Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Оптимизация антибактериальной терапии острого неосложненного цистита на основе данных фармакодинамики, клинической эффективности и фармакоэпидемиологии антимикробных препаратов



На правах рукописи

МАЛЕВ Игорь Викторович

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО НЕОСЛОЖНЕННОГО ЦИСТИТА НА ОСНОВЕ ДАННЫХ ФАРМАКОДИНАМИКИ, КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИИ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2011

7АПР2011

4842069

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ Доктор медицинских наук, профессор

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Рафальский Владимир Витальевич

Сычев Дмитрий Алексеевич Гринев Андрей Викторович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения и социального развития»

Защита состоится «^^ 2011 г. в « часов на заседании

диссертационного совета Д. 208.097.02 при ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» (214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор_Яйленко A.A.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к числу наиболее распространенных инфекций, встречающихся как в практике врачей амбулаторного профиля, так и в госпитальной практике. Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100000 населения и имеет тенденцию к росту [О.Б. Лоран, 1999]. ОНЦ является наиболее частой формой ИМП, развивающейся в амбулаторных условиях. Так было показано, что от 25 до 35% женщин в возрасте 20-40 лет в течение года переносят эпизод ОНЦ [L. Nicolle, 2002]. Распространенность ОЦ в России, по расчетным данным, 26-36 млн. случаев в год [О.Б. Лоран, 1999]. В США ОЦ ежегодно является причиной 7 млн. обращений к врачу [К. Naber, 2006]. Значение ОНЦ обусловлено не только медицинскими, но и социальными и экономическими факторами. Это определяется тем, что заболевание возникает внезапно, преимущественно у здоровых трудоспособных женщин [Е.М. Perfetto, 2004]. Ежегодно в США для лечения ОНЦ затрачивается около 1 млрд. долларов [К. Naber, 2006].

Основу терапии ОНЦ составляют антибактериальные препараты (АГ1), которым присущ целый ряд уникальных особенностей, затрудняющих их рациональное назначение [К. Naber, 2006]. Выбор антимикробных препаратов при ОНЦ носит многофакторный характер и определяется не только различиями в спектре возбудителей и уровнем антибиотикорезистентности в данном регионе, но и особенностями системы здравоохранения, маркетинговой политики фармацевтических компаний, доступных источников информации и лекарственных средствах, а также от уровня профессиональной подготовки практикующих врачей-урологов [JI.C. Страчунский, 2002].

Необходимым этапом оптимизации терапии ОНЦ является фармакоэпидемиологический анализ (ФЭ) назначения АП. Актуальность подобных исследований обусловлена тем, что нерациональная фармакотерапия ОНЦ является не только медицинской (рост заболеваемости, рецидивирование)

И экономической (рост затрат на оказание медицинской помощи, увеличение сроков временной нетрудоспособности) проблемой, но и серьезной социальной (ухудшение качества жизни) и экологической проблемой (рост резистентности микроорганизмов в связи с нерациональным применением антибиотиков) [В.И. Петров, 2005]. Данные фармакоэпидемиологических исследований позволят выделить основные ошибки при проведении антибиотикотерапии ИМП и наметить основные пути их устранения [A. Diaz, 2009].

В настоящее время рациональный выбор антимикробных препаратов для терапии ОНЦ невозможен без оценки резистентности основных возбудителей к антибиотикам в регионе. Установлено, что выбор антибиотика без учета данных по резистентности основных возбудителей амбулаторных ИМП может приводить к снижению микробиологической и клинической эффективности терапии в два раза [R. Raz, 2000]. Таким образом, данные полученные в ходе мониторинга антибиотикорезистентности возбудителей ОНЦ позволят выработать предложения по повышению эффективности антимикробной терапии данной инфекции [R. Raz, 2000]. Таким образом, системный подход позволит создать современные доказательно обоснованные клинические рекомендации по рациональному выбору антибиотиков при ОНЦ [Jt.C. Страчунский, 2002].

Цель исследования

На основании анализа данных фармакодинамики и фармакоэпидемиологии антимикробных препаратов разработать подходы к оптимизации терапии острого неосложненного цистита и оценить клиническую и микробиологическую эффективность предложенных режимов антибактериальной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить динамику антибиотикорезистентности уропатогенной E.coli, выделенной при остром неосложненном цистите в г. Смоленске к ампициллину, ко-амоксиклаву, цефуроксиму, цефиксиму, норфлоксацину,

ципрофлоксацину, левофлоксацину, ко-тримоксазолу, нитрофурантоину, фосфомицину. Выделить препараты, к которым отмечается рост устойчивости.

2. Изучить особенности назначения антимикробных препаратов при остром неосложненном цистите врачами амбулаторно-поликлинических учреждений г. Смоленска и выделить группу наиболее часто назначаемых препаратов.

3. Проанализировать объем и динамику амбулаторного потребления системных фторхинолонов в г. Смоленске, выделить препараты, имеющий наибольший объем потребления.

4. Установить возможную корреляцию между изменениями уровня потребления системных фторхинолонов в г. Смоленске и динамикой резистентности уропатогенной E.coli, выделенной от пациентов с острым неосложненным циститом к фторхинолонам.

5. Изучить клиническую и микробиологическую эффективность фторхинолонов при остром неосложненном цистите в регионе с 10% уровнем распространенности фторхинолонрезистентной уропатогенной E.coli и оценить возможность применения фторхинолонов в качестве препаратов выбора.

6. Сравнить клиническую и микробиологическую эффективность коротких курсов фторхинолонов в сравнении с одной дозой фосфомицина трометамола при остром неосложненным цистите в регионе с 10% уровнем распространенности фторхинолонрезистентной уропатогенной E.coli.

Научная новизна исследования Впервые:

— выявлен устойчивый рост резистентности к фторхинолонам уропатогенной E.coli, выделенной от пациентов с острым неосложненным циститом, в г. Смоленске за период 1998-2008 гг.

— получены данные о наличии корреляции между ростом амбулаторного потребления фторхинолонов в регионе и увеличением частоты выделения

5

при остром неосложненном цистите уропатогенных штаммов E.coli, резистентных к ципрофлоксацину.

— впервые показано сохранение клинической и микробиологической эффективности норфлоксацина при остром неосложненном цистите в условиях 10% распространенности в популяции

ципрофлоксацинрезистентных уропатогенных штаммов E.coli.

Практическая ценность работы

1. Результаты изучения структуры возбудителей острого неосложненного цистита позволили внести рекомендации по мониторингу антибиотикорезистентности возбудителей ИМП в г. Смоленске.

2. Согласно данным по изучению резистентности основных возбудителей, определены наиболее активные антимикробные препараты для терапии острого неосложненного цистита в г. Смоленске.

3. Разработаны предложения по оптимизации эмпирической антимикробной терапии острого неосложненного цистита для регионов, в которых отмечается невысокий (<10%) уровень устойчивости уропатогенной E.coli к фторхинолонам.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Фторхинолоны являются группой антимикробных препаратов, к которым отмечается устойчивый рост резистентности уропатогенной E.coli, выделенной у пациентов с острым неосложненным циститом в г. Смоленске с 1998 г. по 2008 г. с 1,3% до 10%.

2. Существует корреляция между увеличением объема потребления системных фторхинолонов в амбулаторных условиях, и ростом уровня резистентности уропатогенной E.coli, выделенной от пациентов с острым неосложненным циститом, к фторхинолонам.

3. При невысоком уровне резистентности уропатогенной E.coli в регионе (<10%) к фторхинолонам эта группа антимикробных препаратов сохраняет

микробиологическую и клиническую эффективность при остром неосложненном цистите.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в работу МЛПУ поликлиника №3 г. Смоленска, ОГУЗ Смоленская областная клиническая больница, НУЗ отделенческая больница станции Смоленск ОАО РЖД. Основные положения работы введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия, а также используются при проведении циклов последипломного образования на кафедре управления и экономики фармации ГОУВПО СГМА Росздрава.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на симпозиуме «Hot topics in urinary tract infections», 24-26 января (2003), Будапешт, Венгрия, 23-ем международном конгрессе по химиотерапии, Дурбан, Южная Африка, 7-9 июня (2003), совместном заседании сотрудников кафедры клинической фармакологии, урологии и НИИ антимикробной химиотерапии ГОУВПО СГМА (2009), 19-ом Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных заболеваний, Финляндия, Хельсинки (2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них в центральных научных изданиях - 13, в том числе 4 в журналах, входящих в перечень рекомендуемых ВАК, и 1 статья в зарубежных научных изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 14 работ отечественных и 115 зарубежных авторов. Диссертационная работа иллюстрирована 27 таблицами и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Выполнено 4 раздела работы, направленные на изучение различных аспектов применения АП при ОНЦ: I - изучение фармакодинамики АП, II -клиническое сравнение эффективности и безопасности АП, III -фармакоэпидемиологическое исследование АП, IV - исследование амбулаторного потребления антибиотиков в г. Смоленске.

I. Изучение фармакодинамики АП было выполнено в 4 этапа - 1998 г., 2001 г., 2005 г., 2008 г. Было исследовано 254 образца мочи, полученных от пациенток с ОНЦ. В исследование включали женщин с ОНЦ старше 18 лет при наличии клиники ОНЦ и выделении возбудителя из мочи в титре > 103 КОЕ/мл. Реидентификация микроорганизмов и постановка чувствительности к антибиотикам выполнялась на базе бактериологических лабораторий кафедры клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии (1998 г.), НИИ антимикробной химиотерапии, г. Смоленск (2001— 2005 гг.) и Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (2008 г.). Идентификацию микроорганизмов до рода и вида проводили с помощью рутинных биохимических тестов. Исследование чувствительности проводилось количественным методом путем определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотиков для каждого микроорганизма. Для определения МПК антибиотиков применялся метод разведения в агаре Мюллер-Хинтон (BBL, США). Определение МПК и интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями и критериями NCCLS (1998-2005 гг.) и CLSI (2008 г.). При характеристике микроорганизмов использовались общепринятые критерии - «чувствительные», «умеренно-резистентные» (УР) и «резистентные». Контроль качества определения чувствительности проводился параллельно с тестированием исследуемых возбудителей с помощью контрольных штаммов АТСС, рекомендованных NCCLS: Е. coli АТСС 25922, Е. coli АТСС 35218, Р. aeruginosa АТСС 27853.

8

И. Клиническое исследование по сравнению эффективности и безопасности антимикробных препаратов у пациентов с ОНЦ было проведено в 2008 г. на базе МЛПУ поликлиника №3, города Смоленска (Главный врач -Н.Р. Максименкова). Пациенты с ОНЦ были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы: пациенты группы 1 получали норфлоксацин в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней, а пациенты группы 2 - фосфомицин, назначаемый в дозе 3,0 г однократно. В исследование включались женщины 18-55 лет с клиникой ОНЦ и бактериурией > 105 КОЕ/мл при наличии письменного информированного согласия. В ходе исследования каждая пациентка осматривалась 4 раза: визит 1 - «день 0», визит 2 - 5 ± I день, визит 3 — 10 ± 1 день, визит 4 - 28 ± 2 дня от визита 1. Во время визитов проводили физикальное наблюдение, оценивали жалобы, сведения о нежелательных явлениях (НЯ), собирали мочу для бактериологического исследования.

III. Ретроспективное ФЭ исследование назначений АП участковыми врачами-терапевтами при ОНЦ было выполнено на базе МЛПУ поликлиника №3 г. Смоленска. Был выполнен сбор данных из амбулаторных карт пациенток, обратившихся за помощью по поводу ОНЦ в 1999 г., 2000 г., 2003 г. и 2008 г.

IV. Амбулаторное потребление АП в г. Смоленске оценивалось за период 1998-2008 гг. на основе данных о негоспитальных продажах, предоставленных аптечными сетями «Смоленск-Фармация» и «Полифарм». Данные о величине амбулаторного потребления фторхинолонов в 1998 г. и 2001 г. были получены при помощи моделирования с использованием метода наименьших квадратов. Потребление антимикробных препаратов выражалось в виде Defined Daily Doses (DDD) на 1000 человек в день (DID), утвержденной ВОЗ (WHO Collaborating Center for Statistic Methodology). Для классификации антимикробных препаратов использовалась рекомендуемая ВОЗ АТС-классификация с DDD, версия от 10 декабря 2009 г.

В статистическом анализе вычисляли следующие параметры: экстремальные значения, среднее арифметическое значение, медиана, стандартное отклонение, ошибка среднего арифметического. Для качественных

величин определяли абсолютные и относительные частоты. Проводили сравнение средних значений между группами 1 и 2 без проведения стратификации. Для сравнения средних значений двух зависимых показателей использовали парный Т-тест и СЫ2-тест. Все тесты проводили для двустороннего уровня статистической значимости 0,05. Коэффициент корреляции (г) между величиной антибиотикорезистентности УПКП и амбулаторным потреблением фторхинолонов был рассчитан с использованием программы Excel (пакет Microsoft Office 2007).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Изучение фармакодинамики АП на примере уропатогенов, выделенных у пациентов с ОНЦ

Было исследовано 254 образца мочи. С 1998 г. по 2008 г. наиболее распространенным уропатогеном на протяжении периода наблюдения являлась Е. coli, которая встречалась в 96,3% случаев в 1998 г., в 2001 г. - у 77,7% пациентов, в 2005 г. и 2008 г. - в 87% и 81,9% случаев, соответственно. Другие микроорганизмы встречались значительно реже: так К. pneumoniae в 1998 г. встречалась в 2,5% случаев, в 2001 г. - в 3,2% случаев, в 2005 г. и 2008 г. у 2,2% и 6,3% пациентов, соответственно. P. mirabilis был выделен у 1,3% пациентов в 1998 г., в 2001 г. - у 3,2% пациентов, однако в 2005 г. и 2008 г. данный микроорганизм у пациентов с ОНЦ выявлен не был. S. saprophytics в 1998 г. не был выявлен у пациентов с ОНЦ, в 2001 г. был выделен в 3,2% случаев, в 2005 г. данный микроорганизм выделялся несколько чаще - в 4,4% случаев, а в 2008 г. выявлялся у 1,6% пациентов. Е. cloacae в 1998 г. и 2001 г. у пациентов с ОНЦ не выявлялся, в 2005 г. и 2008 г. данный микроорганизм был выделен в 2,2% и 1,6% случаев, соответственно. E.faecalis от пациентов с ОНЦ в 1998 г. и 2001 г. выделен не был, в 2005 г. и 2008 г. частота выделения данного микроорганизма составляла 2,2% и 3,2%, соответственно. S. aureus в 1998 г. выделен не был, в 2001 г. данный микроорганизм выделялся в 1,1% случаев, в 2005 г. и 2008 г. частота выделения данного микроорганизма от пациентов с ОНЦ составляла 2,2% и 1%.

Результаты проведенных микробиологических исследований свидетельствуют о вариабельности уровня резистентности уропатогенной E.coli к отдельным представителям (3-лактамных антибиотиков (Табл. 1). В 1998 г. частота выделения штаммов, устойчивых к ампициллину составляла 35,1%, в 2001 г. - 25%, в 2005 г. к препарату были устойчивы 35% штаммов УПКП. К амоксициллину/клавуланату (АК) в 1998 г. были устойчивы 1,3% выделенных штаммов, частота выделения умеренночувствительных штаммов составляла 13%. В 2001 г. частота выделения штаммов УПКП, устойчивых к АК составляла 3,3%, а УР - 6,7%. В 2005 г. к АК сохраняли чувствительность 82,5% штаммов УПКП, 15% штаммов были УЧ (Табл. 1). На протяжении 1998— 2005 гг. резистентность штаммов УПКП к цефалоспоринам II поколения сохранялась на низком уровне. Частота выделения штаммов УПКП, чувствительных к цефуроксиму, в 1998 г., 2001 г. и 2005 г. составляла 98,7%, 100% и 100%, соответственно (Табл. 1).

Анализ резистентности УПКП к нитрофурантоину показал, что частота выделения устойчивых к этому препарату штаммов в 1998 г., 2001 г. и в 2005 г. составляла 3,9%, 0% и 0%, соответственно. Количество УР штаммов было невелико - 1,3%, 0% и 0%, соответственно (Табл. 1). В течение 1998-2005 гг. не было зарегистрировано штаммов, нечувствительных к фосфомицину (Табл. 1).

К ко-тримоксазолу в 1998 г. были устойчивы 24,7% штаммов УПКП, в 2001 г. данный показатель составлял 5%, а в 2005 г. - 22,5% (Табл. 1).

В 1998 г. к норфлоксацину и ципрофлоксацину были чувствительны 97,4% штаммов УПКП, в 2001 г. - 95,7% штаммов были чувствительны к фторхинолонам (норфлоксацин, ципрофлоксацин). В 2005 г. к ципрофлоксацину и норфлоксацину были чувствительны 92,5% штаммов УПКП, а в 2008 г. к ципрофлоксацину сохраняли чувствительность 88,9% выделенных штаммов. Частота выделения штаммов УР к ципрофлоксацину в 1998 г., 2001 г., 2005 г. и 2008 г. составляла 1,3%, 0%, 0% и 1,1%, соответственно (Табл. I).

Таблица 1

Резистентность УПКП, выделенной у пациентов с ОНЦ за период 1998-2008 гг.

Антибиотик 1998 г., п = 77 2001 г., п = 33 2005 г., п = 40 2008 г., п= 104 р

S, % 1,% R, % s,% 1% R, % S, % 1,% R, % S,% 1,% R, %

Ампи/амоксициллин 64,9 0 35,1 75 0 25 65 0 35 НД нд нд 0,99

Ко-амоксиклав 85,7 13 1,3 90 6,7 3,3 82,5 15 2,5 нд нд НД 0,65

Цефуроксим 98,7 0 1,3 100 0 0 100 0 0 НД нд НД 0,66

Норфлоксацин 97,4 0 2,6 95,7 0 4,3 92,5 0 7,5 НД нд нд 0,22

ГДипрофлоксацин 97,4 1,3 1,3 95,7 0 4,3 92,5 0 7,5 88,9 1,1 10 0,22

Ко-тримоксазол 74 1,3 24,7 95 0 5 77,5 0 22,5 нд нд нд 0,48

Нитрофурантоин 94,8 1,3 3,9 100 0 0 100 0 0 нд нд нд 0,18

Фосфомицин 100 0 0 100 0 0 100 0 0 100 0 0

S - чувствительные штаммы, %; I - умерепнорезистентные штаммы, %; R - резистентные штаммы, %, НД - нет данных. Р - вероятность нулевой гипотезы, при сравнении частоты резистентных и умеренно резистентных штаммов, выделенных в 1998 г. и в 2008 г., определенной с помощью теста Chi3.

MITKso ципрофлоксацина в 1998 г., 2001 г., 2005 г. и 2008 г. составляла 0,0625 мг/л, 0,02 мг/л, 0,03 мг/л и 0,3 мг/л, соответственно. МПК9о ципрофлоксацина 1998 г., 2001 г., 2005 г. составляла 0,0625 мг/л, 0,02 мг/л и 0,0625 мг/л, а в 2008 г. составляла 6,4 мг/л, соответственно. Таким образом, было установлено, что в г. Смоленске в течение 1998-2008 гг. отмечается рост устойчивости УПКП к фторхинолонам.

II. Фармакоэпидемиологическое исследование назначений AIT врачами -терапевтами у пациентов с ОНЦ в г. Смоленске за период 1999-2008 гг.

Для лечения ОНЦ в амбулаторно-поликлинических условиях врачи-терапевты применяли 11 АП из 6 групп (Табл. 2).

Таблица 2

Частота назначения (%) различных антибактериальных препаратов при ОНЦ

врачами-терапевтами в г. Смоленске

Назначения 1999-2000 гг., 2003 г., 2008 г.,

(п=115) (п=69) (n=91)

Аминопенициллины 8,8 4,5 1 3,3

• Ампициллин 8,8 3

• Ко-амоксиклав 1,5 3,3

Фторированные 49,1 75 76,7

хинолоны

• Норфлоксацин 23,7 44,1 i 60

• Ципрофлоксацин 25,4 30,9 I 14,4

• Ломефлоксацин 0 j 2,2

Аминогликозиды 1

• Гентамицин 1 i

Нитрофуран ы 21,8 1 16 ! 5,6

• Нитрофурантоин 15,7 14,5 5,6

• Фуразидин 6,1 1,5 i

Сульфаниламиды 6,1!

• Ко-тримоксазол 6,1

Другие 13,1 4,5! 14,4

• Фосфомицин 14,4

• Нитроксолин 13,1 4,5 I

На протяжении 1999-2008 гг. наиболее назначаемым классом АП являлись фторхинолоны. Доля назначений препаратов из данной группы

увеличилась за данный период времени с 49,1% до 76,7%. Доля препаратов группы нитрофуранов, напротив, уменьшилась с 21,8% (1999-2000 гг.) до 5,6% (2008 г.). Также было выявлено значительное уменьшение частоты назначений нитроксолина с 13,1% до 0%. Наряду с этим было выявлено уменьшение частоты назначения ко-тримоксазола. Так в 1999-2000 гг. препарата назначался в 6,1% случаев, а в 2003 г. и 2008 г. назначений данного АП не отмечалось. Доля назначения фосфомицина за данный период времени увеличилась с 0% до 14,4%. Значительно реже назначались препараты из группы аминопенициллинов - ампициллин/амоксициллин (8,8-3%), АК - 1,5-3,3%, сульфаниламиды (6,1%) и аминогликозиды (1%) (Табл. 2).

III. Анализ негоспитальных продаж фторхинолонов в аптечных учреждениях г. Смоленска за период 1998-2008 гг.

Одним из факторов, оказывающих влияние на уровень антибиотикорезистентности микроорганизмов к препарату, является уровень его потребления. Нами был проведен анализ амбулаторного потребления антибиотиков фторхинолонового ряда в г. Смоленске в 1998-2008 гг. Было выявлено, что за период 1998-2008 гг. величина амбулаторного потребления фторхинолонов увеличилась в 5,9 раз, с 0,1 DID в 1998 г. до 0,59 DID в 2008 г. Представляет интерес изучение динамики потребления отдельных представителей фторхинолонов. Установлено, что наибольший уровень потребления в амбулаторных условиях отмечается для ципрофлоксацина. Так потребление препарата за период 2003-2008 гг. увеличилось в 3 раза с 0,14 до 0,42 DID. Потребление норфлоксацина за период 2003-2008 гг. варьировало в пределах 0,05-0,08 DID. Значительно меньший объем потребления был зафиксирован для офлоксацина 0,01 DID в 2003 г., однако в 2008 г. потребление препарата увеличилось в 8 раз и составило 0,08 DID. Уровень потребления ' других представителей фторхинолонов значительно меньше, чем у указанных выше препаратов. Минимальный уровень потребления был выявлен у представителя «новых» фторхинолонов - моксифлоксацина (Табл. 3).

14

Таблица 3

Динамика амбулаторного потребления фторхинолонов в г. Смоленске _в 1998—2008 гг., DID_______

АТС-код Препарат 1998 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008

.ГО1МА02 Ципроф-локсацин нд НД 0,14 0.19 0,34 0,52 0,17 0,42

ХИМАОб Норфлок-сацин НД НД 0.05 0.06 0.09 0,11 0.12 0,08

.ГОША01 Офлокса-цин НД НД 0.01 0.03 0.02 0.1 0.15 0,08

.101МА12 Левофлок-сацин НД НД 0 0.0002 0.001 0.02 0.002 0,003

Л)1МА03 Пефлокса-цин НД НД 0.001 0.003 0.003 ) 0.005 0.001 0

.ГО1МА09 Спарфлок-сацин НД НД 0.001 0.0004 0,001 0.002 0,001 0,001

Ю1МА07 Ломеф-локсацин НД НД 0,0004 0,003 0,01 0,01 0,01 0,01

ДИМАМ Моксиф-локсацин НД НД 0 0 0 0.005 ! 0 1 I 0

Всего 0,1" 0,17' 0,20 0.29 0.47 0,77 | 0,45 0.59

* - данные получены с использованием метода наименьших квадратов.

Доля ципрофлоксацина в структуре потребления фторхинолонов в 20032008 гг. составляла 74,9-71,2% (Рис. 1). За период 2003-2008 гг. было выявлено

уменьшение доли потребления норфлоксацина с 22,6% до 13,2%. %

Рисунок 1. Изменение структуры амбулаторного потребления фторхинолонов за период 2003-2008 гг. в г. Смоленске*.

* - на рисунке приведены данные для фторхинолонов, доля которых в общей структуре потребления превышает 1%.

Также был выявлен значительный прирост доли офлоксацина с 1,5% до 13,8%. Доля левофлоксацина в структуре потребления фторхинолонов на протяжении изучаемого периода времени была наименьшей и колебалась в пределах 0-0,1%.

/ля выявления наличия зависимости между уровнем амбулаторного потребления фторхинолонов и уровнем антибиотикорезистености УПКП был рассчитан коэффициент корреляции (г) между данными величинами.

>к о

12

10

и о

£

£ -^ -и

á "3

о »

г

в

0

1

—Резиотеетяосяь уропашквюй Е. coli — — Шпребленке фтартаволояов .

3 О в

и •

<к

и

я о и

X

о а а

S

о о

1998 ХЭ99 2000 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008 ГОДЫ

Рисунок 2. Динамика резистентности УПКП, выделенной от амбулаторных пациентов с ОНЦ, и объема амбулаторного потребления фторхинолонов в -г. Смоленске за период 1998—2008 гг. - -

Таким образом, увеличение амбулаторного потребления может являться одним из факторов роста устойчивости УПКП к фторхинолонам при ОНЦ.

IV. Сравнение эффективности и безопасности норфлоксацина и фосфомицина при ОНЦ в условиях роста резистентности УПКП к фторхинолонам

В исследование бьшо включено 108 пациентов с ОНЦ, соответствующих критериям включения/исключения. Из них 55 рандомизированы в группу 1 (норфлоксацин), 53 в группу 2 (фосфомицин). Средний возраст пациентов составил 33,1 ± 9,8 лет. В группах 1 и 2 средний возраст составил 35,0 ± 11,0 лет и 31,4 ± 8,4 лет, соответственно и статистически значимо не различался. По основным характеристикам пациенты в группе 1 и 2 статистически достоверно не различались (Табл. 4).

Таблица 4

Исходные клинические и анамнестические показатели у пациентов, __ включенных в исследование_

Показатель Группа 1, п = 55 Группа 2, п = 53 Р

Средний возраст, лет (М±т) 35,0 ± 11,0 31,4 ±8,4 0,84

Длительность симптомов цистита до включения в исследование, дней (М±ш) 2,1 ±0,8 2,0 ±0,8 0,95

Наличие предшествующих эпизодов цистита в анамнезе, % 9,1 9,6 0,91

Наличие фоновой патологии, % 4,5 5,5 0,85

Давность последнего эпизода цистита, дней 217 156 0,78

Р - вероятность нулевой гипотезы, определенной с помощью теста Chi".

На визите 1 возбудитель был обнаружен в моче у 100% пациентов в группах 1 и 2. Эрадикация уропатогенов была выявлена у 100% пациентов из группы 1 и у 95,8% пациентов из группы 2. Бактериологический рецидив и реинфекция выявлялись в 4,8% и 0% случаев в группе 1 и группе 2, соответственно. Таким образом, достоверной разницы в частоте бактериурии в диагностическом титре ни на одном из визитов найдено не было (Табл. 5).

На визите 1 (день 0) у 100% пациентов как в группе 1, так и в группе 2 имела место клиника ОНЦ. После окончания терапии выздоровление и

улучшение отмечалось у 68,5% и 98,2% пациентов группы 1 и у 76% и 98% пациентов группы 2, соответственно (Табл. 5).

Таблица 5

Сравнительная клиническая и бактериологическая эффективность норфлоксацина (400 мг 2 р/с 3 дня) и фосфомицина (3,0 однократно) у _пациентов с ОНЦ_

Группа терапии р

Критерий эффективности Группа 1, норфлоксацин Группа 2, фосфомицин

n/N % n/N %

Выздоровление (полное исчезновение всех симптомов, регистрируемых на визите 1 к визиту 2) 37/54 68,5 38/50 76 0,4

Улучшение (частичное или полное исчезновение всех симптомов, регистрируемых на визите 1 к визиту 2) 53/54 98,2 49/50 98,0 0,95

Неэффективность (сохранение клинической картины, на визите 2, развитие новых симптомов) 1/54 1,8 1/50 2,0 0,4

Обострение (повторное возникновение симптомов ОНЦ на визите 3 или 4 при улучшении / выздоровлении на визите 2) 1/37 2,7 0/20 0 0,46

Эрадикация (элиминация возбудителя, выделенного на визите 1, при проведении исследования на визите 2) 54/54 100 46/48 95,8 0,13

Персистирование (возбудитель, выделенный на визите 1, определяется и на визите 2) 0/54 0 2/48 4,3 0,13

Бактериологический рецидив (возбудитель, выделенный на визите 1, не определяется на визите 2, но выделяется на визите 3 или 4) 1/21 4,8 0/15 0 0,65

Реинфехция (определяется рост нового возбудителя в высоком титре на любом визите, после эрадикации возбудителя, выделенного на визите 1) 1/21 4,8 0/15 0 0,65

Р - вероятность нулевой гипотезы, определенной с помощью теста Chi .

В ходе исследования зафиксирована одна нежелательная лекарственная реакция в группе 1 (в виде аллергической реакции по типу крапивницы), что послужило причиной отмены исследуемого препарата.

Таким образом, норфлоксацин сохраняет клиническую и микробиологическую эффективность при ОНЦ в условиях 10% распространенности фторхинолонорезистентных штаммов в популяции. Полученные нами данные согласуются с результатами зарубежных исследований [J.B. Воегеша, 1990; В. Lobel, 2003].

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что с 1998 г. по 2008 г. в г. Смоленске отмечается рост резистентности уропатогенной E.coli, выделенной у пациентов с ОНЦ, к фторхинолонам. Частота выделения ципрофлоксацинрезистентных штаммов в 1998, 2001, 2005 и 2008 годах составила 1,3%, 4,3%, 7,5% и 10%, соответственно. За период с 1998 г. по 2008 МПК9о ципрофлоксацина в отношении уропатогенной E.coli увеличилась с 0,0625 до 6,4 мг/мл. Не выявлено устойчивого роста резистентности уропатогенной E.coli к другим классам антибиотиков.

2. Установлено, что на протяжении 1999-2008 гг. наиболее назначаемым классом антибактериальных препаратов для терапии ОНЦ в г. Смоленске являлись фторхинолоны, частота их назначений увеличилась за период наблюдения с 49,1% в 1999-2000 гг. до 76,7% в 2008 г.

3. По данным анализа объемов розничных негоспитальных продаж региональных сетей аптек «Смоленск-Фармация» и «Полифарм» за период 1998-2008 гг., выявлено увеличение уровня потребления системных фторхинолонов в амбулаторной практике на 0,49 DID.

4. Выявлено наличие корреляции (коэффициент корреляции - 0,85) между увеличением объема потребления системных фторхинолонов в г. Смоленске

за период 1998-2008 гг., и ростом уровня резистентности уропатогенной Е.соИ, выделенной от пациентов с ОНЦ, к ципрофлоксацину.

5. Показано, что в регионе с 10% уровнем резистентности уропатогенной Е.соИ к фторхинолонам, назначение норфлоксацина 0,4 г 2 раза в сутки в течение 3 дн( й при ОНЦ позволяет достичь эрадикации возбудителя в 100% случаев к 5 дню терапии и клинического выздоровления в 95% случаев к 10 дню терапии, что позволяет рассматривать этот препарат в качестве одного из антибиотиков выбора при ОНЦ.

6. В регионе с 10% уровнем резистентности уропатогенной Е.соИ к фторхинолонам, эффективность норфлоксацина 0,4 г 2 раза в сутки в течение 5 дней и фосфомицина трометамола 3,0 г однократно при ОНЦ достоверно не отличаются. Частота эрадикации возбудителей на 5, 10 и 28 сутки после назначения терапии достоверно не отличались, и составляли -100% и 95,8%, 95,2% и 90,5%, 95,2% и 100%, в группах пациентов, получавших норфлоксацин и фосфомицин, соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании микробиологических исследований по изучению профиля резистентности возбудителей ОНЦ целесообразно, прежде всего, мониторировать динамику резистентности уропатогенной Е.соИ к фторхинолонам.

2. В регионах с невысокой распространенностью фторхинолонорезистентной уропатогенной Е.соИ (< 10%), возможно использование в качестве препаратов выбора при ОНЦ фторхинолонов с преимущественно почечным выделением (ципрофлоксацина, левофлоксацина и др.).

3. При выборе антимикробных препаратов для включения в региональные формуляры в том числе и в регионах с невысокой распространенностью фторхинолонрезистентной уропатогенной Е.соИ (< 10%) необходимо принимать во внимание факт равной клинической и микробиологической

эффективности коротких курсов фторхинолонов (норфлоксацин) и однократного применения фосфомицина трометамола.

4. Для сдерживания роста резистентности среди внебольничных возбудителей ИМП к фторхинолонам оправдано реализовать меры по запрету безрецептурного отпуска фторхинолонов, а также образовательные мероприятия среди врачей и фармацевтических работников по ограничению использования фторхинолонов, прежде всего ципрофлоксацина, в амбулаторной практике.

Список публикаций по теме диссертации

1. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II / Малев И.В. [и др.] // Урология.- 2004,-№2.- С. 13-17.

2. Резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России/ Малев И.В. [и др.] // Урология.- 2006.- №5.- С. 34-37.

3. Чувствительность возбудителей инфекций мочевыводящих путей, выделенных в Российской Федерации к пероральному цефлоспорину III поколения цефнксиму / Малев И.В. [и др.] // Лечащий врач.- 2008.- N8.-С.27-29.

4. Эффективность норфлоксацина при остром цистите в регионе с 10% уровнем резистентности Е. coli к фторхинолонам: сравнительное рандомизированное исследование / Малев И.В. [и др.] // Урология.-2009.-№3.- 18-22.

5. Чувствительность к пероральным -антибиотикам штаммов Е. coli у пациентов с внебольничными неосложненными инфекциями мочевыводящих путей (НИМП) / Малев И.В., Рафальский В.В., Ахметова Л.И., Бабкин П.А., Коган М.И., Копылов В.В., Кречикова О.И., Петров С.Б., Рафальская Л.В., Розанова С.М., Эйдельштейн И.А., Страчунский Л.С. II Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- № 3,- 2001.- Прилож. 1. -Тез. 68.

6. Фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии внебольничных инфекций мочевыводящих путей / Малев И.В., Рафальский В.В., Ахметова Л.И., Бабкин П.А., Коган М.И., Копылов В.В., Петров С.Б., Рафальская Л.В., Розанова С.М., Страчунский Л.С. // В сб.: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 8-12 апреля, Москва, 2002,- С. 373.

7. Малев И.В. Фторхинолоны в лечении острого неосложненного цистита / Малев И.В., Рафальский В.В., Рохликов И.М. // Consilium Medicum. - 2004. -№7. - С. 456-460.

8. Малев И.В. Антибиотикотерапия острого неосложненного цистита / Малев И.В., Рафальский В.В., Рохликов И.М. // Consilium Provisorum.- 2004. -№6. - С. 38-39.

9. Малев И.В. Выбор антимикробных препаратов для лечения острого неосложненного цистита / Малев И.В., Рафальский В.В., Рохликов И.М. // Справочник поликлинического врача,- 2005.-№1.-53-56.

10. Малев И.В. Резистентность возбудителей острого цистита в России и ее влияние на выбор антибактериальной терапии / Малев И.В., Рафальский В.В., Рохликов И.М. // Русс. мед. журнал,- 2006,- Том 14,- №2,- С. 95-100.

11. Резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в России / Малев И.В., Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Бабкин П.А., Валенская B.C., Габбасбва Л.А., Дмитриева О.Б., Емельянова И.В., Крупин В.Н., Петров С.Б., Рохликов И.М., Фурлетова Н.М., Хайруллов А.С. // Рус. мед. журнал,- 2006.- Том 14,- № 4,- С. 341-344.

12. Рациональная антибактериальная терапия амбулаторных инфекций мочевыводящих путей с учетом данных по резистентности основных уропатогенов в России / Малев И.В., Рафальский В.В., Рохликов И.М., Деревицкий А.В. // Трудный пациент. 2006.-Т.4.- С. 25-28.

13. Randomised clinical trial of short-course norfloxacin vs single dose fosfomycm for uncomplicated XJTI in region with 10% resistance level of uropathogenic E. coli to fluoroquinolone / I. Malev, L. Khodnevitch, V. Rafalskiy, A. Derevickiy // European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ECCMID, Helsinki, Finland, 16-19 may, 2009, - P. 1784

имп

КОЕ УПКП

онц оп оц хп

DID DDD

NCCLS

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Инфекции мочевыводящих путей Колониеобразующие единицы Уропатогенная кишечная палочка Острый неосложненный цистит Острый пиелонефрит Острый цистит Хронический пиелонефрит

DDD per 1000 inhabitants per day - DDD на 1000 человек в день

Defined Daily Doses - средняя поддерживающая доза лекарственного препарата при его использовании по основному показанию

National Committee for Clinical Laboratory Standards -Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам

Формат 60x84/16. Тираж 100. Печ. листов 1,5. Заказ № 1917/1. Дата сдачи в печать 22.03.2011 г.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70

Актуальность темы

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к числу наиболее распространенных инфекций, встречающихся как в практике врачей амбулаторного профиля, так и в госпитальной практике. Распространенность ИМП в России составляет около 1000 случаев на 100000 населения и имеет тенденцию к росту[4].

Наиболее частыми заболеваниями являются острый неосложненный цистит (ОНЦ), острый пиелонефрит (ОП) и хронический пиелонефрит (ХП). Частота возникновения ОЦ довольно высока и, например, для женщин в возрасте 20-40 лет составляет 25-35% [84]. Распространенность ОЦ в России, по расчетным данным, 26-36 млн. случаев в год [4]. В США ОЦ ежегодно является причиной 7 млн. обращений к врачу [79] . Пиелонефрит остается самым частым заболеванием почек во всех возрастных группах населения [2] .

Значение ИМП обусловлено не только медицинскими, но и социальными и экономическими факторами. Это определяется тем, что заболевание возникает внезапно, преимущественно у здоровых трудоспособных женщин [97]. Ежегодно в США для лечения неосложненных инфекций мочевых путей (НИМП) у молодых женщин затрачивается около 1 млрд. долларов [7 9].

ИМП представляют собой актуальную клиническую проблему в связи с их широкой распространенностью, опасностью развития осложнений, нередко тяжелого течения. Поэтому вопросам диагностики и рациональной фармакотерапии этих заболеваний уделяется особое внимание [8] .

Основу терапии ИМП составляют антибактериальные препараты, которым присущ целый ряд уникальных особенностей, затрудняющих их рациональное назначение. Выбор антимикробных препаратов при ИМП носит многофакторный характер и определяется не только различиями в спектре возбудителей и уровнем антибиотикорезистентности в данном регионе, но и особенностями системы здравоохранения, маркетинговой политики фармацевтических компаний, доступных источников информации о лекарственных средствах, а также от уровня профессиональной подготовки практикующих врачей-урологов [6] .

Необходимым этапом оптимизации терапии ИМП является анализ особенностей назначения практикующими врачами антибиотиков для лечения амбулаторных форм ИМП. Его актуальность обусловлена тем, что нерациональная фармакотерапия ИМП является не только медицинской (рост заболеваемости, рецидивирование) и экономической (рост затрат на оказание медицинской помощи, увеличение сроков временной нетрудоспособности) проблемой, но и серьезной социальной (ухудшение качества жизни) и экологической проблемой (рост резистентности микроорганизмов в связи с нерациональным применением антибиотиков). В свою очередь полученные данные позволят выделить основные ошибки при проведении антибиотикотерапии ИМП и наметить основные пути их устранения [27].

Актуальным является изучение структуры возбудителей ИМП у амбулаторных больных и их устойчивости к наиболее часто используемым антибиотикам в различных регионах России. Полученные в ходе исследования данные о структуре возбудителей ИМП позволят оценить уровень резистентности микроорганизмов к применяемым антибактериальным препаратам, рациональность применяющихся режимов терапии и выработать предложения по повышению их эффективности и безопасности [б].

Таким образом, системный подход, заключающийся в обобщении микробиологических, фармакоэпидемиологических данных, позволит создать современные доказательно обоснованные клинические рекомендации по рациональному выбору антибиотиков при амбулаторных формах ИМП.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании анализа данных фармакодинамики и фармакоэпидемиологии антимикробных препаратов разработать подходы к оптимизации терапии острого неосложненного цистита и оценить клиническую и микробиологическую эффективность предложенных режимов антибактериальной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить динамику антибиотикорезистентности уропатогенной E.coli, выделенной при остром неосложненном цистите в г. Смоленске к ампициллину, ко-амоксиклаву, цефуроксиму, цефиксиму, норфлоксацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину, ко-тримоксазолу, нитрофурантоину, фосфомицину. Выделить препараты, к которым отмечается рост устойчивости.

2. Изучить особенности назначения антимикробных препаратов при остром неосложненном цистите врачами амбулаторно-поликлинических учреждений г. Смоленска и выделить группу наиболее часто назначаемых препаратов.

3. Проанализировать объем и динамику амбулаторного потребления системных фторхинолонов в г. Смоленске, выделить препараты, имеющий наибольший объем потребления.

4. Установить возможную корреляцию между изменениями уровня потребления системных фторхинолонов в г. Смоленске и динамикой резистентности уропатогенной E.coli, выделенной от пациентов с острым неосложненным циститом к фторхинолонам.

5. Изучить клиническую и микробиологическую эффективность фторхинолонов при остром неосложненном цистите в регионе с 10% уровнем распространенности фторхинолонрезистентной уропатогенной Е.coli и оценить возможность применения фторхинолонов в качестве препаратов выбора.

6. Сравнить клиническую и микробиологическую эффективность коротких курсов фторхинолонов в сравнении с одной дозой фосфомицина трометамола при остром неосложненным цистите в регионе с 10% уровнем распространенности фторхинолонрезистентной уропатогенной E.coli.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В ходе исследования впервые: выявлен устойчивый рост резистентности к фторхинолонам уропатогенной E.coli, выделенной от пациентов с острым неосложненным циститом, в г. Смоленске за период 19982008 гг.

- получены данные о наличии корреляции между ростом амбулаторного потребления фторхинолонов в регионе и увеличением частоты выделения при остром неосложненном цистите уропатогенных штаммов E.coli, резистентных к ципрофлоксацину. впервые показано сохранение клинической и микробиологической эффективности норфлоксацина при остром неосложненном цистите в условиях 10% распространенности в популяции ципрофлоксацинрезистентных уропатогенных штаммов E.coli.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

1. Результаты изучения структуры возбудителей острого неосложненного цистита позволили внести рекомендации по мониторингу антибиотикорезистентности возбудителей ИМП в г. Смоленске.

2.Согласно данным по изучению резистентности основных возбудителей, определены наиболее активные антимикробные препараты для терапии острого неосложненного цистита в г. Смоленске.

3.Разработаны предложения по оптимизации эмпирической антимикробной терапии острого неосложненного цистита для регионов, в которых отмечается невысокий (^10%) уровень устойчивости уропатогенной Е.coli к фторхинолонам.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.Фторхинолоны являются группой антимикробных препаратов, к которым отмечается устойчивый рост резистентности уропатогенной Е.coli, выделенной у пациентов с острым неосложненным циститом в г. Смоленске с 1998 г. по 2008 г. с 1,3% до 10%.

2.Существует корреляция между увеличением объема потребления системных фторхинолонов в амбулаторных условиях, и ростом уровня резистентности уропатогенной E.coli, выделенной от пациентов с острым неосложненным циститом, к фторхинолонам. 3. При невысоком уровне резистентности уропатогенной E.coli в регионе (^10%) к фторхинолонам эта группа антимикробных препаратов сохраняет микробиологическую и клиническую эффективность при остром неосложненном цистите.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в работу МЛПУ поликлиника №3 г. Смоленска, ОГУЗ Смоленская областная клиническая больница, НУЗ отделенческая больница станции Смоленск ОАО РЖД. Основные положения работы введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия, а также используются при проведении циклов последипломного образования на кафедре управления и экономики фармации ГОУВПО СГМА Росздрава.

АПРОБАЦИЯ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на симпозиуме «Hot topics in urinary tract infections», 24-26 января (2003), Будапешт, Венгрия, 23-ем международном конгрессе по химиотерапии, Дурбан, Южная Африка, 7-9 июня (2003), совместном заседании сотрудников кафедры клинической фармакологии, урологии и НИИ антимикробной химиотерапии ГОУВПО СГМА (2009), 19-ом Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных заболеваний, Финляндия, Хельсинки (2009).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них в центральных научных изданиях - 13, в том числе 4 в журналах, входящих в перечень рекомендуемых ВАК, и 1 статья в зарубежных научных изданиях.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы,

выводы

1. Установлено, что с 1998 г. по 2008 г. в г. Смоленске отмечается рост резистентности уропатогенной E.coli, выделенной у пациентов с ОНЦ, к фторхинолонам. Частота выделения ципрофлоксацинрезистентных штаммов в 1998, 2001, 2005 и 2008 годах составила 1,3%, 4,3%, 7,5% и 10%, соответственно. За период с 1998 г. по 2008 МПК90 ципрофлоксацина в отношении уропатогенной E.coli увеличилась с 0,0625 до 6,4 мг/мл. Не выявлено устойчивого роста резистентности уропатогенной Е.coli к другим классам антибиотиков.

2. Установлено, что на протяжении 1999-2008 гг. наиболее назначаемым классом антибактериальных препаратов для терапии ОНЦ в г. Смоленске являлись фторхинолоны, частота их назначений увеличилась за период наблюдения с 49,1% в 1999-2000 гг. до 76,7% в 2008 г.

3. По данным анализа объемов розничных негоспитальных продаж региональных сетей аптек «Смоленск-Фармация» и «Полифарм» за период 1998-2008 гг., выявлено увеличение уровня потребления системных фторхинолонов в амбулаторной практике на 0,49 DID.

4. Выявлено наличие корреляции (коэффициент корреляции -0,85) между увеличением объема потребления системных фторхинолонов в г. Смоленске за период 1998-2008 гг., и ростом уровня резистентности уропатогенной Е.coli, выделенной от пациентов с ОНЦ, к ципрофлоксацину.

5. Показано, что в регионе с 10% уровнем резистентности уропатогенной Е.coli к фторхинолонам, назначение норфлоксацина 0,4 г 2 раза в сутки в течение 3 дней при ОНЦ позволяет достичь эрадикации возбудителя в 100% случаев к 5 дню терапии и клинического выздоровления в 95% случаев к 10 дню терапии, что позволяет рассматривать этот препарат в качестве одного из антибиотиков выбора при ОНЦ.

В регионе с 10% уровнем резистентности уропатогенной E.coli к фторхинолонам, эффективность норфлоксацина 0,4 г 2 раза в сутки в течение 5 дней и фосфомицина трометамола 3,0 г однократно при ОНЦ достоверно не отличаются. Частота эрадикации возбудителей на 5, 10 и 28 сутки после назначения терапии достоверно не отличались, и составляли - 100% и 95,8%, 95,2% и 90,5%, 95,2% и 100%, в группах пациентов, получавших норфлоксацин и фосфомицин, соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При планировании микробиологических исследований по изучению профиля резистентности возбудителей ОНЦ целесообразно, прежде всего, мониторировать динамику резистентности уропатогенной E.coli к фторхинолонам. В регионах с невысокой распространенностью фторхинолонорезистентной уропатогенной E.coli 10%), возможно использование в качестве препаратов выбора при ОНЦ фторхинолонов с преимущественно почечным выделением (ципрофлоксацина, левофлоксацина и др.).

При выборе антимикробных препаратов для включения в региональные формуляры в том числе и в регионах с невысокой распространенностью фторхинолонрезистентной уропатогенной E.coli 10%) необходимо принимать во внимание факт равной клинической и микробиологической эффективности коротких курсов фторхинолонов норфлоксацин) и однократного применения фосфомицина трометамола.

Для сдерживания роста резистентности среди внебольничных возбудителей ИМП к фторхинолонам оправдано реализовать меры по запрету безрецептурного отпуска фторхинолонов, а также образовательные мероприятия среди врачей и фармацевтических работников по ограничению использования фторхинолонов, прежде всего ципрофлоксацина, в амбулаторной практике.