Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Оптическая когерентная томография сетчатки в ранней диагностике нейродегенеративных изменений при демиелинизирующих заболеваниях

На правах рукописи

Синеок^Евгения Витальевна

ОПТИЧЕСКАЯ КОГЕРЕНТНАЯ ТОМОГРАФИЯ СЕТЧАТКИ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

14.01.07 - глазные болезни 14.01.11 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

22янв т

005557958

Самара - 2015

005557958

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Малов Игорь Владимирович доктор медицинских наук Власов Ян Владимирович Официальные оппоненты:

Каменских Татьяна Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра глазных болезней, заведующая кафедрой. Спирин Николай Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия», кафедра нервных болезней и медицинской генетики, заведующий кафедрой.

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Казань.

Защита состоится « 19 » февраля 2015 года в 1000 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.02 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 443079, г. Самара, проспект К. Маркса, 165 «Б».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443001, г. Самара, улица Арцыбушевская, 171 http://www.samsmu.ru/science/referats/2014/sineok,).

Автореферат разослан « >с£/ 201

Ученый секретарь диссертационного совет; доктор медицинских наук, профессор

Садыков М. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования.

Распространенность демиелинизирующих заболеваний за последние десять лет выросла на 5-15% по всему миру, составив в среднем 50 больных на 100 тыс. населения (Завалишин И.А и др., 2014; Бойко А.Н., Гусев Е.И., 2004). Среди основных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ДЗЦНС) на первом месте стоит рассеянный склероз, ранняя диагностика которого особенно актуальна, так как заболевание приводит к развитию частичной или полной потери трудоспособности, снижению качества жизни, инвалидности в молодом возрасте (Захаров A.B., Повереннова И.Е., Власов Я.В., 2013). В России, среди больных рассеянным склерозом по разным регионам инвалидность достигает в среднем 78% и более (Бойко А.Н., Гусев Е.И., 2004; Карнаух В.Н., 2010). Все чаще PC выявляется как у детей от 10 месяцев до 16 лет, так и у пациентов старше 50 лет (Гусева М.Р. и др. 1999; Тотолян H.A., Скоромец A.A., 2009).

В настоящее время, в основе диагностики ДЗЦНС лежит магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга, а также методы повышающие ее чувствительность и достоверность (Гусев Е.И., 2004; Захаров A.B., 2010; Власов Я.В., 2011; Balcer L.J., 2003; Fjeldstad С.,2011). Так же, к методам диагностики ДЗЦНС можно отнести позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) головного мозга (Столяров И.Д., Бойко А.Н. 2008) и томограф антистоксового комбинированного рассеивания (CARS microscopy) с аксиальным и боковым разрешением в среднем в 0,75 и 0,23 мкм (Cheng J.X., 2004; Fu Y., 2008). Однако, существенным недостатком указанных методик исследования центральной нервной системы является проведение исследования на поздней стадии заболевания, при наличии выраженной клинической картины парезов и параличей, а также относительно высокой стоимости процедуры и расходных материалов, особенно в случае многократного проведения исследования и динамического наблюдения за пациентом (Столяров И.Д., Бойко А.Н. 2008).

К ранним функциональным методам диагностики ДЗЦНС относят такие методики, как: вызванные потенциалы, в частности зрительные вызванные

потенциалы (ЗВП) (Шмидт Т.Е., 1999; Naismith R.T. et al., 2009); определение критической частоты слияния световых мельканий (КЧСМ) (Матюшко Н.Г.,1990; Роженцов В.В., 2010; Daley M.L., et al. 1979); методы цветовой кампиметрии (Романова Е.В.,2002); определение пространственной контрастной чувствительности (ПКЧ) (Романова Е.В., 2002; Baier M.L., 2005); методы иммунологической диагностики спинно-мозговой жидкости и периферической крови (Столяров И.Д., Бойко А.Н. 2008, Завалишин И.А., 1992. Oreja-Guevara С, et al. 2012).

Однако, по мнению ряда исследователей ЗВП имеет низкую специфичность, так как подобные изменения наблюдаются при других заболеваниях зрительного нерва, в том числе при глаукоме, заболеваниях сетчатки (Naismith R.T., et al. 2009). Также важно, что, несмотря на изменения амплитуды и латентного периода ЗВП у больных РС, существует ряд работ не подтверждающие достоверную связь изменения ЗВП с нейродегенерацией в ЦНС (Parisi V. 1999; Porciatti V., 1996; Wang J. et al. 2012). Существенным недостатком метода КЧСМ является субъективная оценка метода, напрямую зависящая от степени снижения зрения (Матюшко Н.Г.,1990). Методы статической и кинетической периметрии также неспецифичны, так сужение полей зрения на цвета может наблюдаться в 63% случаев, но чаще, в 90% случаев, поля зрения остаются в норме, при сохранении высокой остроты зрения до 0,8-1,0. (Коваленко А.В., Бисага Г.Н. 2011). Иммунологические изменения спинномозговой жидкости и периферической крови не являются специфичными и не исключают наличие других воспалительных заболеваний ЦНС (Столяров И.Д., Бойко А.Н., 2011).

Перспективным методом диагностики нейродегенерации при демиелинизирующем процессе в ЦНС является оптическая когерентная томография (ОКТ) глазного дна, позволяющая количественно и качественно оценивать степень истончения слоев сетчатки (Green A. J. 2012; Syc S.B., et al., 2012). По мнению разных исследователей, в норме толщина СНВС по данным спектрального ОКТ колеблется от 92,5 до 153 мкм (в среднем 111,11 ± 11,42 мкм (Pinilla I., 2012; Schuman J.S. 1996; Pueyo V,2008). При ДЗЦНС истончение СНВС достигает пределов от 64.4 до 102.3 мкм (в среднем 82.73 ± 10.73 мкм (Parisi, 1999, Cettomai D. 2008; Pueyo V, 2008). При оптикомиелите Девика истончение СНВС выше, чем при РС, в среднем составляет 56,7-65,44 мкм по сравнению с ремиттирующей формой РС 83,85-88,3 мкм (Naismith, R.

4

Т., 2009; Ratchford J. N., 2009; Merle H. 2008). Также при ДЗЦНС уменьшается толщина макулы на 7-10 мкм и объем макулы до 34% у больных PC (Burkholder В.М., 2009; Gugleta К, 2008).

Большинство авторов отмечают не только истончение СНВС, но также истончение ганглионарного слоя, внутреннего ядерного слоя, внутреннего плексиформного слоя (Syc S.B., et al., 2012; Saidha S et al., 2011, 2012; Нероев В.В.,2010; Давыдовская M.B. и др. 2012; Walter S.D., 2012; Fernandes D.B., 2013; Jeanjean L, 2008). В настоящее время, ряд авторов указывают, что оценка толщины ганлионарного и внутреннего ядерного слоя (GCIP) является чувствительным маркером нейродегенерации при демиелинизирующем процессе ЦНС по сравнению с СНВС (Syc S.B., et al., 2012; Walter S.D., 2012; Fernandes D.B., 2013; Saidha S, 2012) и возможно, может быть маркером оценки эффективности лечения ДЗЦНС (Green A. J. 2012 ; Syc S.B., et al., 2012).

Несмотря на высокую информативность, чувствительность и специфичность метода ОКТ отсутствуют какие-либо диагностические критерии характерные для ДЗЦНС, разнородны абсолютные значения толщины сетчатки и ее слоев (Коваленко A.B., Бисага Г.Н. 2011). Истончение слоев сетчатки также наблюдается при сахарном диабете 1 и 2 типа (Dijk H.W. et. al., 2010, Araszkiewicz A., et al. 2012), болезни Альцгеймера (Galetta К. М. 2011; Xue-Fei Не, et al. 2012), болезни Паркинсона (Galetta К. М. 2011; Inzelberg R, 2004); наследственных заболеваниях ЦНС (Galetta К. М. 2011); при хиазмальной компрессии (Moon С.Н., 2012); частичной атрофии зрительного нерва, вследствие ишемической нейрооптикопатии (Galetta К. М. 2011).

Таким образом, актуальны дальнейшие исследования сетчатки у больных ДЗЦНС для поиска и разработки методов ранней диагностики заболевания на основе оптической когерентной томографии.

Цель работы

Повышение эффективности диагностики нейродегенеративных изменений при демиелинизирующих заболеваниях центральной нервной системы на основе оптической когерентной томографии сетчатки.

Достижению цели способствовало решение следующих задач:

1. Исследовать особенности традиционных офтальмологических исследований в диагностике больных с оптическим невритом, больных рассеянным склерозом и клиническим изолированным синдромом.

2. Исследовать клинические и диагностические особенности неврологического дефицита у больных рассеянным склерозом, клиническим изолированным синдромом.

3. Исследовать слой нервных волокон сетчатки с помощью оптической когерентной томографии у больных рассеянным склерозом, клиническим изолированным синдромом и оптическим невритом.

4. Разработать способ диагностики нейродегенерации сетчатки и провести комплексный анализ слоев сетчатки у больных рассеянным склерозом, клиническим изолированным синдромом и оптическим невритом.

Научная новизна

Разработан способ ранней диагностики нейродегенерации сетчатки на основе оптической когерентной томографии глазного дна, который позво ляет с высокой специфичностью выявлять больных с демиелинизирующими изменениями центральной нервной системы.

Впервые разработана и апробирована программа комплексного анализа слоев сетчатки для электронно-вычислительных машин, позволяющая выявить особенности нейродегенерации сетчатки (Свидетельство на «Программу диагностики сетчатки таза» №2013615756 от 19.06.2013)

Выявлены особенности нейродегенеративных изменений в сетчатке при демиелинизирующих заболеваниях центральной нервной системы.

Ретроспективный анализ позволил выявить по Самарской области малосимптомное течение ретробульбарного неврита у больных РС, КИС.

Практическая значимость

1. Проведенное нами исследование показывает значимость традиционных офтальмологических методов диагностики, которые совместно с оптической когерентной томографией сетчатки обладают высокой чувствительностью и

специфичностью в диагностике нейродегенеративных изменений при демиелинизирующих заболеваниях центральной нервной системы.

2. Исследование сетчатки с помощью оптической когерентной томографии позволяет уточнить диагноз рассеянного склероза и предложить дополнительные критерии диагностики нейродегенеративных изменений демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы.

3. Программа ЭВМ для послойного комплексного анализа сетчатки повышает эффективность диагностики нейродегенеративных изменений при демиелинизирующих заболеваниях и расширяет возможности метода оптической когерентной томографии независимо от производителя прибора.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Целесообразность и эффективность диагностики нейродегенеративных изменений при демиелинизирующих заболеваниях на основе оптической когерентной томографии сетчатки.

2. Использование программы для электронно-вычислительных машин «Программа диагностики сетчатки глаза» в комплексном анализе сетчатки больных демиелинизирующими заболеваниями ЦНС.

3. Способ диагностики нейродегенерации сетчатки, основанный на качественном и количественном анализе изображения слоев сетчатки.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на международной конференции «Нейроиммунология 2011» (Санкт-Петербург, 2011), на международной конференции «Нейроофтальмология 2013» (Москва, 2013), всероссийской конференции «Экология и здоровье человека» (Самара, 2012).Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников кафедры офтальмологии, кафедры глазных болезней ИПО, кафедры неврологии и нейрохирургии (Протокол № 19 от 2.06.2014).

Связь исследования с проблемными планами

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет».

Номер государственной регистрации 01201167495.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 14 работах, из них 5 в изданиях, рекомендуемых ВАК, получено одно свидетельство на программу ЭВМ. «Программа диагностики сетчатки таза» №2013615756 от 19.06.2013

Внедрение результатов исследования

Результаты научных исследований внедрены в практическую работу кафедры глазных болезней ИПО Самарского государственного медицинского университета, офтальмологического отделения Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина, включены в программы обучения интернов, клинических ординаторов, аспирантов Самарского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 171 странице компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, плавы материал и методы исследования, ч етырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 52 таблицами, 43 рисунками. Список литературы содержит 185 источников, из них 55 отечественных и 130 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедре глазных болезней Института профессионального образования Самарского государственного медицинского университета, на базе глазного отделения Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина. Результаты работы основаны на обследовании и наблюдении 317 (622 глаза) пациентов. В контрольную группу были включены 105 (209 глаз) относительно здоровых лиц. Критерием включения были острота зрения 0,6-1,0 без коррекции и с коррекцией в пределах от -0,5 до -3,5 дптр, нормальное ВГД, отсутствие изменения поля зрения по данным кинетической периметрии, отсутствие изменений со стороны глазного дна по результатам офтальмоскопии, отсутствие глаукомы, аутоиммунных заболеваний, сахарного диабета, заболеваний ЦНС.

В основную группу были включены 114 (224 глаза) пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза. Критерием отбора основной группы являлись: установленный диагноз рассеянного склероза на основании данных МРТ головного мозга и заключения невролога в соответствии с критериями W.I. McDonald (2005), отсутствие патологических изменений сетчатки. Критериями исключения были демиелинизирующий процесс в сочетании с онкологией, токсическим повреждением центральной нервной системы. В сравнительную группу были отобраны 52 (98 глаз) пациента с оптическими невритами с отсутствием патологических изменений на МРТ головного мозга и 46 (91 глаз) пациентов с клиническим изолированным синдромом, подтвержденным на МРТ головного мозга и заключением невролога. Критерием отбора являлись: диагноз оптического неврита невыясненной этиологии. Критериями исключения были оптические невриты токсического происхождения.

Всем пациентам проводилось комплексное нейроофтальмологическое обследование, которое включало сбор анамнеза и традиционные функциональные и объективные методы диагностики: визометрия, авторефрактометрия, кинетическая периметрия на цвета (белый, красный и зеленый), биомикроскопия, офтальмоскопия, бесконтактная тонометрия. Сбор анамнеза, исследование остроты зрения и рефракции субъективным методом

проводились по общепринятым методикам. Всем пациентам проводилась оптическая когерентная томография сетчатки.

У больных PC тяжесть заболевания оценивали по шкале инвалидизации J.Kurtzke (Expanded Disability Status Scale (EDSS)). Визометрию проводили с помощью таблиц Сивцева без коррекции и с коррекцией очковыми линзами из стандартных наборов. Рефракцию определяли на авторефрактометре RK600 (Reichert, США). Внутриглазное давление измеряли на бесконтактном тонометре AT 555 (США). Биомикроскопическое исследование переднего отрезка глаза и глазного дна проводилось при помощи щелевой лампы SL-105 (Carl Zeiss) с узким зрачком и в условиях медикаментозного мидриаза в прямом и непрямом виде с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана и асферической линзы OCULAR Instrtuments 60 D Ultra Mag (США). При биомикроскопии глазного дна оценивали состояние диска зрительного нерва, его цвет и равномерность, четкость границ, наличие и отсутствие щелевидных дефектов сетчатки вокруг диска зрительного нерва. Кинетическая периметрия проводилась с помощью стандартного проекционного периметра ПРП-60 (Украина) на белый, красный и зеленый объекты с яркостью 0,048 мсб, размер объекта составил 3,0 мм. МРТ головного мозга была проведена по стандартной методике в Т1 и Т2 режимах на томографе «Philips intera» с индукцией магнитного поля 1,5 Тл в рентгенологическом отделении СОКБ им. М.И. Калинина. В основном определялась типичная локализация очагов демиелинизации в головном мозге — перивентрикулярные зоны, области, прилегающие к верхнелатеральному углу боковых желудочков, в белом веществе семиовальнош центра, височных долях, а также в стволе головного мозга и мозжечке. Размер очагов демиелинизации при PC составлял от 0,3 см до 2,5 см, преимущественно овальной или округлой формы. Общее количество очагов у пациентов наблюдалось от 2 до 6, из которых 17,6% находились в виде «черных дыр», что может являться маркером тяжести тканевой деструкции при PC. Оценивали Т1 и Т2 очаги их количество, размеры и распространенность.

Оптическая когерентная томография сетчатки проводилась с помощью спектрального оптического томографа Spectralis ОСТ BluePeak (Heidelberg Engineering, Германия). Для оценки толщины слоя нервных волокон использовали протокол Axonal («Аксональная программа»), а для оценки толщины слоев сетчатки и степени их нейродегенерации использовали протокол РМВ-20. Разрешение конфокального лазерного сканирования

10

составляло продольные сканы 3,9 мкм и поперечные сканы 6 мкм. Результат анализа перипапиллярного слоя нервных волокон согласно протоколу Ахопа!.

Рис. 1. Интерфейс спектрального оптического томографа Spectralis ОСТ BluePeak у пациента А. 1991 г.р. без патологии центральной нервной системы (слева протокол Axonal, справа протокол РМВ-20)

Оценивали следующие параметры: средняя толщина слоя перипапиллярных нервных волокон сетчатки (G), толщина слоя перипапиллярных нервных волокон верхне-темпорального сегмента (TS), верхне-назального сегмента (NS), назального сегмента (N), нижне-темпорального сегмента (TI), нижненазального (N1), темпорального сегмента (Т) и толщину папилпомакулярного пучка (РМВ).

Для послойной оценки толщины сетчатки и степени нейродегенерации сетчатки проводили сканирование в режиме протокола РМВ-20 (рис. 1). Согласно протоколу РМВ формируется в-скан прямоугольной формы 1,5 мм на 6 мм, в котором локализуется максимальное количество нервных волокон и наиболее четко выражена нейроархитектоника сетчатки характерная для папилломакулярного пучка зрительного нерва. Измерение слоев сетчатки проводили в парамакулярной области согласно метке в 3,0 мм от центра диска зрительного нерва. В результате, было выделено 8 из 10 слоев сетчатки, толщину которых можно было достоверно сравнивать между собой (рис.1). Внутренняя пограничная мембрана сливалась со слоем нервных волокон и объединена в один слой, а также слой фоторецепторов объединили с пигментным эпителием. Согласно литературным данным, наиболее ценную информацию о возможной демиелинизации в центральной нервной системе несет комплекс GCIP — комплекс ганглиозного слоя, внутреннего плексиформного, внутреннего ядерного слоя (биполярные клетки) (Davies Е.С., 2011; Fernandes D.B., 2013; Green A. J., 2012; Walter S.D., 2012). В

результате было предложено выделять блок слоев сетчатки, включающий комплекс СС1Р с добавлением к нему наружного плексиформного слоя вплоть до пограничной пластинки (рис. 2). Формировали прямоугольные фрагменты сетчатки в 3,0 мм от центра диска зрительного нерва основанием 0,5 мм. По данным интенсивности свечения пикселей формировалась числовая матрица усредненных значений градаций яркости в рамках анализируемой области, затем программа составляла массив значений, по которым строился график распределения градаций яркости пикселей, то есть значений амплитудно-частотного спектра анализируемой области - гармоник. В соответствии с этим программа сама разбивала область на нужное число клеток, значения которых усреднялись на основании информации о яркости соседних точек в окрестности ключевых опорных точек (рис.2).

Рис. 2. Фрагмент парамакулярной области сетчатки. Выделено 8 слоев сетчатки: 1 — слой нервных волокон (СНВС) и внутренняя пограничная мембрана; 2 слой — ганглиозные клетки; 3 слой - внутренний плексиформный; 4 слой - внутренний ядерный слой (биполярные клетки); 5 слой - наружный плексиформный слой; 6 слой - наружный ядерный слой, 7 - наружная пограничная пластинка; 8 слой - слой палочек и колбочек вместе с пигментным эпителием сетчатки; 9 - фовеа. Справа - график гармоники, описывающий характер нейроархитектоники анализируемого фрагмента сетчатки

Всего формируется 32 точки гармоник (рис. 1). Способ диагностики нейродегенерации сетчатки заключается в расчете интенсивности свечения пикселя двумерного изображения скана сетчатки, что позволяет более точно и комплексно оценить структуру слоев сетчатки.

Форма кривой гармоник описывает средние значения амплитуд интенсивности свечения пикселей (ИСП) слоев сетчатки начиная сверху вниз до наружной пограничной пластинки сетчатки. В результате можно выделить слой нервных волокон сетчатки - гармоники 1-3, далее ганглиозный слой сетчатки - гармоники 4-10, внутренний плексиформный слой — гармоники 1113; внутренний ядерный слой (биполярные клетки) - гармоники 14-17; наружный плексиформный слой - гармоники 18-32. Кривая гармоник описывает комплексное состояние нейроэпителия сетчатки. Программа ЭВМ разработана совместно со специалистами Самарского государственного технического университета (Свидетельство на «Программу диагностики сетчатки глаза» №2013615756 от 19.06.2013).

Статистическая обработка материалов исследования проводилась на персональном компьютере с использованием стандартных статистических методов с использованием программы Microsoft Of? се Excel 2003 (лицензия № 54521-75-6140064-17984), пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc.). Вычисляли среднюю арифметическую (М), среднее квадратичное отклонение (ст), ошибку средней арифметической (+т), сопоставление значимости различий величин в исследуемых группах сравнения производили с использованием критерия t (Стьюдента) при доверительном интервале 95% (р<0,05) и непараметрических методов (корреляционный анализ по Спирмену). Для оценки достоверности исследования методики ОКТ были вычислены показатели чувствительности (Se) и специфичности (Sp) метода, на основе полученных данных проведен ROC-анализ (Receiver Operator Characteristic), построены ROC-кривые, рассчитана площадь под кривой AUC (Area Under Curve).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам ретроспективного анализа 177 историй болезни госпитализированных с оптическим невритом, было показано, что впервые выявленный оптический неврит может являться началом демиелинизирующих заболеваний в 37,28% случаях, при этом рассеянный склероз может наблюдаться в 34,46% случаях. В 25,98% случаях ОН может являться следствием воспалительных явлений в оболочках головного мозга. Кроме того,

по рекомендации врача-офтальмолога в 32,37% случаях впервые был установлен РС по данным МРТ головного мозга в глазном стационаре, по сравнению с 27,33% случаями (38 пациентов), где пациенты имели на руках заключение МРТ головного мозга подтверждающее РС. Диагностика впервые выявленного РС у пациентов с оптическими невритами на основании данных МРТ в 1,2 раза чаще осуществлялся в глазном отделении, чем вне глазного стационара.

Характер неврологических и офтальмологических расстройств у пациентов рассеянным склерозом выявил, что наиболее частыми были нарушения координации движений (что имело место у 84,6 % пациентов), нарушения со стороны двигательной сферы (парезы и параличи) у 77,4% и изменение зрения -77,19 % пациентов. Нарушения со стороны чувствительной сферы выявлены у 75,43% пациентов. У 9,6% пациентов были выявлены симптомы поражения черепно-мозговых нервов и периферических нервов у 7,89% больных. Зафиксированы тазовые расстройства у 2,6% больных и 1 пациентки психическое расстройство (0,87%). В ходе работы было выявлено, что доля пациентов с нарушением зрения занимает ведущую роль в возрастной группе до 23 лет (65,62%), по сравнению с неврологическими расстройствами. На втором месте стоят чувствительные расстройства, нарушения координации движения и двигательные нарушения (52,62% - 59,37%). Таким образом, для ремиттирующей формы рассеянного склероза ведущим расстройством помимо двигательных расстройств (84,6 % пациентов) являются нарушение зрения (77,19%) и чувствительной сферы связанные с перенесенным оптическим невритом (75,43%). Степень функциональной недостаточности составила в среднем 1,92±0,12 баллов. У 16 больных РС (14%) отсутствовали признаки неврологических расстройств. Незначительные неврологические нарушения отмечались у 63 больных (55,3%); у 35 человек (30,7%) - умеренные.

У больных с клиническим изолированным синдромом наиболее частым были нарушения чувствительной сферы (60,86%) и нарушения зрения (58,69%). У 7 пациентов (15,21%) выявлены нарушения связанные с координацией движения и когнитивные расстройства. Поражения черепно-мозговых нервов отмечено у 23,91%, у 4 (13,08%) пациентов отмечены двигательные нарушения. У пациентов с КИС отсутствовали признаки неврологических расстройств у 26 человек (56,52%); незначительные неврологические

14

нарушения отмечались у 17 больных (36,98%); умеренные - у 3 человек (6,5%).

Традиционная офтальмологическая диагностика выявила ряд патологических изменений у больных РС, клиническим изолированным синдромом и оптическим невритом. Болевой синдром за глазом и при движении глазных яблок являлся основной и ведущей жалобой пациентов (при РС в 76,31% случаях, при КИС 52,17%, при ОН в 94,23%). Данные визометрии указывают на достаточно высокие зрительные функции у больных РС без неврита в анамнезе (правый и левый глаз с коррекцией 0,82±0,02 и 0,67±0,02) и у больных РС и невритом в анамнезе (правый и левый глаз с коррекцией 0,52±0,06 и 0,58±0,06). У пациентов с клиническим изолированным синдромом правый и левый глаз с коррекцией составили 0,76±0,03 и 0,73±0,05 соответственно. При остром оптическом неврите визометрия с коррекцией составила для правого глаза 0,43±0,06 и для левого глаза 0,55±0,06.

Результаты офтальмоскопии выявили, что у 52,63% больных РС и у 65,21% больных КИС отсутствовали признаки изменения глазного дна. В случае оптического неврита отсутствие изменений на глазном дне наблюдалось у 38,46% больных на стороне поражения ОН и у 50% больных в парном глазу.

Наиболее распространенным офтальмоскопическим признаком на глазном дне у больных РС было сглаживание физиологической экскавации у 35,96%; щелевидные дефекты сетчатки у 34,21% больных РС, побледнение ДЗН височной половины наблюдали у 28,07%, проминирование сосудистого пучка у 26,31% больных РС.

У больных КИС наиболее распространенный офтальмоскопический признак на глазном дне - бледность диска зрительного нерва у 14 пациентов (30,4%), гиперемия диска зрительного нерва у 2 пациентов (4,34%).

У больных ОН наиболее распространенный офтальмоскопический признак на глазном дне — сглаживание экскавации и проминирование сосудистого пучка (у 61,53% больных). Отсутствие изменений на глазном дне наблюдалось у 38,46% больных на стороне поражения ОН и у 50% больных в парном глазу. В парном глазу наиболее распространенный признак изменения - бледность диска зрительного нерва (34,61%).

Изменения поля зрения на красный цвет отмечено у 57,14% больных РС (245,69±0,86 градусов по сравнению с контролем 249,73±0,48 (1=4,10; р<0,05). Изменения поля зрения на зеленый цвет отмечено у 64,32% больных РС

15

(161,52±0,79 градусов по сравнению с контролем 169,74±0,47 (t=8,93; р<0,05). Периметрия на цвета у больных PC являлась высокочувствительным методом (доля истинноположительных результатов на красный цвет достигает 95,45%, на зеленый 97,06%). Однако специфичность метода достаточно низкая, достигая на красный цвет 54,34% (AUC=75,6%) и на зеленый цвет 59,31% (AUC=72,8%).

Исследование свето- и цветочувствительности у больных КИС с помощью периметрии выявило достоверное сужение суммарного поля зрения на красный цвет отмечено у 63,36% больных и на зеленый у 51,51% больных. Чувствительность и специфичность метода периметрии на красный цвет составила соответственно 53,49% и 81,03% (AUC = 70,2%); на зеленый цвет максимальная чувствительность метода составила 33,33%, специфичность 75,10% (AUC = 71,3%).

Результаты ROC-анализа теста периметрии на зеленый цвет выявило высокую чувствительность метода (79,82%-97,06%), но достаточно низкую его специфичность (%), что указывает на то, что патологические изменения, выявленные традиционными методами диагностики могут быть характерны для большинства других заболеваний.

Результаты исследования оптической когерентной томографии сетчатки в контрольной группе показали, что общая толщина слоя нервных волокон сетчатки или СНВС (G) в контрольной группе находилась в пределах от 62 до 119 мкм, в среднем 95,81±0,51 мкм. В сегменте TS толщина слоя нервных волокон менялась от 115 до 161 мкм, составив в среднем 135,25±0,90 мкм. В сегменте NS толщина СНВС менялась от 67 до 134 мкм, составив в среднем 88,00±0,89 мкм. В носовом сегменте (N) толщина СНВС находилась в пределах от 53 до 101 мкм, составив в среднем 66,65±0,66 мкм. В нижнем носовом сегменте (N1) толщина СНВС варьировала от 65 до 164 мкм, составив в среднем 102,00±1,34 мкм. В нижнем височном сегменте (TI) толщина СНВС менялась от 72 до 190 мкм, составив в среднем 138,56±1,84 мкм. Толщина сегмента папилломакулярного пучка (РМВ) колебалась от 44 до 84 мкм, составив в среднем 62,58±0,66 мкм. Височный сегмент (Т) менялся по толщине от 60 до 103 мкм, составив в среднем 77,61±0,65 мкм.

Рис.3. Средние значения толщины СНВС перипапиллярной зоны сетчатки (О) и по сегментам у больных РС и КИС по сравнению с контролем

В результате, у больных рассеянным склерозом толщина слоя нервных волокон составила в правом глазу 82,14±1,38 мкм и в левом 82,58±1,49 мкм, что достоверно меньше по сравнению с контрольной группой здоровых пациентов (95,81±0,51 мкм). Слой нервных волокон сетчатки был тоньше в височных сегментах Т,Т1,Т8 (р<0,01), что выявлено в обоих глазах. С меньшей достоверностью истончение СНВС выявлено в верхних и нижних носовых сегментах М, N8 сегментах (р<0,05), что отмечалось в одном глазу. В носовом сегменте N не найдено истончения СНВС по сравнению с контролем (р>0,05). Выявлена положительная корреляция между толщиной слоя нервных волокон и остротой зрения больных рассеянным склерозом, которая наблюдается преимущественно в височных сегментах по обоим глазам. Полученные данные указывают, что истончение СНВС в височных сегментах, выявленное с помощью ОКТ, может являться признаком демиелинизирующего процесса в ЦНС. В группе больных рассеянным склерозом был проведен анализ зависимости толщины СНВС от степени функциональной недостаточности (по шкале ЕОББ), продолжительности заболевания РС, среднего размера очагов и среднего количества очагов в Т1 и в Т2 режимах. Степень функциональной недостаточности составила в среднем 1,92±0,12 баллов. Длительность заболевания 2,70±0,14 лет; средний размер очагов в Т1 и в Т2 режимах 10,0±0,27; среднее количество очагов в Т1 и в Т2 режимах 13,5±0,31.

У больных с острым односторонним ОН общая толщина слоя нервных волокон сетчатки или СНВС (в) у пациентов в пораженном глазу составила в

среднем 99,32±1,51 мкм (не отличается от контроля); в интактном глазу 88,47±],62 мкм (достоверно отличается от контроля: 1=3,46; р<0,05) (рис 4.).

Рис.4. Средние значения толщины СНВС перипапиллярной зоны сетчатки (в) и по сегментам у больных ОН по сравнению с контролем (слева сторона поражения и справа парный интактный глаз)

Анализ по секторам выявил достоверное истончение сегмента ТБ, увеличение толщины СНВС, Т1 и РМВ сегмента. Согласно ЯОС-анализу сегмент Т8 обладает максимальной чувствительностью и специфичностью при пороге 116-120 мкм (75,00% и 78,28%). При пороговом значении сегмента превышающий 120 мкм вероятность диагностики ОН уменьшается. Прогноз для сегмента ТБ характеризуется хорошим качеством (площадь под кривой АиС =72,1%). Для сегмента Т1 максимальная чувствительность и специфичность ОКТ не превышает 53,06% и 85,56%. Полученная модель для сегмента Т1 характеризуется неудовлетворительным качеством (площадь под кривой АИС = 48,6%). Для сегмента РМВ максимальная чувствительность и специфичность 8е= 18,92% и 8р=75,68%. Полученная модель для сегмента РМВ характеризуется неудовлетворительным качеством (площадь под кривой АИС =37,6%).

Комплексная оценка фрагментов парамакулярной области сетчатки у больных РС, КИС и пациентов с ОН по сравнению с контролем графически представлена на рисунке 5.

1200

1000

800

400

600

—Контроль —Больные РС

-Пациенты КИС

-Пациенты с ОН

200

0

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 Количество программных анализов

Рис. 5. Результаты комплексного анализа фрагментов сетчатки парамакулярной области сетчатки у больных РС, КИС и пациентов с ОН по сравнению с контролем

У больных РС выявили уменьшение толщины нейроэпителия и снижение интенсивности свечения пикселя (ИСП) слоев сетчатки по сравнению с контролем. В среднем ИСП составило 96,51±3,2 услов. ед., что достоверно меньше, чем в контроле 178,3±9,0 услов.ед. (р<0,05).

На ранних стадиях развития демиелинизирующего процесса в ЦНС у пациентов с КИС степень истончения в перипапиллярной зоне и около макулы различна: около диска зрительного нерва слой нервных волокон истончен, в парамакулярной области отмечается двустороннее истончение ганглиозного слоя, наружного плексиформного слоя. Среднее значение ИСП=121,2±10,64 услов. ед., достоверно меньше чем в контроле (р<0,05).

У пациентов с ОН невыясненной этиологии сетчатка утолщена, мало отличается от контроля. Однако в интактном глазу выявлено истончение ганглиозного слоя и внутреннего ядерного в парамакулярной области и истончение слоя нервных волокон в перипапиллярной зоне по сравнению с контролем.

выводы

1. Офтальмологическая диагностика в сочетании с оптической когерентной томографией позволяет эффективно выявлять нейродегенеративные изменения в слоях сетчатки и ее структуре при демиелинизрующих заболеваниях центральной нервной системы. Метод оптической когерентной томографии с использованием «Аксональной программы», позволил выявить нейродегенеративные изменения в сетчатке при рассеянном склерозе у 68,42% больных, при клиническом изолированном синдроме у 54,34% больных.

2. Традиционная офтальмологическая диагностика позволяет выявить нейродегенеративные изменения в сетчатке у 47,37 % больных рассеянным склерозом и у 38,10% больных клиническим изолированным синдромом. Специфичность метода периметрии на цвета у больных демиелинизирующими заболеваниями ниже на 13,7% по сравнению с оптической когерентной томографией.

3. Неврологический дефицит у больных рассеянным склерозом достоверно коррелирует со степенью истончения слоев сетчатки и распространенностью поражения головного мозга (1=0,20). При нарастании стажа заболевания и функциональной недостаточности у больных рассеянным склерозом и клиническим изолированным синдромом степень истончения слоев сетчатки увеличивается (1=0,30 и г=0,19).

4. Высокочувствительным и специфичным маркером нейродегенеративных изменений сетчатки при демиелинизирующих заболеваниях являются височные сегменты слоев нервных волокон (Т, И, Т8). При этом отмечено, толщина височных сегментов слоя нервных волокон сетчатки меньше носовых сегментов на 6 мкм. В среднем слой нервных волокон сетчатки в височных сегментах меньше на 12,33±1,59 мкм по сравнению с контролем у больных рассеянным склерозом и на 6,84±2,69 мкм у больных клиническим изолированным синдромом.

5. Разработанная программа для электронно-вычислительных машин на основе предложенного способа позволила оптимизировать комплексную оценку слоев сетчатки и ее структуру парамакулярной зоны и повысить точность диагностики демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. У больных рассеянным склерозом изменения в гармониках наблюдались у 74,23%, по сравнению с результатами оптической когерентной томографии 68,42%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным, обратившимся к офтальмологу с подозрением на оптический неврит, в том числе, без изменений на глазном дне и после перенесенного оптического неврита, рекомендуется проведение оптической когерентной томографии обоих глаз и комплексная оценка слоев сетчатки с помощью предложенного способа.

2. При работе с «Аксональной программой» на оптическом когерентном томографе у пациентов с подозрением на демиелинизирующее заболевание следует обратить внимание на общую толщину слоя нервных волокон сетчатки (в), значение которого составляет 93 мкм и менее.

3. При выявлении офтальмологом «Аксональной программой» изменений в слое нервных волокон сетчатки независимо от типа прибора ОКТ, при обследовании перипапиллярной зоны сетчатки следуют обратить внимание на асимметрию между слоем нервных волокон височного сегмента и носового, а также верхнего и нижнего сегмента, в случае если Т<Ы более чем на 6,4±1,39 мкм в обоих глазах, а также если Т8<Т1 более чем на 31,2±2,2 мкм в обоих глазах следует подозревать демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы и направить пациента для дополнительных исследований к врачу неврологу.

4. При направлении неврологом пациента с подозрением на демиелинизирующее заболевание, с РС или с КИС на офтальмологическое обследование, следует дополнить обследование ОКТ сетчатки и ее комплексной оценкой с помощью предложенного способа.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Синеок, Е.В. Оценка толщины слоя нервных волокон сетчатки (11№Ь) у больных рассеянным склерозом / Е.В. Синеок, И.В. Малов, Я.В. Власов / Сб. ст.: Нейрореабилитация в нейрохирургии. - Казань, 2012.- С.232-233.

2. Синеок, Е.В. Оптическая когерентная томография сетчатки у пациентов с клинически изолированным синдромом / Е.В. Синеок, И.В. Малов, Я.В. Власов

// XVI Всероссйиский национальный конгресс «Человек и его здоровье», №3(49). - СПб, 2012. - С. 168.

3. Синеок, Е.В. Оптическая когерентная томография сетчатки у больных рассеянным склерозом / Е.В. Синеок, И.В. Малов, Я.В. Власов // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2012. - Том XIV. - №5(2). - С. 494 - 497.

4. Синеок, Е.В. Исследование глазного дна больных рассеянным склерозом с помощью оптической когерентной томографии / Е.В. Синеок, И.В. Малов, Я.В. Власов // Сб. ст.: Брошевские чтения. - Самара, 2012. - С. 327-330.

5. Синеок, Е.В. Результаты диагностики рассеянного склероза у больных с ретробульбарным невритом. Ретроспективный анализ. / Е.В. Синеок, И.В. Малов, Я.В. Власов // Сб. ст.: Брошевские чтения. - Самара, 2012. - С. 330-331.

6. Синеок, Е.В. К вопросу о ранней диагностике демиелинизирующих заболеваний / Е.В. Синеок, И.В. Малов, Я.В. Власов // Сб. тезисов.: Нейроиммунология. - 2011. - Том 9. - №3-4. - С. 137-138.

7. Малов, В.М. Новые перспективы ранней диагностики оптического неврита и рассеянного склероза / В.М. Малов, И. В. Малов, Е. В. Синеок, Я.В. Власов // Неврологический вестник, журнал имени В. М. Бехтерева. -Том XLII. - Выпуск 1. - 2010. - С. 72-74.

8. Синеок, Е.В. Прогнозирование риска развития рассеянного склероза при оптическом неврите /Е. В. Синеок, И. В. Малов, Я.В. Власов // Вестник Военно-Медицинской академии Приложение № 1 (33). - 2011 - С. 138.

9. Синеок, Е.В. К вопросу о нарушении рефракции при демиелинизирующих заболеваниях / Е.В. Синеок, И.В. Малов, Я.В. Власов // Сб. ст.: Рефракция 2011.-Самара, 2011.-С. 147-148.

10. Синеок, Е.В. Исследование слоев сетчатки глазного дна больных рассеянным склерозом с помощью оптической когерентной томографии / Е.В. Синеок // Аспирантский вестник Поволжья - Самара, 2012. - N5-6. - С. 76-79.

11. Синеок, Е.В. Оптическая когерентная томография глазного дна у больных демиелинизирующими заболеваниями центральной нервной системы / Е.В. Синеок, И.В. Малов, Я.В. Власов // Сб. ст.: Актуальные вопросы нейроофтальмологии. - 2013. - М. - С. 54-55.

12.Сииеок, Е.В. Ранняя диагностика демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы на основе оптической когерентной

томографии / E.B. Синеок, И.В Малов, Я.В. Власов //журнал Практическая медицина, - №1(66) - 2013. - С. 130-133. 13.Оценка рисков трансформации монофокального клинически изолированного синдрома в клинически доставерный рассеянный склероз. / A.B. Захаров, Е.В. Хивинцева, И.Е. Повереннова, Е.А. Гиндуллина, Я.В. Власов, Е.В. Синеок //Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова, -Том 113. - № 2. - Выпуск 2. - 2013. - С. 28-32. 14. Синеок Е.В., Подолян В.М., Малов И.В., Власов Я.В. Свидетельство на «Программу диагностики сетчатки глаза» №2013615756 от 19.06.2013 Опубликовано 20.09.2013.

Использованные условные сокращения и обозначения:

PC - рассеянный склероз

ОКТ - оптическая когерентная томография

КИС - клинически изолированный синдром

СНВС - слой нервных волокон сетчатки

ОН - оптический неврит

МРТ- магниторезонансная томография

ДЗН - диск зрительного нерва

ЧАДЗН - частичная атрофия диска зрительного нерва

ЦНС - центральная нервная система

ДЗЦНС - демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы

ПЭТ - позитронно-эмисионная томография

ИСП - интенсивность свечения пикселя

КЧСМ - критическая частота слияния световых мельканий

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

GCIP - ganglion cell inner plexiform

AUC - Area Under Curve

Синеок Евгения Витальевна Оптическая когерентная томография сетчатки в ранней диагностике нейродегенеративных изменений при демиелинизирующих заболеваниях. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 28 .11. 2014. Заказ № 23 Формат 60x90/16 Объем 1 а. л. Тираж 100 экз. Типография ООО «Арт Релиз», г. Самара пр. Кирова, 26, офис 34,тел. 8(846)274-95-50