Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация акушерской тактики при преждевременных родах - роль клинических и молекулярно-генетических факторов

На правах рукописи

ФЕДОТОВСКАЯ Ольга Игоревна

ОПТИМИЗАЦИЯ АКУШЕРСКОЙ ТАКТИКИ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДАХ - РОЛЬ КЛИНИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 СЕН 2014

Москва - 2014

005552321

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Ходжаева Зульфия Сагдуллаевна

кандидат медицинских наук Донников Андрей Евгеньевич

Официальные оппоненты:

Серова Ольга Федоровна - доктор медицинских наук, профессор, Московский областной перинатальный центр, главный врач

Шалина Раиса Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, кафедра акушерства и гинекологии, профессор

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится «21» октября 2014 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.125.01 на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» по адресу 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ь^р;//5С1епзе.ncagp.ru/upfiles/pdf/FedotovskayaOI.pdf

Автореферат разослан « »_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Преждевременные роды (ПР) являются одной из основных проблем современного акушерства во всем мире, по данным ВОЗ ежегодно рождается 12,9 миллионов (9,6%) недоношенных новорожденных (Bulletin of the World Health Organization 2010). ПР являются «большим акушерским синдромом» с вовлечением отцовских, материнских, плодовых и эпигенетических факторов (R. Romero, 2010). Исследования последних лет показали, что предрасположенность к развитию ПР может быть обусловлена взаимодействием средовых и генетических факторов риска (R. Romero, 2010). Генетический вклад матери в развитие ПР описан многими исследователями (J. Plunkett, L. Muglia, 2008; С. Bushimschi, 2008; R. Romero, 2010). В генетических ассоциативных исследованиях, организованных по типу случай-контроль, оцениваются единичные однонуклеотидные замены (SNP) в генах, связанных с различными патогенетическими механизмами, вовлеченными в процесс спонтанных преждевременных родов (J. Plunkett, L. Muglia, 2008; С. Bushimschi, 2008; R. Romero, 2010). Одним из важнейших факторов, традиционно относящихся к средовым воздействиям, является инфекционно-воспалительный фактор, обуславливающий около 30% всех случаев спонтанных преждевременных родов (R. Romero, 2005). Результаты многочисленных исследований, проводимых в разных странах, свидетельствуют о большой генетической гетерогенности разных популяций, что необходимо учитывать при анализе генотипическо-фенотипических ассоциаций. С одной стороны, частота встречаемости определенных генотипов отличается у женщин разных этнических групп, а с другой стороны показано, что один и тот же аллель может быть ассоциирован с противоположными биомолекулярными эффектами у женщин разных этнических групп (S. Fortunato, 2004; R. Menon, 2006; D. Velez, 2009).

Активные молекулярно-генетические исследования в области генетики человека в течение последнего десятилетия индуцировали появления новой области знаний - фармакогенетики, целью которой является изучение влияния особенностей генетики человека на эффективность лекарственных препаратов. Согласно результатам зарубежных исследований (R. Landau, 2005), эффективность токолитической терапии сульфатом гексопреналина при угрожающих ПР зависит от аллельных вариантов гена р2-адренорецепторов (ADRB2) у беременной. В этой связи представляет интерес исследование эффективности токолитической терапии этим препаратом при угрожающих преждевременных родах в зависимости от полиморфизма ADRB2-reHa, являющихся точкой приложения препарата, и полиморфизма генов цитокинов, учитывая ведущую роль инфекционно-воспалительного фактора в генезе ПР, среди популяции российских женщин.

Кроме того, имеющиеся данные относительно генетической природы преждевременных родов рассматривают их в целом с 22 до 36б недель. Вместе с тем, логично было бы предположить вовлеченность различных патогенетических механизмов и различную их значимость в зависимости от сроков ПР: 22-276, 28-336 и 34-36 недель беременности. Подобных данных в доступной литературе нами не было выявлено.

Цель исследования: оптимизация акушерской тактики при ПР на основании изучения клинических и молекулярно-генетических факторов и влияния полиморфизма генов ADRB2 и цитокинов на длительность пролонгирования беременности после проведения острого токолиза.

Задачи исследования:

1. Представить сравнительную клинико-анамнестическую характеристику беременных с ПР и своевременными родами.

2. Выявить факторы, ассоциированные со спонтанными ПР с интактными плодными оболочками для разных сроков беременности.

3. Изучить полиморфизм генов цитокинов у обследованных беременных и выявить полиморфизмы, ассоциированные с развитием ПР в зависимости от срока беременности.

4. Изучить фармакогенетику токолитической терапии ß2-адреномиметиком (гексопреналина сульфатом) на основании исследования полиморфизма генов цитокинов и ß2 - адренорецепторов.

5. На основании полученных данных разработать схему обследования женщин при подготовке к беременности для выделения таргетной группы и определения персонализированных методов вторичной профилактики преждевременных родов.

Научная новизна

Показана роль наследственной предрасположенности со стороны обоих супругов к ПР. Впервые получены данные по генетическим и средовым факторам риска ПР у славянской популяции российских женщин, которые позволяют сделать вывод о весомой роли полиморфизма генов цитокинов в развитии преждевременной родовой деятельности. Впервые изучена роль полиморфизма генов цитокинов для разного гестационного срока ПР. Впервые оценен эффект токолитической терапии р2-адреномиметиком сульфатом гексопреналина (гинипралом) и перспектива длительного пролонгирования беременности у пациенток славянской популяции с угрожающими ПР в зависимости от полиморфизма генов цитокинов.

Практическая значимость

Проведенные исследования дают возможность прогнозировать риск развития преждевременных родов у таргетной группы женщин на этапе планирования и в ранние сроки беременности, что позволит более обоснованно выбирать тактику ведения пациенток и проводить профилактические мероприятия до развития клинических признаков угрожающих ПР. Молекулярно-генетическое обследование женщин с отягощенным анамнезом (по совокупности анамнестических факторов) на полиморфизм генов цитокинов (IL6, VEGFA, ILIO, IL1R1 (IL1RA), IL1RN, IL12B, IL18, BSG)

5

позволит сформировать группу пациенток для проведения тщательного мониторинга, в первую очередь, инфекционного и назначения профилактической медикаментозной терапии. Токолитическая терапия с учетом фармакогенетики препарата будет способствовать

персонализированной лечебной тактике, снижению частоты ПР и связанных с ними перинатальных и отдаленных осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1. Преждевременные роды являются «большим акушерским синдромом» с весомым генетическим, в первую очередь, материнским вкладом. Поздний и ранний репродуктивный возраст, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, неблагоприятные социально-экономические условия жизни матери, а также недоношенность в анамнезе, как по материнской, так и по отцовской линии являются статистически значимыми факторами, ассоциированными с преждевременными родами.

2. Наличие генотипов G/C и С/С гена IL18:-137 G>C ассоциировано с преждевременными родами . В 22-27б недель наиболее значимы: аллель С гена IL1R1: -15858 ОТ [Pstl 1970], аллель G и генотип G/G гена IL6:-174 G>C, аллель А и генотип А/А и А/С гена IL10:-592 А>С. Для родов в 28-336 недель наиболее значим аллель С гена IL12B.-1188 А>С. Аллель С гена IL6:-174 G>C играет протективную роль в развитии ПР у славянской популяции российских женщин.

3. Предикторами наступления родов в течение 7 дней независимо от срока беременности являются генотип Т/Т полиморфизма гена BSG 3800 С>Т и аллель А полиморфизма гена IL10-592. Аллель Т полиморфизма reHalLIRl -158580Т ассоциирован с успешным пролонгированием беременности до 34 недель. Связи полиморфизма генов ADRB2: 79 OG (Gln27Glu) и ADRB2: 491 ОТ (Thrl64Ile) с длительностью пролонгирования беременности после острого токолиза у славянской популяции российских женщин не выявлено.

4. Влияние полиморфизма генов цитокинов на длительность пролонгирования беременности после острого токолиза р2-адреномиметиком гексапреналина сульфатом зависит от срока его проведения. Генотипы 1Ь1ЯЫ: 390 С/С и УЕСРА:93б С/С являются предикторами наступления родов в пределах 7 дней, при проведении токолиза в 22-276 недель беременности. При проведении токолиза в более поздние сроки подобной связи не отмечено. Фармакогенетический подход учитывает индивидуальные особенности организма женщины, обеспечивает выбор препарата с максимальной эффективностью и является основой персонализированной медицины.

Личный вклад автора Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании и лечении пациенток, в сборе биологического материала. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на клинической конференции первого акушерского отделения патологии беременности (05.12.2013) и на заседании апробационной комиссии Центра (20.01.2014).

Внедрение в практику Разработанные принципы ведения пациенток по разработанной нами схеме (приложение) для профилактики преждевременных родов внедрены в практику первого акушерского отделения патологии беременности ФГБУ

«Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 145 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, схемы обследования и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 183 источника, из них 10 отечественных и 173 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Данное исследование проводилось в двух направлениях: первое —

исследование «случай-контроль» у женщин с активными с преждевременными

родами, второе - молекулярно-генетическое исследование в условиях острого

токолиза (рис.1).

Рис. 1. Дизайн проведенного исследования

Критериями включения в оба исследования служили спонтанная родовая

деятельность, одноплодная беременность, принадлежность к славянской

8

популяции в трех поколениях, информированное согласие женщины на участие в исследовании, дополнительными критериями для группы угрожающих ПР были наличие регулярных (хотя бы 2 в течение 15-20 мин) схваток, укорочение шейки матки менее 2,5 см или открытие маточного зева менее 2-3 см. Критерия исключения также были одинаковыми: многоплодная беременность, беременность после ВРТ, задержка роста плода, пороки развития репродуктивной системы у матери, значимые пороки развития у плода, преэклампсия средней и тяжелой степени, частичная/тотальная отслойка плаценты, преждевременный разрыв плодных оболочек, пациентки на иммуносупрессивной терапии, острое инфекционное заболевание или активация хронической инфекции с подъемом температуры выше 37,5°С, сахарный диабет, тяжелые экстрагенитальные заболевания. Дополнительными критериями для группы угрожающих ПР были противопоказания к назначению гексопреналина сульфата. Исследование проводилось в ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России и Родильном доме при 8ГБ с 10.10.2010 по 10.06.2013гг. У всех женщин подробно изучены особенности семейного анамнеза и собственного анамнеза с акцентом на наличие ПР, социального статуса, исходной клинической характеристики беременной женщины, особенностей течения беременности и срока родов. Всем пациенткам, включенным в исследование, сразу после родов был проведен забор венозной крови в вакуумную пробирку, содержащую ЭДТА в качестве антикоагулянта для генотипирования методом ПЦР с анализом кривых плавления. Был изучен полиморфизм следующих генов: IL6, TNF, VEGFA, ILIO, IL1B, IL1R1 (IL1RA), IL1RN, IL12B, IL18, BSG, ADRB2.

В работе были применены следующие методы обработки данных: критерий Шапиро-Уилка для проверки на нормальность распределения, критерий х2 Для таблиц сопряженности признаков 2*2 и 2*3, в том числе с использованием поправки Бонферрони, сравнительный анализ переменных с помощью параметрического Т-критерия Стьюдента или непараметрического

э

критерия Маниа-Уитни для несвязанных; расчет отношения шансов (при анализе бинарных признаков). Анализ неравновесности сцепления с помощью свободно-распространяемого продукта Haploview версии 4.2. применялся для статистической обработки генетических данных. Для автоматизации статистической обработки использовали статистический пакет Statistica 8 for Windows 8.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно полученным результатам, младший репродуктивный возраст

наиболее часто ассоциировался с ранними ПР(р<0,01), а поздний

репродуктивный возраст - с поздними ПР(р<0,01). Кроме того, статистически

значимыми факторами, ассоциированными с ПР, являлось: отсутствие

мужа(р<0,01), а нахождение в гражданском браке не было статистически

значимым фактором риска ПР. Низкий уровень образования также явился

статистически значимым фактором для очень ранних и ранних

преждевременных родов (р<0,01). ПР в анамнезе статистически значимо чаще

были у женщин во всех подгруппах преждевременных родов по сравнению с

группой контроля(р<0,01), что согласуется с литературными данными (С.Р.

Chen, 1996; G.S. Berkowitz, 1998; N. Nguyen, 2004, С.С. Lo , 2007; J. McManemy,

2007). Позднее начало, длительное становление и большая длительность

менструального цикла статистически значимо чаще встречались у пациенток из

группы ПР, что косвенно указывает на первичность гормонального дисбаланса,

который, в свою очередь, является одним из доказанных факторов риска

преждевременных родов (Ip. Marisa, 2010). Аборт и самопроизвольный

выкидыш в анамнезе являются достоверными факторами риска ПР, что

согласуется с данными литературы (R.L. Goldenberg, 2008). Анализ

перенесенной гинекологической патологии обследованных женщин позволил

выявить статистически значимые признаки для женщин в группах очень ранних

и ранних преждевременных родов: хронический эндометрит и

сальпингоофорит, наличие микоплазменной и уреаплазменной инфекции в

значимом титре(>106). Кроме того, в группах женщин, родивших до 34 недель,

ю

статистически значимо чаще имели место операции на матке и придатках. Осложнения беременности, оказывающие статистически значимое влияние на срок родов по данным нашего исследования, явились курение во время беременности, инфекционные осложнения в 1 триместре (ОРЗ и уреаплазмоз), угроза прерывания беременности независимо от срока, истмико-цервикальная недостаточность. Инфекционные осложнения первого триместра ассоциированы с развитием очень ранних преждевременных родов.

Помимо выявления клинико-анамнестических факторов, ассоциированных с ПР, в рамках первого направления исследования мы провели генетическое обследование и сравнили частоту встречаемости полиморфизма генов у женщин с ПР и со своевременными родами. Наиболее четкая ассоциативная связь была выявлена между полиморфизмом 1Ь18:-137 ОС ПР. При анализе распределения генотипов полиморфизма 1Ы8:-137 ОС аллель С чаще присутствовал в генотипе пациенток, родивших преждевременно, генотипическая частота составила 40% против 28% в группе контроля (р=0,03). Согласно аутосомно-доминантной модели наследования наличие генотипов О/С и С/С ассоциировано с преждевременными родами (СЖ=2,96 (1,28-6,85), р=0,009). Аллель С гена 1Ы8:-137 в>С преобладал при ранних ПР - 41%, при родах после 34 недель его генотипическая частота была несколько ниже - 37%, тогда как при очень ранних ПР она составляла лишь 23%, что отражает различный вклад данного полиморфизма в развитие ПР в зависимости от срока беременности.

В отдельную группу нами были выделены женщины, с очень ранними (до 28 недель беременности) ПР, для которых характерны наиболее неблагоприятные перинатальные исходы. Наиболее четкая ассоциативная связь с очень ранними ПР обнаружена у полиморфизмов генов ПЛШ: -15858 С>Т , 1Ь6:-174 0Си ПЛ0:-592 А>С.

В нашем исследовании было выявлено, что аллель С гена ПЛШ, также

известного как С0121а- мощного провоспалительного агента, ассоциирован с

развитием ПР. Генотипическая частота аллеля ПЛШ: -15858С уменьшается с

11

увеличением срока беременности (80% при очень ранних ПР против 60% при родах после 28 недель, р=0,04). Распределение генотипов поддерживает эту тенденцию: генотип С/С встречается при очень ранних ПР в 60% случаев, при ранних ПР - в 36,7%, а при поздних ПР - лишь в 26,7% случаев. Таким образом, влияние аллеля С на развитие преждевременных родов обратно пропорционально сроку беременности.

При сравнении очень ранних ПР с группой женщин, родивших после 28 недель, обнаружено статистически значимое повышение генотипической частоты аллеля -174G гена IL6 (77% против 59%, р=0.05). Та же тенденция распространялась на частоту генотипа G/G: при очень ранних ПР он встречался в 53,3%, а при ПР после 28 недель - лишь в 31% случаев. Аллель G полиморфизма гена IL6:-174 G>C был ассоциирован с очень ранними ПР. Соответственно, аллель С IL6:-174 G>C играл протективную роль в плане ПР.

Согласно аутосомно-доминантной модели генотипы А/А и А/С полиморфизма IL10:-592 А>С также были ассоциированы с очень ранними и ранними ПР (OR=3,89 (1,01-14,90), р=0,03). При углубленном анализе распределения аллелей и генотипов полиморфизма ILI0:-592 А>С было выявлено, что частота встречаемости аллеля А снижалась с увеличением срока ПР. Распределение генотипов поддерживало эту закономерность: генотип А/А при очень ранних ПР встречался в 20% случаев, при ранних ПР - лишь в 6,7% случаев, тогда как при поздних ПР вообще не был обнаружен.

Среди пациенток, родивших до 34 недель, преобладал аллель С полиморфизма IL12B:-1188 А>С, генотипическая частота аллеля С была 22% у пациенток, родивших до 34 недель против 7% среди пациенток с поздними ПР (р=0,05). При этом статистически значимых различий между очень ранними и ранними ПР по распределению аллелей и генотипов полиморфизма IL 12В:-1188 А>С нами выявлено не было.

Согласно доказательным данным, пролонгирование беременности после

проведения острого токолиза (для профилактики РДС плода) не превышает 7

дней. Однако опыт показывает, что беременность может быть

12

пролонгирована и на более продолжительный период. Такая ситуация по мнению ряда авторов обусловлена индивидуальными генетическими особенностями беременных (R. Landau, 2005). Поэтому следующим этапом нашего исследования было изучение возможных молекулярно-генетических факторов, влияющих на пролонгирование беременности после проведения острого токолиза. Были обследованы 158 женщин: 103 беременные женщины с угрожающими ПР и 55 женщин, родившие преждевременно и не успевшие получить токолитическую терапию, т.к. поступили в активной фазе родов. В качестве токолитика всем был назначен гексопреналина сульфат в стандартной дозе. Возрастное распределение обследованных женщин статистически не различалось. Пациентки с угрожающими ПР статистически значимо не отличались от группы контроля ни по одному из клинико-анамнестических и молекулярно-генетических признаков, а потому наличие дополнительных факторов, которые сами по себе могли бы привести к неэффективности токолитической терапии, практически исключалось.

Нами был проведен статистический анализ связи полиморфизма генов ß2-

адренорецепторов: ADRB2: 79 OG (Gln27GIu) и ADRB2: 491 С>Т (Thrl64Ile) и

длительности пролонгирования беременности после острого токолиза у

женщин с угрожающими ПР. В противовес зарубежным авторам, достоверных

различий в распределении аллелей и генотипов данных полиморфизмов среди

женщин, у которых роды произошли в течение 7 дней после острого токолиза

по сравнению с теми, кому удалось пролонгировать беременность > 7 дней и

>34 недель, выявлено не было. Из всех изученных полиморфных локусов нами

была выявлена взаимосвязь с длительностью пролонгирования беременности

для трех генов: ген BSG, кодирующий экстрацеллюлярный индуктор

матриксных металлопротеиназ и гены цитокинов ILIO и IL1R1, участвующие в

регуляции иммунного ответа. Для гена BSG наличие редкого генотипа 3800 Т/Т

статистически значимо было ассоциировано с наступлением родов в течение <7

дней после острого токолиза (OR=5,18 (1,01-26,61), р=0,03, согласно

аутосомно-рецессивной модели). Анализ распределения аллелей и генотипов

13

генов цитокинов выявил, что аллель А и генотипы А/А и А/С гена IL10:-592 А>С, согласно аутосомно-доминантной модели, были ассоциированы с наступлением родов в течение <7 дней после острого токолиза (OR=3,I2 (0,8811,06) р=0,05). Нами также было выявлено, что наличие генотипа Т/Т гена IL1R1-15858, согласно аутосомно-рецессивной модели, ассоциировано с длительным пролонгированием беременности (OR=4,62 (1,17-18,20) р=0,02). У носительниц генотипа Т/Т не было отмечено ни одного случая ПР в течение <7 дней после проведения острого токолиза, а пролонгировать беременность >34 недель удалось в 90% случаев. Также было обнаружено, что при проведении острого токолиза в 22-276 недель, у пациенток с генотипом ILIRN: 390 С/С и VEGFA:936 С/С роды наступили в течение 7 дней. При остром токолизе, проведенном после 28 недель полиморфизм генов IL1RN и VEGFA не оказывал статистически значимого влияния на сроки наступления родов, это может быть связано с тем, что роль инфекции в развитии ПР снижается в третьем триместре беременности, и, как следствие, снижается значимость генетически обусловленной восприимчивости к инфекционным агентам.

Таким образом, проведенные молекулярно-генетических исследования позволили уточнить патогенез спонтанных ПР, а также явились предпосылкой к разработке персонализированных лечебных мероприятий, что повысит эффективность акушерской тактики при ПР .

ВЫВОДЫ

1. Преждевременные роды являются «большим акушерским синдромом» с весомым генетическим, в первую очередь, материнским вкладом. Поздний или ранний репродуктивный возраст, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, неблагоприятные социально-экономические условия жизни матери, а также недоношенность в анамнезе, как по материнской, так и по отцовской линии являются факторами, повышающими риск преждевременных родов.

2. Полиморфизм генов цитокинов детерминирует риск развития преждевременных родов. Согласно аутосомно-доминантной модели наследования наличие генотипов С/С и G/C гена IL18:-137 G>C ассоциировано с преждевременными родами (OR=2,96 (1,28-6,85), р=0,009). Аллель С гена IL6:-174 G>C играет протективную роль в развитии ПР у славянской популяции российских женщин

3. Роль полиморфизма генов цитокинов в развитии преждевременной родовой деятельности зависит от срока беременности. В 22-276 недель наиболее значимы: аллель С гена IL1R1: -15858 С>Т [Pstl 1970], аллель G и генотип G/G гена 1L6:-174 G>C, аллель А и генотип А/А и А/С гена IL10:-592 А>С. Для родов 28-336 недель наиболее значимой оказалась аллель С гена IL12B:-1188 А>С.

4. При проведении токолиза в 22-276недель роды в течение 7 дней наступают в 3 раза чаще (24%), чем при проведении терапии в 28-336недель беременности (7%). Вероятность пролонгирования беременности >34 недель выше при более позднем проведении токолиза(70% против 46%) ( OR=0.36 (0.15-0.87), р=0,03).

5. Значимыми факторами риска наступления родов в течение <7 дней после проведения острого токолиза являются генотип Т/Т гена BSG 3800 (OR=5,18 (1,01-26,61), р=0,03), аллель А и генотипы А/А и А/С гена 1L10-592 (OR=3,12 (0,88-11,06), р=0,05,), а наличие генотипа Т/Т гена IL1R1-15858 С>Т, напротив, указывает на высокую вероятность(90%) пролонгирования беременности >34 недель((Ж=4,62 (1,17-18,20), р=0,02).

6. При проведении острого токолиза в 22-27б недель, у пациенток с генотипом IL1RN: 390 С/С и VEGFA-.936 С/С роды статистически значимо чаще наступают в течение 7 дней, а при остром токолизе, проведенном после 28 недель полиморфизм генов IL1RN и VEGFA не оказывают статистически значимого влияния на сроки наступления родов.

7. Адекватная оценка статистически значимых клинико-

анамнестических особенностей для славянской популяции российских женщин

15

позволяет осуществлять отбор пациенток для проведения молекулярно-генетического исследования и осуществления своевременной медикаментозной профилактики преждевременных родов.

8. Своевременная оценка индивидуальной фармакогенетики ß2-адреномиметиков помогает выработать более эффективную терапевтическую тактику, что способствует улучшению перинатальных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При анализе клинико-анамнестических данных важно учитывать факты ПР в роду, а также недоношенность при рождении не только у матери, но и у отца ребенка.

2. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, старший и младший репродуктивный возраст, повышенный ИМТ, хирургические вмешательства на матке и придатках являются статистически значимыми факторами, ассоциированными с ПР.

3. Для своевременного прогнозирования преждевременных родов в комплексе обследования беременных или в рамках прегравидарной подготовки для женщин среднего и высокого риска по совокупности клинико-анамнестических данных целесообразно включать молекулярно-генетическое исследование полиморфизма генов цитокинов для определения индивидуальной предрасположенности к преждевременным родам (приложение).

4. При выявлении генотипа С/С и G/C гена IL18:-137 G>C, связанного с высоким риском преждевременных родов показан углубленный клинико-инфекционный мониторинг начиная с этапа подготовки и на ранних сроках беременности, а также тщательный контроль за состоянием шейки матки начиная с 22 недель беременности.

5. При выявлении полиморфизмов генов цитокинов: BSG 3800Т/Т, ILIO: -592 А/А или А/С, IL1RN:390 С/С и VEGFA:936 С/С, целесообразно применить альтернативные схемы токолиза.

6. При наличии генотипа Т/Т гена IL1R1-15858 ОТ у женщин с угрожающими преждевременными родами рекомендуется в качестве токолитика использовать р2-адреномиметики в виду их высокой эффективности у данного контингента женщин.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ходжаева, З.С. Медикаментозная терапия угрожающих преждевременных родов (обзор литературы) / З.С. Ходжаева, О.И. Федотовская, A.M. Холин // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 5. - С. 1722.

2. Молекулярно-генетические предикторы эффективности токолитической терапии в пролонгировании беременности при угрожающих преждевременных родах/ Г.Т. Сухих, З.С. Ходжаева, А.Е. Донников, Д.Ю. Трофимов, A.C. Оленев, О.И. Федотовская // Акушерство и гинекология. -2014,-№2.-С. 27-34.

3. Ходжаева, З.С. Клинико-анамнестические особенности женщин с идиопатическими преждевременными родами на примере славянской популяции / З.С. Ходжаева, О.И. Федотовская, А.Е. Донников // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 3. - С. 28-32.

4. Федотовская, О.И. Современные подходы и перспективы определения риска преждевременных родов / О.И. Федотовская, З.С. Ходжаева, А.Е. Донников // VI международный конгресс по репродуктивной медицине: материалы конгресса. - Москва, 2012. - С. 324

5. Genetic studies in preterm birth: the Russian experience / 3.C. Ходжаева, А.Е. Донников, О.И. Федотовская, И.А. Ушакова, A.M. Холин, Г.Т. Сухих // XI Всемирный перинатальный конгресс: материалы конгресса. -Москва, 2013. URL:http://www.degruyter.com/view/j/jpme.2013.41.issue-sl/issue-files/jpme.2013.41. issue-sl. xml.

6. Genetic study of spontaneous preterm labor with intact fetal membranes

/З.С. Ходжаева, А.Е. Донников, O.II. Федотовская, Г.Т. Сухих // The 18th

17

Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility(COGI). Vienna, Austria, 2013. - P. 100

Приложение

Схема обследования женщин при подшювке к беременности

ПР в роду/ в анамнезе/недоношенность одного из гупругов

Клинико-анамнестическис факторы риска ПР

Подписано в печать: 19.08.2014

Объем; 1,0 п. л. Тираж: 120 экз. Заказ № 2111 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. (495) 363-78-90; www.reglet.ru