Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клиническая эффективность современных критериев диагностики и рациональная терапия инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных

На правах рукописи

ЗУБКОВ Виктор Васильевич

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОВРЕМЕННЫХ КРИТЕРИЕВ ДИАГНОСТИКИ И РАЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 я дпр г 013

Москва 2013

005052230

Работа выполнена в ФГБУ «Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Научные консультанты: .....

доктор медицинских наук Рюмина Ирина Ивановна

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Сухих . Геннадий Тихонович

Официальные оппоненты:

Кешишян Елена Соломоновна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, отделение неонатологии и патологии детей раннего возраста, заведующая

Дегтярева Марина Васильевна, доктор медицинских наук, профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, заведующая кафедрой неонатологии факультета усовершенствования врачей

Заплатников Андрей Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия после дипломного образования» Минздрава России, кафедра педиатрии, профессор

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России

Защита диссертации состоится «_»__ 2013 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д-208.043.01 при ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (125412, город Москва, ул. Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России.

Автореферат разослан «_»...... 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Землянская Зинаида Константиновна

; ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Развитие и внедрение в клиническую неонатологическую практику новых и модернизация существующих медицинских технологий, основанных на принципах доказательной медицины, способствуют повышению качества оказания помощи новорожденным детям и, как следствие, снижению младенческой смертности, которая остается высокой до настоящего времени и составляет 7,4%о. Одной из ведущих причин заболеваемости и смертности у новорожденных является инфекционно-воспалительная патология.

В последние годы отмечается рост частоты встречаемости врожденных инфекций в структуре заболеваемости и смертности новорожденных, которые, по данным различных авторов, составляют от 1:1000 до 1:1800 среди живорожденных (Царегородцев А.Д., Махнева Т.В., 2006; Дворецкий Л.И., Яковлев C.B., 2003; Баранов A.A., Альбицкий В.Ю., 2009; Володин H.H., 2010; Prakeshkumar S. Shah, David A. Kaufman, 2009; Adrienne Gordon, Heather E. Jeffery, 2012). Широкое распространение инфекций, как внутриутробных, так и постнатальных, тяжелое течение, неспецифические клинические проявления, сложности диагностики, трудности в интерпретации результатов идентификации возбудителей, формирование штаммов микроорганизмов, устойчивых к антимикробным средствам, высокий уровень смертности и инвалидности, обусловливают актуальность разработки новых методов диагностики, уточнение существующих диагностических критериев, оптимизации терапии инфекционно-воспалительных заболеваний (ИВЗ) у новорожденных, особенно у детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) (Байбарина E.H., 2012; Царегородцев А.Д., 2011; Рюмина И.И., 2010; Яцык Г.В., 2011; Дементьева Г.М., 2010; Самсыгина Г.А., 2009; Дегтярев Д.Н., 2009; Remick D.G., 2005; Jeanette M. Conner., 2009).

Клиническое течение и исход инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных во многом определяются особенностями патогенетических

механизмов, работающих на клеточном и молекулярно-генетическом уровнях. Использование современных молекулярно-биологических технологий в клинической практике делают возможным поиски новых предикторов развития инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных. (Ahn М.Н. et al., 2011; Ризванов Ф.Ф. и соавт., 2011; Nebert D.W., 1997). Исследование генов, контролирующих активность цитокинов, являющихся медиаторами воспаления, - одна из актуальных задач в раскрытии патогенетических звеньев инициации и течения заболеваний, а так же в выявлении на ранних сроках предрасположенности к инфекционно-воспалительным заболеваниям.

Резервом для снижения инфекционных заболеваний является уточнение существующих клинико-лабораторных критериев диагностики и, как следствие, объективизация диагнозов и оптимизация терапии, являющихся основанием для разработки стандартов и клинических протоколов (Кулаков В.И. и соавт., 2005; WHO, 2006, 2012). Выполнение рекомендованных стандартов в реальной клинической практике может обеспечить медицинский аудит - инструмент улучшения качества медицинской помощи, который дает возможность выявить эффективность той или иной технологии, определить, какие барьеры существуют для ее внедрения. Медицинский аудит направлен на анализ и выработку предупредительных мероприятий для обеспечения стабильной и качественной работы учреждения любого уровня (Bugalho А., Bergstrom S., 1993; Dunn P.M., 1996; Swain S., 1994; Mcllwaine G., 1996; WHO, 2012). В настоящее время очевидна необходимость разработки системы медицинского аудита как для учреждения в целом, так и при различных заболеваниях, с учетом регионализации медицинской помощи. В отечественной литературе существует только одно исследование в неонатологии, посвященное аудиту инфекционно-воспалительных заболеваний - сепсиса у новорожденных, где разработаны критерии объективной диагностики сепсиса и создана модель

перинатального аудита (Соколовская Ю.В., Байбарина E.H., 2005). Учитывая отсутствие исследований по проведению клинического аудита наиболее распространенных ИВЗ, эта проблема остается одной из наиболее актуальных и нерешенных в современной неонатологии как с позиций диагностики, так и с позиций терапии.

Цель исследования: повышение качества медицинской помощи новорожденным с инфекционно-воспалительными заболеваниями на основе анализа клинической эффективности современных критериев диагностики, и внедрение рациональной терапии в неонатальную практику. Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ первичной медицинской документации новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями для оценки качества диагностики и лечения с определением соответствия используемых и рекомендованных критериев диагностики этой патологии на различных этапах оказания помощи в субъектах Российской Федерации.

2. Уточнить и . дополнить критерии диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний у новорождённых детей, с учетом чувствительности и специфичности признаков.

3. Разработать систему верификации диагнозов инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных для родовспомогательных учреждений различного функционального уровня.

4. Оценить клиническую и патогенетическую значимость полиморфизма генов интерлейкина-8 и эстрогенового рецептора при инфекционно-воспалительных заболеваниях у новорожденных детей.

5. Определить клинико-экономическую целесообразность различных методов идентификации возбудителя для диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний.

6. Провести анализ использования антибактериальной и иммунотерапии у новорожденных с инфекционно-воспалительными : заболеваниями с оценкой частоты, длительности и количества курсов препаратами различных фармакологических групп и их назначения с учетом показаний.

7. Разработать протоколы диагностики и лечения локализованных инфекционно-воспалительных заболеваний (омфалит, конъюнктивит, пневмония) в неонатальном периоде и предложить систему аудита при этой патологии у новорожденных на различных этапах оказания помощи.

8. На основании результатов социологического исследования (анкетирование и фокус-группы) среди врачей педиатрического профиля установить частоту использования рациональной антибактериальной терапии и выявить факторы, препятствующие внедрению ее в клиническую практику.

Научная новизна

На основании молекулярно-генетических, микробиологических, иммунологических, статистических методов исследования определены особенности течения основных инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных, уточнены критерии диагностики пневмонии, омфалита, обоснованы и систематизированы современные : методы диагностики и лечения.

Установлена связь полиморфизма генов, выявленных у матерей, принадлежащих к определенному генотипу, с высокой частотой заболеваний бронхо-легочной системы у их новорожденных детей. Определена прогностическая ценность полиморфизмов генов интерлейкина-8 и эстрогенового рецептора (IL8 и ESR1) при развитии дыхательных расстройств в раннем неонатальном периоде в дифференциальной диагностике между респираторным дистресс-синдромом и пневмонией.

Разработана система . клинического аудита основных инфекционно-воспалительных заболеваний (пневмония, омфалит, конъюнктивит), способствующая повышению качества медицинской помощи новорожденным, снижению необоснованной антибактериальной и иммунотерапии и сокращению экономических затрат на лечение.

Практическая значимость

Уточнены критерии диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в зависимости от функционального уровня лечебного учреждения.

Определена оптимальная тактика проведения антибактериальной и иммунотерапии в динамике патологического процесса при инфекционно-воспалительных заболеваниях у новорожденных детей с целью повышения эффективности и безопасности использования антибактериальных и иммунопрепаратов.

Установлена значимость полиморфизма генов интерлейкина-8 и эстрогенового рецептора при бронхо-легочной патологии у новорожденных.

С учетом международного и отечественного опыта и на основании проведенных исследований разработаны клинические протоколы диагностики и лечения пневмонии, омфалита, коньюнктивита.

Разработана система аудита инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в родовспомогательных учреждениях различного функционального уровня, неонатальных стационарах и даны рекомендации по ее использованию с целью повышения качества оказания медицинской помощи новорожденным.

Разработана программа и методологическое обеспечение тренинга для медицинских работников по проведению клинического аудита.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Диагностика, инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных, включая пневмонию, должна основываться на объективных

критериях, с учетом современных диагностических И терапевтических возможностей.

2. Селективный скрининг полиморфизмов генов IL8 и ESR-1 у матери обладает высокой прогностической ценностью возникновения дыхательных расстройств у ребенка и может быть использован при дифференциальной диагностике пневмонии и респираторного дистресс-синдрома.

3. Разработанная система клинического аудита позволяет оценить объективность и обоснованность диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденного и определить показания к антибактериальной и иммунотерапии, что существенно уменьшает экономические затраты без снижения качества лечения.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на клинической конференции ФГБУ «Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России 8 августа 2012 года.

Апробация работы проведена 3 сентября 2012 года на апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №13).

Материалы и основные положения исследования доложены на III Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезиология и реанимация в акушерстве и неонатологии», г. Москва, 23-26 ноября 2010 года; XI, XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» 28 сентября - 1 октября 2010 года, 27-30 сентября 2011 года; III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, г. Москва, 28-30 марта 2011 года; V Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технология и качество», VI Съезд Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, г. Москва, 29-30 сен+ября 2008; 1-st Global Forum on Bacterial Infections: Balancing Treatment Access and Antibiotic

Resistance in New Delhi India on 3-5 October 2011; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы эпидемиологии на современном этапе» с международным участием, посвященной 80-летию кафедры эпидемиологии и доказательной медицины, 13-14 октября 2011 г., Москва; Десятом Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» 18 по 20 октября 2011 года г. Москва; 2 Конгрессе детских врачей Союзного государства, г. Москва, 18-20 октября 2011 года; IV Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезиология и реанимация в акушерстве и неонатологии», г. Москва, 22-25 ноября 2011 года; IV Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням, 26-28 марта 2012 года, г. Москва; Научно-практической конференции «Особенности оценки безопасности лекарственных средств для педиатрии», 29 марта 2012 года, г. Москва, НИИ Фармации ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России; 14 Международном конгрессе МАКМАХ по антимикробной терапии, 23-25 мая 2012 года, г. Москва; Координационных советах Минздравсоцразвития России по повышению эффективности акушерско-гинекологической помощи и медицинской помощи детям до года жизни, 12 марта 2010, 16 апреля 2010 года, 10 декабря 2010 года, 11 марта 2011 года; Международном научно-практическом обучающем семинаре «Пути снижения младенческой смертности», г. Москва, 10-22 сентября 2012 года; VIII Международной конференции «Инновационные технологии в детской челюстно-лицевой хирургии, нейрохирургии, онкологии, неонатологии, анестезиологии и реанимации», г. Москва, 18-20 сентября 2012 года; 13th Asia-Pacific Congress of Clinical Microbiology and Infection, October 25-28, 2012 Beijing, China; V Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии», г. Москва, 27-30 ноября 2012 года.

Внедрение результатов работы в практику

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе отделения патологии новорожденных и недоношенных

детей ФГБУ «Научный центр акушерства гинекологии; и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, в отделении реанимации новорожденных и в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей и в Московском областном перинатальном центре г. Балашиха Московской области.

Основная часть работы выполнена в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей (заведующая отделением - д.м.н. Рюмина И.И) ФГБУ «Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России (директор - академик Сухих Г.Т.)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 53 печатных работы, в том числе 15 публикаций в журналах, рекомендованных ВАК, 3 работы - в зарубежной печати. Исследователь является соавтором д.м.н. Шухова B.C., д.м.н. Рюминой И.И. в монографии «Антимикробная терапия распространенных инфекционных заболеваний у детей». ■■•■■■.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 322 страницах печатного текста и включает введение, обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, 6 глав собственных наблюдений, заключение с обсуждением результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 285 источников (112 отечественных и 173 зарубежных) и приложения. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 43 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Дизайн исследования:

1. Проспективные исследования больных новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями и их матерей.

2. Ретроспективный анализ медицинской документации.

3. Социологические исследования.

Клинические, исследования проведены у 690 новорожденных детей различного гестационного возраста (26-41недели) с инфекционно-воспалительными заболеваниями. Из них 539 детей находись на лечении в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей в ФГБУ «Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России в 2007 и 2011 году (сплошная выборка -342 и 197 соответственно), и составили 4 группы: 1-я группа - врождешгая пневмония, 2-я группа - неонатальная пневмония, 3-я группа - инфекция, специфичная для перинатального периода неуточненная, 4-я группа -нфекционные болезни, специфичные для перинатального периода. С целью уточнения диагностической значимости клинико-лабораторных критериев по единой системе проведена верификация диагнозов 343 историй болезни новорожденных детей с пневмонией, проходивших лечение в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей ФГБУ «Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России (192 ребенка), а также 151 ребенок, находившийся на лечении в перинатальном центре г. Балашиха Московской области; в 2007 году определена чувствительность и специфичность признаков пневмонии.

Для поиска, новых предикторов ИВЗ проведена оценка частоты полиморфизмов генов цитокинов у 177 пар мать-новорожденный, которые были разделены на группы А (дети с заболеваниями) и В (здоровые дети).

С целью определения использования критериев диагностики, проведения рациональной терапии ретроспективно проведен анализ медицинской документации 3227 новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями в различных федеральных округах РФ, отобранных методом выкопировки в периоде с 2006 по 2011 годы.

С целью определения причин неадекватной диагностики ИВЗ и нерациональной терапии проведены социологические исследования среди врачей педиатрического профиля путем анкетирования 200 специалистов и проведения фокус-групп (2 группы по 13 человек). Все исследования были одобрены Этическим Комитетом ФГБУ «Научный центр акушерства

гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава

России (протокол 51 от 18.02.2010 года). .......

Всем детям проспективной группы проводили комплексное клинико-лабораторное обследование (таблица 1).

Таблица 1

Кпинико-лабораторные исследования новорожденных детей с инфекционно-

воспалительными заболеваниями (п=690)

№ Исследование Количество исследований

1 Сбор анамнеза 690

2 Ежедневный объективный осмотр 690

3 Общий анализ крови 2070

4 Общий анализ мочи 1380

5 Биохимический анализ крови (билирубин прямой и общий, общий белок, мочевина, креатинин, К, Иа, Са, глюкоза) 1380

6 Определение уровня С-РБ 580

7 Определение уровня ПКТ 520

8 Рентгенография грудной клетки 580

9 Определение уровня специфических противогерпетических и противоцитомегаловирусных антител (1§С, ^М) 340

10 ПЦР диагностика ДНК возбудителей в режиме реального времени (бактерии, вирусы, внутриклеточные, грибы) 692

11 УЗИ брюшной полости, почек 1380

12 УЗИ головного мозга 1380

13 УЗИ сердца 690

14 Бактериологический посев крови 105

15 Бактериологический посев мазка из зева 1380

16 Бактериологический посев кала 1380

17 Консультации специалистов (окулиста, отоларинголога, невролога, кардиолога, хирурга, детского гинеколога) , 500

ВСЕГО: 15737

Специальные методы исследования:

1. Молекулярно-биологические методы:

• полимеразная цепная реакция в режиме реального времени с целью идентификации микроорганизмов, выделенных из крови, и прямая индикация микроорганизмов в материале (отделяемое из зева, буккальный соскоб, моча, кал)

• генотипирование крови матери и ребенка - определение замен одиночных нуклеотидов модифицированным методом «примыкающих проб», используя оригинальные олигонуклеотиды.

2. Метод обзора потребления лекарственных средств использовали для проведения фармако-эпидемиологического исследования, основанного на оценке выданных препаратов из аптеки и использованных в отделении, разрешенное™ препарата к использованию у новорожденных, длительности применения, безопасности и наличия осложнений.

3. Социологические методы: анкетирование (количественный метод) и фокус-группы (качественный метод).

Статистический анализ данных, построение графиков, анализ результатов выполнен на персональном компьютере при помощи прикладных программ «Microsoft Office 2007» (Premium Edition, русская версия). Сравнение признаков в группах проводили по разности параметров и оценке достоверности этой разности. Для количественных признаков после расчета описательных статистических параметров внутри каждой выборки, проводили проверку на характер распределения. При наличии нормального распределения в выборках однотипных признаков для их сравнения использовали критерий Стъюдента. При отсутствии нормального (Гауссовского) распределения в связанных совокупностях количественных признаков, а также при ранговых признаках, сравнение проводили с помощью непараметрических критериев Вилькоксона-Мана-Уитни, Смирнова-Колмогорова, Фишера. Различия между сравниваемыми величинами считали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Проведен корреляционный анализ с помощью критерия согласия Пирсона (для количественных вариант) и Спирмена (для ранговых

вариант). Для сравнения качественных однотипных признаков в контролируемых исследованиях (относительной частоты их регистрации) использовали показатель соотношения вероятности развития признака (СШвгаНо), рассчитанный по методу Мап1е1-Наепге1-Рего при 95% доверительном интервале (С1).

Были использованы методы клинической эпидемиологии - определение чувствительности и специфичности признака (%). Чувствительность -положительный результат теста в популяции с изучаемым заболеванием. Чувствительный тест редко пропускает пациентов, у которых имеется болезнь (Бе). Специфичность - отрицательный результат теста в популяции без изучаемой болезни. Специфичный тест, как правило, не относит здоровых к категории больных (Бр).

Результаты исследования и их обсуждение

Учитывая высокий удельный вес инфекционно-воспалительных заболеваний, была проведена верификация диагнозов наиболее часто встречающейся патологии (пневмония, омфалит, конъюнктивит и др.) у 690 новорожденных, поступивших в отделение патологии новорожденных в 2007 году и в 2011 году. В 2007 году диагноз ИВЗ был установлен у 342 детей, что составило 62,6%, от всех больных, поступивших в отделение. С учетом МКБ-10 все дети были распределены по группам: 1-я врожденная пневмония (Р23), 2-я неонатальная пневмония (Л8.8), 3-я инфекция, специфичная для перинатального периода неуточненная (Р39.9), 4-я - инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода (Р38, Р39.1).

Прослежена маршрутизация новорожденных: больные поступали в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей (ОПНиНД) из других отделений Центра - 1 детского отделения, 2 детского отделения (обсервационного), интенсивной терапии и реанимации новорожденных (ОИТ и РН), отделения хирургии новорожденных (ОХН), родильного блока. Было установлено, что 67% детей поступили в ОПНиНД до 72 часов жизни, что явилось основанием для предположения врожденного генеза инфекционно-воспалительных заболеваний, а 33% - после 72 часов. Большая часть всех

поступивших на 2-ой этап детей составили пациенты из отделения интенсивной терапии и реанимации новорожденных (53%), из 1-го и 2-го детских отделений поступило 43% всех больных. После распределения детей по группам была проведена верификация диагнозов инфекционно-воспалительных заболеваний.

Верификацию проводили с учетом установленных критериев диагностики, описания клинических проявлений заболевания в истории болезни, лабораторных изменений показателей и их интерпретации, а также изменения тактики терапии при выявленных изменениях клинических и/или лабораторных данных исследований.

Результаты верификации диагнозов инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных представлены в таблице 2.

Таблица 2

Количество больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями в ОПН и НД новорожденных до и после верификации диагноза 2007 год (п=342)

№ Группа До верификации диагноза После верификации диагноза Совпадение диагноза (%)

1 Врожденная пневмония (Р 23) 192 96 50,0

2 Неонатапьная пневмония (Л 8.8) 10 7 70,0

3 Инфекция, специфичная для перинатального периода, неуточненная (Р39.9) 57 23 40,3

4 Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода (ринит, омфалит, коньюнктивит) (Р35-Р39) 83 57 68,6

Как видно из данных, представленных в таблице 2, совпадение диагнозов не превышало 50% в группе детей, которым был поставлен диагноз врожденная пневмония. В группе детей с неонатапьной пневмонией (2-я группа) гипердиагностика составила 30%. Чаще всего расхождение диагнозов (в сторону

гипердиагностики) отмечено в 3-ей группе - 59,7% случаев. Диагноз «Инфекция, специфичная для перинатального периода неуточненная» часто выставлялся у детей с особенностями адаптации в раннем неонатальном периоде, что расценивалось как реализация инфекционного процесса, но при заполнении медицинской документации, при обосновании диагноза, критерии, свидетельствующие о ИВЗ, не упоминались. В 4-й группе необоснованный диагноз выявлен у 31,4%, несмотря на возможность визуально определить наличие очага инфекции (омфалит, конъюнктивит). В историях болезни не были описаны признаки, на основании которых были диагностированы омфалит, ринит, конъюнктивит, или описание очага не свидетельствовало о наличии воспалительного процесса. Особый интерес представляет 1-я группа - пациенты с диагнозом врожденной пневмонии. Расхождения диагнозов составили 50%, что можно объяснить, прежде всего, тем, что существующие критерии диагностики и лабораторные признаки не использовались при постановке диагноза врожденная пневмония.

Пневмония является одной из наиболее частых причин заболеваемости и смертности новорождённых, она остаётся сложным заболеванием для ранней диагностики и лечения. Клинические проявления неспецифичны из-за сочетания респираторных и гемодинамических признаков в совокупности с признаками незрелости бронхо-легочной системы, рентгенографические и лабораторные данные имеют ограниченную диагностическую ценность. Попытки идентифицировать микроорганизмы, ответственные за развитие воспалительного процесса в легких новорожденного, часто являются нерезультативными из-за множества причин.

При верификации диагноза «пневмония» использованы: классификация пневмоний у новорожденных Сотниковой К.А. и соавторов (1975), а также критерии врожденной пневмонии, разработанные в 1996 году Антоновым А.Г., Байбариной E.H. и соавторами, которые внесли большой' вклад в решение проблемы пневмоний у новорожденных, что привело к существенному снижению неонатальной смертности. Проведенные исследования показали, что

существующие критерии диагностики используются только в 30-40% случаев при постановке диагноза. Существующие критерии не пересматривались более 10 лет, а, с учетом внедрения новых диагностических методов, возникает необходимость их уточнения. С этой целью был проведен анализ 343 историй болезни детей с диагнозом «пневмония», проходивших лечение в 2007 году, который позволил определить чувствительность и специфичность каждого признака, а также значимость этих признаков в ранге диагностической ценности.

В таблице 3 представлены уточненные диагностические критерии врожденной пневмонии с учетом степени чувствительности и специфичности, без разделения на основные критерии и вспомогательные. Из данных, представленных в таблице 3 видно, что наиболее значимым признаком врожденной пневмонии является наличие дыхательных нарушений, чувствительность и специфичность этого признака составляет 73% и 80% соответственно, а также усиление бронхо-сосудистого рисунка в легких (чувствительность 79,6% и специфичность 77%) при рентгенографии органов грудной клетки. Высокую чувствительность и специфичность имеют маркеры системной воспалительной реакции, такие как количественное определение уровня прокальцитонина - более 0,5 нг/мг (89% и 94%) и концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови 5 мг/л и более после 2 суток жизни (80% и 92%). Установлено, что чувствительность изменений в клиническом анализе крови в виде гиперлейкоцитоза со сдвигом формулы до палочкоядерных форм составила 48%, специфичность - 89%. Различные индексы, производные от лейкоцитарной формулы, широко использовались для оценки тяжести инфекционного процесса, хотя описаны многочисленные неинфекционные причины таких патологических изменений. Следует отметить, что гиперлейкоцитоз в течение первых суток жизни может быть обусловлен родовым стрессом. Сохраняющийся высокий лейкоцитоз, появление в лейкоцитарной формуле незрелых лейкоцитов в повторном клиническом анализе крови, сделанном через сутки, свидетельствует в пользу инфекционного процесса.

............. Таблица 3

Уточненные диагностические критерии врожденной пневмонии с учетом

чувствительности и специфичности признака

Признак (ве %) (Эр. %)

Клинические

Отягощенный анамнез у матери (инфекционные заболевания матери, плацентарная недостаточность инфекционного генеза, обострение инфекций во время беременности) 50 45

Дыхательные нарушения (одышка, влажные крепитирующие хрипы, втяжение межреберий, западение грудины, раздувание крыльев носа) 73 80

Гепатомегалия более 2,5 см по правой средне-ключичной линии 10 90

Рентгенологические

Очаговые тени на рентгенограмме легких 28,6 98

Усиление легочного и бронхо-сосудистого рисунка 79,6 77

Понижение прозрачности легочной ткани 20 68

Лабораторные

Гематологические изменения в клиническом анализе (гиперлейкоцитоз более 21х109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево) 48 80

Тромбоцитопения менее 170 х109/л 10 68

Посев крови на стерильность (положительный результат) 20 90

Бактериологический посев из зева (выявление микроорганизмов) 60 80

Бактериологический посев бронхоальвеолярного лаважа (выявление микроорганизмов) 50 90

Прокальцитонин более 0,5 нг/мл (2 с.ж.) 89 94

С-реактивный белок более 5 мг/л (2 с.ж.) 80 92

Воспалительные изменения в плаценте (децидуит, отечность оболочек и др.) 35 50

Установлено, что основной рентгенологический признак - очаговые тени -обладает высокой специфичностью (98%) и низкой чувствительностью (28,6%). Это свидетельствует, прежде всего, о том, что данный признак не может быть основным критерием диагностики врожденной пневмонии, так как его чувствительность невысокая, при очень высокой специфичности. Наше исследование показало, что в группе детей с неонатальной пневмонией специфичность этого признака (очаговые тени) также была высокой и составила 97%, однако чувствительность всего лишь 14,3%. Это можно объяснить тем, что для формирования рентгенологически визуализируемого очага необходимо время. Оценивая такой признак, как усиление бронхо-сосудистого рисунка на рентгенограмме легких у детей с врожденной пневмонией (чувствительность 79,6%, специфичность 77%), можно утверждать, что данный признак имеет большее диагностическое значение, так как отражает стадию воспалительного процесса - отек и гиперемию. При неонатальных пневмониях чувствительность этого признака составила 71%, а специфичность 95%.

Понижение прозрачности легочной ткани (чувствительность 20%, специфичность 68%) может свидетельствовать о задержке фетальной жидкости в легких, что является транзиторным состоянием не воспалительного генеза. Тем не менее, нередко на основании этого признака, который трактуют как проявление инфекционного процесса, назначают антибактериальную терапию. По нашим наблюдениям, после прекращения искусственной вентиляции легких и становлении самостоятельного дыхания среднее давление в дыхательных путях снижается, . что , на рентгенограмме проявляется как некоторое относительное понижение прозрачности легочной ткани. Нередко такую динамику рентгенологической картины трактуют как ухудшение, однако купирование или отсутствие дыхательных нарушений, отсутствие воспалительных изменений. в анализе крови позволяет объективно оценить динамику заболевания и принять правильное решение в отношении тактики антибактериальной терапии. В группе детей с неонатальной пневмонией такой

рентгенологический признак как понижение прозрачности легочной ткани не встречался ни в одном случае. ~ .

Такие признаки, как выявление возбудителя в крови (8е-20%, 8р-90%), аспирате, который получен при бронхо-легочном лаваже (Бе-50%, 8р-90%), имеют невысокую чувствительность и высокую специфичность. Эти признаки могут использоваться в диагностике пневмонии в учреждениях более высокого (3-го уровня) уровня оказания медицинской помощи новорожденным детям. Отягощенный анамнез матери характеризуется невысокой чувствительностью (50%) и специфичностью (45%), поэтому учитывается только как фактор риска. С одной стороны, наличие только факторов риска еще не свидетельствует о наличии пневмонии, с другой стороны - отсутствие факторов риска не исключает развития пневмонии.

Низкой чувствительностью и специфичностью обладают воспалительные изменения, обнаруженные при гистологическом исследовании плаценты. По нашим данным, при обнаружении воспалительных изменений в плаценте риск реализации инфекционного процесса у детей с врожденной пневмонией составил - 30%, минимальный риск - 38%, отсутствие риска - 32%; у детей с неонатальной пневмонией риск инфекции - 60%, минимальный риск - 20% и отсутствие риска - 20%. Так как чувствительность и специфичность признака составили 35% и 50%, он может учитываться в диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний только как фактор риска. .

Таким образом, анамнез матери и исследования плаценты не могут использоваться в качестве критериев при диагностике пневмонии и назначении антибактериальной терапии, однако могут помочь при проведении дифференциальной диагностики в начальной стадии заболевания в отсутствие явных признаков инфекционного процесса.

Такой признак, как гепатоспленомегалия, отличается очень низкой чувствительностью (10%), но высокой специфичностью (90%), что может косвенно помочь при проведении дифференциального диагноза.

Тромбоцитопения, как диагностический признак врожденной пневмонии, обладает низкой чувствительностью и специфичностью, что обусловливает малую информативность этого показателя в качестве критерия пневмонии (10% и 68% соответственно). ..

Учитывая неравнозначность диагностических критериев, представленных в таблице 4, а также принцип регионализации, лежащий в основе эффективной работы акушерской и неонатологической службы, различные возможности стационаров и существующую этапность оказания неонатологической помощи, необходимо использовать диагностические критерии ИВЗ у новорожденных в зависимости от возможностей учреждения. Согласно Приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 1 июня 2010 г. N 409н «Об утверждении Порядка оказания неонатологической медицинской помощи» (зарегистрирован в Минюсте РФ 14 июля 2010 г., регистрационный N 17808), при подозрении на врожденную пневмонию ребенок должен быть переведен в стационар более высокого уровня (на 2-ой или 3 уровень) - в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, а если ребенок нуждается в дыхательной поддержке - в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных. На этапе акушерского стационара предварительный диагноз может строиться на основании тщательного анализа клинической картины и изменений в клиническом анализе крови, в учреждении более высокого уровня окончательный диагноз ставится на основании результатов рентгенологического, микробиологического, молекулярно-биологического и биохимического исследований, поэтому необходимо обеспечить возможность полноценного обследования ребенка (таблица 4).

Проведенный анализ показал, что многие критерии диагностики пневмонии не используются из-за отсутствия технических возможностей лечебных учреждений. Методом. логической регрессии оценены 3 стандартных симптомокомплекса диагностики пневмонии в зависимости от уровня и оснащенности учреждения. Так было установлено, что суммарная

чувствительность и суммарная специфичность на 1 уровне составляет 63% и 74%, на 2 уровне - 69% и 80%, на 3-м уровне - 78% и 89% соответственно. Из представленных данных очевидно, что даже на 3 уровне суммарная чувствительность и специфичность не доходит до 95-100%.

Таблица 4

Диагностические маркеры врожденной пневмонии, рекомендованные для _использования в зависимости от уровня лечебного учреждения

Признаки 1 уровень 2 уровень 3 уровень

Клинические

Отягощенный анамнез + + +

Дыхательные нарушения (одышка, втяжение межреберий, западение грудины, раздувание крыльев носа) + + +

Гепатоспленомегалия + + +

Рентгенологические

Очаговые тени на рентгенограмме легких - + +

Усиление легочного и бронхо-сосудистого рисунка • - + , +

Понижение прозрачности легочной ткани - + . +

Лабораторные

Гематологические изменения гиперлейкоцитоз со сдвигом п/я влево) + + +

тромбоцитопения менее 170х 107л + + +

Посев крови на стерильность - _ +

Бактериологический посев из зева . .. + +

Бактериологический посев бронхоальвеолярного лаважа ■ - + +

Прокальцитонин* + + +

С-реактивный белок - + +

Воспалительные изменения в плаценте - + +

Примечание: *применение полуколичественного теста «прикроватный»

Одним из наиболее часто встречающихся инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде является омфалит. Установлено, что из 342 новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями, находящихся в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей в 2007 году, у

104 детей был. диагностирован омфалит (у 50% детей, как сопутствующий диагноз, у 50% - основной). К очевидным признакам воспалительного процесса пупочной ранки. относятся: отек пупочного кольца и окружающей кожи, гиперемия пупочного кольца и периумбиликальной области, неприятный запах (при инфицировании анаэробами). Используя существующие признаки омфалита у новорожденных, мы определили чувствительность и специфичность признаков, а также их значимость в ранге диагностической ценности. При определении чувствительности и специфичности признаков отек пупочного кольца и окружающей кожи составили 48% и 52%, соответственно; гиперемия пупочного кольца составили 56% и 55%. Такой признак, как «неприятный запах» в нашем исследовании не встречался. Полученные данные явились основанием для разработки клинического протокола, что привело к снижению случаев гипердиагностики в 5 раз и назначению антибактериальной терапии в 3 раза.

Методы идентификации возбудителей и современные предикторы диагностики бронхо-легочной патологии у новорожденных детей

Для определения диагностической значимости микробиологического метода и количественного метода ПЦР в режиме реального времени проведен анализ историй болезни 50 детей различного срока гестации, родившихся больными и заболевших в течение первых суток жизни.

У всех детей отмечались дыхательные нарушения различной степени. В дальнейшем пневмония была диагностирована у 29 (58%) детей, у 15 детей (40%) - респираторный дистресс-синдром, у 3 (6%) - омфалит, у 3 (6%) -коньюнктивит, у 1 ребенка (2%) - сепсис, у 1 (2%) - энтероколит. Среди детей обследованной группы недоношенными родились - 36 (72%), доношенными -14 (28%) детей. В . асфиксии различной степени тяжести родились 42 (85%) новорожденных.,. В респираторной поддержке нуждались 35 (70%) новорожденных. У . всех детей проводили микробиологическое исследование

(зев, кал, кровь), а также исследование методом ПЦР в режиме реального времени биологических жидкостей (моча, кровь) и буккальный соскоб.

Положительные результаты при использовании метода ПЦР были получены у 56% детей из обследованной группы, причем у 78,5% детей микроорганизмы были выявлены при первом взятии материала в течение первых часов после рождения, у 21,5% детей - при повторных исследованиях на фоне ухудшения клинического состояния. Отрицательные результаты при исследовании методом ПЦР получены у 44% детей (на фоне проводимой антибактериальной терапии).

При оценке результатов, полученных методом ПЦР и посева, микробный пейзаж был представлен преимущественно Грам «+» бактериями: Staphylococcus spp., в том числе Staphylococcus с геном МесА (метициллин-резистентности), Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., в том числе Streptococcus agalactiae. Грам «+» микроорганизмы были выявлена в 50%, ассоциации - в 41% случаев, причем при одновременном использовании обоих методов определялись одни и те же виды микроорганизмов. Грам «-» бактерии выделены в 9% случаев при использовании только ПЦР-метода: обнаружены представители семейства Enterobacteriaceae и Acinetobacter spp.

Определяя роль методов этиологической диагностики, были более детально проанализированы результаты бактериологического исследования крови в группе из 105 детей с бронхо-легочной патологией. Среди обследованных детей у 65% в дальнейшем диагностирована врожденная пневмония, у 36,5 % -респираторный дистресс-синдром, у 13,5% - транзиторное тахипноэ, локализованные формы инфекций (ринит, конъюнктивит) - 9,5%. У матерей этих новорожденных беременность протекала с угрозой прерывания (65%), у 30% женщин - на фоне ОРВИ, плацентарная недостаточность различного генеза отмечалась у 25%, у 10% отмечен рост условно патогенных микроорганизмов из цервикального канала. В подавляющем большинстве случаев (78,8%) взятие крови проводили до назначения антибактериальной терапии, у 11,2% - на фоне эмпирической антибактериальной терапии. Рост микроорганизмов в крови был

обнаружен у 7 детей (6,(5%). Было выделено 9 культур, из них в 8 случаях -Staphylococcus epidermidis (у 1 ребенка - дважды с интервалом 7 дней), и в одном случае - Enterococcus faecalis (в ассоциации с эпидермальным стафилококком). Среди выделенных эпидермапьных стафилококков 6 штаммов были с геном МесА (метициллин резистентности), то есть имели госпитальное происхождение. В биологическом материале, взятом у детей из других локусов (мазок из зева, ануса, моча, отделяемое конъюнктивы, из пупочной ранки), штаммов эпидермальных стафилококков, идентичных по биохимическими свойствами и антибиотикограммам, обнаружено не было. У новорожденного, который был обследован в течение одной недели дважды, штаммы эпидермального стафилококка отличались по спектру чувствительности к антибиотикам/Микробиологический метод является более сложным и длительным по срокам выполнения, а ПЦР метод лишен этих недостатков, но позволяет установить только видовую принадлежность, не позволяя определить спектр чувствительности к антибиотикам, поэтому необходимо использование параллельно двух методов при селективном первичном обследовании новорожденных с наличием дыхательных нарушений и признаками инфекционного Токсикоза. Таким образом, микробиологический мониторинг целесообразно проводить, используя классический бактериологический метод, а метод ПЦР применять в случае отсутствия эффекта от антибактериальной терапии при инфекционно-воспапительных заболеваниях или при ухудшении состояния новорожденного, с целью идентификации возбудителя в короткие сроки.

Диагностическая и прогностическая значимость воспалительных изменений в плаценте была определена при морфологическом исследовании 180 плацент матерей новорожденных детей с инфекционно-воспапительными заболеваниями. Плацента является мощным защитным барьером для проникновения возбудителей от матери к плоду во время беременности, однако вопрос, могут ли изменения в плаценте являться предикторами инфекционно-воспапительных

заболеваний у новорожденных и быть одним из диагностических критериев, остается открытым. При исследовании 70 плацент (39%) была выявлена очаговая инфильтрация внеплацентарных оболочек нейтрофильными гранулоцитами. При гематогенном инфицировании аналогичные воспалительные изменения локализуются в базальной пластинке, ворсины хориона обычно остаются интактными. В случаях более интенсивного и распространенного повреждения последа, воспалительная инфильтрация охватывала базальную пластинку, ворсины, межворсинчатое пространство, спиральные артерии и/или внеплацентарные и плацентарные плодные оболочки, субхориальное пространство и была распространенной (наличие децидуита, фунизита, хориодицедуита). При таких изменениях последа риск инфекционно-воспалительных заболеваний составил 61%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что наличие воспалительных изменений в плаценте не может использоваться как критерий диагностики врожденного ИВЗ у ребенка, однако является дополнительным фактором при дифференциальной диагностике.

Определение полиморфизмов генов, как предикторов, предрасполагающих к развитию инфекционно-воспалительных заболеваний

Использование новых молекулярно-биологических методов, позволяющих установить изменения в геноме, которые определяют предрасположенность организма к заболеваниям, в том числе к инфекционно-воспалительным, позволило установить, что полиморфизм материнских генов цитокинов может рассматриваться как предиктор, предрасполагающий к ИВЗ у новорожденного. У 177 пар «мать-новорожденный ребенок» исследовали частоту распределения генотипов и ассоциации полиморфизмов генов цитокинов и эстрогеновых рецепторов у матерей и их новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией. Из 177 обследованных детей у 57 (32,2%) отмечалась различная патология, включая инфекционно-воспалительные заболевания и респираторный

дистресс-синдром - группа А, 120 здоровых новорожденных (67,8%) составили группу В. Обе группы были сопоставимы по основным характеристикам: массе тела при рождении, полу, гестационному возрасту. Число доношенных детей преобладало в каждой группе и достоверно не различалось (85% и 88%, соответственно р>0,05), срок гестации составил в среднем в обеих группах 38±2,7 недель. Количество детей, рожденных с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ: экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона ЭКО и ПЭ), было также одинаковым и составило 8% и 9% соответственно. Средняя масса при рождении у детей в группе А - 2795±37 г, средняя длина - 47,89±4,3 см. Средняя масса при рождении у детей в группе В -3097± 78 г, средняя длина - 48,87±3,7 см. В группе А - было 28 мальчиков (49,1%) и 29 девочек (50,9%). В группе В - 80 мальчиков (45,1%) и 97 девочек (54,9%). В группе А - 81% детей родились путем операции кесарева сечения, 19% новорожденных - через естественные родовые пути. В группе В - 52% родов были оперативными (кесарево сечение), 48% родов были через естественные родовые пути (р<0,05).

При оценке по шкале Апгар, асфиксия тяжелой степени отмечена в 3 случаях (5,2%) у детей из А группы. В группе В тяжелой асфиксии не было. Среднетяжелая асфиксия отмечена в А и В группах с примерно одинаковой частотой и составила 7 % и 8,3% соответственно.

При анализе анамнеза матерей было установлено, что из экстрагенитальных заболеваний преобладала хроническая инфекционная патология мочеполовой системы (у 25 (43,8%) у матерей А группы и у 25 (20,8%) В группы), частота заболеваний бронхо-легочной системы и ЖКТ статистически не отличалась и составила 14% и 16,9%, соответственно. Хронические воспалительные заболевания половой сферы отмечены в А группе достоверно чаще, чем в группе В и составили 41,2% и 23,3% соответственно. Вместе с тем следует отметить, что первичное бесплодие чаще отмечено у матерей А группы 10%, в группе В -3,5% соответственно. По количеству осложнений беременности группы А и В

существенно отличались (р<0,05). В группе А чаще отмечены угроза прерывания беременности, обострение инфекционной патологии мочеполовой системы, фетоплацентарная недостаточность (ФПН), острые респираторно-вирусные заболевания (ОРВИ); преэклампсия у матерей, родивших детей группы В - 12,5% против 3,5% группы А.

Таблица 5

Структура заболеваемости у детей группы А (п=57)

Нозология Абс. %

Врожденная пневмония 22 38

Некротический энтероколит (НЭК) 1 1,7

Врожденный везикулез 2 5,2

Врожденный конъюнктивит 8 14

Врожденный ринит 4 7

Врожденная неуточненная инфекция 1 1,7

Сепсис 1. 1,7

Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) 11 19,2

Транзиторное тахипноэ 1 1,7

Пороки развития 2 3,4

Респираторный дистресс-синдром (РДС) 8 14

Гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) 3 5,2

Порок развития центральной нервной системы (ЦНС) 1 1,7

Как видно из данных, представленных в таблице 5, в группе А было выявлено 39 (68%) детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями, в структуре инфекционно-воспалительных заболеваний врожденная пневмония занимала 1 место и составила 38,8%, на 2-м месте - врожденный коньюнктивит у 14% детей, врожденный ринит у 7%. Сепсис, энтероколит, везикулез, неуточненная инфекция составили от 1,7% до 7%., РДС был диагностирован у 14% детей, задержка внутриутробного развития - у 19,2%.

Группу В составили здоровые дети, в этой группе была отмечена неонатальная желтуха у 30% детей, в группе А - 26,3% Был проведен анализ ассоциаций генотипов и основных осложнений раннего неонатального периода, отдельно анализировали генотип матери и ребенка. Во всех случаях распределение генотипов подчинялось закону Харди-Вайнберга. Выявлено, что пневмония чаще развивалась у детей, рожденных от матерей с генотипом Т/Т полиморфизма гена IL8: -251 А>Т (OR=2.6 (1.2-5.8), р=0.022), при этом влияния генотипа самого ребенка выявлено не было. Данная ассоциация наблюдалась как среди доношенных, так и среди недоношенных детей, а наличие генотипа IL8: -251 Т/Т у матери не было связано со сроками родоразрешения, что может являться косвенным подтверждением влияния материнского генотипа на особенности развития иммунной системы у ребенка (рисунок 1).

Аналогичная тенденция наблюдалась при исследовании полиморфизма гена ESR1: -351G>A (Xbal). При наличии у матери аплеля А у ребенка чаще развивался РДС (OR=1.85 (1.1-3.2), р=0.029), при этом статистически значимой ассоциации данного генотипа у ребенка с развитием РДС выявлено не было (рисунок 2).

Ж Норма Я ГЫеямония

88 Норма Я Пмеюмоми«

1 "Г I............... • А/Т 1 Т/Т 1 А | Т

f«Htmtn Алл«ль

M*ïw aSî-251A>T

АУТ I Г/Т | | I

rttWWR |

Р*б*иок ast -2SI АУГ

^ - OR=2.6 (1.2-5.8), р=0,022

- GR=2,59 (1,01-6,63), 0,077 Тёг - OR=Q,12 (0,01-1,95), р=0,049

Рисунок 1. Влияние генотипа матери и наличие полиморфизма IL8: -251 А>Т на развитие патологии у ребенка (врожденная пневмония)

« норма «РДС

я Норма я РДС

А/А [ А/в | в/в ! Генотип

Мгпь -3510»А(ХЬа1)

- СЖ=1,9 (1,1-3.2), р=0,029 ТАГ - ОЯ=2,9 (1,5-5,8), р=0,002

РебенокЕЖ1:-5516>А (ХЬа!)

Рисунок 2. Влияние генотипа матери и наличия полиморфизма Е8Ш: -35Ю>А на развитие патологии у ребенка (РДС)

Таким образом, проведенное исследование позволило выделить два молекулярно-генетических предиктора развития бронхо-легочной патологии у новорожденных. Данные маркеры могут быть использованы как для оценки риска заболевания у ребенка, так и при дифференциальной диагностике пневмонии и РДС в учреждениях 3 уровня. Следует отметить неинвазивность этих методов и информативность, что, безусловно, является большим преимуществом для неонатологической практики.

Система аудита инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных

Удельный вес гипердиагностики инфекционно-воспалительных заболеваний в лечебных учреждениях, независимо от функционального уровня, и, как следствие, нерациональное и необоснованное использование антибактериальных препаратов, диктует необходимость определения основных причин данного явления и контроля как внутреннего, так и внешнего. Этим контролем является клинический аудит не только учреждения в целом, но и

ведения больного с конкретным заболеванием. Клинический аудит включает в себя определение проблемы, установление временного периода для его проведения, а также сбор необходимых данных: паспортные данные, основные показатели, маршрутизация пациентов, данные микробиологического мониторинга, оценка использования критериев диагностики, оценка эффективности терапии. На основании анализа полученных результатов разрабатываются предложения по изменению ситуации, тактика внедрения обозначенных изменений в клиническую практику с определением временного периода внедрения и индикаторов эффективности.

С 2008 года мы использовали уточненные критерии диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний, наиболее часто встречающихся у новорожденных, что нашло свое отражение в структуре заболеваемости детей, находившихся на лечении в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей (рисунок 3).

Число детей

Рисунок 3. Динамика ИВЗ у новорожденных, относительно общего количества детей, находившихся на лечении в отделении патологии новорожденных (абс. 2006-2011 гг.)

Анализ медицинской документации с учетом уточненных критериев инфекционно-воспалительных заболеваний позволил ретроспективно определить частоту необоснованных диагностических исследований (повторные рентгенологические исследования, ультразвуковое исследование внутренних органов, клинические анализы крови и т.д.), назначений антибактериальной и иммунотерапии. Необоснованными исследованиями мы считали те, которые характеризовались отсутствием показаний в истории болезни для проведения исследований, невостребованностью результатов, отсутствием трактовки и действий врача в ответ на изменение показателей - повторные рентгенологические обследования без показаний. Установлено, что у детей 1-ой группы с диагнозом «врожденная пневмония» (п=192) общая стоимость необоснованных диагностических мероприятий составила 356 734,4 рублей, а общая сумма на все необоснованное обследование у детей всех четырех групп (п=342) составила 760 622,66 рублей (рисунок 4).

Всего 394 необоснованных исследований (п=342)%

13,8

3,2

иоак

□ Рентгенография органов грудной клетки

ИУЗИ

36,9

ВИФА

□ ПЦР

Рисунок 4. Необоснованные лабораторные исследования у новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями

Гипердиагностика инфекционно-воспалительных заболеваний и, как следствие, полипрагмазия неизбежно ведут к необоснованным затратам на диагностику и лечение. По результатам социологического исследования (анкетирование и проведение фокус-групп), были установлены следующие причины нерациональной антибактериальной терапии (рисунок 5).

Другие

Игнорирование инструкцией Отсутствие необдимых препаратов Административный фактор Собственное ощущение Отсутствие протоколов

Рисунок 5. Основные причины нерационального использования антибактериальной терапии у новорожденных при инфекционно-воспалительных заболеваниях

%

Отсутствие приемственности Необоснованная продолжительность Нерациональная комбинация Неадекватный режим дозирования Необоснованное назначение

33

30

20

35

Рисунок 6. Частота основных ошибок при проведении антибактериальной терапии

При проведении ретроспективного и проспективного анализа более 3000 историй болезни было установлено, что помимо полипрагмазии основные ошибки - это неадекватный режим дозирования, необоснованность назначения, нерациональная комбинация, отсутствие преемственности и необоснованная

продолжительность антимикробной терапии (рисунок 6).

%

Рисунок 7. Доля детей, получавших антибактериальную терапию (%) с 2006 по 2011 гг.

Использование системы аудита привело не только к изменению структуры заболеваемости и снижению доли детей с ИВЗ, но и к снижению количества пациентов, которым назначалась антибактериальная терапия и препараты иммуноглобулинов (рисунок 7, 8).

Снижение инфекционно-воспалительных заболеваний, в результате повышения качества диагностики, привело к снижению проведения антибактериальной терапии со 100% в 2006 году до 46% в 2011 году.

%

2006 2007 2008 2009 2010 2011 ГОДЫ

Рисунок 8. Доля детей, получавших иммуноглобулины для внутривенного введения (%) с 2006 по 2011 годы

Использование уточненных критериев инфекционно-воспалительных заболеваний, а также следование протоколу проведения заместительной иммунотерапии, привело к уменьшению количества детей, получавших препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения с 96% до 14% без снижения качества помощи; летальных случаев не отмечено.

Таким образом, была проведена верификация диагнозов инфекционно-воспалительных заболеваний, уточнены критерии диагностики с учетом чувствительности и специфичности признаков, создана система клинического аудита инфекционно-воспалительных заболеваний.

Перед проведением аудита определяются проблема и временной период, после чего проводится сбор необходимых данных: паспортные данные, основные показатели, маршрутизация пациентов, данные микробиологического мониторинга, оценка использования критериев диагностики, оценка эффективности терапии.

На основании анализа полученных результатов разрабатываются предложения по изменению ситуации, тактика внедрения обозначенных

изменений в клиническую практику с определением. временного периода, индикаторы эффективности.

Были выявлены предикторы бронхо-легочной патологии у новорожденных детей на основе современного молекулярно-генетического метода диагностики. Установлены основные ошибки проведения антибактериальной терапии. Внедрение системы клинического аудита в 2008 году в период с 2006 по 2011 годы позволило снизить частоту инфекционно-воспалительных заболеваний за счет уточнения диагностических критериев в структуре заболеваемости в 2,1 раза, снизить общие затраты на антибактериальную терапию в 1,7 раза, на иммунотерапию - в 3,9 раза.

ВЫВОДЫ

1. В лечебно-профилактических учреждениях девяти субъектов федерации четырех федеральных округов России не используются существующие диагностические критерии инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей в 2/3 случаев; частота нерациональной антибактериальной терапии составляет 40-50% всех случаев, в том числе необоснованное назначение препаратов - в 30%, несоблюдение схем и режима дозирования - в 33%, необоснованная продолжительность и несвоевременная смена препаратов — в 11%, отсутствие преемственности - в 12%, нерациональная комбинация - в 14%.

2. Причинами нарушения принципов рациональной антибактериальной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных детей являются: отсутствие единых протоколов - 57%; отсутствие необходимых препаратов -17%; регламентация администрацией учреждения - 25%; собственные ощущения - 34% и игнорирование инструкций к препаратам - 12%.

3. При врожденной пневмонии у новорожденных наибольшей чувствительностью и специфичностью обладают . клинико-лабораторные критерии: дыхательные нарушения (8е-73% и 8р-80%), усиление бронхо-

сосудистого рисунка при рентгенографическом исследовании легких (Бе-79,6% и Бр-77%), повышенное содержание прокальцитонина более 0,5 нг/мл (Бе-89% и Бр-94%), уровень С-реактивного белка более 5 мг/л в сыворотке крови (5е-80% и 8р-92%), микробиологическое определение потенциального возбудителя в верхних дыхательных путях (8е-60% и 8р-80%), наличие воспалительных изменений по данным клинического анализа крови (8е-48% и 8р-80%).

4. Оптимальным для диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденного является использование метода ПЦР в режиме реального времени в качестве селективного скрининга предполагаемого возбудителя с параллельной микробиологической идентификацией микроорганизма и определением его чувствительности к антибиотикам.

5. Наличие полиморфизмов генов интерлейкина-8 и эстрогенового рецептора у матери служит предиктором вероятности возникновения бронхо-легочной патологии у новорожденного ребенка: у матерей с генотипом ТТ полиморфизма интерлейкина-8 в 2,6 раза возрастал риск развития врожденной пневмонии; при наличии аллеля А с полиморфизмом гена эстрогенового рецептора — в 2,9 раза чаще развивался респираторный дистресс-синдром у новорожденных.

6. Доказана эффективность клинического аудита инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных, проведение которого позволяет оптимизировать технологию ведения пациентов с сокращением применения антибиотиков (со 100% до 46%, иммуноглобулинов - с 98% до 14%), при благоприятной динамике клинических и экономических показателей работы отделения.

7. Внедрение в клиническую практику разработанных клинических протоколов инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных (диагностика и лечение больных с пневмонией, омфалитом, коньюнктивитом) снижают удельный вес инфекционно-воспалительных заболеваний в структуре

заболеваемости новорожденных в отделении патологии, новорожденных и недоношенных детей за 4 года в 2,1 раза; в 1,7 раза снижаются затраты на антибактериальную терапию; на заместительную иммунотерапию - в 3,9 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложены клинико-диагностические алгоритмы обследования новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями с учетом технических возможностей лечебного учреждения.

2. Предложены уточненные критерии диагностики пневмонии у новорожденных, имеющие наибольшее клиническое значение: дыхательные нарушения, усиление бронхо-сосудистого рисунка при рентгенографическом исследовании легких, повышение содержания прокальцитонина > 0,5 нг/мл, С-реактивного белка > 5 мг/л в сыворотке крови, микробиологическое определение потенциального возбудителя в верхних дыхательных путях, наличие воспалительных изменений в клиническом анализе крови.

3. Предложена оптимальная тактика проведения антибактериальной и иммунотерапии в динамике патологического процесса при инфекционно-воспалительных заболеваниях у новорожденных детей с учетом эффективности и безопасности использования этих препаратов у новорожденных.

4. С учетом международного и отечественного опыта и на основании проведенных исследований, разработаны клинические протоколы диагностики и лечения пневмонии, омфалита, коньюнктивита, профилактике и лечению заболеваний, вызванных стрептококком группы В.

5. Рекомендуется система аудита инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в родовспомогательных учреждениях различного

функционального уровня, неонатальных стационарах и даны рекомендации по ее использованию.

6. Рекомендуется программа и методологическое обеспечение (материалы) тренинга для медицинских работников по проведению клинического аудита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кудашов Н.И., Зубков В.В. Цефоперазон при пневмонии у новорожденных. // Клиническая антимикробная химиотерапия. - 1999. -Том 1.-№2.-С. 77-78

2. Кудашов H.H., Зубков В.В., Помелова В.Г., Ванько Л.В. Клинико-диагностическая характеристика пневмонии у новорожденных при герпетических инфекциях.//Педиатрия.-2001. —№ 3.- С. 8-13

3. Кудашов Н.И., Зубков В.В., Помелова В.Г. Клинико-диагностические особенности пневмонии у новорожденных детей при хламидийной и герпесвирусной инфекции. // Материалы III Российского форума «Мать и дитя». - Москва. - Октябрь 22-26, 2001. - С.-556

4. Серов В.Н., Тютюник В.Л., Зубков В.В., Зайдиева З.С. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью. //Акушерство и гинекология. - 2002. - № 3. - С. 1621

5. Зубков В.В., Помелова В.Г., Боченкова Т.А., Кудашов Н.И. Диагностика противогерпетических антител в сухом пятне крови в системе мать-новорожденный. // Материалы Поволжской региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии акушерства, гинекологии и детской хирургии». - г.Ульяновск. - 12-14 ноября 2002. -С. 88.

6. Зубков В.В., Помелова В.Г., Бычинкова Т.А., Кудашов Н.И. Диагностика маркеров герпетической инфекции в сухом пятне крови у женщин и их новорожденных детей. //Материалы 5-го Российского Научного Форума Охраны здоровья матери и ребенка. - Москва, 20-23 мая 2003. - С. 106107.

7. Зубков В.В., Помелова В.Г., Быченкова Т.А., Кудашов Н.И. Определение противогерпетических антител в сухом пятне крови у женщин и их новорожденных. //Материалы V Российского Форума «Мать и Дитя». -Москва. - 6-10 октября, 2003. - С.524.

8. Зубков В.В.,Тютюник В.Л., Панченко В.В., Зайдиева З.С. Исходы родов для плода у женщин с плацентарной недостаточностью и/или инфекцией. // Материалы VI Российского Форума «Мать и Дитя». - Москва. - 12-15 октября, 2004.-С.560.

9. Зубков В.В,, Помелова В.Г., Быченкова Т.А., Кудашов Н.И. Проблема неонатального скрининга инфекций в перинатологии. // Материалы VI Российского Форума «Мать и Дитя». - Москва. - 12-15 октября, 2004. -С.579.

10. Зубков В.В., Кудашов Н.И., Тютюнник В.Л. Хламидийно-вирусные инфекции у новорожденных детей, вызывающие пневмонии. //Материалы I Международного Семинара «Инфекции в акушерстве и перинатологии».

- Москва. - 3-6 апреля 2007. - С.58-59.

11. Зубков В.В., Никитина И.В., Майсурадзе В.М., Тютюник В.Л. Исход родов для плода при инфекциях у беременных. // Материалы I Международного Семинара «Инфекции в акушерстве и перинатологии». -Москва. - 3-6 апреля 2007. - С.59-60.

12. Никитина И.В., Зубков В.В., Тютюник В.Л. Катамнестические наблюдения детей у женщин с плацентарной недостаточностью инфекционного генеза. // Материалы I Международного Семинара «Инфекции в акушерстве и перинатологии». - Москва. - 3-6 апреля 2007. -С.109-110.

13. Шубина Т.И. Зубков В.В. Перинатальные исходы при плацентарной недостаточности различного генеза в сочетании с инфекцией в клинике невынашивания беременности. // Материалы I Международного Семинара «Инфекции в акушерстве и перинатологии». - Москва. - 3-6 апреля 2007.

- С. 67.

14. Зубков В.В., Михайлова О.И., Никитина И.В., Тютюнник В.Л. Особенности течения периода новорожденное™ при инфекции у беременной. //Материалы 4-го съезда акушеров-гинекологов России. -Москва. - 30 сентября - 2 октября -2008. - С.97-98

15. Шубина Т.И., Зубков B.B. Особенности перинатальных исходов при плацентарной недостаточности в клинике привычной потери беременности. //Материалы 11 регионарного форума «Мать и дитя».-Сочи.-2008.-С. 115

16. Зубков В.В., Михайлова О.И., Макиева М.И., Тютюнник В.Л. Состояние здоровья детей на первом году жизни, перенесших гипоксию внутриутробно. //Всероссийская научно-практическая конференция «Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья». - Москва. - 30 марта-3 апреля 2009. - С.80-82

17. Зубков В.В. Медицинский аудит и проведение верификационной оценки диагнозов инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных детей. // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. -Том 54.-3-4 - С.128-129.

18. Шубина Т.И., Зубков В.В. Перинатальные последствия плацентарной недостаточности в клинике привычной потери беременности. // Материалы Ш регионального научного форума «Мать и дитя». - Саратов. - 30 июня - 2 июля 2009. - С.323

19. Байбарина E.H., Зубков В.В., Михайлова О.И., Тютюнник В.Л. Состояние здоровья новорожденных, родившихся у женщин с плацентарной недостаточностью и инфекцией. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. - том 54. -№ 5.- С. 14-19.

20. Рюмина И.И., Зубков В.В. Неонатальный аудит антибактериальной терапии при инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных. //Материалы 8-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 20-22 октября 2009. -С.169-170.

21. Байбарина E.H., Рюмина И.И., Зубков В.В. Ошибки и опасности антибактериальной терапии у новорожденных. //Материалы 4-го Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество». -Москва. - 28-29 сентября 2009. - С.5-6.

22. Зубков В.В. Проведение верификационной оценки и медицинский аудит диагнозов инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных детей. //Материалы 10 Юбилейного Всероссийского научного форума конгресса «Мать и дитя». - Москва, 29 сентября - 2 октября 2009. -С.459

23. Зубков В.В., Михайлова О.И. Тютюнник B.J1. Особенности раннего неонатального периода и первого года жизни детей, родившихся у матерей с плацентарной недостаточностью инфекционного генеза.//Вопросы практической педиатрии. - 2010. - № 2. - С.13-17

24. Зубков В.В. Анализ причин ранней неонатальной смертности и пути ее снижения по данным медицинского аудита. //Материалы 4 международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва, 18-21 января -2010. -С.17-18

25. Бубнова Н.И., Михайлова О.И., Тютюнник В Л., Зубков В.В. Репродуктивные потери при внутриутробных инфекциях. //Материалы 4 международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва, 18-21 января 2010.-С.56

26. Зубков В.В. Результаты использования клинического аудита для оптимизации антибактериальной и иммунотерапии у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями. //Материалы III Всероссийского образовательного конгресса: Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии. - Москва 23-26 ноября -2010.-С.163-165

27. Зубков В.В., Рюмина И.И., Непша О.В. Частота внутриутробной колонизации стрептококком группы В у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями при селективном скрининге количественным методом ПЦР в режиме Real-time.//V Региональный научный форум Мать и дитя 28-30 июня. - г.Геленджик. - 2011. - С.302

28. Зубков В.В., Евтеева Н.В., Рюмина И.И. Роль перинатального аудита в снижении частоты инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей.// Материалы ХП научного форума «Мать и дитя». -Москва- 27-30 сентября -2011.-С.462.

29. Зубков В.В., Михайлова О.И., Катуркина A.M., Огай О.Ю.. Тютюнник

B.JI. Роль плацентарной недостаточности в развитии заболеваний новорожденных.// Материалы XII научного форума «Мать и дитя» -Москва.-27-30 сентября-2011.-С.462.

30. Тютюнник В.Л., Михайлова О.И., Катуркина A.M., Зубков В.В. Основные принципы терапии угрожающих преждевременных родов. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - Том 10. — № 4. —

C.63-70.

31. Рюмина И.И., Зубков В.В., Милая О.В., Анкирская A.C., Любасовская Л.А., Прииутневич Т.В. Целесообразность проведения бактериологического исследования крови у новорожденных детей с бронхолегочной патологией.// Материалы Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 80-летию кафедры эпидемиологии и доказательной медицины: «Актуальные проблемы эпидемиологии на современном этапе». - Москва, 13-14 октября 2011. - С.344-345

32. Zubkov V.,Ryumina I., Shukhov V. Clinical audit of antimicrobial therapy in newborn: implementation in practice. //1st Global Forum on Bacterial Infections 3-5 October -2011 -New Delhi India -P. 107

33. Александровский A.B., Дегтярева A.B., Рюмина И.И., Зубков В.В., Крючко Д.С., Кудашов Н.И., Донников А.Е. Протокол диагностики и специфической терапии врожденной цитомегаповирусной инфекции у новорожденных. // Материалы IV Всероссийского образовательного конгресса «Анестезиология и реанимация в акушерстве и неонатологии».

- Москва, 22-25 ноября 2011. - С.123-125.

34. Зубков В.В., Рюмина И.И., Чаусов A.A., Эминова У.Э. Результаты проведения анкетирования врачей педиатров и неонатологов по использованию антибактериальной терапии при инфекционно-воспапительных заболеваниях у новорожденных детей. // Материалы 1 УВссроссийского образовательного конгресса «Анестезиология и реанимация в акушерстве и неонатологии». - Москва, 22-25 ноября 2011.

- С.148-149

35. Серов В.Н., Тютюнник, В.Л., Ефимов Б.А., Зубков В.В. Современные принципы терапии урогенитапьного хламидиоза. // РМЖ Мать и дитя. Акушерство и гинекология. - 2011. - том 19. - № 20. - С. 1244-1248.

36. Зубков В.В., Рюмина И.И., Тютюнник В.Л., Михайлова О.И. Частота развития инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных при плацентарной недостаточности. // Акушерство и гинекология. -2012. -№ 3. - С.65-70

37. Зубков В.В., Шухов B.C., Рюмина И.И. Антибактериальная терапия в неонатологической практике. // Врач. - 2011. - № 13. - С.2-5

38. Шухов B.C., Рюмина И.И., Зубков B.B. Антимикробная терапия распространенных инфекционных заболеваний у детей. // Практическое руководство. - М.: Боргес. - 2011. - 185 с.

39. Рюмина И.И., Зубков В.В., Яковлева М.М. Ранняя анемия у недоношенных новорожденных детей и влияние типов вскармливания на ее развитие.//Врач. - 2012.-№ 1.-С.61-64

40. Зубков В.В., Рюмина И.И., Непша О.С., Катуркина A.M., Тютюнник В.Л. Роль стрептококка группы в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных. II Материалы 6 международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва, 17-20 января 2012. -С.118

41. Орловская И.В., Зубков В.В., Катуркина A.M., Тютюнник B.JI. Влияние плацентарной недостаточности на инфекционные заболевания новорожденных. //Материалы 6 международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва, 17-20 января 2012. - С.122

42. Зубков В.В., Рюмина И.И., Евтеева Н.В. Внедрение инфекционного контроля и роль перинатального аудита в снижении частоты инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей. //Материалы 4 Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням,-Москва, 26-28 марта2012.- С.154

43. Дегтярева A.B., Зубков В.В., Непша О.С., Бурменская О.В., Донников А.Е., Дегтярев Д.Н. Опыт применения ганцикловира при лечении генерализованной формы врожденной цитомегаловирусной инфекции. // Акушерство и гинекология.-2012. -№ 5. -С.103-110

44. Зубков В.В. Пневмония у новорожденных детей. Лекция. //Врач. - 2012. -№ 8. - С.28-32

45. Рюмина И.И., Зубков В.В., Евтеева Н.В. Профилактика, диагностика и лечение омфапита у новорожденных. // Акушерство и гинекология. -2012. -№ 5. - С.68-74

46. Зубков В.В., Рюмина И.И., Припутневич Т.В., Любасовская Л.А. Микробиологический мониторинг в системе инфекционного контроля в неонатологическом стационаре. // Материалы 2-научно-практической конференции с международным участием «Медицина: новое в теории и

клинической практике». - г.Шарджа (ОАЭ), 29 апреля-1 мая 2012. -Академический журнал Западной Сибири. - 2012.- №1.-С.49

47. Любасовская Л.А., Анкирская А.С., Припутневич Т.В., Рюмина И.И., Зубков В.В. Колонизация неферментирующими бактериями детей, госпитализированных в отделение патологии новорожденных перинатального центра 3 уровня.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Том 14. -№ 2,- С.43-44

48. Зубков В.В., Байбарина Е.Н., Рюмина И.И., Дегтярев Д.Н. Диагностическая значимость признаков пневмонии у новорожденных детей.//Акушерство и гинекология. - 2012.-№ 7. -С.68-73

49. Зубков В.В., Рюмина И.И., Евтеева Н.В., Юденков Д.И. Результаты проведения клинического аудита инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных. //Акушерство и гинекология. - 2012. -№7. - С.74-79

50. Baybarina Е., Ryumina I., Zubkov V.,Markelova М. Perinatal audit: important method of improvement of neonatal care. //The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicin Volume 25, Supplement 2, June 2012 XXIII European Congress of Perinatal Medicine Paris, France June 13-16, -2012.-P.2-3

51. Lyubasovskaya L.,Ankirskaya A., Priputnevich Т., Ryumina I., Zavyalova M. and Zubkov V. Nonfermenting Bacteria Colonization of Newborn Infants Hospitalized in the Department of Pathologyof Neonatal Perinatal Centre. //13th Asia-Pacific Congress of Clinical Microbiology and Infection October 25-28, Beijing, China 2012. P.253

52. Зубков B.B., Рюмина И.И., Чаусов A.A., Александровский А.В. Анализ причин нерационального использования антибактериальной терапии в неонатологической практике. //Материалы V Всероссийского образовательного конгресса «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии». - Москва, 27-30 ноября 2012. - С.144-146

53. Зубков В.В., Донников А.Е., Рюмина И.И., Ломова Н.А., Кан Н.И. Патогенетическая значимость полиморфизма генов цитокинов при инфекционно-воспалительных заболеваниях у новорожденных. //Материалы V Всероссийского образовательного конгресса «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» ». - Москва, 27-30 ноября 2012. -С.150-151

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВРТ Вспомогательные репродуктивные технологии

ГБН Гемолитическая болезнь новорожденного

ДНК Дезоксирибонуклииновая кислота

ЗВУР Задержка внутриутробного развития

ИФА Иммуноферментный анализ

1Ь Интерлейкин

ИВЗ Инфекционно-воспалительные заболевания

ИВЛ Искусственная вентиляция

МКБ Международная классификация болезней

НЦ АГиП Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии

НЭК Некротизирующий энтероколит

ОАК Общий анализ крови

ОРВИ Острое респираторно вирусная инфекция

ОИТН Отделение интенсивной терапии новорожденных

ОПНиНД Отделение патологии новорожденных и недоношенных

детей

онмт Очень низкая масса тела

ПЦР Полимеразная цепная реакция

СРАР Постоянное положительное давление в дыхательных путях

пкт Прокальциотонин

РДС Респираторный дистресс-синдром

Бр Специфичность

С-РБ С-реактивный белок

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФПН Фетоплацентарная недостаточность

ЦНС Центральная нервная система

ЦМВ Цитомегаловирусная инфекцией

Бе Чувствительность

ЭНМТ Экстремально низкая масса тела

ЕБЯ Эстрогеновый рецептор

Подписано в печать: 21.03.2013 Объем: 2,0.п.л.' Тираж: 100 экз. Заказ № 45 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru