Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Совершенствование обследования зрительного анализатора при рассеянном склерозе.

904612221

КОВАЛЕНКО

Анжелика Викторовна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ ЗРИТЕЛЬНОГО АНАЛИЗАТОРА ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ

14.01.07 - глазные болезни 14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 НОЯ 2010

Санкт-Петербург 2010

004612221

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор Бойко Эрнест Витальевич доктор медицинских наук доцент Бисага Геннадий Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Астахов Юрий Сергеевич доктор медицинских наук профессор Лобзин Сергей Владимирович

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия»

Защита состоится 22 ноября 2010 года в 14 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.09 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан 08 октября 2010 года.

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор Черныш Александр Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Рассеянный склероз - хроническое прогрессирующее воспалительно-нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, поражающее преимущественно лиц молодого, трудоспособного возраста. По распространенности он занимает четвертое место в мире после инсультов, паркинсонизма, эпилепсии и является второй по частоте нейрогенной причиной инвалидизации пациентов молодого и среднего возраста (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; ЛобзинС.В., 2001; Столяров И.Д., Осетров Б.А., 2002; Dutta R., Trapp B.D., 2007; Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010). Это определяет важность данной проблемы, как в медицинском, так и социально-экономическом аспекте (Столяров И.Д. и соавт., 2002; Гусев Е.И и соавт., 2004; Волошина Н.П., 2007; Абдурахманов М.А. и соавт., 2009). Частота встречаемости рассеянного склероза (PC) максимальна в Северозападном регионе России и составляет 60-70 человек на 100 тысяч населения. Количество больных постоянно увеличивается, что связано как с улучшением диагностики, так и с истинным ростом заболеваемости (Биса-гаГ.Н., 2001; Гусев Е.И., Завалишин И.А., 2004; Бойко А.Н., Гусев И.Е., 2010). Международные диагностические критерии PC периодически пересматриваются, однако, по-прежнему, далеки от совершенства.

На начальной стадии заболевания в результате иммунопатологического процесса происходит повреждение миелиновой оболочки нервных волокон проводников центральной нервной системы и нередко зрительного нерва с развитием ретробульбарного неврита и последующей его частичной атрофией. В 35-75% случаев неврит зрительного нерва служит одним из первых проявлений PC (Завалишин И.А., Нероев В.В., 2004; Головкин В.И., 2009; ШмидтТ.Е., Яхно H.H., 2010; Roodhooft J.M. et al., 2009; Roceanu A. et al., 2010). Нарушение функций зрения различного характера проявляется в дебюте PC примерно в половине случаев и достигает почти 90% в развернутой стадии заболевания (Law S.W. et al., 2009; Sobaci G. et al., 2009; ШмидтТ.Е., Яхно H.H., 2010). Максимально раннее выявление вовлечения зрительного анализатора в патологический процесс позволит осуществить диагностику PC на самой начальной стадии, своевременно назначить патогенетическую терапию и избежать быстрого прогрессиро-вания иммунопатологического процесса и инвалидизации (Osborne B.J.,

Volpe N.J., 2009; Jenkins T.M., Thompson A.J., 2009; Бойко A.H., Гусев И.Е., 2010).

В связи с этим выявление вовлечения зрительного анализатора в иммунопатологический процесс является важным звеном как на этапе постановки диагноза PC, так и при динамическом наблюдении за пациентами в процессе терапии, что определяет важность работы.

Цель исследования: определение наиболее информативных методов исследования зрительного анализатора при рассеянном склерозе.

Основные задачи исследования

1. Выявить наиболее информативные субъективные и объективные методы оценки состояния зрительной системы при рассеянном склерозе.

2. Уточнить характер изменения электрофизиологических параметров зрительного анализатора при рассеянном склерозе.

3. Оценить информативность и наиболее эффективные диагностические программы оптической когерентной томографии в диагностике рассеянного склероза.

4. Определить возможности использования диффузионной тензорной магнитно-резонансной трактографии у больных с рассеянным склерозом.

5. Уточнить патоморфолого-клинические параллели при рассеянном склерозе с обоснованием и подтверждением использования диагностических методов.

Научная новизна

Впервые в России доказана информативность использования оптической когерентной томографии для оценки степени выраженности нейроде-генеративного процесса в зрительном нерве при PC, предложены эффективные диагностические программы и возможность их применения для динамического наблюдения за течением демиелинизирующего процесса.

Впервые установлена диагностическая и патогенетическая значимость исследования зрительных трактов с помощью количественной диффузионной тензорной магнитно-резонансной трактографии при PC.

Сопоставлена диагностическая информативность традиционных субъективных и объективных, электрофизиологических, нейровизуализацион-ных и более новых диагностических методов, предложен диагностический комплекс обследования зрительной системы при постановке диагноза рассеянного склероза и динамического наблюдения за пациентами.

Выявлено, что при длительности рассеянного склероза более 5 лет независимо от манифестации оптического неврита степень функционального и морфологического поражения зрительной системы становится аналогичной как у пациентов с рассеянным склерозом, перенесшим оптический неврит.

Разработана математическая модель достоверности вовлечения зрительного анализатора в демиелинизирующий процесс.

Практическая значимость работы

Сформулированы рекомендации по исследованию органа зрения у пациентов с рассеянным склерозом. Доказана возможность применения оптической когерентной томографии в диагностике и последующем мониторинге состояния зрительной системы, и выраженности нейродегенератив-ного процесса в центральной нервной системе у пациентов с рассеянным склерозом.

Комплексное обследование с использованием широкого спектра высокотехнологичных методов диагностики, включающих оценку центральных полей зрения по компьютерной программе, контрастной чувствительности, оптическую когерентную томографию, зрительные вызванные потенциалы, существенно повысило точность и достоверность диагноза на ранних стадиях заболевания, что позволяет рекомендовать более широкое включение этих методов в стандартный комплекс обследования пациентов с рассеянным склерозом.

В стандартную лучевую диагностику наряду с МРТ предложено включать диффузионную тензорную магнитно-резонансная трактографию, которая позволяет визуализировать зрительные тракты и осуществлять количественную и пространственную оценку степени повреждения их на всем протяжении.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При рассеянном склерозе современные методы обследования зрительного анализатора позволяют выявить в 90-95% его патологию, независимо от наличия или отсутствия жалоб на снижение зрения и перенесенного оптического неврита в анамнезе.

2. Наиболее информативными офтальмологическими методами при рассеянном склерозе, позволяющими зафиксировать не только ранние функциональные и морфологические изменения, но и выявить их динами-

ку по мере развития заболевания являются: визоконтрастометрия, низкоконтрастный бинокулярный тест Слоана, зрительные вызванные потенциалы и оптическая когерентная томография.

3. Патоморфологические исследования хиазмы и зрительных нервов выявили в них не только воспаление, миелинопатию и аксонопатию, а также патогномоничные изменения сосудов, что обосновывает необходимость применения соответствующих объективных методов диагностики, таких как оценку толщины слоя нервных волокон сетчатки и макулярного объема методом оптической когерентной томографии, зрительные вызванные потенциалы, ультразвуковую допплерографию сосудов, диффузионную тензорную магнитно-резонансная трактографию.

Апробация работы и внедрение ее результатов

Основные результаты исследований представлены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы рассеянного склероза: теория и практика» (Казань, 2010) и областной научно-практической конференции «Новые технологии в современной медицине» (Приозерск, 2010). Апробация работы проведена на научном заседании кафедры офтальмологии Военно-медицинской академии им С.М. Кирова (30 августа, 2010).

Разработанная в ходе диссертационной работы тактика офтальмологического обследования используется в диагностическом процессе и при мониторинге эффективности лечения больных с PC в клиниках нервных болезней и офтальмологии Военно-медицинской академии им С.М. Кирова.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 11 печатных работ, в т.ч. две в журналах, рекомендованных ВАК; оформлено 1 рационализаторское предложение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 226 страницах, иллюстрирована 40 рисунками, 24 таблицами и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Список литературы содержит 146 отечественных и 188 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования

Для решения поставленных задач в исследование были включены 137 пациентов с достоверным диагнозом рецидивирующе-ремитгирующего рассеянного склероза (PC) в соответствии с критериями W.I. McDonald (2005). Тяжесть заболевания по шкале инвалидизации J.Kurtzke (Expanded Disability Status Scale (EDSS)) составляла от 0 до 5,5. баллов. Все пациенты проходили обследование и лечение в Центре рассеянного склероза при кафедре нервных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. Критерии исключения: наличие других неврологических и соматических заболеваний с симптомами, аналогичными PC и заболеваний органа зрения, которые могли бы повлиять на интерпретацию результатов (глаукома, травмы органа зрения, миопическая болезнь, хориоретинальная дистрофия и другие).

Таблица 1

Характеристика основной группы пациентов с рассеянным склерозом

Характеристика Результат

Пациенты с РС, человек (глаз) 137(274)

Мужчины, п (%) 47 (34,3)

Женщины, п (%) 90 (65,7)

Возраст, лет (среднее значение) 18-60 (35,8±10,5)

Длительность заболевания, лет (среднее значение) 0,2-20 (5,0±4,2)

Оптический неврит в анамнезе, человек (глаз) 58(73)

ЕОББ, баллы (среднее значение) 1,0-5,5 (2,7±1,13)

Скорость прогрессирования РС 0,5-2,7

Группу контроля составили 35 человек, по некоторым методикам - 20 (средний возраст 30,2±6,3 года) с практически здоровыми глазами по данным традиционного обследования (визометрия, периметрия, офтальмоскопия) и без соматической патологии, которая могла бы повлиять на результаты исследования.

Пациенты с РС были разделены на 2 группы: с наличием в анамнезе оптического неврита (ОН), и без него; последние разделены на подгруппы

'Скорость прогрессирования процесса в относительных единицах рассчитывали как соотношение тяжести заболевания по 1Кш1гке (1983) (в баллах) к его длительности (лет).

в зависимости от длительности заболевания: до 3 лет; от 3 до 5; более 5 лет. Также сравнивали глаза на контралатеральной стороне у пациентов с односторонним ОН. Распределение по группам представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение пациентов по группам в зависимости от наличия оптического неврита в анамнезе и длительности заболевания РС

Показатели Группы пациентов

Пациенты с РС и ОН Пациенты с РС без ОН в анамнезе (длительность заболевания) Контроль

ОН в анамнезе Глаз на контралатеральной стороне до 3 лет 3-5 лет более 5 6 группа

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа

Количество пациентов, п/(глаз) 58 (73) 43 (43) 35 (70) 13 (26) 30 (60) 31 (62)

Мужчины, п/(%) 29 (39,7) 21 (46,7) 11 (31,4) 6(46,1) 5 (16,7) 16 (51,6)

Женщины, п/(%) 44 (60,3) 24 (53,3) 24 (68,6) 7 (53,9) 25 (83,3) 15 (48,4)

Дебют РС (лет) Ме[0м;0и]* 28 {23; 34] .27 [25;34] 27 [24; 37] 30 [26; 43] 24 [28; 40] 0

Длительность РС (лет) Ме [0и;0и] 5 [2; 7] 4 [2; 7] 1 [0,5; 2] 4 [3.5; 5] 7,5 [6; 10] 0

Возраст (лет) Ме [(Ъ;<375] 33 [28; 45] 32 [28; 40] 29 [26; 38] 35 [29; 46] 42 [34; 49] 30 [22; 35]

Обследование включало сбор медицинского анамнеза; полный неврологический осмотр, включающий исследование чувствительных и двигательных расстройств, мозжечковой симптоматики с последующей оценкой тяжести неврологического дефицита больных с РС по шкале ХКиПгке (ЕОББ); иммунологическое исследование сыворотки и ликвора (олигокло-нальные иммуноглобулины); нейроофтальмологический осмотр, а также методы нейровизуализации: магнитно-резонансную томографию головного мозга, диффузионную тензорную магнитно-резонансную трактографию.

* Ме - медиана; (Эгз и СЬ; - границы интерквартильного размаха.

Ввиду того, что оценка неврологического статуса по шкале EDSS в соответствии с международными нормами для проведения исследования требует специальной сертификации, то неврологический осмотр пациентов с оценкой статуса по шкале EDSS проводили совместно с неврологами к.м.н. А.Е. Поповым, к.м.н. Д.И. Скулябиным, к.м.н. Н.Ю. Котовой на кафедре нервных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Комплексное нейроофтапьмологическое обследование включало традиционные функциональные и объективные методы: визометрию, периметрию на белый объект и цвета, рефрактометрию, исследование порогов на цвета по таблицам Юстовой-Волкова-Алексеевой, биомикроскопию, офтальмоскопию, а также более новые структурно-функциональные методы (исследование по таблицам Слоана, оптическая когерентная томография, статическая периметрия по компьютерной программе анализатора «Humphrey», диффузионная тензорная трактография). Объем и структура выполненных исследований представлены в табл. 3.

Таблица 3

Общая структура и объем исследований, пациенты (число глаз)

Метод исследования Пациенты с PC Контроль Всего

1 2 3 4

Субъективные методы

Визометрия 137(274) 35 (70) 172(344)

Кинетическая периметрия

на белый объект 137 (274) 35 (70) 172 (344)

на.цвета (синий, зеленый, красный) 137 (274) 35 (70) 172 (344)

Статическая периметрия по компьютерной программе анализатора «Humphrey»

-пороговая программа 24-2 74(148) 30 (60) 104 (208)

-скрининговая Армали 41 (82) 30 (60) 71 (142)

Исследование порогов на цвета 137 (274) 35 (70) 172 (344)

Контрастная чувствительность

-визоконтрастометрия по таблицам 137 (274) 30 (60) 167 (334)

-компьютерная версия 32 (74) 30 (60) 62 (134)

Низкоконтрастные таблицы Слоана 124 20 144

Объективные методы

Рефрактометрия 114(228) 35 (70) 149 (298)

Биомикроскопия 137 (274) 35 (70) 172 (344)

Офтальмоскопия 137 (274) 35 (70) 172 (344)

Оптическая когерентная томография 132 (264) 31 (62) 163 (326)

1 2 3 4

Электрофизиологические методы

Электрическая чувствительность 68(136) 22 (44) 90(180)

Лабильность (КЧИФ) 68 (136) 22 (44) 90 (180)

Зрительные вызванные потенциалы 68 (136) 30 (60) 98 (196)

Полный неврологический осмотр

Неврологический осмотр с оценкой по шкале J.Kurtzke 137 137

Методы нейровизуализации

-ДТ MP трактография 20 30 50

-МРТ головного мозга 137 30 167

Другие методы

УЗДГ сосудов головного мозга 44 40 84

Центральные поля зрения исследовали на компьютерном приборе анализатора зрения «Humphrey» («Carl Zeiss Méditée») по двум программам: скрининговый тест Армали и пороговый тест 24-2 (по стандартным методикам). При анализе функциональных изменений учитывали основные периметрические индексы: среднее отклонение светочувствительности сетчатки (индекс MD), и паттерн стандартное отклонение (PSD).

Визоконтрастометрия по методике В.В. Волкова, Ю.Е. Шелепина, В.Б. Макулова (1988) в табличном варианте и компьютерном (Коскин С.А., Хлебников В.В., ЛетовА.В., 1999) была выполнена всем пациентам. Для удобства оценивали три основных диапазона пространственно-частотного спектра: низкие (0,3-1,0 цикл/град), средние (1,0-10,0 цикл/град) и высокие (10,0-30,0 цикл/град) пространственные частоты (Коскин С.А., Шеле-пин Ю.Е., 2009).

Бинокулярную низкоконтрастную проверку зрения по таблицам Слоа-на (LCSLC - Precision Vision, laSalle, IL), разработанную L.J. Balcer (Университет Пенсильвании), проводили при полной коррекции зрения для дали. Для проверки использовали таблицы с уровнем контраста 100%, 2,5%, 1,25% на расстоянии двух метров от глаз пациента.

Электрофизиологические методы исследования включали определение электрической чувствительности и лабильности зрительного анализатора и оценку зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) на реверсивный шахматный паттерн. Для оценки ЗВП мы использовали многофункциональный компьютерный комплекс «Нейро-МВП» («НейроСофт», Иваново), с одноканальным методом регистрации ЗВП по международной схеме

10-20%, с последующим проведением анализа показателей латентности, амплитуды и формы пика Рц» ЗВП.

Оптическую когерентную томографию выполняли на приборе «Stratus ОСТ 300» («Carl Zeiss Méditée»). Мы использовали протокол сканирования для оценки слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) «RNFL thickness (3,4 mm)» и макулярной области «Raster Lines» и протоколы анализа «RNFL thickness average OU», «RNFL thickness single eye», «Retinal thickness / Volume Tabular» и «Retinal map single eye».

Нейровизуализация проводили на базе кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова совместно с д.м.н. В.А. Фокиным и А.Ю. Ефимцевым. МРТ головного мозга выполняли на томографе «Siemens Magnetom Symphony» с индукцией магнитного поля 1,5 Тл с применением 2-канальной головной катушки, диффузионную тензорную магнитно-резонансную (ДТ MP) трактографию с использованием протоколов DTI и Grad Echo MPRage. Пост-процессинговую обработку данных производили отдельно для каждого пациента с помощью приложения «Neuro 3D» на стандартной рабочей станции «Siemens». Она включала в себя построение карт фракционной анизотропии, измеряемого коэффициента диффузии, диффузионного тензора и волоконной трактографии в режиме трехмерного синтеза (3D).

Морфологические исследования проводили на базе НИЛ электронной микроскопии и гистохимии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (под руководством д.м.н. О.Н. Гайковой и к.б.н. Л.С. Онищенко). Патоморфологическое изучение головного мозга было проведено на секционном материале 6 умерших больных в возрасте 50-64 лет, страдавших PC в течение 17-44 лет (4 женщины и 2 мужчин). После фиксации головного мозга в формалине было проведено параллельное МРТ и макроскопическое исследование, а затем - изучение аутопсийного материала методами световой и электронной микроскопии. Для микроскопической оценки использовали световой микроскоп Leica DM 2000. Ультратонкие срезы зрительного нерва изучали и фотографировали с помощью электронного микроскопа «ШТАСШ».

Для оценки церебральной гемодинамики использован метод ультразвуковой допплерографии сосудов шеи и головного мозга на аппарате «Сономед» С-325 фирмы «Спектромед» (г. Москва) с нагрузочными пробами.

Полученные результаты обработаны статистически с помощью пакета прикладных программ Statistica for Windows 8.0 - для статистического анализа, MS Office 2003 - для организации и формирования матрицы данных, подготовки графиков, проведения дисперсионного и дискриминант-ного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате исследования установлено, что в дебюте PC в молодом возрасте первыми симптомами в 76,8% были оптический неврит (односторонний или двусторонний), двоение, нарушения чувствительности. В 31% случаев оптический неврит (ОН) был одним из первых и зачастую единственным симптомом дебюта PC, в 42% на всем протяжении PC в разные периоды развивалась острая клиническая картина ОН, а у 56% поражение зрительного анализатора протекало в латентной форме. Учитывая, что в большинстве случаев вовлечение зрительного анализатора в патологический процесс при ремитирующем PC протекает в субклинической форме, для оценки результатов было важным разделение пациентов на группы с наличием ОН в анамнезе и без истории ОН и разделение второй группы в зависимости от длительности PC.

Периферические поля зрения в группах пациентов с длительностью PC до 5 лет без ОН в анамнезе в 90% были в пределах нормы, центральных и парацентральных скотом- при кинетической периметрии обнаружено не было, острота зрения с коррекцией по таблице Головина-Сивцева была достаточно высокой и составила 0,9-1,0. При офтальмоскопии патологии со стороны зрительного нерва в 92% не выявлено (в 8% отмечена легкая деколорация височной половины), что достоверно (р<0,001) отличалось от групп с длительностью заболевания более 5 лет и ОН в анамнезе (табл.4). Таким образом, при традиционном офтальмологическом обследовании на начальных этапах PC изменений со стороны органа зрения в большинстве случаев не было выявлено.

Гораздо более чувствительной методикой (по сравнению с кинетической периметрией на белый объект) оказалось исследование полей зрения на цвета: у обследованных пациентов с длительностью PC до 3-х лет поля зрения были концентрически сужены на все цвета в 75%, от 3-х лет и более - в 85% случаев. Кроме того, отмечена инверсия на синий цвет: границы поля зрения на синий цвет становятся достоверно уже, чем границы на красный (р<0,001).

Таблица 4

Распределение качественных показателей в рассматриваемых группах с оценкой достоверности их различий, абсолютное число (%)

Показатели Группы пациентов Оценка связи (х2);р

1 группа (п=73) 2 группа (п=43) 3 группа (п=70) 4 группа (п=26) 5 группа (п=60)

Кинетическая периметрия на белый объект

- периферические поля без патологии 43 (58,9) 39 (86,7) 65 (92,8) 23 (88,6) 40 (66,7) Х-32 df-8 р<0,001

- сужены до 20° 17(23,3) 6(13,3) 4(5,7) 2(7,6) 13 (21,7)

-сужены более 20' 13 (17,8) 0(0) 1 (1,4) 1 (3,8) 7(11,6)

Нет скотом 61 (83,6) 44 (97,8) 68(97,1) 25 (96,2) 58 (96,7) Х'=22,6 df=8 р<0,05

Парапентральные скотомы 12 (16,4) 1 (22,2) 2 (2,9) 1 (3,8) 2 (3,3)

Состояние диска зрительного нерва (офтальмоскопия)

Норма 27 (36,9) 35 (77,8) 64 (91,4) 22 (84,6) 34 (56,7) Х2=63,4 df=12 р<0,001

Побледнение височной половины 14 (32,9) 10(22,2) 6 (8,6) 2 (7,7) 16(26,7)

Умеренно выраженная атрофия 11(15,1) 0(0) 0 2 (7,7) 6(10)

Выраженная атрофия 11(15,1) 0(0) 0(0) 0(0) 4 (6,8)

Сосудистые изменения глазного дна (офтальмоскопия) Х'=32 df=4 р<0,001

Норма 43 (58,9) 31 (68,9) 56 (80) 18(69,3) 20 (33,3)

Ангиопатия 30 (41,1) 14(31,1) 14(20) 8 (30,7) 40 (66,7)

Исследование центральных полей зрения по компьютерной программе анализатора зрения «Humphrey», как по скрининговой методике (Армали), так и пороговой - 24-2 в 90% случаев из всей выборочной совокупности пациентов с PC показали снижение порогов световой чувствительности, наличие центральных и парацентральных скотом (среднее отклонение MD - 2,6 DB [0,8; 5,8], среднеквадратичное отклонение PSD - 1,9 DB [1,5; 3,6]), по программе Армали количество выявленных абсолютных скотом у пациентов с PC составляло 10,5 [3,0; 18,0]. По результатам непараметрического дисперсионного анализа достоверные различия (р<0,05) выявлены в группах 3 и 6 в сравнении с остальными. При этом, как правило, дефекты поля зрения, выявляемые нами при центральной периметрии, не сопровождались снижением зрения, то есть, данные методы позволяют диагностировать нарушение центрального зрения на начальных этапах заболевания

РС, что очень важно для ранней его диагностики и для динамического контроля и оценки эффективности проводимой терапии.

При оценке контрастной чувствительности (КЧ) методом визоконтра-стометрии (ВКМ) нами установлено достоверное снижение показателей у пациентов с РС, которое носило неравномерный характер как по диапазонам, так и частоте встречаемости и зависело от длительности заболевания РС, наличия ОН в анамнезе (р<0,001). Наиболее значимые изменения КЧ наблюдали в диапазоне низких пространственных частот, где расстройства выявляли чаще - в 95%, доля выраженных изменений составила более 40%. На средних частотах нарушения выявлены в 61%, на высоких - в 45% при оценке всей выборочной совокупности пациентов с РС. При анализе распределения по группам выявлено, что при длительности РС до 3-х лет, при отсутствии ОН в анамнезе КЧ страдает в основном только в диапазоне низких пространственных частот (изменения выявлены более чем в 90%). При длительности РС более 3 лет данные изменения были выявлены у всех больных, а также было отмечено снижение КЧ одновременно на низких и средних пространственных частотах. У пациентов с ОН в анамнезе, а также при длительности заболевания РС более 5 лет выявлено снижение КЧ во всем диапазоне частот, включая высокие. Чувствительность метода ВКМ составила 95%, специфичность - 80%.

100

Ннизкие частоты В средние частоты □ высокие частоты

Рис. 1 Сравнение контрастной чувствительности у пациентов с РС (группы 1 - 5) и с контрольной группой - 6 (при табличном методе исследования ВКМ по методике В В. Волкова, Ю.Е. Шелепина, В.Б. Макулова, 1988)

По результатам непараметрического дисперсионного анализа выявлена достоверность изменения показателей КЧ в обследуемых группах при использовании как табличного, так и компьютерного варианта ВКМ

(р<0,01). Таким образом, ВКМ служит важным дополнением при обследовании пациентов с подозрением на РС.

При тестировании пациентов с использованием подсвеченных низкоконтрастных таблиц Слоана отмечено снижение распознавания знаков при предъявлении таблиц с контрастностью 2,5% и 1,25% уже на начальных стадиях заболевания РС в более чем 95% случаев (табл. 5).

Таблица 5

Показатели исследования органа зрения по низкоконтрастным таблицам Слоана в зависимости от длительности РС и наличия ОН, Ме [<325^75]. с оценкой достоверности их различий

Кон- Группы пациентов с рассеянным склерозом Кгизка1

траст 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа ШаШв

(%) (п=72) (п=43) (п=70) (п=26) (п=60) 1ез1; р

100 55 58,5 60 60 55 Н=23,2;

[55; 60] [55; 60] [60; 60] [56,5; 60] [53,5; 60] р<0,001

2,25 35 35 45 41 34 Н=32,1;

[17,5; 40] [20; 42,5] [35; 49] [34; 48] [21; 40] р<0,001

1,25 10 14 40 35 12 Н=43,7;

[0; 30] [0; 36] [25; 45] [15; 45] [2,5; 27,5] р<0,001

Выявлена корреляция между длительностью заболевания РС и остротой процесса (р<0,001). Использование данного теста в комбинации с другими офтальмологическими методами может способствовать улучшению качества контроля за эффективностью лечения больных с РС. Снижение КЧ," выявляемое методами ВКМ и бинокулярным низкоконтрастным тестом Слоана, может служить одним из индикаторов начинающегося обострения РС, указывающим на необходимость дообследования больного и проведения МРТ с внутривенным контрастированием, несмотря на отсутствие нарастания очаговой неврологической симптоматики.

Результаты клинических исследований нашли подтверждение при анализе электрофизиологических показателей, при котором выявлено снижение электрической лабильности у 42% пациентов из всей выборочной совокупности. При длительности заболевания РС более 5 лет без манифестации ОН лабильность зрительного анализатора менее 35 Гц была зарегистрирована более чем в 72% случаев (у 26 из 36 обследуемых). При этом повышение порогов возникновения электрофосфена было не более чем у 5%. Учитывая, что у пациентов с РС электрическая чувствительность в

большинстве случаев не отличалась от нормы, а отмечено только снижение показателей лабильности зрительного анализатора (КЧИФ), можно предположить, что при PC идет более локальное повреждение аксиального пучка зрительного нерва (ЗН).

Исследование зрительных вызванных потенциалов на реверсивный шахматный паттерн наряду с МРТ и анализом цереброспинальной жидкости входит в современную схему обследования с целью постановки диагноза PC (McDonald M.I., 2005). В нашей работе у 82% обследуемых было выявлено увеличение латентного периода компонента Рюо ЗВП от 10 до 50 мс по сравнению с верхней границей нормативных значений. При этом изменение формы комплекса Рюо ЗВП (76% случаев из всей выборочной совокупности пациентов с PC) в виде его раздвоения и уменьшения амплитуды чаще регистрировали при длительности PC более 5 лет и аналогичные изменения наблюдали независимо от длительности заболевания на глазах с наличием ОН в анамнезе (табл. 6).

Таблица 6

Распределение электрофизиологических показателей в рассматриваемых

группах с оценкой достоверности их различий по Kruskal Wallis test

Группы пациентов

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа 6 группа х2;н,р

(п=56) (п=34) (п=32) (п=12) (п=36) (п=32)

Зрительные вызванные потенциалы на шахматный паттерн Me[Q25;Q75]

Латентность 143 128 [122; 118 [111; 138 [132; 140 [129; 100 [92,5; Н=50,2;

Р.оо(мс) [132; 52] 138] 124] 146] 154] 110] р<0,001

Амплитуда 2 3,5 3,7 3,5 2,3 8,2 Н=22,5;

Рюо(мкВ) [1,5; 3,8] [2,7; 6] [3;6] [2,3; 7] [1,8;4] [7; 10,6] р<0,001

W-комплекс (%) 58,5 20 18 40 57,9 0 Х2=54,4; р<0,001

Электрофизиологические исследования Me[Q25;Q75]

ЭЧ (мкВ) 86,5 83 91 71 91 105,6 Н=8,1;

177; 131] {73; 120] 171; 121] [61; 72] {71; 136] 161; 136] р=0,09

КЧИФ (Гц) 32,5 35 39,5 34 32 45,5 Н=24,4;

[28; 38] 128; 40J [35,5; 44] 131; 38] {28; 37] [39; 51] р<0,001

Увеличение времени латенгаости и изменение амплитудных параметров ЗВП можно объяснить проявлением демиелинизации и аксональной нейродегенерации, что нашло подтверждение при проведении морфологических исследований. Увеличение латентности ЗВП часто сочеталось со

снижением амплитуды и раздвоением комплекса Рюо- Следует отметить, что изменение формы комплекса Рюо в виде его раздвоения было выявлено у 28 из 36 (78%) и уменьшения амплитуды - у 34 из 36 (94,4%) при длительности заболевания РС более 5 лет без манифестации ОН. Следует отметить, что точно такая картина выявлена на глазах с наличием ОН в анамнезе. При этом изменение комплекса Рюо в виде его раздвоения (\У-формы) регистрировали как при замедленной, так и при нормальной ла- * тентности ЗВП.

Нами выявлена статистически значимая корреляция между параметрами ЗВП и ОКТ, а также между ЗВП и показателями фракционной анизотропии при проведении ДТ МР трактографии.

При РС возможно нарушение проведения в различных точках по ходу зрительного пути: не только в зрительном нерве и зрительном тракте, но также очень часто в перивентрикулярном белом веществе, где проходят волокна зрительной лучистости, что нашло подтверждение при использовании нами ДТ МР трактографии. Так, показатель фракционной анизотропии значительно снижен в области зрительного тракта - 570,0±56,0, по сравнению с контрольной группой - 651,9±53,4, установлена корреляция с нарушением функции и показателями ЗВП (р<0,05).

Средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) при проведении ОКТ была достоверно ниже у пациентов с РС - 87±9 мкм, по сравнению с группой контроля - 106,5±8 мкм (р<0,001). При наличии в анамнезе ОН и длительностью заболевания более 5 лет, изменения оказались наиболее выраженными - 76,1±10 мкм и высоко достоверными (р<0,001). Аналогичные закономерности отмечены и для макулярного объема сетчатки, при этом выявлено, что на снижение толщины СНВС на 10 мкм соответственно приходится 0,3 мм0 макулярного объема (табл. 7).

Полученные результаты свидетельствуют о равномерном снижении толщины СНВС по всем квадрантам. В норме толщина слоя нервных волокон перипапиллярной сетчатки в различных секторах неодинакова: максимальна в верхнем и нижнем секторах, и наиболее низка в височном секторе, что характерно для нормального анатомического строения этой области сетчатки. При равномерном снижении СНВС по всем секторам наиболее низкие показатели нами получены в височном, изначально наиболее тонком, секторе. Поэтому такой известный с 1906 г. и характерный для РС симптом (входящий в пентаду О. Марбурга), как побледнение височной

половины диска зрительного нерва, может в настоящее время верифицироваться количественно методом OKT.

Таблица 7

Показатели оптической когерентной томографии у пациентов PC в различных группах с оценкой достоверности их различий по Kruskal Wallis test

Пока- Группы пациентов Н,р

затели 1 группа 2 группа 3 группа 1 4 группа 5 группа 6 группа

(п=73) (п=43) (п=64) (п=26) (п=58) (п=62)

Макулярный объем (мм3), Me <Ь;<Ъ]

Vmz 6,25 6,8 6,9 6,7 6,3 7,3 Н=90,9;

[6; 6,5] [6,5; 6,9] [6,5; 7] [6,6; 7] [6,1; 6,5] [7; 7,5] р<0,001

Толщина СНВС (мкм), Me[Q2J;Q73]

Сред. 73 88 97,5 90 80 105 Н=93,9;

знач. [65; 84] [81; 98] [88; 105] [84; 93] [72; 86] [99; 115] р<0,001

Т 49 61 65 63 53 78,19 Н=60,4;

[36; 59] [52; 71] [52; 79] [53; 66] [43; 64] [70; 85] р<0,001

N 57 68 80 70 60 81,18 Н=38,6;

[49; 67] [62; 80] [70; 87] [65;83] [52; 68] [75;88] р<0,001

S 96 112 121 112 101 129,44 Н=70,5;

[83; 104] [99; 118] [116; 126] [102; 122] [88; 108] [112; 127] р<0,001

1 98 110 120 116 99 132,44 Н=62,8;

[85; 110] [96; 123] [111; 127] [110; 127] [90; 108] [120; 135] р<0,001

Примечание: V mz -макулярный объем; Т - височный квадрант; N - носовой квадрант; Б - верхний квадрант; I - нижний квадрант

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что у пациентов с РС макулярный объем и толщина перипапиллярных волокон, измеренные методом ОКТ, значительно снижены по сравнению с группой контроля. Кроме того, данный метод достоверно позволяет установить корреляцию между средней толщиной СНВС, толщиной СНВС по Секторам, объемом макулы и длительностью заболевания РС без ОН в анамнезе (р<0,001). Важно отметить, что даже без ОН в анамнезе изменения со стороны органа зрения при длительности РС более 5 лет аналогичны показателям у пациентов с манифестацией ОН. Полученные результаты указывают на высокую чувствительность ОКТ в диагностике аксональной дегенерации. Также выявлена значимая корреляция между истончением нервных волокон сетчатки, уменьшением амплитуды и увеличением ла-

тентности Pi оо ЗВП (р<0,01). К достоинствам метода ОКТ следует отнести его неинвазивность, высокую разрешающую способность, воспроизводимость томограмм в заданном участке сетчатки, быстроту исследования и отсутствие необходимости в специальной подготовке пациента. Чувствительность метода ОКТ при оценке макулярного объема - 79%, при определении толщины СНВС - 65%, специфичность - 97% и 100% соответственно.

"У всех пациентов (п=137) выявлены MP-признаки демиелинизирую-щего заболевания головного мозга (по шкале McDonald), что являлось необходимым условием включения пациента в обследование. В белом веществе лобных и теменных долей обоих полушарий мозга определяли множественные субкортикальные, субэпендимапьные и перивентрикулярные очаги демиелинизации размером от 3 до 15 мм, округлой, овальной или неправильной формы, имеющие как четкие границы с веществом мозга, так и нечеткие контуры. Они располагались: в перивентрикулярном белом веществе - в 99,3%, мозолистом теле - 94%, реже в мосту - 40,9%, продолговатом - 36%, спинном мозге - 13,1%, а также, что немаловажно, в зрительном нерве и хиазме - 15,3%. У 132 пациентов из 137 (96,3%) наблюдали сочетанную локализацию очагов. Преимущественного поражения правого или левого полушария головного мозга выявлено не было (р>0,05). Отчетливой взаимосвязи между тяжестью заболевания и количеством очагов демиелинизации в белом веществе мозга не получено (р>0,05), что связано, по-видимому, с определяющим значением для клинических проявлений локализации очагов в веществе мозга. Так, обнаружено, что наиболее часто при развитии клинической картины ОН бляшки локализуются в ин-тракраниальной части ЗН (в 61% повреждается участок зрительного нерва сразу после выхода из канала зрительного нерва до хиазмы) или в переднем отделе орбитальной части (от решетчатой пластинки до места входа центральной артерии сетчатки в ЗН). Двухсторонний ОН - в 24,1% (у 14 из 58) пациентов 1 группы с PC обусловлен повреждением двух ЗН, лишь у одного (1,7%) больного был выявлен очаг демиелинизации в области хиазмы.

В 90% при PC выявлено вовлечение в патологический процесс ретро-хиазмальных зрительных путей. Эти изменения хорошо диагностируются при помощи диффузионной тензорной трактографии. Так, показатель фракционной анизотропии (М±о) был значительно снижен в области зрительного тракта - 0,570±0,056, по сравнению с контрольной группой -

0,652±0,053, что можно объяснить наличием демиелинизации волокон проводящих путей, увеличением внеклеточного пространства мозга в результате воспалительной реакции. При 3D трехмерном режиме реконструкции трактов зрительного анализатора с совмещением анатомических структур головного мозга имели возможность визуализировать перерыв зрительных волокон. Таким образом, ДТ МР трактография позволяет как количественно, так и в трехмерном изображении, зафиксировать нарушение проведения в зрительных путях, а в сочетании с традиционной МРТ значительно расширяет возможности диагностики нейродегенератив-ных и воспалительных заболеваний головного мозга.

При морфологических исследованиях первоначально внимание было уделено в основном очаговым периваскулярным изменениям в ткани мозга, однако современные методы томографии и тонкие патоморфологиче-ские исследования показали, что при PC повреждения ЦНС носят преимущественно диффузный характер (Гайкова О.Н. и соавт., 2006; Давыдовская М.В. и соавт., 2009, 2010; БисагаГ.Н. и соавт., 2009, 2010; Bar-Or А., 2008, 2010; Filippi M., Agosta F., 2009, 2010). Диффузное поражение приводит к повреждению большого числа аксонов, включая аксоны зрительного нерва, даже при отсутствии ОН в анамнезе. Это подтверждено нами при использовании ДТ МР трактографии, ОКТ (уменьшение толщины СНВС и макулярного объема), ЗВП (снижение амплитуды и изменение формы комплекса Ршо) и морфологических исследований. Так, в участках зрительных путей вне очагов демиелинизации макроскопические изменения не выявлены, однако при микроскопическом исследовании практически во всех отделах зрительных трактов, хиазмы и ЗН нейропиль был неодинаковой плотности и на некоторых участках разрежен, отмечено расширение пери-васкулярных пространств. Установлено более выраженное поражение нейронов вне бляшек, чем это предполагалось в ранее опубликованных работах (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Гузева В.И., Чухловина M.JL, 2003). При электронно-микроскопическом исследовании миелинопатия различной степени выраженности сопровождалась аксонопатией. Регистрировали везикулярный, гранулярный, а также зернистый распад миелина. Участки его «расплавления» чередовались с разволокнением, которое порой распространялось на весь поперечник миелиновой оболочки. При этом деструкция миелина ЗН носила тотальный характер и число аксонов ЗН, потенциально неспособных адекватно проводить нервные импульсы было достаточно велико. Это нашло подтверждение при применении ЗВП на шахмат-

ный паттерн и оптической когерентной томографии, которые выявили признаки аксоно- и миелинопатии.

При светооптическом исследовании нами обнаружены практически во всех отделах мозга измененные сосуды, при этом степень их повреждения и распространенность не зависели от расположения в очаге демиелиниза-ции или вне его и встречались значительно шире, чем повреждения миелина и аксонов, являющихся маркерами РС. Было характерно повреждение мышечной оболочки артерий: стенка представлена в основном коллагено-выми волокнами, эластичная мембрана истончена, просвет сосудов расширен. Таким образом, явления «васкулита» при РС носят распространенный характер и, по нашему мнению, могут вносить существенный вклад в развитие зрительных нарушений. Полученные патоморфологические данные позволяют рассматривать в качестве механизмов повреждения зрительного анализатора и ЦНС не только воспаление и нейродегенерацию, но также и сосудистые нарушения, что явилось обоснованием применения ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга у пациентов с РС. При допплерографии нами выявлено сужение диапазона вазомоторной реактивности при РС и снижение интегрального индекса цереброваскулярной реактивности (ИЦВР) у большинства обследованных пациентов с РС (63,6%, п=28). В среднем значение ИЦВР составило 46,7±12,2%, при длительности заболевания более 5 лет - 41,2±8,2% (в группе контроля -66,1+11,6%). Ограничение диапазона ЦВР за счет вазодилятационного компонента отмечали в 22,7% случаев (п=10), за счет вазоконстрикторного компонента - в 18,2% (п=8). У 14 пациентов (31,8%) наблюдали сочетан-ное ограничение диапазона ЦВР за счет обоих компонентов.

Таким образом, ранние доклинические изменения со стороны органа зрения выявляют использованные нами субъективные (компьютерная периметрия, ВКМ, низкоконтрастные таблицы Слоана) и электрофизиологические (ЗВП) методы обследования; а объективно и качественно оценить аксональные потери на доклиническом уровне позволяют такие новые не-инвазивные методы как ОКТ и ДТ МР трактография. Метод ультразвуковой допплерографии позволяет выявить начальные изменения сосудов при РС виде сужение диапазона вазомоторной реактивности.

Полученные результаты показали, что зрительный анализатор практически всегда вовлекается в патологический процесс при РС, независимо от наличия или отсутствия жалоб на снижение зрения и перенесенного ОН в анамнезе. При этом традиционные методы обследования (визометрия, пе-

риметрия, офтальмоскопия, рефрактометрия) часто оказываются недостаточно информативными. Современные методы исследования зрительных функций на основе математических программных средств обладают более высокой информативностью и чувствительностью по сравнению с традиционно использующимися при верификации диагноза РС. При длительности рассеянного склероза более 5 лет даже без ОН в анамнезе изменения зрительного анализатора (центральных полей зрения, контрастной чувствительности, электрофизиологических показателей, снижение толщины перипапиллярного СНВС, макулярного объема при ОКТ), сопоставимы с расстройствами, возникшими у больных перенесших оптический неврит.

Таким образом, использование комплекса современных субъективных методов оценки контрастной чувствительности и центральных полей зрения, а так же объективных методов оценки нейродегенерации и демиели-низации (ОКТ, ДТ МР трактография, ЗВП), позволяет еще на доклинической стадии РС выявить вовлечение зрительного анализатора в воспалительный и нейродегенеративный процессы, что позволяет рекомендовать их включение в неврологическую и офтальмологическую практику обследования больных РС.

ВЫВОДЫ

1. Дополнительное использование наряду с традиционным офтальмологическим осмотром таких методов, как исследование центральных полей зрения по компьютерным программам, контрастной чувствительности, методов прижизненной оценки толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки, электрофизиологических методик и диффузионной тензорной магнитно-резонансной трактографии позволяет выявить начальные изменения зрительного анализатора у больных с рассеянным склерозом во всех наблюдениях независимо от жалоб и наличия оптического неврита в анамнезе.

2. Объективные функциональные изменения проводящих путей зрительного анализатора по данным зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн при рассеянном склерозе проявляются замедлением латентности, уменьшением амплитуды и изменением формы комплекса Рюо, выраженность их нарастает с течением демиелинизирующего процесса. При длительности рассеянного склероза более 5 лет даже без оптического неврита в анамнезе вышеуказанные нарушения сопоставимы с расстройствами, возникшими у больных перенесших оптический неврит.

3. Оптическая когерентная томография с использованием протоколов сканирования «RNFL thickness (3,4 mm)» и «Raster Lines» дает возможность объективно и количественно оценить аксональную дегенерацию при рассеянном склерозе (макулярный объем снижен в 79% случаев, толщина слоя нервных волокон - в 65%). При длительности заболевания более 5 лет показатели толщины перипапиллярного слоя волокон сетчатки и макуляр-ного объема аналогичны таковым как после перенесенного оптического неврита при рассеянном склерозе.

4. Диффузионная тензорная магнитно-резонансная трактография позволяет объективно осуществить количественную и пространственную оценку повреждения зрительных трактов на всем их протяжении. При рассеянном склерозе выявляется статистически достоверное снижение показателя фракционной анизотропии, что может служить дополнительным биомаркером заболевания PC.

5. Данные патоморфологического исследования головного мозга при рассеянном склерозе указывают на диффузное даже вне очагов демиелини-зации повреждение зрительных нервов и хиазмы (склероз стромы и диффузная миелино- и аксонопатия), что подтверждается при использовании современных, высокотехнологичных методов (электрофизиологических, оптической когерентной томографии, диффузионной тензорной MP трак-тографии). Выявление повреждения сосудов (мышечной оболочки артерий, разрастание соединительной ткани, истончение эластичной мембраны, расширение просвета сосудов), кровоснабжающих зрительные пути позволило обосновать еще один метод исследования - ультразвуковую допплерографию сосудов головного мозга.

6. При длительно существующем рассеянном склерозе происходит повреждение зрительного анализатора с развитием функциональных и морфологических нарушений даже в тех случаях, когда заболевание не манифестируется оптическим невритом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В неврологической и офтальмологической практике при подозрении на PC, а также при динамическом наблюдении за течением демиели-низирующего процесса и эффективностью проводимой терапии в стандартную офтальмологическую диагностику необходимо включить кроме традиционных методов (визометрии, периметрии на белый и цветные объекты, офтальмоскопии) дополнительные: оценку контрастной чувстви-

тельности (визоконтрастопериметрия, бинокулярный низкоконтрастный тест Слоана), анализ центральных полей зрения по методике «Humphrey» (пороговая программа 24-2 или скрининговая Армали), оптическую когерентную томографию, диффузионную тензорную магнитно-резонансную трактографию, исследование элекгрофизиологических показателей (зрительные вызванные потенциалы, электрическая чувствительность и лабильность зрительного анализатора).

2. Помимо стандартного исследования ЗВП на шахматный паттерн с оценкой латентного периода компонента Рц», следует обращать внимание на снижение амплитуды ЗВП и W-подобную форму волны Р100, что характерно для нейродегенеративного процесса. При прогрессировании PC отмечается снижение лабильности зрительного анализатора (менее 35 Гц) в 42% случаев, что свидетельствует о повреждении аксиального пучка.

3. Использование оптической когерентной томографии оправдано с целью выявления структурных изменений слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), а также в ходе динамического наблюдения за пациентами с PC для оценки стабилизации процесса. Для оценки толщины перипапиллярно-го СНВС необходимо использовать протокол сканирования «RNFL thickness (3,4 mm)», а макулярной области - «Raster Lines». Обработка результатов сканирования перипапиллярного слоя должна проводиться по протоколам анализа «RNFL thickness average OU», «RNFL thickness single eye» и макулярной области -'«Retinal thickness / Volume Tabular» и «Retinal map single eye». Об аксональной дегенерации свидетельствуют значения средней толщины СНВС ниже 90 мкм и макулярного объема менее 6,9 мм3.

4. В стандартную лучевую диагностику наряду с МРТ в сомнительных диагностических случаях рекомендовано включать диффузионную тензорную магнитно-резонансная трактографию, которая позволяет визуализировать зрительные тракты in vivo и осуществлять количественную и пространственную оценку степени повреждения их на всем протяжении. При рассеянном склерозе выявляется статистически достоверное снижение показателя фракционной анизотропии и увеличение измеряемого коэффициента диффузии, что служит дополнительным биомаркером заболевания PC.

5. Разработанная математическая модель достоверности вовлечения зрительного анализатора в демиелинизирующий процесс позволяет на основании применения объективных и субъективных методик оценить воз-

можность субклинического вовлечения зрительного анализатора в нейро-дегенеративный процесс, что будет способствовать своевременной верификации PC, назначению адекватной терапии и, следовательно, предупреждению возможной инвалидизации пациента:

Fl= -458,491 + 0,423*Х1 + 1,196*Х2 + 110,007*ХЗ

F2=-462,605 + 0,754*Х1 + 1,498*Х2 + 104,980*ХЗ

где XI - снижение чувствительности в процентах от нормы в диапазоне низких пространственных частот при использовании метода визоконтрастометрии;

Х2 - показатель латентности пика Р100 зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн (мс);

ХЗ - показатель макулярного объема при использовании метода оптической когерентной томографии (мм3).

Первая функция соответствует группе пациентов с отсутствием заболевания PC, вторая - с наличием PC. Для практического применения полученной модели используется расчет значений данных функций по результатам обследования пациента. Функция, значение которой оказывается больше, указывает на группу, вероятность принадлежности к которой выше. Эффективность полученной модели выше 95%, что подтверждает возможность достаточно качественной диагностики вовлечения зрительного анализатора при PC по данным визоконтрастометрии; показателей зрительных вызванных потенциалов на реверсивный шахматный паттерн и данных оптической когерентной томографии.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коваленко A.B. Диагностика нарушений зрительных функций при рассеянном склерозе / A.B. Коваленко, Г.Н. Бисага, Э.В. Бойко // IX Всерос. съезд неврологов : материалы. - Ярославль: Б.и., 2006. - С. 322.

2. Коваленко A.B. Динамика зрительных функций при современной иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза / A.B. Коваленко, Э.В. Бойко, Г.Н. Бисага // Нейроиммунология - 2007. - Т. 5, № 2. - С. 59-60.

3. Коваленко A.B. Динамика зрительных функций при лечении рассеянного склероза бетафероном / A.B. Коваленко, Э.В. Бойко, Г.Н. Бисага // Вестн. Рос. Воен. - мед. акад. Приложение. - 2007. - № 1 (17), ч. 1. - С. 389390.

4. Коваленко A.B. Динамика зрительных функций при терапии рассеянного склероза ребифом / A.B. Коваленко, Э.В. Бойко, Г.Н. Бисага // Вестн. Рос. Воен. - мед. акад. Приложение. - 2007. - № 1 (17), ч. 1. - С. 390391.

5. Коваленко A.B. Эффективность терапии копаксоном зрительных нарушений при рассеянном склерозе / A.B. Коваленко, Э.В. Бойко, Г.Н. Бисага // Вестн. Рос. Воен. - мед. акад. Приложение. - 2007. - № 1 (17), ч. 1.-С. 390.

6. Коваленко A.B. Диагностические возможности оптической когерентной томографии у больных рассеянным склерозом / A.B. Коваленко, Э.В. Бойко, М.М. Одннак, Г.Н. Бисага, Е.Е. Краснощекова, A.B. Иванова // Вестн. Рос. Воен. - мед. акад. - 2009. -№4(28). -С. 16-21.

7. Коваленко A.B. Роль оптической когерентной томографии в диагностике и лечении демиелинизирующнх заболеваний / A.B. Коваленко, Э.В. Бойко, Г.Н. Бисага, Е.Е. Краснощекова II Оф-тальм. ведомости. - 2010. - Т. 3, № 1. - С. 4-10.

8. Коваленко A.B. Изменения церебральной гемодинамики у пациентов с рассеянным склерозом / A.B. Коваленко, Н.П. Артемьева, Г.Н. Бисага, О.Н. Гайкова, И.Ю. Коваленко // Современные проблемы рассеянного склероза: теория и практика : материалы науч. - практ. конф. с междунар. участием - Казань, 2010. - С. 128-129. - (Журн. «Неврол. вестник» : Т. 42, вып. I).

9. Коваленко A.B. Оптимизация алгоритма обследования зрительного анализатора при рассеянном склерозе / A.B. Коваленко, Г.Н. Бисага И Современные проблемы рассеянного склероза: теория и практика : материалы науч. - практ. конф. с междунар. участием - Казань, 2010. - С. 153155. - (Журн. «Неврол. вестник» : Т. 42, вып. 1).

Ю.Коваленко A.B. Ранняя диагностика зрительных нарушений при рассеянном склерозе / A.B. Коваленко // Пятиминутка - 2010. - №1 (10). -С. 64-68.

11. Коваленко A.B. Алгоритм обследования зрительного анализатора при рассеянном склерозе и других демиелинизирующнх заболеваниях / A.B. Коваленко, Г.Н. Бисага, А.Ю. Ефимцев, Е.Ю. Бузина, И.А. Тихоновская // Ежегод. обл. науч.-практ. конф. для врачей «Новые технологии в современной медицине» : материалы. - СПб.: Б.и., 2010. - С. 42-45.

Подписано в печать 06.10.10 Формат 60x84/16

Объем i п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 751

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, б.

Актуальность исследования. Рассеянный склероз - хроническое прогрессирующее аутоиммунное воспалительно-нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, поражающее преимущественно лиц молодого, трудоспособного возраста. По распространенности он занимает четвертое место в мире после инсультов, паркинсонизма и эпилепсии (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Лобзин C.B., 2001; Столяров И.Д., Осетров Б.А., 2002). Рассеянный склероз (PC) является второй по частоте нейрогенной причиной инвалидизации пациентов молодого и среднего возраста (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010; Dutta R., Trapp B.D., 2007). Страдают в большинстве своем лица трудоспособного возраста, ведущие активную социальную жизнь, что определяет важность данной проблемы, как в медицинском, так и социально-экономическом аспекте (Столяров И.Д. и соавт., 2002; Гусев Е.И и соавт., 2004; Волошина Н.П., 2007; Аб-дурахманов М.А. и соавт., 2009). Частота встречаемости PC максимальна в Северо-западном регионе России и составляет 60-70 человек на 100 тысяч населения. В настоящее время в мире насчитывается около 3 млн больных PC (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010), при этом количество пациентов постоянно увеличивается, что связано как с улучшением диагностики, так и с истинным увеличением заболеваемости (БисагаГ.Н., 2001; Гусев Е.И., Завалишин И.А., 2004; Бойко А.Н., Гусев И.Е., 2010). Международные диагностические критерии PC периодически пересматриваются, однако, по-прежнему, далеки от совершенства. Своевременная диагностика PC нередко вызывает затруднение из-за большой вариабельности начальных проявлений неврологических расстройств (Хайбуллин Т.И. и соавт., 2010). Особые затруднения возникают при латентном дебюте PC. Поэтому проблема его ранней верификации остается чрезвычайно актуальной. Определенные успехи в терапии этого тяжелого недуга могут быть достигнуты при назначении современных средств патогенетической терапии на раннем этапе болезни (Тотолян H.A. и соавт., 2009).

На начальной стадии заболевания в результате иммунопатологического процесса происходит повреждение миелиновой оболочки нервных волокон проводников центральной нервной системы (ЦНС) и нередко зрительного нерва с развитием ретробульбарного неврита и последующей его частичной атрофией. По данным различных авторов (Soderrstom М., 1993; Завали-шин И.А., Нероев В.В., 2004; Головкин В.И. и соавт., 2009; Шмидт Т.Е., Ях-но Н.Н., 2010; ChuE.R., ChenC.S., 2009; Roodhooft J.M. et. al., 2009; Rocea-nuA. et al., 2010) в 35-75% случаев неврит зрительного нерва служит одним из первых проявлений PC. У 35% больных в течение 5-7 лет после первого эпизода моносимптоматического оптического неврита формируется клиническая картина PC (Prineas J.W., 1995), а на протяжении 10-15 лет риск де-миелинизирующего поражения ЦНС возрастает до 75-85% (Shams P.N., Plant G.T., 2009). Кроме того, изменяются различные зрительные функции: уменьшается стереоскопичность и контрастная чувствительность зрительного анализатора, происходит нарушение саккадических движений глазного яблока (Chen L., Gordon L.K., 2005; Sobaci G. et al., 2009). Нарушение функций зрения различного характера проявляется в дебюте PC примерно в половине и достигает почти 90% в развернутой стадии заболевания (Law S.W. et al., 2009; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010). Максимально раннее выявление зрительных нарушений позволит осуществить диагностику PC на самой начальной стадии, своевременно назначить патогенетическую терапию и избежать быстрого прогрессирования иммунопатологического процесса, что особенно актуально для регионов с повышенным риском заболеваемости (Osborne В .J., Volpe N .J., 2009; Jenkins T.M., Thompson A. J., 2009; Бойко A.H., Гусев И.Е., 2010).

До настоящего времени не выявлены патогномоничные признаки заболевания, позволяющие со 100-процентной уверенностью распознать PC. По-прежнему, не сформулировано четких рекомендаций по методикам исследования органа зрения и их информативности при PC, не разработаны простые и доступные методы количественной оценки степени активности заболевания, на основании которых должна вырабатываться стратегия терапии.

В связи с этим выявление вовлечения зрительного анализатора в иммунопатологический процесс является важным звеном как на этапе постановки диагноза РС, так и при динамическом наблюдении за пациентами в процессе терапии, что определяет важность работы.

Цель исследования: определение наиболее информативных методов исследования зрительного анализатора при рассеянном склерозе.

Основные задачи исследования

1. Выявить наиболее информативные субъективные и объективные методы оценки состояния зрительной системы при рассеянном склерозе.

2. Уточнить характер изменения электрофизиологических параметров зрительного анализатора при рассеянном склерозе.

3. Оценить информативность и наиболее эффективные диагностические программы оптической когерентной томографии в диагностике рассеянного склероза.

4. Определить возможности использования диффузионной тензорной магнитно-резонансной трактографии у больных с рассеянным склерозом.

5. Уточнить патоморфолого-клинические параллели при рассеянном склерозе с обоснованием и подтверждением использования диагностических методов.

Научная новизна

Впервые в России доказана информативность использования оптической когерентной томографии для оценки степени выраженности нейродегенера-тивного процесса в зрительном нерве при РС, предложены эффективные диагностические программы и возможность их применения для динамического наблюдения за течением демиелинизирующего процесса.

Впервые установлена диагностическая и патогенетическая значимость исследования зрительных трактов с помощью количественной диффузионной тензорной магнитно-резонансной трактографии при РС.

Сопоставлена диагностическая информативность традиционных субъективных и объективных, электрофизиологических, нейровизуализационных и более новых диагностических методов, предложен диагностический комплекс обследования зрительной системы при постановке диагноза рассеянного склероза и динамического наблюдения за пациентами.

Выявлено, что независимо от манифестации оптического неврита при длительности рассеянного склероза более 5 лет степень функционального и морфологического поражения зрительной системы становится аналогичной как у пациентов с рассеянным склерозом, перенесшим оптический неврит.

Разработана математическая модель достоверности вовлечения зрительного анализатора в демиелинизирующий процесс.

Практическая значимость работы

Сформулированы рекомендации по исследованию органа зрения у пациентов с рассеянным склерозом. Доказана возможность применения оптической когерентной томографии в диагностике и последующем мониторинге состояния зрительной системы, и выраженности нейродегенеративного процесса в центральной нервной системе у пациентов с рассеянным склерозом.

Комплексное обследование с использованием широкого спектра высокотехнологичных методов диагностики, включающих оценку центральных полей зрения по компьютерной программе, контрастной чувствительности, оптическую когерентную томографию, зрительные вызванные потенциалы, существенно повысило точность и достоверность диагноза на ранних стадиях заболевания, что позволяет рекомендовать более широкое включение этих методов в стандартный комплекс обследования пациентов с рассеянным склерозом.

В стандартную лучевую диагностику наряду с МРТ предложено включать диффузионную тензорную магнитно-резонансная трактографию, которая позволяет визуализировать зрительные тракты и осуществлять количественную и пространственную оценку степени повреждения их на всем протяжении.

Положения, выносимые на защиту

1. При рассеянном склерозе современные методы обследования зрительного анализатора позволяют выявить в 90-95% его патологию, независимо от наличия или отсутствия жалоб на снижение зрения и перенесенного оптического неврита в анамнезе.

2. Наиболее информативными офтальмологическими методами при рассеянном склерозе, позволяющими зафиксировать не только ранние функциональные и морфологические изменения, но и выявить их динамику по мере развития заболевания являются: визоконтрастометрия, низкоконтрастный бинокулярный тест Слоана, зрительные вызванные потенциалы и оптическая когерентная томография.

3. Патоморфологические исследования хиазмы и зрительных нервов выявили в них не только воспаление, миелинопатию и аксонопатию, а также патогномоничные изменения сосудов, что обосновывает необходимость применения соответствующих объективных методов диагностики, таких как оценку толщины слоя нервных волокон сетчатки и макулярного объема методом оптической когерентной томографии, зрительные вызванные потенциалы, ультразвуковую допплерографию сосудов, диффузионную тензорную магнитно-резонансная трактографию.

Внедрение результатов в практику. Разработанная в ходе диссертационной работы тактика офтальмологического обследования используется в диагностическом процессе и при мониторинге эффективности лечения больных с рассеянным склерозом в клиниках нервных болезней и офтальмологии Военно-медицинской академии им С.М. Кирова. Основные положения диссертационного исследования внедрены в научно — исследовательский и лечебный процесс на соответствующих кафедрах.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на факультетах подготовки врачей, в подготовке слушателей клинической ординатуры и на циклах последипломного усовершенствования врачей Военно-медицинской академии им С.М. Кирова.

Личный вклад соискателя. Автором лично проведены отбор 137 пациентов, сбор анамнеза, анализ медицинской документации, нейроофтальмоло-гическое обследование, включающее визометрию, рефрактометрию, биомикроскопию переднего отрезка глазного яблока, офтальмоскопию, кинетическую периметрию на белый и цветные объекты, исследование порогов на цвета, контрастной чувствительности (визоконтрастометрия и низкоконтрастные таблицы Слоана), оптическую когерентную томографию, исследование зрительных вызванных потенциалов и другие. Вместе с тем, объем выполненных исследований не мог бы быть реализован без помощи сотрудников клиник и научно-исследовательских лабораторий Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. Магнитно-резонансная томография и диффузионная тензорная трактография была выполены на базе кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова совместно с д.м.н. В.А. Фокиным и А.Ю. Ефимцевым. Ультразвуковое исследование мозгового кровотока проводили совместно с врачом-неврологом к.м.н. Н.П. Артемьевой (кафедра Военно-полевой терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова). Морфологические исследования делали на базе НИЛ электронной микроскопии и гистохимии Военномедицинской академии имени С.М. Кирова (начальник лаборатории д.м.н. О.Н. Гайкова). Во всех совместных исследованиях по теме диссертации, наряду с личным участием в их проведении, автору принадлежит формулирование общей цели и задач конкретной работы, анализ полученных данных. Автором самостоятельно сформирована база данных и выполнена статистическая обработка полученных результатов, написан текст диссертации и автореферата.

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики, лечения в многопрофильном стационаре» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы рассеянного склероза: теория и практика» (Казань, 27-29 апреля 2010) и областной научно-практической конференции «Новые технологии в современной медицине» (Приозерск, 10 июня 2010). Апробация работы проведена на научном заседании кафедры офтальмологии Военно-медицинской академии им С.М. Кирова (30 августа, 2010).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 11 печатных работ, в т.ч. две в журналах, рекомендованных ВАК; оформлено 1 рационализаторское предложение.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 226 страницах, иллюстрирована 40 рисунками, 24 таблицами и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Список литературы содержит 147 отечественных и 188 иностранных авторов.

выводы

1. Дополнительное использование наряду с традиционным офтальмологическим осмотром таких методов, как исследование центральных полей зрения по компьютерным программам, контрастной чувствительности, методов прижизненной оценки толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки, электрофизиологических методик и диффузионной тензорной магнитно-резонансной трактографии позволяет выявить начальные изменения зрительного анализатора у больных с рассеянным склерозом во всех наблюдениях независимо от жалоб и наличия оптического неврита в анамнезе.

2. Объективные функциональные изменения проводящих путей зрительного анализатора по данным зрительных вызванных потенциалов на шахматный паттерн при рассеянном склерозе проявляются замедлением латентности, уменьшением амплитуды и изменением формы комплекса Рюо, выраженность их нарастает с течением демиелинизирующего процесса. При длительности рассеянного склероза более 5 лет даже без оптического неврита в анамнезе вышеуказанные нарушения сопоставимы с расстройствами, возникшими у больных перенесших оптический неврит.

3. Оптическая когерентная томография с использованием протоколов сканирования «RNFL thickness (3,4 mm)» и «Raster Lines» дает возможность объективно и количественно оценить аксональную дегенерацию при рассеянном склерозе (макулярный объем снижен в 79% случаев, толщина слоя нервных волокон - в 65%). При длительности заболевания более 5 лет показатели толщины перипапиллярного слоя волокон сетчатки и макуляр-ного объема аналогичны таковым как после перенесенного оптического неврита при рассеянном склерозе.

4. Диффузионная тензорная магнитно-резонансная трактография позволяет объективно осуществить количественную и пространственную оценку повреждения зрительных трактов на всем их протяжении. При рассеянном склерозе выявляется статистически достоверное снижение показателя фракционной анизотропии, что может служить дополнительным биомаркером заболевания РС.

5. Данные патоморфологического исследования головного мозга при рассеянном склерозе указывают на диффузное даже вне очагов демиелини-зации повреждение^ зрительных нервов и хиазмы (склероз стромы и диффузная миелино- и аксонопатия), что подтверждается при использовании современных, высокотехнологичных методов (электрофизиологических, оптической когерентной томографии, диффузионной тензорной МР трактографии). Выявление повреждения сосудов (мышечной оболочки артерий, разрастание соединительной ткани, истончение эластичной мембраны, расширение просвета сосудов), кровоснабжающих зрительные пути позволило обосновать еще один метод исследования — ультразвуковую допплерографию сосудов головного мозга.

6. При длительно существующем рассеянном склерозе происходит повреждение зрительного анализатора с развитием функциональных и морфологических нарушений даже в тех случаях, когда заболевание не манифестируется оптическим невритом.