентов в обеих группах температура тела была нормальной.

Общее недомогание у пациентов, принимавших цефтибутен и цефуроксим до лечения было сильно выражено у 5/40 (12,5%) и у 2/40 (5,0%), умеренно - у 23/40 (57,5%) и у 27/40 (67,5%), слабо - у 6/40 (15,0%) и у 7/40 (17,5%), соответственно. Через 72 часа после начала терапии в группах цефтибутен и цефуроксим умеренно выраженное общее недомогание регистрировалось у 7/40 (17,5%) и у 2/39 (5,1%), слабо выраженное у 12/40 (30,0%) и 29/39 (74,4%) пациентов. Достоверных различий между сравниваемыми группами не отмечалось. В день последнего приёма препарата и через две недели после окончания лечения у всех пациентов в обеих группах жалоб на общее недомогание не было.

Выраженное снижение аппетита до лечения в группах цефтибутена и цефуроксима регистрировалось у 2/40 (5,0%) и у 1 /40 (2,5%), умеренное у 19/ 40 (47,5%) и 20/40 (50,0%), слабое - у 9/40 (22,5%) и 10/40 (25,0%),

□ответственно. Через 72 часа слабое снижение аппетита регистрировалось у 12/40 30,0%) и 18/39 (46,2%) пациентов, умеренное - у 1/40 (2,5%) и 1/39 (2,5%). \остоверных статистических различий в сравниваемых группах не было. В день оследнего приёма препарата и через две недели после окончания лечения у всех ациентов в обеих группах аппетит восстановился.

Головная боль различной степени тяжести до назначения терапии отмечалась всех пациентов в обеих группах. Через 72 часа умеренная головная боль была у /40 (15,0%) и 2/40(5,1%) пациентов, слабая у 14/40 (35,0%) и 26/40 (66,7%), олучавших соответственно цефтнбутен и цефуроксим. Достоверных статистических 1азличий в сравниваемых группах не было. Вдень последнего приёма препаратов лабо выраженная головная боль сохранилась у 1 /38 (2,6%) пациентов, принимавших ;ефуроксим. Через две недели после завершения терапии у всех пациентов в обеих руппах головная боль отсутствовала.

До лечения в области проекции пазух носа у пациентов, получавших цефтибутен цефуроксим, сильная боль отмечалась у 13/40 (32,5%) и у 10/40 (25,0%), меренная - у 23/40 (57,5%) и 24/40 (60,0%), слабая - у 3/40 (7,5%) и 5/40 12,5%) пациентов, соответственно. Через 72 часа умеренная боль в области проекции азух носа отмечалась у 2/40 (5,0%) и 1/39 (2,5%), слабая боль - у 20/40 50,0%) и 26/39 (66,7%). Значительных статистических различий в сравниваемых руппах не было. В день последнего приёма препарата и через две недели после авершения лечения у всех пациентов в обеих группах, боль в области проекции азух отсутствовала.

Ринорея до начала лечения также регистрировалась у всех пациентов. Через 2 часа после приёма цефтибутена и цефуроксима умеренная ринорея отмечалась у 1/40 (27,5%) и у 14/39 (35,9%), слабая - у 21/40 (52,5%) и 22/38 (56,4%) ациентов. В день последнего приёма препаратов слабо выраженная ринорея аблюдалась у 2/39 (5,1%) и 4/38 (10,5%) пациентов соответственно, умеренная 1/38 (2,5%) пациента принимавшего цефуроксим. Значительных статистических азличий в сравниваемых группах не было. Через две недели после окончания ечения у пациентов обеих групп ринорея отсутствовала.

Гнойные выделения из полости носа до начало лечения цефтибутеном и

цефуроксимом отмечались у 16/40 (40,0%) и 17/40 (42,5%) пациентов. Через Т. часа гнойные выделения зарегистрированы у 5/39 (12,8%) пациентов получавши: цефуроксим, и не отмечались в группе цефтибутена. Данные различия был! статистически значимыми (р=0,022). В день последнего приёма исследуемы: препаратов и через две недели после завершения терапии у всех пациентов в обей: группах гнойные выделения отсутствовали.

Слизисто-гнойные выделения из полости носа до начала лечения у пациенто в группах цефтибутена и цефуроксима отмечено у 22/40 (55,0%) и 22/40 (55,0%] соответственно. Через 72 часа они наблюдались у 21/40 (52,5%) и 23/39 (58,9% пациентов. Достоверных статистических различий в сравниваемых группах не былс В день последнего приёма препаратов слизисто-гнойные выделения отмечались 1/39 (2,5%) пациента принимавшего цефуроксим. Через две недели после окончани лечения у всех пациентов в обеих группах слизисто-гнойные выделения н регистрировались. Общая клиническая эффективность цефуроксима и цефтибутен составила 92,5% и 97,5%, однако отличия не были статистически значимыми.

Нежелательные явления встречались в 2,5% случаев в каждой группе больны) в виде желудочно-кишечных расстройств, которые после отмены препаратов н потребовали дополнительного лечения. Не зарегистрировано случаев тяжёлы) угрожающих жизни или фатальных нежелательных явлений изучаемых препарато! Также наблюдались незначительные отклонения в биохимическом анализе кров после лечения у двух (7,7%) пациентов, принимавших цефуроксим. Таким образоь при анализе динамики клинических симптомов острого синусита отмечено боле быстрое улучшение характера отделяемого из полости носа у пациентов, принимавшк цефтибутен, это позволит считать,что данный препарат более быстро оказывае лечебное действие, чем цефуроксим.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми возбудителями острого синусита являются Э.рпеитоп/а Н.юЛиепгае и, реже, неспорообразующие анаэробы.

2. Большинство штамов З.рпеи/пот'ае в северо-западном регионе Росск чувствительны к [5-лактамам, Н.'тЛиепгаекаминоленициллинам и цефалоспорина

II и III поколения. Наиболее существенной проблемой является резистентность пневмококков и гемофил к ко-тримоксазолу.

3. Как показано в фармакоэпидемиологическом исследовании при терапии острого синусита в 60% случаев антибактериальная терапия проводилась без учёта клинически значимых возбудителей острого синусита. Преимущество отдавалось введению антибиотиков внутримышечно как в стационаре (99,2%), так и в поликлинике (59,3%).

4. Необоснованно применение при остром синусите гентамицина, оксациллина и норфлоксацина ввиду того, что они неактивны против S.pneumoniae и Н.influenzae.

5. При лечении острого синусита у взрослых 7 дневный курс цефтибутена (7 доз) и 10 дневный курс цефуроксима (20 доз) имеют равную клиническую эффективность.

5. Цефуроксим имеет преимущество перед цефтибутеном при лечении острого синусита, вызванного S.pneumoniae, тогда как по активности против H.influenzae цефтибутен значительно превосходит цефуроксим.

7. Принимая во внимание, что цефтибутен принимается один раз в сут|<и и более коротким курсом, его следует использовать при терапии укороченным курсом при необходимости обеспечения более высокой комплаентности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для терапии острого синусита следует принимать пероральные антибиотики, активные против S.pneumoniae и H.influenzae.

I. Препаратами выбора для эмпирической терапии являются оральные аминопе-нициллины, цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим аксетил, цефтибутен), при аллергических реакция на Р-лактамные антибиотики - макролиды. При проведении этиотропной терапии острого синусита рекомендуется дифференцированный подход к выбору цефалоспоринов: при рыделении S.pneumoniae назначать цефуроксим, при выделении H.influenzae - цефтибутен.

4. Следует ограничить применение ко-тримоксазола ввиду высокого уровня резистентности, прекратить использование гентамицина, оксациллина, рифампицина и норфлоксацина.

5. Основным путём введения препаратов в амбулаторной практике должен стать прием препарата внутрь, парентеральное введение может применяться при тяжелых формах острого синусита у стационарных больных.

6. Для оптимизации антибактериальной терапии острого синусита следует периодически проводить региональные фармакоэпидемиологические и микробиологические исследования.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Каманин Е.И., Отвагин И.В. Фармакоэпидемиологический анализ антибиотикотерапии у больных с острыми синуситами в поликлинических условиях // III Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. док. -М„- 1996. С. 130.

2. Каманин Е.И., Отвагин И.В. Структура использования антибактериальной терапии у больных с острыми синуситами в условиях оториноларингологическогс стационара // Актуальные вопросы современной биологии и медицины: Сб. Науч.трудов / Под ред. Проф. В.А. Правдивцева. - Смоленск. 17, С. 62-63.

3. Kamanin Е., Otvagin J., Stratchunsky L., Petrochenkova N. Etiology acute purulent sinusitis in Smolensk region // 5 th European Society of Chemotherapy Infectious Diseases. S. Petersburg. 1997. P. 89.

4. Отвагин И.В., Каманин Е.И., Кречикова О.И., Демко С.И., Страчунский Л.С, Сравнительное исследование оральных цефалоспоринов при лечении острогс синусита. // V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез, док. - М.,- 1998. С. 160.