Автореферат и диссертация по медицине (14.00.31) на тему:Оптимизация антибактериальной терапии новорожденных детей (Клинико-фармакологическое исследование)

РГ6 од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ] 4 '11011 |д^УДАРСТВЕННЬ'Й НАУЧНЫ1;;| ЦЕНТР ПО АНТИБИОТИКАМ

На правах рукописи

СТРАЧУНСКИЙ Леонид Соломонович

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ (Клинико-фармакологическое исследование)

14.00.31 -химиотерапия и антибиотики 14.00.42 - клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1993

У

< У

о.

/ с,-'

/ Ч

7

Работа выполнена в Смоленском государственном медицинском институте (Ректор - профессор Козлов Н.Б.)

Научные консультанты:

академик РАМН доктор медицинских наук профессор С.М. Навашин академик РАМН доктор медицинских наук профессор В.А. Таболин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ю.Б. Белоусов доктор медицинских наук профессор В.П. Яковлев доктор медицинских наук профессор Г.В. Яцык

Ведущее учреждение: Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Минздрава Российской Федерации

Защита состоится * /¿/РМ^ 1993 г. на заседании Специализированного совета при Государственном научном центре по антибиотикам (113105 г.Москва, ул. Нагатинская, д.За).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного научного центра по антибиотикам.

Автореферат разослан '/-¿Я 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук

Кузнецова С.М.

Актуальность

Инфекционно-воспалительные заболевания по-прежнему занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности новорожденных детей, особенно недоношенных (Воробьева В.А., ШиленокН.Г., 1990; Григорьев В.Е. идр., 1989). Из всех детей, поступающих в отделения патологам новорожденных, больные сепсисом составляют до 14% (Исаков Ю.Ф.идр., 1981; Квасная Л.Г., ОстровасийАД., 1975). Особенно предрасположены к развитию бактериальных инфекций недоношенные дети. Риск возникновения инфекций у них в 7-8 раз выше, чем у доношенных новорожденных (Dillon Н.С. е.а., 1987).

В связи с совершенствованием методов выхаживания резко возросла популяция глубоконедоношенных детей, которые в течение многих недель находятся на стационарном лечении. Это приводит к распространению внутрибольничных инфекций, которые развиваются у 25-30% госпитализированных новорожденных ("Эпидемиологический надзор", 1991; St Gerne III J.W., Polin R.A., 1988). Несмотря на широкое применение антибиотиков - по нашим данным, в стационаре их получает'76% недоношенных детей - летальность при вспышхах внутрибольничных инфекций у новорожденных в 1986-88 гг. составила 46,4%, а при сепсисе доходит до 35-50% (Исаков Ю.Ф. идр., 1981; "О вспышечной заболеваемости", 1989; St Gerne III J.W., Polin R.A., 1988). В связи с вышесказанным, поиск подходов к оптимизации антибактериальной терапии новорожденных является актуальным.

Среди путей оптимизации антимикробной терапии можно выделить объективизацию выбора препаратов на основе данных о лекарственной устойчивости, внедрение новых лекарственных форм антибиотиков, индивидуализацию схем дозирования по фармакокинетическим данным. Применительно к новорожденным, эти возможности пока использовались в минимальной степени.

До настоящего времени недостаточно изучены факторы, связанные с патологической микробной колонизацией у новорожденных и способствующие развитию у них инфекций (Черкассхая P.C. идр., 1990, Шендеров Б.А., 1988). Известно, что очагами формирования антибиотикоустойчивости является локу-сы с высоким содержанием аэробных грамотрицательных бактерий (АГОБ), в первую очередь, кишечник (Weinstein R.A., 1986). В настоящее время сформировалась концепция, рассматривающая толстый кишечник как основной источник нозокомиальных штаммов АГОБ, обладающих высокой лекарственной устойчивостью (Svenningsen N.W. е.а., 1984; Van Saene H. е.а., 1987). Во многих случаях нозокомиальные инфекции по своей природе являются эндогенными (Flynn M.D. е.а., 1987). Таким образом, необходимость мониторинга за составом и антибиотикорезкстентносгью АГОБ кишечника несомненна, однако такого рода систематические исследования в неонатологических стационарах не проводятся.

Традиционно надежды на повышение эффективности химиотерапии связывают с внедрением новых препаратов, хотя возможности "старых" антибиотиков в неонатологии далеко не исчерпаны (McCracken G.H., Freij B.J., 1990). Одной из таких возможностей является совершенствование лекарственных форм антибиотиков, в частности эритромицина, значение которого связано прежде

всего с широким распространением неонатального хламидиоза (Klein J.O., Remington J.S., 1990). Несмотря на появление ряда новых макролидов, лишь эритромицин можно применять в неонатальном периоде. Однако ввиду отсутствия специальных лекарственных форм, применение этого препарата у новорожденных затруднено. Вследствие этого актуальной является разработка новых лекарственных форм эритромицина, предназначенных для применения у новорожденных и грудных детей (Hammenschlag M.R., 1989).

Возможности еще одного подхода, связанного с индивидуализацией схем дозирования, отчетливо прослеживаются на примере аминогликозидов, которые, несмотря на появление новых антибиотиков, включая цефалоспорины III поколения, сохраняют свои позиции (Раар С.М., Nahata М.С., 1990). Вместе с тем разработка оптимальных режимов применения аминогликозидов является сложной проблемой, ввиду низкого терапевтического индекса и выраженной вариабельности их фармакокинетики, особенно у новорожденных детей (Маркова И.В., Шабалов Н.П., 19S4; Фирсов A.A., 1990). Так, до сих пор не удалось комплексно оценить влияние основных факторов (постнатальный возраст, степень недоношенности), обуславливающих вариабельность фармакокинетики. Применяемые режимы дозирования рассматриваются лишь как общий ориентир, который требует индивидуализации (De Louvois J., 1987). Поэтому актуальным является внедрение фармакокинетического мониторинга (ФМ) аминогликозидов. До сих пор ФМ используется в стране крайне ограниченно и только в единичных центрах (Ладодо О.В., 1989).

Современные подходы к оптимизации антибактериальной терапии предусматривают активное использование компьютерной техники. Эффективность компьютеризации определяется тем, насколько соответствующее программное обеспечение учитывает специфику контингента больных, возможности микробиологической службы, характер антибиотической политики и пр. В связи с этим актуальным является создание специализированных программ, предназначенных для анализа микробиологических данных и выбора оптимального антибактериального препарата у новорожденных детей.

Цель работы

Разработать подходы к оптимизации антибактериальной терапии новорожденных на основе изучения структуры лекарственной устойчивости, фарма-кокинегически обоснованного выбора новых лекарственных форм, комплексного учета факторов, определяющих вариабельность фармакокинетики, и применения специализированных компьютерных программ.

Задачи работы

1. Оценить значение микрофлоры кишечника как резервуара антибиотико-резистентных штаммов.

2. Предложить методические подходы к мониторингу за лекарственной устойчивостью АГО Б кишечника.

3. Разработать алгоритм компьютерной программы для. анализа бактериологических данных.

4. Провести фармакокинетичесхое изучение новых лекарственных форм эритромицина у новорожденных детей и на этой основе предложить наиболее оптимальные.

5. Обосновать режимы применения аминогликозидов (амикацин, сизомицин) у новорожденных детей с учетом постнатального возраста и степени недоношенности.

6. Оценить эффективность и разработать пути совершенствования фарма-кокинетического мониторинга аминогликозидов у новорожденных.

7. Разработать алгоритм компьютерной базы данных как информационной основы для выбора оптимального антибактериального препарата.

Научная новизна

Предложен комплексный, многоуровневый подход к оптимизации антибактериальной терапии новорожденных, включающий надзор за состоянием лекарственной устойчивости АГОБ, применение специальных лекарственных форм, количественный учет факторов, определяющих индивидуальную вариабельность фармакокинетики, и фармакокинетическнй мониторинг антибиотиков.

Впервые организовано динамическое наблюдение за составом и структурой лекарственной устойчивости АГОБ кишечника.

Разработан и апробирован метод выбора селективных сред для мониторинга за множественно устойчивыми штаммами АГОБ.

Создана оригинальная специализированная компьютерная программа для слежения за возбудителями ИВЗ новорожденных и структурой антибиотико-резистентности.

Впервые проведено фармакокинетическое изучение оригинальных лекарственных форм эритромицина у новорожденных детей.

Впервые изучена фармакокинетика сизомицина у доношенных и недоношенных новорожденных.

Проведена комплексная оценка влияния степени недоношенности и гес-тационного возраста на фармакокинетику амикацина и сизомицина у новорожденных детей различной степени зрелости.

Разработан алгоритм компьютерной базы данных для выбора оптимального антибактериального препарата и режима его применения.

Научно-практическая значимость полученных результатов

Предложенная система надзора за аэробной грамотрицательной микрофлорой кишечника и ее лекарственной устойчивостью применима для любого неонато-логического стационара и позволяет получать клинически значимую информацию, которую полезно учитывать при планировании антибактериальной терапии и формировании перечня антибиотиков для применения в стационаре. В частности, полученные данные позволяют рекомендовать применение только одного из аминогликозидов II поколения и амикацина как препарата резерва.

Применение селективных сред, содержащих гентамицин и цефазолин, позволяет повысить информативность микробиологического мониторинга и облегчить работу лаборатории.

Двукратное исследование стула (при поступлении в стационар и в процессе лечения) дает возможность оценить уровень лекарственной устойчивости как в данном стационаре, так и в лечебном учреждении (роддом), откуда переведен ребенок. Это позволяет своевременно и эффективно проводить лечебно-профилактические мероприятия с целью снижения заболеваемости новорожденных.

Существенную помощь в оценке и анализе большого массива информации, который накапливается при систематическом мониторинге за этиологической структурой возбудителей неонатальных инфекций и их лекарственной устойчивостью, оказывает компьютерная программа "КИРА", которая может быть использована и в других стационарах.

Полученные данные о зависимости фармакокинетики сизомицина и амикацина от степенп недоношенности и постнатального возраста позволили разработать оптимальные режимы их дозирования.

Организован и внедрен в широком масштабе фармакокинетический мониторинг аминогликозидов у новорожденных детей.

■Результаты фармакокинетического и клинического исследования оригинальных лекарственных форм эритромицина явились основанием для разрешения их медицинского применения.

Разработанная компьютерная база данных "СТАР" позволяет быстро получить современную клинико-фармакологическую характеристику препаратов, намеченных для применения у ребенка и, после выбора врачом оптимального антибиотика, получить исходные данные для расчета режима дозирования, способа применения, прогнозирования побочных эффектов, возможном взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами.

Положения, выносимые на защиту

I. Комплексный подход к оптимизации антибактериальной терапии новорожденных, основанный на постоянном контроле за лекарственной устойчивостью микрофлоры в неонатологических стационарах, применении усовершенствован-

них режимов дозирования и новых лекарственных форм антибиотиков, использовании специализированных компьютерных программ.

2. Система надзора за АГОБ кишечника и ее лекарственной устойчивостью с применением селективных сред.

3. Фармакокинетическое обоснование применения оригинальных лекарственных форм эритромицина у новорожденных детей.

4. Принципы оптимизации дозирования сизомицина и амикацина с учетом степени недоношенности и посгаатального возраста.

5. Алгоритмы специализированных компьютерных программ "КИРА" (надзор за бактериальными возбудителями и их лекарственной устойчивостью) и "СТАР" (база данных по антибиотикам).

Внедрение результатов исследования в практику

- Результаты клинического и фармакокинетического изучения новых лекарственных форм эритромицина (свечи, гранулы) явились основанием для их регистрации в России и разрешения для медицинского применения у детей (Протоколы Фармакологического комитета N 4 от 28.02.90 и N 9 от 16.05.90).

Материалы диссертационного исследования включены в:

- Методическое руководство "Эпидемиологический надзор за лекарственной устойчивостью основных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний и тактика антибактериальной терапии". С соавт. - М., 1991. - 72 С.

- Информационно-методическое письмо "Особенности дозирования амикацина и сизомицина у новорожденных детей". С соавт. - Смоленск., 1993. - 8 С.

- Информационно-методическое письмо "Повышение эффективности и безопасности лечения антибиотиками-аминогликозидами с помощью фармакокинетического мониторинга". С соавт. - Смоленск., 1993. - 10 С.

- Монография "Клиническая фармакология антибиотиков. Практическое руководство для врачей". С соавт. - Смоленск., 1993. - 224 С. (В печати).

- Отдельная глава "Селективные среды для эпидемиологического надзора за носительством госпитальных микроорганизмов у новорожденных детей" в Методическом руководстве по проблеме гнойно-воспалительных инфекций. -М., 1994. - (Принято к печати).

Предложенные методы апробированы и внедрены в учебный процесс на педиатрическом факультете и факультете усовершенствования врачей Смоленского мединститута, в практику работы областной клинической больницы, 1-й и 3-й городских детских клинических больниц г.Смоленска, детских отделений ЦРБ Смоленской области, Сотрудничающего Центра ВОЗ по госпитальным инфекциям и лекарственной устойчивости микроорганизмов при ЦНИИ эпидемиологии Минздрава РФ, г.Москва.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 работы, из них 16 в центральной и 5 в зарубежной печати. Приняты к публикации 5 работ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Проблемной комиссии "Клиническая фармакология" Научного совета по фармакологии и фармации РАМН (1988,

1990); Смоленском областном научном обществе педиатров (1989); II Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Каунас, 1987); Всесоюзном семинаре "Вопросы антибактериальной терапии инфекционных осложнений в неинфекционной клинике" (Москва, 1987); VI Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988); VII Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы клинической микробиологии в неинфекционной клинике" (Барнаул, 1988); XIV Международном симпозиуме по клинической фармакологии (Берлин, 1989); VI Симпозиуме по биофармации и фармакокинетике (Братислава, 1990);

IV Европейском конгрессе по биофармации и фармакокинетике (Женева, 1990); Международном конгрессе по инфекционным болезням (Монреаль, 1990);

V Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Осло, 1991); III Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Москва,

1991); Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва, 1991); I Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1992); V Всемирной конференции по клинической фармакологии и терапии (Иокогама, 1992); Сотрудничающем Центре ВОЗ по госпитальным инфекциям и лекарственной устойчивости микроорганизмов при ЦНИИ эпидемиологии Минздрава РФ (Москва, 1993); Всероссийской Проблемной комиссии "Внутрибольничные инфекции и гнойно-септические заболевания" (Москва, 1993).

Основные материалы диссертации доложены на межкафедральной конференции кафедр клинической фармакологии, фармакологии, детских болезней педиатрического факультета, детских болезней лечебного факультета, педиатрии ФУВ, детских инфекционных болезней, ЦНИИ Смоленского медицинского института с участием врачей отделения выхаживания и лечения недоношенных 1-й городской детской больницы, врачей-бактериологов Областного центра санитарно-эпидемиологического надзора (Смоленск, 1993).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 191 странице машинописи, содержит 15 таблиц и 36 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания обследованных групп больных и методов исследований, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Последний включает в себя 190 источников, из них 152 зарубежных.

Материалы и методы исследования

В настоящей работе использованы как собственные клинические наблюдения, так и истории родов, развития, болезни детей, находившихся в лечебных учреждениях г. Смоленска. Всего обследовано 717 детей: доношенных - 148, недоношенных - 560. Распределение пациентов по диагнозам и степени недоношенности представлено в таблице 1. Проанализировано 3616 образцов первичной документации (2446 историй развития новорожденных, 760 историй болезни, 410 амбулаторных карт).

Таблица 1.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ОБСЛЕДОВАННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ПО ОСНОВНОМУ ДИАГНОЗУ И СТЕПЕНИ НЕДОНОШЕННОСТИ

Группы обследо- Всего детей

ванных

Доношенные: 148

- сепсис 5

- пневмония 19

- локализованные

гнойные 77

инфекции

- группа септического 25

риска

- хламидиоз 22

Недоношенные: 560 I ст. Нет. 111 ст. IV ст.

- сепсис 55 4 29 21 1

-пневмония 132 24 58 46 4

-локализованные гнойные 55 20 25 10

инфекции

- группа септического 170 30 95 39 6

риска

-хламидиоз 2 1 1

-ОРЗ 51 11 25 11 4

- группа риска по пневмонии 95 34 54 7

Итого 123 287 135 15

Определение гестационкого возраста (ГВ) проводили по методу Ballard I.L. е.а., 1979 г. Для оценки соответствия физического развития новорожденных ГВ и выявления детей с низкой массой тела при рождении (МТР) использовали стандарты внутриутробного развития, предложенные Дементьевой Г.М. и Короткой Е.В., 1981 г.

Исследование кала проводили согласно Методическим указаниям Минздрава СССР N 04-723/3 от 19.12.1984 г. с количественной оценкой степени обсеме-

нения. Для эпидемиологического надзора за полирезистентными штаммами АГОБ был использован комплекс селективных сред, содержащих гентамицик (5мкг/мл),цефазолин (10мкг/мл) ицефотаксим (10мкг/мл).Чувствительносп микрофлоры к антибиотикам исследовали диско-диффузионным методом на агаре Muller-Hinton, BBL, (США) с помощью дисков той же компании. Для интерпретации полученных результатов использовали стандарты NCCLS, 1989 г.

Пробы крови отбирали, как правило, после пункции пятки или первого пальца стопы с помощью пробирок Microtainer, Becton Dickinson (США) или из вены с помощью катетеров Insyte W через 0,5, 1, 3, 6 и 12 ч после однократного в/м введениясизомицика (1,5мг/кг) илиамикацина (7,5 мг/кг).

Определение эритромицина в сыворотке крови проводили методом диффузии в агар. В качестветесг-микроба использовали B.mycoides cereus 537 вар. Определение амикацина и сизомицина в сыворотке крови проводили методом диффузии в агар с помощью тест-микроба B.subtillis АТСС 6633 или иммуноферментным методом при помощи наборов и анализатора "Syva Lab 5000" фирмы Syva (США).

Фармакокинетику изучаемых препаратов (амикацин, .сизомицин, эритромицин) характеризовали параметрами общего клиренса (С1), стационарного объема распределения (Vss) и среднего времени удержания (MRT), вычисление которых не требует знания структуры фармакокинетической модели. Вместе с тем, для получения более точных оценок площади под кривой "концентрация препарата (С) время (t)" (AUC) использовали параметры моно- или биэкспоненциального уравнения (в зависимости от характера снижения уровней антибиотиков в крови). Предварительную оценку комплексных параметров проводили с помощью программы ESTRIP, последующую — с помощью программы TopFit (V.6.0). Множественный корреляционный анализ взаимосвязей между каждым из фармакокипетических параметров, постнатальным возрастом и характеристиками недоношенности (МТР, ГВ) осуществляли с использованием программы POSHL1P на ЭВМ "СМ-4".

Фармакокинетический мониторинг (ФМ) проводили при терапии аминогликозидами. При этом, исходя из общепринятых рекомендаций, определяли максимальную (пиковую) концентрацию (через 1 ч после в/м или 30 мин после в/в струйного введения) и минимальную (остаточную) концентрацию (непосредственно перед введением последующей дозы препарата). Были разработаны специальные формы направлений и заключений по ФМ.

Для статистической обработки полученных данных использовали параметрические и непараметрические методы. При сравнении пропорций и числе наблюдений более 50 применяли метод хи-квадрат с поправкой Yate, при числе наблюдений менее 50 использовали точный тест Fisher. Для выражения средних значений использовали показатели М+т. Достоверными считали различия при р<0,05. Расчет показателей производили с использованием компьютерных программ MicroStat и SAS.

Результаты исследования и обсуждение

I. Оптимизация акгибиотикотерапии на основе данных о лекарственной устойчивости госпитальной микрофлоры

Для выявления роли микрофлоры толстого кишечника как резервуара внутрибольничных множественно устойчивых штаммов АГОБ был налажен надзор за составом и чувствительностью к антибиотикам АГОБ, выделенных из стула у недоношенных детей в первые 24-48 ч после поступления ребенка в отделение выхаживания и лечения недоношенных и после 7-10 дня пребывания в стационаре. При этом исходили из того, что микрофлора кишечника новорожденных при первом исследовании отражает микробный пейзаж и структуру антибиотико-резистентности, которые сформировались во время нахождения в родовспомогательных учреждениях ("микрофлора роддома"), а результаты повторного исследования — соответствующую картину в стационаре для выхаживания и лечения недоношенных ("микрофлора стационара").

Как следует из таблицы 2, при поступлении в отделение недоношенных превалирующими микроорганизмами в стуле недоношенных детей в течение всех трех лет исследования были представители рода Klebsiella (28-34%), вторыми-третьими по частоте АГОБ были Enterobacter и E.coli с гемолитической активностью. Выявлен 2,5-кратный рост носигельства Р.aeruginosa и появление в 1989-90 гг. у 3-8% детей грибков рода Candida.

В отделении недоношенных отмечалось количественное изменение состава АГОБ по сравнению с микрофлорой роддома. Место Klebsieila spp. занял Enterobacter spp. Вторыми по частоте микроорганизмами были клебсиелла и золотистый стафилококк. В 1990 г. отмечен 3,5-кратный рост носительства грибков Candida, которые были выделены у каждого второго-третьего ребенка.

В целом при анализе состава микрофлоры стула в стационаре с 1988 г. по 1990 г. следует отметить существенное нарастание частоты носительства гемолитической E.coli (в 2,3 раза), P.aeruginosa (в 2 раза), Candida spp. (в 4 раза).

Для оценки уровня антибиотикорезистентности были отобраны микроорганизмы, которые выделяются наиболее часто и с эпидемиологической точки зрения потенциально наиболее опасны. Характер лекарственной устойчивости к аминогликозидам II поколения (генгамицин, тобрамицин, сизомицин) был сходным. Это позволило характеризовать устойчивость данными только по одному аминогликозиду - гентамицину и экстраполировать полученные результаты на всю группу. Из анализируемых показателей были исключены результаты определения чувствительности клебсиеллы и энтеробактера к ампициллину и кар-бенициллину, так как на протяжении всех лет наблюдения резистентность к этим препаратам находилась на уровне 96-100%. Это подтверждает данные литературы о практически полной устойчивости клебсиеллы и энтеробактера к указанным бетд-лактамам (Lambert Н.Р., О' Grady F.W., 1992). По той же причине не приводятся сведения о чувствительности E.coli и Acinetobacter к карбенициллину: во всех случаях их резистентность не отличалась от таковой для ампициллина, что также соответствует современным представлениям (Lambert Н.Р., О' Grady F.W., 1992).

Таблица 2.

СОСТАВ МИКРОФЛОРЫ, ВЫДЕЛЕННОЙ ИЗ СТУЛА НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ (в скобках абсолютные значения)

Микроорганизм 1988 г. 1989 г. 1990 г.

Aclnetobacter spp. А 13.5% (30) 11.5% (21) 2.8% (6)

Б 6.7% (14) 8.6% (15) 3.3% СО

Candida spp. А - 3.3% И 8.0% (17)

Б 0.5% (1) 5.7% (10) 20.2% (43)

Citrobacter spp. А 3.1% (7) . 0.9% И

Б 9.5% (20) 1.7% (3) 2.3% Р)

Enterobacter spp. А 17.5% (39) 18.0% (33) 15.5% (33)

Б 39 % (82) 42.0% (73) 31.9% (68)

E.coll, гемол. А 10.3% (23) 15.8% (29) 19.7% (42)

Б 6.7% (14) 15.5% (27) 13.1% (28)

E.coll, энтеропат. А 0.4% (1) - -

Б 0.5% (1) 0.6% 0) -

F. odorstum А . 1.4% (3)

Б - 0.5% С)

Klebsiella spp. А 34.5% (77) 27.9% (51) 282% (60)

Б 19.1% (40) 12.1% (21) 12 2% (26)

Morganella spp. А 0.4% (1) - -

Б 0.5% (1) - 0.5% (1)

Proteus spp. А 2.7% (6) 2.2% (4) 0,4% (I)

Б 0.9% (2) 2.9% (5) 0.5% (1)

Providencia spp. А 0.4% (Ч - -

P.aeruglnosa А 6.3% (14) 16.4% (30) 14.6% (31)

Б 4.3% (S) 6.9% (12) Ь4% (18)

Serratia spp. А 0.4% (1) 0.5% (1) -

Б 0.9% (2) - 0.5% 0)

S.aureus А 10.3% (23) 4.4% (8) 8.4% (18)

Б 11.4% (24) 4.0% С7) 6.6% (14)

Игого:

Общее число А 124 97 109

обследованных детей Б 101 93 95

Выделено культур А 223 183 213

Б 210 174 213

К-во отриц. А 8,9% 0D 8.2% (8) 11.0% (12)

результатов Б 4.0% (4) 12,9% (12) 4.2% (4)

Условные обозначения:

А - при поступлении в отделение недоношенных; Б - во время пребывания в отделении.

Наряду с динамикой состава микрофлоры большой интерес представляют дан ные о лекарственной устойчивости потенциально патогенных АГОБ. Так, ус тойчивость Е.соН (рис. 1) к ампициллину в течение всех 3 лет наблюдения н падала ниже 75%. Резистентность к цефазолину значительно возросла с 1988 1 как у "штаммов роддома", так и у "штаммов отделения" недоношенных. Подобна тенденция отмечается и в отношении устойчивости к цефотаксиму. Так, если

ДИНАМИКА АНТИБИОТИКО РЕЗИСТЕНТНОСТИ Е.соП и ЮеЬяеЛа 5рр., ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ СТУЛА НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ В 1988-90 гг.

Е.соЦ

1958 г.

1989 г.

1990 г.

ЮсЬяеШ £рр.

1988 г.

1989 г.

1990 г.

клн

ген

тог сиз

амк

цфз цфт

пол

\ "У)

ш

ВЗЭ Е1

ООЬХЕ раз

то* С*5 1М»1и«>т(г\ал

о о 72 II II » 14 а 10 и < 20 46 ]о 1 V 36 |»

Условные обозначения:

__ ■ при поступлении в отжеление недоношенных

Ui.it.:| - во время пребывания в отделении

поп

ДИНАМИКА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ЕтсгаЬас^г 5рр. и Р.аетгц\0£1, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ СТУЛА НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ В 1988-90 гг..

1988 г.

ЕмегоЬааег фр. 1989 г.

1990 г.

|КлН|ГТ.Н ГПК оп чМК ЦфЦЦЛГ* ппл

I "I * 51 1 о1 <31 п Я V и 17 а 4 90 н я <7 10 4

клг

пол

геи тое

сиз

1988 г.

на» пап гьн та в смэ лык

Р.аеги^ло^ 1989 г.

1990 г.

Условные обозначения;

- при поступлении и отделение иедоношешшх {.¿Д'ЭД!! - во время пребыиация и отделении

т 6

1988 г. не было выделено штаммов E.coli, устойчивых к нему, то в 1990 г. среди "штаммов роддома" их число составило 12%. Максимальная резистентность E.coli отмечена к аминогликозиду I поколения канамицину - до 83 %. Резистентность к аминогликозидам II поколения была в 4-5 раз ниже. В целом устойчивость штаммов, выделенных во время пребывания детей в стационаре, была выше, чем у "штаммов роддома". В наименьшей степени штаммы E.coli были устойчивы к аминогликозиду Ш поколения амикацину.

Устойчивость штаммов клебсиеллы, выделенных при поступлении детей в отделение недоношенных, к цефазолину достоверно не изменялась и колебалась от 16 до 24% (рис. 1). В то же время уровень резистентности у "штаммов отделения" примерно в 2 раза превышал таковой для "штаммов роддома". Устойчивость последних к цефотаксиму была более чем в 2 раза ниже, чем к цефазолину, и практически не изменялась в течение всех трех лет. Значительно чаще штаммы, резистентные к цефотаксиму, отмечены у клебсиеллы, изолированной в стационаре. Так, в 1990 г. частота их выделения составила 36%, что более чем в 3 раза превышало соответствующие показатели роддома. Динамика устойчивости штаммов клебсиеллы роддома к аминогликозидам II поколения характеризовалась резким нарастанием - с 3% в 1988 г. до 37% в 1989 г. Аналогично, в стационаре частота выделения таких штаммов достоверно выросла с 23% в 1988 г. до 50% в 1990 г. Штаммы клебсиеллы были наименее устойчивыми к амикацину, хотя и к этому антибиотику отмечено появление резистентности. В стационаре в 1990 г. были выявлены первые 1 0,1%) устойчивых штамма.

Подавляющее большинство штаммов Enterobacter spp. (рис. 2) были резистентны кцефалоспоринам как1 (цефазолин), так и III поколения (цефотаксим). Если на протяжении всех лет исследования устойчивость к цефазолину находилась на уровне 100%, то устойчивость к цефотаксиму постоянно возрастала, как у "штаммов роддома", так и "штаммов стационара". Так, в 1990 г. устойчивость "штаммов роддома" составила 80% против 54% в 1988 г., а устойчивость "штаммов стационара" - 97% против 87%, причем резистентность Enterobacter spp. в стационаре была достоверно выше, чем в роддоме. Кроме того, у "штаммов стационара" отмечено значимое из года в год нарастание резистентности к аминогликозидам И поколения, достигшее 75% в 1990 г. Наиболее благоприятная картина складывалась с динамикой устойчивости Enterobacter spp. к амикацину: у "штаммов роддома" она составила 6%, а у "штаммов стационара" - 7%.

Уровни резистентности к генгамицину P.aeruginosa (рис. 2), выделенной при поступлении детей в отделение недоношенных и во время лечения в стационаре, практически не отличались и, например, в 1990 г. устойчивость составила 17%. Из аминогликозидов наименьшая устойчивость отмечена к тоб-рамицину, сизомицину и амикацину, которые следует рассматривать как препараты выбора при лечении синегнойной инфекции. Устойчивость к полимиксину P.aeruginosa, выделенной при поступлении в стационар, выросла с 7% в 1988 г. до 28% в 1990 г. В отделении устойчивые штаммы (24%) появились только в 1990 г. Для бактерий из рода Acinetobacter характерен высокий уровень резистентности к большинству исследованных антибиотиков, за исключением полимиксина.

Известно, что в развитии внутрибольничных инфекций особое значение имеют множественно устойчивые штаммы АГОБ. Одним из маркеров полирезистент-

ЧАСТОТА ВЫДЕЛЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННО УСТОЙЧИВЫХ ШТАММОВ АГОБ ИЗ СТУЛА НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

(А) ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ В ОТДЕЛЕНИЕ НВДОНОШЕННЫХ

число антибиотиков к которым выя блекл устойчивость

(Б) ВО ВРЕМЯ ПРЕБЫВАНИЯ В ОТДЕЛЕНИИ

число лнтисиотиков к которым вцявленл устойчивость

ности является приобретенная устойчивость к 6 и более препаратам (Белокры-сеяко С.С., 1990). У "штаммов роддома" уровень резистентности к 6 и более антибиотикам колебался от 44 до 57% (рис. 3). Несколько иная картина полирезистентности выявлена у "штаммов стационара". Так, частота выделения множественно устойчивых АГОБ была значительно выше (примерно на 20%), чем в родильном доме. При этом доля АГОБ, резистентных к б и более антибиотикам, составляла 71-73 %. В целом АГОБ, выделенные из стула больных во время пребывания в отделении недоношенных, характеризуются значительно более высоким уровнем лекарственной устойчивости и потенциально более опасны, чем микрофлора, сформировавшаяся во время пребывания детей в роддоме.

Приведенные данные свидетельствуют о большой информативности сведений, полученных при систематическом мониторинге за составом и лекарственной устойчивостью микрофлоры кишечника новорожденных. Вместе с тем выявление носительства резистентных штаммов АГОБ в стуле является достаточно сложной задачей с методической точки зрения, так как кал содержит огромное количество бактерий. Вследствие этого актуальным является поиск наиболее эффективных бактериологических методов. С этой целью было проведено сравнительное изучение эффективности выделения АГОБ при посеве на среду Левина и селективные среды, содержащие различные антибиотики. Показано, что для эпидемиологического надзора за лекарственной устойчивостью АГОБ целесообразно использовать две селективные среды, содержащие гентамицин и цефазолин. При этом не следует производить посев на среду Левина, так как при увеличении трудоемкости эффективность микробиологического надзора существенно ниже, чем при использовании селективных сред с цефазолином и гентамицином.

Применение селективных сред для выделения АГОБ дает лучшие результаты, чем посев на среду Левина, для всех видов микроорганизмов, за исключением E.coli и K.pneumonia (рис. 4). Высокая частота выявления АГОБ особенно характерна для среды с цефазолином. Так, P.aeruginosa, Enterobacter выявляются на ней в 1,5-2,2 раза чаще, чем при использовании среды Левина. Среда, содержащая гентамицин, дает хорошие результаты при поиске A.anitratum. Вероятность обнаружения этого микроорганизма на данной среде в 2 раза выше, чем на среде Левина.

Различная эффективность выявления микроорганизмов связана прежде всего : приобретенной резистентностью АГОБ к антибиотикам, входящим в состав :елективных сред. Их применение позволяет, во-первых, идентифицировать маркерные виды АГОБ, например, P.aeruginosa или E.cloacae, иосительство которых новорожденными отражает эпидемиологическое неблагополучие в ггационаре (Stokes E.J., Ridgway J.L., 1988). Для их выявления наиболее юдходящей является среда с цефазолином. Во-вторых, селективные среды 1ают возможность выявить штаммы АГОБ с резистентностью к таким марке-5ам как гентамицин и цефотаксим. Без применения селективной среды с ■ентамицином, вероятно, трудно выявить гентамицинрезистентные штаммы слебсиеллы и кишечной палочки, носительсгво которых и, особенно, нарастание гасготы выявления, говорит о необходимости усиления противоэпидемических мероприятий.

Рисуно

ЧАСТОТА ВЫДЕЛЕНИЯ АГОБ НА СРЕДЕ ЛЕВИНА (ЛЕВ) И СЕЛЕКТИВНЫХ СРЕДАХ, СОДЕРЖАЩИХ ЦЕФАЗОЛИН (ЦФЗ), ГЕНТАМИЦИН (ГЕН), ЦЕФОТАКСИМ (ЦФТ)

Р.аепшпска

Е.аегогепез

ЛЕВ ЦФЗ ГЕН ЦФТ ** *

А.атИаШт

ЛЕВ ЦФЗ ГЕН ЦФТ **» ***

К.рпеитоша

100% 75% 50»

ЛЕВ ЦФЗ ГЕН ЦФТ

* XXX

Е.с1оасе

ЛЕВ ЦФЗ ГЕН ЦФТ *

Е.соИ

90.8%

_(Шг

ЛЕВ ЦФЗ ГЕН ЦФТ

ЛЕВ ЦФЗ ГЕН ЦФТ

- достоверно больше, чем на средах с ЛЕВ, ГЕН, ЦФТ х - достоверно больше, чем на средах с ГЕН, ЦФЗ, Ц(

- достоверно больше, чем на средах с ГЕН, ЦФТ хх - достоверно больше, чем на средах с ЦФЗ, ЦФТ

- достоверно больше, чей на средах с ЛЕВ, ЦФТ ххх - достоверно меньше, чем на средах с ЛЕВ, ЦФЗ, 11

18.5%

г,

Исследование микрофлоры стула целесообразно проводить не менее двух раз: при поступлении ребенка в стационар и после 7- 8 дней госпитализации. Результаты первого обследования ("микрофлора роддома") позволяют судить об эпидемиологической обстановке в роддоме, второго - в отделении ("микрофлора стационара"). При развитии инфекций у новорожденных в первые 2 суток после поступления в неонатологический стационар, при эмпирическом выборе антибиотика можно учитывать результаты исследования "микрофлоры роддома". При развитии инфекции через 7-8 дней после поступления в стационар или после выписки из него полезно учитывать результаты исследования "микрофлоры стационара".

В целом надзор за составом АГОБ и их лекарственной устойчивостью является ценным подспорьем в оценке эпидемиологической ситуации в неонатологическом стационаре, формировании антибиотической политики и способствует выбору антибиотика с оптимальным спектром активности.

II. Оптимизация антибиотикотерапии на основе использования усовершенствованных лекарственных форм эритромицина

Другим путем оптимизации антибиотикотерапии является совершенствование лекарственных форм "старых" антибиотиков. К их числу относится эритромицина основание. Существующие лекарственные формы этого антибиотика характеризуются вариабельной биодоступностью при приеме внутрь. Фарма-кокинетическое и клиническое изучение новых лекарственных форм - гранул с кишечно-растворимым покрытием и свечей, полученных на основе субстанции эритромицина основания с повышенной растворимостью, было проведено у 69 детей.

Первоначально для оценки абсолютной биодоступности антибиотика при его применении в названных лекарственных формах было проведено изучение фар-макокинетики антибиотика при в/в введении в форме эритромицина фосфата. Этот фрагмент работы имеет также самостоятельное значение, ибо несмотря на то, что эритромицина фосфат разрешен для применения у новорожденных детей, данные о его фармакокинетике отсутствуют. При в/в струйном введении уровни эритромицина в крови характеризуются выраженной индивидуальной вариабельностью, особенно в первые 60 мин после иньекции. Максимальная концентрация (Сшах) через 0,5 ч после иньекции составила 13,03±3,00 мкг/мл, а минимальная (Cmin) через 12 ч — 0,5б±0,14 мкг/мл (рис. 5). Процесс снижения концентрации антибиотика носит выраженный двухфазный характер: в первые 2 ч она уменьшается значительно быстрее, чем в последующие 10 ч. Фармакокинетический профиль удовлетворительно описывается биэкспо-ненциальным уравнением. Параметры фармакокинетики эритромицина при в/в введении у новорожденных существенно отличаются от таковых установленных нами у детей старше 1 года (Назаров А.Д. и др., 1991). Так, значения MRT, Т|/2 и CI у новорожденных существенно выше, чем у старших детей.

Фармакокинетика эритромицина при пероральном приеме в форме гранул, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, характеризуется относительно бы-

стрым всасыванием: максимальная кон-фармакокинетическиепрофили эритромицина в центрация в сыворотке крови (2,55+0,51

сыворотке крови новорожденных детей после , '

введения эритромицина «ос®ата в/в и гранул мкг/мл) достигается в среднем через 2 ч.

При сравнении параметров фарма-кокинетики с таковыми у детей старших возрастных групп (Назаров А.Д. и др., 1991), очевидно, что всасывание эритромицина у новорожденных происходит медленнее. Кроме того, абсолютная степень биодоступности (5а) антибиотика при введении в форме гранул составила 26,9% против 68,0% у детей старше 3 лет. Естественно, что при сопоставлении усредненных фарма-кокинетических профилей эритромицина, отмеченных при пероральном и в/в введении (рис. 5), его уровни в крови при приеме внутрь значительно ниже, ~------------------ - эпптомицина «х»лт чем при парентеральном введении.

-О- ГРАНУЛЫ ЭГКТГОМИЦИНА ^

основания Для решения вопроса о выборе свечей

оптимального состава проведено сравнительное клиническое и фармакокинетическое изучение препаратов, содержащих эритромицина основание, изготовленных в Государственном научном центре по антибиотикам (ГНЦА) и на Нижегородском химико-фармацевтическом заводе (НХФЗ). Всасывание эритромицина при ректальном введении происходит быстро: препарат определяется в крови уже через 30 мин, а его максимальная концентрация при использовании свечей ГНЦА (1,82±0,57 мкг/мл) и НХФЗ (1,05+0,14 мкг/мл) достигается через 1 ч. В первом случае фармакокинетическая кривая располагается значительно выше, чем во втором (рис. 6).

Таблица 3.

СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ МОДЕЛЬНО-НЕЗАВИСИМЫХ ПАРАМЕТРОВ

ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЭРИТРОМИЦИНА ПРИ РЕКТАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ НОВОРОЖДЕННЫМ (20 мг/кг) В ФОРМЕ ПРЕПАРАТОВ ГНЦА (п=23) и НХФЗ (п=15)

Изготовитель AUC. MRT. МАТ. T1/2. fr.

мкг*ч/мл ч ч ч %

ГНЦА 13,0 6.9 2.5 4,5 100,0

НХФЗ 7.1 6.4 2.0 4.4 55.0

Преимущество свечей ГНЦА подтверждается результатами сравнения таких параметров как AUC и относительная степень биодоступности (fr> (табл. 3). Относительная биодоступность свечей НХФЗ составляет лишь 55,0% от биодоступности свечей ГНЦА. Таким образом, свечам, предложенным ГНЦА, следует отдать предпочтение перед свечами, разработанными НХФЗ.

ЭРИТРОМИЦИНА ОСНОВАНИЯ ВНУТРЬ (10 нг/кг)

С. ыкг/ып

о г 4 а в ,о ,2

Рисунок6 Сравнение усредненных фарма-

фармакокинетические профили эритромицина в кокинетических профилей, полученных сыворотке крови новорожденных детея после при пероральном и ректальном (свечи

ВВЕДЕНИЯ СВЕЧЕЙ гнда (п-23) И НХФЗ(п-Н)(20 *гЛг) _„.,,.

производства ГНЦА) введении, эритромицина, свидетельствует прежде с. »«г/ил всего о несколько более высоких зна-

чениях максимальной концентрации антибиотика в первом случае, хотя эти различия могли бы оказаться не столь существенными при одинаковом регламенте фармакокинетического исследо-вяния(рис. 7). Вполне возможно, например, что максимальная концентрация эритромицина при ректальном введении достигается не через 1 ч, а между 1 ч и 3 ч, тем более, что в интервале от 3 чдо 12чуровниантибиогика, отмеченные при использовании гранул и свечей, достоверно не отличаются. Относительная степень всасывания эритромицина, вводимого в форме свечей ГНЦА, составляет 90,3 % от таковой для гранул, что говорит о биоэквивалентности этих лекарственных форм.

В рамках клинических испытаний новых лекарственных форм эритромицина, проведено клиническое изучение гранул с кишечно-растворимым покрытием,

свечей с эритромицином, разработанных

С ШШ!Ь Г 0СО1НЛ 1£НИЯ

-о- СВЕЧИ ГНЦА — СВЕЧИ НХФЗ

Рисунок 7

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПРОФИЛИ ЭРИТРОМИЦИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ЕГО ВВЕДЕНИЯ (20 иг/кг) В ГРАНУЛАХ И РЕКТАЛЬНО (СЕЕЧИ ГНЦА) И МПК ДЛЯ НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ

МПК С.1г«сЬотаи1

МПК.. Стргпток«!

УСЛООПЫС осаэНАЧЕнин

СВЕЧИ ГРАНУЛЫ

ГНЦА и НХФЗ. При этом не выявлено существенных различий в клинической эффективности препаратов. Особо следует подчеркнуть положительный клинический эффект, полученный при лечении гранулами и свечами 13 новорожденных с неонатальным хламидио-зом. Отмеченная большая частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при применении свечей НХФЗ (11,1%), по сравнению с препаратом ГНЦА (3,2%), оказалась статистически недостоверной. Учитывая объективные сложности, связанные с оценкой клинической эффективности системных антибактериальных препаратов у новорожденных детей (МсСгаскеп С.Н., Ггец В..!., 1990), выбор оптимальных лекарственных форм эритромицина должен базироваться прежде всего на фарма-кокинетических данных. Как видно на рисунке 7, уровни эритромицина в сыво-

ротке крови после введения гранул и свечей производства ГНЦА на протяжении 12 ч превышают МПК для клинически значимых возбудителей, например, Chlamydia trachomatis.

*

III. Использование фармакокинетических данных для оптимизации применения аминогликозидов у новорожденных детей

Наряду с разработкой новых лекарственных форм важным звеном оптимизации антибактериальной терапии являются совершенствование режимов дозирования и индивидуализация терапии. Это особенно существенно для аминогликозидов, которые представляют собой одну из наиболее эффективных и в то же время одну из наиболее трудных для применения групп антибиотиков. Это связанно с выраженной индивидуальной вариабельностью фармакокинетических параметров. Как следует из таблицы 4 индивидуальная вариабельность С1 сизомицина и амикацина оказалась 2-кратной, a Vss - 2,5-кратной.

Таблица 4.

ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ И ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ВНЕМОДЕЛЬНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ СИЗОМИЦИНА И АМИКАЦИНА

Антибиотик Инициалы N Возраст, МТР, С1. Vss. MRT.

больного п/п ДНИ г МЛ/(ч*КГ) мл/кг ч

Сизомицнн Н.К. 1 12 2300 84,8 535 6.3

Л.М. 2 17 2120 91.5 472 4,7

С. А. 3 9 3200 42.0 191 4,5

Амикзцин А.У. 1 20 2550 204 1696 8,3

А.Е. 2 1 2400 113 836 7.4

Л. К. 3 2 4200 176 923 5.2

Анализ природы индивидуальной вариабельности фармакокинетики амикацина и сизомицина с целью оптимизации режимов их дозирования проведен при обследовании, соответственно, 106 и 139 новорожденных с подтвержденными (пневмония, сепсис) или предполагаемыми инфекционными заболеваниями (внутриутробное инфицирование и др.). Во всех случаях больные получали аминогликозиды под контролем их уровня в крови. В соответствии с существующими рекомендациями (Сотникова К.А. и др., 1983; МсСгаскеп в-Н., 1986) дети были распределены по постнатальному возрасту на две группы (< 10 дней и от 10 до 30 дней), внутри которых выделены 3 группы по степени недоношенности (<1500 г, 1500-2500 г и > 2500 г).

Таблица 5.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ДЕТЕЙ, У КОТОРЫХ ПРОВОДИЛОСЬ ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ АМИНОГЛИКОЗИДОВ, ПО ЧИСЛЕННОСТИ/ПОСТНАТАЛЬНОМУ ВОЗРАСТУ/МТР

Антибиотик Постнатальный МТР. г

возраст, дни <1500 1500-2500 >2500

Сизомицин <10 13 17 15

7.3+1.0 6,5+1.3 6.0+1.6

1425+62 1832+88 3390+272

10-30 11 19 31

17,4+4,1 19.2+3.1 17.7+1.5

1405+85 1888+125 3337+218

Амикацин <10 16 16 12

8,2+0,3 5.8+1,3 7.1+3,1

1220+107 2002+125 3423+463

10-3О 20 22 , 22

14.8+2,8 16.7+2.3 19,1+2,2

1351+66 1969+112 3647+225

Как показывает аналнз фармакокинетических профилей, отражающих влияние возрастного фактора (рис. 8), у детей в возрасте менее 10 дней (в каждой группе по степени недоношенности), кривые в целом располагаются выше, чем у детей в возрасте 10-30 дней, сохраняя качественно одинаковую форму (в большинстве случаев - биэкспоненты). При этом различия в концентрации каждого из антибиотиков более характерны для моноэкспоненциальных участков фармакокинетических кривых. Диаграмма (рис.9) отражает возрастное увеличение значений С1 внутри каждой группы по степени недоношенности. Так, величина С1 сизомицина у новорожденных детей с МТР < 1500 г и младше 10 дней в 2 раза меньше, чем у детей в возрасте 10-30 дней. Возрастное увеличение параметра VSs не носит столь систематического характера. Поскольку величина MRT определяется отношением Vss/C 1, возрастные изменения MRT также выражены не столь четко, как для CI. Подобные выводы могут бьггь сделаны и по результатам анализа фармакокинетических параметров амикацина.

Влияние фактора недоношенности на индивидуальную вариабельность фарма-кокинетики аминогликозидов можно простелить на рисунке 10. В отличие от возрастного фактора, фактор недоношенности проявлялся не только различными концентрациями сизомицина на конечных, моноэкспоненциальных участках фармакокинетических кривых ("ß - фаза"), но и на их начальных участках ("а -фаза"). Влияние недоношенности на фармакокинетические профили амикацина выглядело менее существенным. Вместе с тем, анализ тех же данных на уровне фармакокинетических параметров позволяет отметить сходные изменения фар-макокинетики аминогликозидов в зависимости от МТР (рис.11).

Как для сизомицина, так и для амикацина, в каждой возрастной группе величина С1 по мере увеличения МТР в целом повышалась. Недоношенность, как и постнатальный возраст, менее регулярно влияет на параметры VSs и MRT, однако и здесь нетрудно отметить меньшие значения VSs обоих антибиотиков у детей с МТР <1500 г по сравнению с величиной Vss при МТР > 2500 г и, соответственно, большие значения MRT.

УСРВДНЕННЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПРОФИЛИ АМИНОГЛИКОЗИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ НОВОРОЖДЕННЫХ: ВЛИЯНИЕ ПОСТНАТАЛЬНОГО ВОЗРАСТА

С. ыкг/ьш

С, ыкг/ыл

С. ыкг/ил

СНЗОМИЦИН

1,ч

1.ч

С, икг/ип

АМИКАЦИН

1.4

С. мкг/ыл

С. и кг/мл

1,4

1,4

Условные обозначения: — постнатальный возраст < 10 дней;

— постнатальный возраст 10-30 дней

СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ ПАРАМЕТРОВ С1 (мл/ч'кг), Vss (мл/кг), MRT (ч) АМИНОГЛИКОЗИДОВ У НОВОРОЖДЕННЫХ: ВЛИЯНИЕ ПОСТНАТАЛЬНОГО ВОЗРАСТА

Условные обозначения: - постнагапьный возраст < ю дк«»;

I 1 - ПОСТНАТАЛЬНЫЙ ВОЗРАСТ 10-30 дне»;

А - МТР < 1500г; Б - МТР 1500-2500Г; В - МТР > 2500г.

УСРЕДНЕННЫЕ ФАР МАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПРОФИЛИ АМИНОГЛИКОЗИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ НОВОРОЖДЕННЫХ: ВЛИЯНИЕ СТЕПЕНИ НЕДОНОШЕННОСТИ

СИЗОМИЦИН С.икг/мл

100--------

О 1

О 2 * 6 в 10 12 1*

V ч

Смкг/ип

2 « с в ю »2 14

I. Ч

С.ы кг/мл

АМИКАЦИН

Смкг/ип

100

Условные обозначения: — МТР < 1500г;

-»- МТР 1500 - 2500г; МТР > 2500.

СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ ПАРАМЕТРОВ Cl (мл/ч*кг), Vss (мл/кг), MRT (ч) АМИНОГЛИКОЗИДОВ У НОВОРОЖДЕННЫХ: ВЛИЯНИЕ СТЕПЕНИ НЕДОНОШЕННОСТИ

СИЗОМИЦИН

С1

Воэрасг < 10 дн. г~

Г-1 ■Г

Ш и

К и

Vss

АМИКАЦИН

Возраст 10-30 дн. г—

—• I — S

pH № i

1 1 №

Vss

Условные обозначения: ИМ - мтр < isoor-, I I - мтр 1500-2500г;

I "I - МТР > 2500г.

Комплексное влияние постнатального возраста и степени недоношенности на фармакокинетику аминогликозидов было выявлено с помощью множественного корреляционного и регрессионного анализа. Сопоставление средних значений С1 для каждой из выделенных групп с факторами постнатального возраста и МТР позволило установить высокие значения соответствующих коэффициентов корреляции - 0,98 и 0,96. Это свидетельствует о том, что одновременный учет указанных факторов объясняет, соответственно, 98 и 96% вариабельности фар-макокинетических параметров. При анализе вариабельности величин Vss и MRT коэффициенты корреляции не превышали 0,75, что связано с недостаточно регулярным влиянием постнатального возраста и (или) МТР на эти фарма-кохинетические параметры. Таким образом, установлен комплексный характер влияния степени недоношенности и постнатального возраста на общий клиренс амихацина и сизомицииа - основной фармакокинетический параметр, используемый при расчете режимов дозирования.

Другим важным направлением оптимизации терапия аминогликозидами является ее индивидуализация по данным ФМ. Как показали результаты ФМ, после введения аминогликозидов в общепринятых разовых дозах значения Сщах У 83,8% больных были ниже терапевтического уровня. Лишь в 15,6% случаев величина Сщах находилась в терапевтическом диапазоне. Значения СШш во всех случаях, за исключением одного, не превышали рекомендуемых пределов. Несмотря на одинаковую начальную дозу, индивидуальные значения Сщах и Cmin амикацина колебались в широких пределах-соответственно от 0,7 до 21,5мкг/мл и от 0,2 до 1,2 мкг/мл. Примерно так же варьировали и значения этих показателей для сизомицина - от 0,5 до 9,6 мкг/мл и от 0,1 до 1,7 мкг/мл. Соответствующие значения коэффициента вариации во всех случаях оказались высокими, причем для Сшах антибиотиков они оказались ниже (для амикацина - 27%, а для сизомицина - 69%), чем для Cmin (соответственно - 52% и 80%).

Результаты анализа распределения больных по индивидуальным значениям Сшах и Cmin амикацина и сизомицина после логарифмического преобразования представлены на рисунках 12-13. Распределение пациентов по значениям Сщах амикацина характеризовалось заметной асимметрией, которая уменьшалась после логарифмической трансформации. В количественном отношении это выражено уменьшением коэффициента асимметрии с 0,69 до 0,04. Процент случаев, когда индивидуальные значения Сшах не достигали терапевтического уровня, установленного по результатам анализа соответствующих кумулятивных кривых и лог-нормального распределения, оказался равным 82%. Сходная картина распределения больных по индивидуальным значениям tnCmax наблюдалась и для сизомицина. И в этом случае распределение было лог-нормальным, а процент случаев, когда величина Сшах не достигла рекомендуемого уровня составил 83%.

Кривые распределения больных и по натуральным, и по логарифмическим значениям Cmin амикацина оказались несимметричными. Для сизомицина распределение больных по значениям Cmin оказалось лог-нормальным (рис. 13): для laCmin коэффициент асимметрии оказался в 11 раз меньше, чем для соответствующих натуральных значений.

Проведенный анализ свидетельствует о том, что с фармакокинетической точки зрения широко используемые схемы дозирования амикацина и сизомицина в большинстве случаев не обеспечивают достижения оптимальных уровней в крови

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ (N1) ПО ИНДИВИДУАЛЬНЫМ ЗНАЧЕНИЯМ Сшах

АМИКАЦИН

2 2.25 2.5 2.75 3 1пСтах

А. Частотное распределкие

СИЗОМИЦИН

-0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 1пСшах

Б. Кумулята распределенм (накопленные частоты в процентах)

2.5 1пСшах

Условные обозначения:

- терапевтический диапазон На оси абсцисс указаны средние значения классов вариационного ряда 1пСшах

N

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ (Ы) ПО ИНДИВИДУАЛЬНЫМ ЗНАЧЕНИЯМ Сгпш

А. Частотное распределение

АМИКАЦИН

15

18

14

I-

-1.6 -1.2 -0.8 -0.4 0

1пСлш

СИЗОМИЦИН

-2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 О 0.5 1пСггап

Б. Кумулята распределения (накошенные частоты в процентах)

-0.8 ¡п Спи и

На оси абсцисс указаны средние значения классов вариационного ряда 1пСтш

6

новорожденных. Следствием этого может быть недостаточная эффективность аминогликозидов. Примечательно, что при условии достижения рекомендованных уровней Сшах амикацина или сизомицина у доношенных новорожденных, среднее число последующих курсов актабиотикотерапии было достоверно меньшим, чем при субтерапевтических уровнях Сщах (рис.14 ).

Проведенный анализ свидетельствует о наличии взаимосвязи между концентрацией аминогликозидов в крови и эффективностью лечения, а также о целесообразности и допустимости повышения их разовой дозы и удлинения интервала

Рисунок 14

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АМИНОГЛИКОЗИДОВ ПО ЧИСЛУ ПОВТОРНЫХ КУРСОВ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ (>)) В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОСТИГАЕМОГО ДИАПАЗОНА Стах

2 1.5 1

0.5 О

НЕДОНОШЕННЫЕ

ДОНОШЕННЫЕ

Условные обозначения:

□ - терапевтический диапазон БЗ - субтерапевтический диапазон

дозирования. При этом следует учитывать выявленное возрастание общего клиренса по мере увеличения лостнатального возраста и МТР. В соответствии с расчетами, например, сизомицин рекомендуется вводить доношенным детям в первые 10 дней жизни по 3 мг/кг через 18-24 ч, а у недоношенных с МТР до 1500 г по 1,5 мг/кг через 18 ч.

При введении амикацина и сизомицина в рекомендуемых дозах создаются фармакокинетические предпосылки повышения эффективности терапии у "среднего", но не обязательно у каждого больного ввиду упомянутой выше индивидуальной вариабельности. Поэтому предложенные рекомендации следует рассматривать только как ориентир для последующего уточнения поданным ФМ.

IV. Разработка и применение компьютерных программ для оптимизация антибиоттсотерапии

Одним из завершающих этапов оптимизации антибактериальной терапии является обобщение и анализ микробиологических и клинико-фармако-логических данных путем их включения в компьютерные базы данных "КИРА" и "СТАР". На рисунках 15-16 представлены распечатки с экрана компьютера фрагментов этих программ. Перед тем, как приступить к разработке алгоритма компьютерной системы "КИРА" мы сформулировали общие требования к такого рода программам:

- Большая вместимость банка данных.

- Гибкость программы с возможностью внесения дополнений и изменений в перечни антибиотиков, к которым определялась чувствительность, методов исследования, лечебных учреждений и др.

- Способность сканировать эпидемиологический файл и. отбирать любые комбинации микроорганизмов, локусов, лечебных учреждений, территорий за определенные пери оды временя.

- Способность к идентификации каждого отдельного больного, групп пациентов, включая такие особые контингент как доношенных и недоношенных новорожденных, родильниц и др.

- Возможность ивдивидуальной и обобщенной оценки результатов определения чувствительности микрофлоры полученных различными методами.

- Возможность ввода данных об антибактериальной терапии больных и получения суммарного отчета о расходе антибиотиков.

- Автоматический скрининг ошибок ввода информации.

- Доступность суммарных отчетов с интервалом в 3-6 мес.

- Статистический анализ полученных данных.

- Вывод информации в графическом виде.

С учетом этих требований в качестве одного из уровней оптимизации антибиотикотерапии был разработан алгоритм компьютерной программы "КИРА" (рис. 15). Программа "КИРА" включает: справочно-информационные таблицы (списки); карточки больных; карточки внешней среды (помещения, инструментарий, предметы ухода и пр.); карточки антибиотикотерапии; карточки результатов микробиологических исследований; редактирование введенных данных, результатов исследований; разнообразные выводные формы (отчеты) и др.

Программа "СТАР" (рис. 16) позволяет объединять как литературные клинико-фармакологические данные, необходимые для выбора оптимального антибиотика, так и оригинальный материал, например, сведения о локальной картине антибиогикорезистентносги. База данных рассчитана на ввод информации о 500 препаратах и позволяет осуществлять поиск информации по таким разделам как генерическое и торговые названия, состав и краткая общая характеристика препарата, спектр активности, побочные эффекты, показания, дозировка, противопоказания, взаимодействие, источники информации. Алгоритм программы построен таким образом, чтобы врач мог получить быстрый доступ к интересующему его разделу, а не перебирать все данные об антибиотике.

КОПИЯ ЭКРАНА ПРОГРАММЫ "КИРА"

Ф.И.О. Лавренев С.К.

Пол и

Дата рождении 86.62.92

Рост 36 «

Вес 2.1В хг

Леч .учрвкд, 1-* гороярках детская больница N мед.карты 143 Дата поступления » стационар 19.82.92

1 Диагмози гри поступлении — — ■ " ■ ■ -

Основном Сепсис

Осложнения

Сопутсгву^цци Не/рнояекность 2 ст.

Движение по стационару Нет

Отдаление Не дрно«и» > шх Даа* поступления в отделение 19.62.92

Дата выписки B2.d4.92

Дата выписки из стационара 62.84.92

Продолжить просмотр

Выити

N2

ВиДЕЖНШЙ ПНХРООРГШШ: РхеиЙолог** аегизЬо«а 7 ■ ■

Количество .1,2*10 Качество

Метод определения чувствительности Дщ>у^эил а агар (метод дисков) Использование специа/лмюс тестов: Название специального тестаI

антибиограппл:

Антибиотик Антибиотик

Ха рбеницмллин £ О+локсац»*«

Гентамицин Пиперацкллип

Тобрамицмн/Бруданицин £ Цефоперазон

Сизомицин Це+та зм/^м/Ке^ди н/Фор туи

Акикации Ципро+локсацин

Полммихсин 5

Нетмлммцын

ЙЭЛОЦИЛЛЫН

Аэтреонам

Нмипенеи

Нор+локсацин

Прпдолиить просмотр рез-топ методов олред.ццветвит.

Выйти

Рисунок 16

КОПИИ ЭКРАНОВ ПРОГРАММЫ "СТАР"

^Картотека] -1 Поиск Печать ■ Сервис Выход |

ill Смотреть - ■

fjjj Изменить | mm

Общая характеристик* я Состав j Генерическое ма знание I

Торговое название fa Спектр активности I

Фа рнакокине гика а Показания к применению j Дозировка I

Правила применения в Побочные эф<ректы J Противопоказания |

В заимодеис твие щ Источники информации j

1«- ....... -J

'ТО

справка I Enter— выбор Esc — выход

S Т ft F 1.4 Лекарства

Сервис .Выход

Изменить | ; 225SH3S

Высокочувствителмне.

Чувствительные_

Малочувствительные

Спектр активности

Возбудители

Устойчивые < природная устойчивость Цстоичивше I вторичная устойчивость

Пойся

IZSC

Это особенно важно в экстренной ситуации, когда необходимо принять быстрое решение.

В целом применение компьютерных баз данных "КИРА" и "СТАР" позволяет увеличить информативность микробиологических данных, сделать их клинически значимыми для врача, повысить эффективность и безопасность антибактериальной терапии, особенно при внедрении новых препаратов.

Обобщая полученные данные, можно предложить следующий многоуровневый алгоритм оптимизации антибактериальной терапии у новорожденных детей.

Уровни оптимизации антибактериальной терапии новорожденных

I. Постоянный контроль за структурой возбудителей ИВЗ, составом АГОБ кишечника и их лекарственной устойчивостью с помощью компьютерной программы "КИРА":

- проведение на основе полученных данных профилактических противоэпидемических мероприятий;

- формирование перечня антибиотиков для применения в стационаре.

II. Эмпирический выбор антибиотиков на основе данных о структуре лекарственной устойчивости в резервуарах госпитальных штаммов АГОБ:

- при развитии ИВЗ в первые 2-3 суток после выписки из родильного дома, поступления в неонатологический стационар по результатам исследования "микрофлоры роддома";

- при развитии ИВЗ через 7-8 дней после поступления в неонатологический стационар или после выписки из него по результатам исследования "микрофлоры стационара".

III. Получение клинико-фармакологической характеристики избранного препарата, выбор оптимальной лекарственной формы, расчет доз с помощью компьютерной программы "СТАР".

IV. Индивидуализация терапии по результатам фармакокинетического мониторинга.

V. Коррекция антибактериальной терапии по данным бактериологического исследования клинического материала из очагов инфекции.

IV. Выводы

1. Оптимизация антибактериальной терапии новорожденных возможна при комплексном подходе, включающем надзор за лекарственной устойчивостью в резервуарах возбудителей внутрибольничных инфекций (микрофлора кишечника), применение новых лекарственных форм антибиотиков и индивидуализацию антибиотикотерапии по данным фармакокинетического мониторинга, использование компьютерных программ.

2. Для надзора за АГОБ целесообразно проводить как минимум 2-кратное исследование стула (при поступлении в специализированное отделение и после

7-8 дня). Информативность существенно повышается при посеве хала на селективные среды, содержащие гентамицин и цефазолин.

3. При выписке недоношенных детей из родильного дома превалирующим АГОБ кала является клебсиелла. Отмечен 2,5-кратный рост носительства Р .aeruginosa. Во время пребывания в отделении недоношенных ведущим представителем АГОБ кишечника становится энтеробактер. В последние годы возросла частота носительства P.aeruginosa и грибков из рода Candida.

4. Картина резистентности АГОБ характеризуется перекрестной устойчивостью к аминогяикозидам II поколения, появлением штаммов, резистентных к амикацину, почти полной устойчивостью энтеробактера к цефотаксиму.

5. Фармахокянетика сизомицина и амикацина у новорожденных детей характеризуется выраженной вариабельностью, зависящей от степени недоношенности и посгнатального возраста. Фармакокинетический мониторинг аминогликозидов показал, что при введении по общепринятым схемам максимальная концентрация препаратов в крови новорожденных в 83 % случаев находится ниже терапевтического уровня. В соответствии с расчетами суточная доза должна быть примерно вдвое выше применяемой в настоящее время.

6. Выявленные особенности фармакокинегики аминогликозидов у новорожденных, прежде всего возрастание общего клиренса по мере увеличения постна-тального возраста и МТР и возрастное уменьшение объема распределения, позволили рассчитать оптимальные режимы дозирования аминогликозидов у детей первого месяца жизни.

7. Как показали результаты фармакокинетических исследований гранулы эритромицина с кишечно-растворимым покрытием и свечи, разработанные ГНЦА, характеризуются более высокой биодосгупностью, чем свечи производства НХФЗ.

8. Эффективность анализа микробиологической и клинической информации, полученной при систематическом мониторинге за этиологией возбудителей нео-натальных инфекций и их лекарственной устойчивостью, повышается при использовании компьютерной программы "КИРА". Компьютерная база данных "СТАР" позволяет быстро получить современную клинико-фармакологическую характеристику препаратов, намеченных для применения у ребенка.

V. Практические рекомендации

1. В неонатологических отделениях рекомендуется проводить постоянный надзор за составом и лекарственной устойчивостью АГОБ кишечника. Для повышения его эффективности целесообразно использовать селективные среды, содержащие гентамицин и цефазолин.

2. Исследование микрофлоры стула рекомендуется проводить не менее двух раз: при поступлении ребенка в стационар и после 7-8 дня госпитализации. Результаты первого исследования позволяют судить об эпидемиологической обстановке в роддоме, второго - о распространении полирезистентных штаммов АГОБ и лекарственной устойчивости в неонатологическом отделении.

3. При эмпирическом выборе антибактериальной терапии в первые 2 суток после выписки из роддома можно учитывать результаты исследования "микрофлоры роддома", после 7-8 дней пребывания в отделении новорожденных следует принимать во внимание результаты исследования "микрофлоры стационара".

4. При лечении инфекций, вызванных АГОБ, нецелесообразно применять ампициллин, цефазолин, канамицин вследствие очень высокой частоты резистентности к ним. Наиболее эффективными препаратами в отношении кишечной палочки и клебсиеллы являются цефотаксим, аминогликозиды II поколения и амикацин; энтеробактера, синегнойной палочки - амикацин; ацинетобактера -полимиксин.

5. Полученные данные о практически полной перекрестной устойчивости АГОБ к аминогликозидам II поколения (гентамицин, тобрамицин, сизомицин) позволяют рекомендовать включать в перечень антибиотиков для неонато-логических стационаров только один из них, например, сизомицин. При клинической неэффективности одного из аминогликозидов II поколения не следует производить замену на другой препарат этого поколения.

6. При надзоре за структурой возбудителей инфекций у новорожденных, АГОБ кишечника и их лекарственной устойчивостью рекомендуется пользоваться компьютерной программой "КИРА". Для получения оперативной клинико-фармако-логической характеристики антибиотиков можно использовать компьютерную программу "СТАР"

7. Дозирование сизомицина и амикацина у новорожденных рекомендуется проводить в зависимости от степени недоношенности и постнатального возраста в соответствии с разработанными режимами и коррекцией доз по результатам фармакокинетического мониторинга.

8. При лечении неонатального хламидиоза, стрептококковой и стафилококковой инфекций рекомендуется использовать свечи с эритромицином (пропись ГНЦА) и эритромицин в гранулах с кишечно-растворимым покрытием.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Страчунский Л.С., Прохоренков П.И. Лечение анаэробной неспорообразу-ющей инфекции у детей // Педиатрия.- 1986. - N 10. - С.67-69.

2. Страчунский Л.С., ФирсовА.А., Судиловская H.H. Влияние постнатального возраста на фармакокинетику амикацина у новорожденных детей // Тез. докл. II Всесоюзн. конф. по фармакокинетике. 4.2. - Каунас, 1987. - С.347-351.

3. Страчунский Л.С., Асмоловский В.М., Петроченкова H.A., Приданникова В.Я. Аудиометрический скрининг у детей, получавших в период новорожденное™ антибиотики-аминогликозиды // Тез. докл. научно-практической конф. отоларингологов. - Москва, 1987. - С.135-136.

4. Страчунский Л.С., Назаров А.Л., Судиловская H.H., СушковаВ.И.,Яйленко A.A. Относительная биодоступность эритромицина-основания у детей с инфекцией различной этиологии // Тез. докл. Всесоюзного семинара "Вопросы

антибактериальной терапии инфекционных осложнений в неинфекционной клинике". - Москва, 1987. - С.138.

5. Страчунский Л.С., Судиловская Н.Н., Петроченкова Н.А., Прохоренков П.И. Особенности фармакокинетики амикацина у новорожденных детей различной степени зрелости // В сб. "Достижения клинической фармакологии". -Москва, 1988. -C.I55-156.

6. Страчунскии Л.С., Судиловская Н.Н., Петроченкова Н.А., Назаров А.Д. Актуальные вопросы клинической фармакологии антибиотиков у новорожденных // Тез. докл. VI Всесоюзн. съезда фармакологов. - Ташкент, 1988. - С.357.

7. Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Якушева Л.В., Петроченкова Н.А. Динамика устойчивости к антибиотикам микрофлоры кишечника в стационаре для недоношенных детей /f Тез.докл. II Всесоюзн. конф. "Актуальные вопросы клинической микробиологии в неинфекционной клинике". - Москва, 1988. -С.193-194.

8. Stratchunsky L., Firsov A., Sudilovskaya N. Amikacin pharmacokinetics in newborn infants: The influence of birth weight and postnatal age // 14 th Symposium Clinical Pharmacology. - Berlin, 1989. - P.56.

9. Stratchunsky L., Nasarov A., Firsov A. Erythromycin bioavailability in children: Influence of administration routes and dosage form // 6 th Symposium on Biopharmaceutics and Pharmacokinetics with International Participation. - Bratislava, 1990. - P.62.

10. Stratchunsky L., Nasarov A., Petrochenkova N., Firsov A. Age dependence of erythromycin rectal bioavailability in children II Fourth European Congress of Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. - Geneva, 1990. - P.17.

11. Stratchunsky L., Firsov A., Sudilovskaya N. Quantitative relationships between amikacin pharmacokinetic parameters and postnatal age/maturity factors in newborns II International Congress for Infectious Diseases. - Montreal, 1990. - P. 182.

12. Страчунский Л.С., Петроченкова H.А., Назаров А.Д.,ФирсовА.А.Влияние возраста детей схламидийной патологией на биодоступность и фармакокинетику эритромицина // В сб. "Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии". -Смоленск, 1991. - С.45-48.

13. Страчунский Л.С., Назаров А.Д., Фирсов А.А., Сушкова В.И., Петроченкова Н.А. и др. Фармакокинегика эритромицина у детей при ректальном введении и при приеме внутрь // Антибиотики. - 1991.- N 2. - С.36-39.

14. Страчунский Л.С. Пути повышения эффективности антибактериальной терапии новорожденных // Антибиотики. - 1991. - N 5. - С.30-33.

15. Страчунский Л.С., Судиловская Н.Н., Фирсов А.А. Фармакокинетическое обоснование схем введения амикацина новорожденным // Педиатрия. - 1991. -N 8. - С.33-38.

16. Stratchunsky L., Nikulnicova M. Pharmacoepidemiology of antibiotic usage in newborns // 5 th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - Oslo. - Norway, 1991. - P.153.

17. Страчунский Л.С., Назаров А.Д., Петроченкова H.A., Фирсов А.А. Возрастные изменения фармакокинетики эритромицина у детей при его введении

внутрь в форме гранул //III Всесоюзн. конф. по фармакокинетике. - Москва,

1991.-С.93.

18. Страчунский Л.С., Судиловская H.H., Петроченкова H.A. Некоторые аспекты применения аминогликозидов у новорожденных детей // Тез. докл. Всесоюзн. конф. "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций". 4.4. - Москва, 1991. - С.620-621.

19. Эпидемиологический надзор за лекарственной устойчивостью основных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний и тактика антибактериальной терапии // Методическое руководство. - Москва, 1991. - 72 С.

20. Stratchunsky L., Nasarov A., Firsov A., Sudilovskaya N. Relationships between sisomicin pharmacokinetic parameters and postnatal age/maturity factors in newborns // 5-th World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics. - Yokohama,

1992. - P.209.

21. Страчунский JI.С., Ускова Т.Н., Омелич E.JI. "Кира" - компьютерная программа контроля за внутрибольничными инфекциями и резистентностью к антибиотикам // В сб.'Тоспитальные инфекции и лекарственная устойчивость микроорганизмов". - Москва, 1992. - С.23-25.

22. Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Петроченкова H.A., Никульникова М.В. Антибиотикорезистентность микрофлоры кишечника недоношенных новорожденных, поступающих на второй этап выживаемости // В сб. "Госпитальные инфекции и лекарственная устойчивость микроорганизмов". - Москва, 1992. -С.76-78.

23. Страчунский Л.С., Андреенкова Е.Г., Судиловская H.H. Опыт фарма-кокинетического мониторинга методом EMIT с помощью анализатора фирмы "SYVA"// I Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - Москва, 1992.-С.199.