Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Первая атака демиелинизирующего процесса (клинически изолированный синдром) в популяции Ростовской области

Ни правах рукописи

СЫЧЕВА ТАТЬЯНА ВАСИЛЬЕВНА

ПЕРВАЯ АТАКА ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩЕГО ПРОЦЕССА (КЛИНИЧЕСКИ ИЗОЛИРОВАННЫЙ СИНДРОМ) В ПОПУЛЯЦИИ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ

14.01.11 — Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

28 АВГ 2014

Москва-2014

005551973

005551973

Работа выполнена на кафедре нервных болезней и нейростоматологии в Негосударственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Медицинский стоматологический институт».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нервных болезней ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет»

Тринитатский Юрий Владимирович

Карпов Сергей Михайлович

доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская

академия МЗ РФ» Семенов Владимир Александрович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского»

Защита диссертации состоится «с№_» _2014 в ^Ц.ОО часов на заседании диссертационного совета Д.208.120.01 при ФГОУ ДПО ИПК ФМБА по адресу 125371, г.Москва, Волоколамское шоссе, 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ДПО ИПК ФМБА РФ (123182, г.Москва, Волоколамское шоссе, 30).

Автореферат разослан « ^ » 2014 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.208.120.01, доктор медицинских наук

Денищук Иван Степанович

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Демиелиннзирующие заболевания центральной нервной системы (ТДНС) - одна из наиболее значимых социальных и экономических проблем современной неврологии и среди них рассеянный склероз (PC) занимает особое место как наиболее распространенное (Т.Е. Шмидт, H.H. Яхно, 2010; И.А.Завалишип с соавт., 2014). Рассеянный склероз в настоящее время рассматривается как дизимунно-нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое поражает в основном молодых, трудоспособных лиц и с большой вероятностью угрожает им на том или ином этапе страдания развитием инвалидизации, утратой способности к самообслуживанию (Т.Е.Шмидт, H.H. Яхно, 2010; Гусев Е.И., И.А.Завалишип, А.Н.Бойко, 2011; И.А.Завалишин с соавт., 2014). Заболевание становится тяжелой ношей как для самих пациентов, так и для их родных, близких, ухаживающих, медицинских работников, а также государства в целом, в связи с высоким уровнем связанных с этим страданием медицинских и немедишшских расходов.

Внедрение современных методов патогенетической терапии PC, известных как лечение препаратами, изменяющими течение PC (ПИТРС) или Disease Modifying Therapy, позволяет во многих случаях предупредить возникновение обострений болезни, сделать их менее выраженными, замедляет нарастание инвалидизации и в значительной мерс улучшает качество жизни пациентов (А.Н.Бойко с соавт., 2007; Т.Е.Шмидт, H.H. Яхно, 2010; А.Н.Бойко с соавт., 2012), хотя, к сожалению, не позволяет полностью излечить больного.

В условиях широкого внедрения ПИТРС (так в Ростовской области их получает более 700 человек) особое внимание уделяется ранней диагностике PC, что связано прежде всего с тем, что иммуномодулирующая терапия оказывается наиболее эффективной на самых ранних этапах заболевания: после первой атаки PC ее эффективность составляет 40-60%, после второй - 30%, а

при вторично-прогрессирующем PC - лишь 5-10% (Т.Е.Шмидт, H.H. Яхно, 2010).

В ряде исследований показано, что назначение иммуномодулирующей терапии после первого клинического эпизода демиелинизации отодвигает развитие клинически достоверного PC (КДРС) (Т.Е.Шмидт, H.H. Яхно, 2010; Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2011; И.А.Завалишин с соавт. , 2014).

В то же время, постановка диагноза КДРС достаточно сложна, особенно на ранних стадиях заболевания, что подтверждается данными разных исследований, свидетельствующих о том, что до 10% больных с диагнозом достоверный PC при аутопсии не имеют морфологических признаков PC.

Кроме того, точный диагноз КДРС обычно устанавливается в среднем через 2-3 года после появления первых симптомов страдания, а около половины больных к моменту диагностики заболевания больны по крайней мере 5 лег, 9-20% больных диагноз PC ставится ошибочно, а в 4-5% случаев у больных PC диагностируется другое заболевание (Т.Е.Шмидт, H.H. Яхно, 2010; Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2011).

У части больных, даже при исключении другой патологии, достоверный PC не развивается, а у 5-10% пациентов, особенно в случае дебюта страдания с оптического неврита, заболевание имеет доброкачественное течение с низким риском последующих обострений или развития инвалидности в течение 10 и более лег (Pittock S.J., 2009; Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2011). Необходимо также учитывать относительно высокую стоимость терапии ПИТРС, продолжительность лечения десятилетиями с регулярным введением препаратов.

Клинически изолированный синдром (КИС) - отдельный развившийся клинический эпизод, вызванный повреждением одного или нескольких отделов центральной нервной системы (ЦНС), длящийся более 24 часов (Clinically isolated syndrome (CIS). В мировой клинической практике использование ПИТРС на этапе первого клинического эпизода демиелинизации — клиниче-

ски изолированного синдрома (КИС) - рассматривается для каждого конкретного пациента отдельно с учетом соотношения риска и пользы. Директивных рекомендаций для ведения таких больных, в настоящее время, не существует (Т. 21еш55еп, М.ТтЮге, 2012; А.МШег, 2012). В России пациенты с КИС не подлежат терапии препаратами иммуномодулирующего ряда и могут получать их только в рамках клинических исследований.

В связи с этим, исследование первого клинического эпизода демиели-низации (КИС) и находок очагов демиелинизации без признаков их клинического проявления (РИС) является актуальным и необходимым для определения тактики ведения пациентов с КИС, выявления его наиболее агрессивных форм, максимально быстро трансформирующихся в КДРС.

Цель работы: улучшить диагностику первого эпизода дсмислишпирующего заболевания (КИС) для выявления наиболее агрессивных его вариантов и определения оптимальной тактики лечения пациентов с КИС.

Задачи исследования:

1. Выделить наиболее агрессивные варианты КИС, максимально быстро трансформирующиеся в КДРС.

2. Определить значимые клинические признаки и дополнительные обследования, указывающие на возможность трансформации КИС в КДРС.

3. Расширить комплекс инструментальной диагностики для раннего выявления структурных изменений в зрительном нерве на этапе КИС для подтверждения диссеминации процесса в пространстве и установления диагноза КДРС в максимально ранние сроки.

4. Построить математическую модель, способную с высокой достоверностью предсказывать факт перехода КИС в КДРС.

Научная новизна

Впервые на значительном клиническом материале объединены и комплексно рассмотрены вопросы клиники, диагностики и лечения первого эпи-

зода демиелинизирующего заболевания (КИС), выделены наиболее агрессивные варианты КИС и определены достоверно значимые факторы, влияющие на трансформацию КИС в КДРС.

Показано, что использование метода оптической когерентной томографии значительно чаше и раньше, чем другие методы инструментальной диагностики, в том числе регистрация ЗВПШ, позволяет выявить структурные изменения в зрительном нерве, характерные для демиелинизирующих заболеваний ЦНС, уже на этапе первого клинического эпизода демиелинизации.

Разработанная с помощью метода логистической регрессии и ROC-анализа математическая модель позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать трансформацию КИС в КДРС. Полученные данные имеют не только диагностическое значение, но и позволяют определить оптимальную тактику ведения пациентов с КИС.

Практическая значимость

Выделены наиболее агрессивные формы КИС с быстрой трансформацией в КДРС и определена оптимальная тактика ведения пациентов с разными типами КИС.

Разработана статистическая модель прогнозирования трансформации КИС в КДРС, построенная методом логистической регрессии и ROC-анализа, с высокой достоверностью предсказывающая развитие КДРС у пациента с КИС и, таким образом, позволяющая скорректировать тактику его ведения.

Оптическая когерентная томография (ОКТ) определена как доступный не-инвазивный метод, позволяющий выявить поражение зрительного нерва на ранних стадиях демиелинизирующего заболевания ЦНС и подтвердить дис-семинацию процесса в пространстве.

Установлено, что у пациентов с монофокальным вариантом КИС наиболее неблагоприятным фактором, указывающим на возможность быстрой трансформации в КДРС, являются изменения на МРТ, соответствующие критериям

Barkhoff (1997). У данной категории пациентов лечение ПИТРС целесообразно начинать на этапе КИС.

Рекомендовано выполнение МРТ головного мозга у молодых пациентов с оптическим невритом, нейропатией тройничного и лицевого нервов с целью исключения у них демиелинизирующего процесса ЦНС.

Реализация результатов исследования: Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу лечебных учреждений г.Ростова-на-Дону, а также используются в материалах преподавания на кафедре нервных болезней и нейростоматологии ГОУ ДПО ИПК ФМБА РФ. Разработанные практические рекомендации могут быть использованы во всех звеньях практического здравоохранения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Диагностика демиелинизирующего заболевания ЦНС должна осуществляться с его первого эпизода — клинически изолированного синдрома, с выделением наиболее агрессивных вариантов, максимально быстро трансформирующихся в КДРС.

2. Достоверно значимыми факторами, влияющими на трансформацию КИС в КДРС, являются: возраст больного (21-40 лет), данные МРТ (наличие типичных очагов демиелинизации, соответствующих критериям Barkhof, 1997) и результаты регистрации ЗВПШ (выявляющие двустороннее поражение ЗН).

3. Оптическая когерентная томография значительно раньше и чаще, чем другие методы инструментальной диагностики, в том числе регистрация ЗВПШ, выявляет структурные изменения в зрительном нерве, характерные для демиелинизирующих заболеваний ЦНС на этапе первого клинического эпизода демиелинизации и позволяет подтвердить диссе-минащпо процесса в пространстве.

4. Монофокальный вариант КИС, особенно у молодых пациентов в виде оптического неврита, нейропатии тройничного и лицевого нервов, требует динамического наблюдения и выполнения МРТ головного мозга.

5. Одним из важных предикторов трансформации КИС в КДРС является вариант с наличием множественных демиелинизирующих очагов на МРТ, соответствующих критериям Barkhof (1997).

6. Методом логистической регрессии и ROC-анализа построена математическая модель, способная с высокой достоверностью предсказывать факт перехода КИС в КДРС.

Апробация диссертации

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ФГОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» РФ и апробирована на совместном заседании кафедры нервных болезней и нейростоматологии ГОУ ИПК ФМБА РФ 03.04.2014.

Материалы диссертации доложены на X Всероссийском съезде с международным участием в г.Нижний Новгород, 2012, Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям», С.Петербург, 2010, XVII Российской научно-практической конференции с международным участием «Болевые синдромы в медицинской практике», Ростов-на-Дону, 2011. Публикации

По материалам диссертации имеется 15 публикаций, в т.ч. 5 в рекомендованных ВАК изданиях. Объем и струкгура диссертации:

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описания материалов и методов исследования, собственных наблюдений и их обсуждения), заключения, вы-

водов, практических рекомендаций и списка литературы из 158 источников (отечественных и иностранных авторов). Работа иллюстрирована 7 рисунками, 25 таблицами и 6 диаграммами.

Личный вклад диссертанта в исследование

Клиническое обследование и лечение больных с КИС проводилось лично; осуществлялся сбор, математическая обработка и анализ клинико-инструментапьных данных наблюдения за этими пациентами и разработка математической модели прогнозирования перехода КИС в КДРС.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Общая характеристика больных: Исследование проводилось на базе неврологического отделения и поликлиники ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница». В течение 6 лет (с 2006 по 2012 год) было обследовано 132 пациента, которым на этапе первичного осмотра установлен диагноз демие-лииизиругащего заболевания центральной нервной системы - клинически изолированный синдром (КИС). Клинически достоверный PC (КДРС) устанавливался согласно критериям W.J.Mc Donald (2010) и в спорных случаях-по критериям W.J.Mc Donald (2005). Возрастной диапазон пациентов - от 16 до 58 лет. Средний возраст составил 32±4,9 года. Женщин было 81 (61,36%), мужчин - 51 (38,64%). Критерием «включения» в исследование являлось наличие впервые возникшего эпизода демиелинизирующего заболевания ЦНС, в сочетании с соответствующими изменениями на МРТ. Методы исследования: клинический, инструментальный, статистический. Клинический метод включал сбор жалоб, анамнеза заболевания, наличие сопутствующей патологии, исследование неврологического статуса. При изучении клинического материала нами выделены монофокальный (76 пациентов, 57,58% случаев) и мультифокальный (48 пациентов, 36,38% случаев) вариан-

ты КИС, а также неклассифицируемый вариант (6 пациентов, 4,55% случаев) и радиологически изолированный синдром (2 пациента, 1,52% случаев). Инструментальные методы: всем пациентам проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и по показаниям - спинного мозга, МРТ с контрастным усилением препаратами гадолиния. Выделены 5 групп изменений МРТ: отсутствие очагов демиелинизации, типичные множественные очаги (соответствующие критериям F. Barkhof et al., 1997), наличие

I очага демиелинизации, наличие 2 очагов демиелинизации, атипичные множественные очаги демиелинизации (менее 3 мм в диаметре, не соответствующие критериям F.Barkhof, 1997), сливные очаги демиелинизации.

Типичные множественные очаги, соответствующие критериям F. Barkhof, 1997, выявлены у 102 пациентов; один очаг демиелинизации определен у

II больных; атипичные множественные очаги демиелинизации, не соответствующие критериям F.Barkhof, 1997,-у 10; отсутствие очагов демиелинизации - у 7 пациентов; наличие 2 очагов демиелинизации - у 1 пациента; сливные очаги демиелинизации - также у 1 пациента.

При выполнении MP-динамики исследование проводилось с интервалом не менее чем 3 месяца, согласно критериям W.J.McDonald в редакции 2005 года, на том же аппарате с соблюдением стандартизированной программы исследования, выполнением локализующих срезов, Т2-взвешенной, Т1-взвешенной импульсных последовательностей, введением контраста.

С учетом комплексной оценки клинической картины болезни и данных МРТ выполнено распределение пациентов с КИС по типам согласно Miller D.H., 2008. Большая часть пациентов (67 человек, 50,76% случаев) были отнесены к 1 типу КИС, из них трансформация в достоверный PC произошла у 21 больного (31,34% случаев). Вторая по величине группа была представлена больными со 2 типом КИС (монофокальный вариант КИС с асимптомными МРТ-очагами) - 42 человека (31,81 % случаев). Из них трансформация КИС в КДРС произошла у 10 пациентов (23,81% случаев). КИС 4 и 5 типов составили меньшую часть наблюдаемых пациентов (6 и 8 человек, соответственно

4,54% и 6,06% случаев), у которых лишь у 1 пациента произошла трансформация КИС в КДРС.

С целью оценки функции зрительного анализатора всем 132 обследованным больным на этапе первичного обращения выполнена офтальмоскопия, исследование остроты и полей зрения; 90 пациентам проведена регистрация зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) и оптическая когерентная томография (ОКТ) обоих глаз с акцентом на структуры зрительного нерва (311).

По результатам регистрации ЗВП были выделены различные варианты изменений зрительных нервов: нормальные показатели (у 47 пациентов, 52,22%); увеличение латентного периода Р100, являющееся признаком демие-линизирующего поражения одного ЗН (у 13 пациентов, 14,44%); признаки демиелинизирующего поражения обоих ЗН (у 30 пациентов, 33,3%). Выполнение ОКТ с акцентом на состояние дисков ЗН проводилось согласно стандартной методики (В.С.Акопян, А.Н.Бойко, М.В.Давыдовская, 2011).

Выявленные изменения в ходе исследования позволили выделить 6 групп пациентов: начальные признаки ЧАЗН обоих глаз (у 44 пациентов, 48,89%); отсутствие патологических изменений (у 24 пациентов, 26,67%); признаки атрофии ЗН обоих глаз (у 10 пациентов, 11,11%); ОКТ-признаки одностороннего неврита ЗН (у 5 пациентов, 5,56%); признаки атрофии ЗН одного глаза (у 5 пациентов, 5,56%); признаки застойного диска ЗН (у 1 пациента, 1,11%); признаки неврита ЗН одного глаза и частичной атрофии зрительного нерва другого (у 1 пациента, 1,11%).

Статистический анализ данных проводился с использованием статистического пакета прикладных программ 31аП5Пса 5.0, электронных таблиц Ехе1 2003. Расчеты выполнены в соответствии с рекомендациями О.Ю. Ребровой, 2002, по обработке численных результатов экспериментов в медицине. Достоверность статистических гипотез оценивалась с использованием порогового уровня значимости менее 0,05.

Особый интерес представлял поиск возможности предсказания трансформации КИС в КДРС на основании клинической картины и данных допол-

нительного обследования. Используя известные методы статистической обработки (Боровков, 2010), построено уравнение бинарной логистической регрессии, позволяющее с формальной точки зрения оценить вероятность наступления события (трансформация КИС в КДРС). Для выбора «эффективного» порога отсечения при прогнозировании трансформации КИС в КДРС использовался метод ROC-анализа и построения ROC-кривой.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В работе проанализированы 132 собственных наблюдения пациентов с первым клиническим эпизодом демиелинизации (КИС) и впервые выявленными очагами демиелинизации по данным МРТ. В комплекс клинического анализа включены такие параметры как пол, возраст пациентов, картина болезни с выделением клинического варианта дебюта (моно- и мультифокаль-ный), результаты данных дополнительного обследования — МРТ, офтальмоскопии, ЗВПШ, OKT. На основании анализа полученных данных методом логистической регрессии и ROC-анализа выделены факторы, наиболее достоверно влияющие на прогноз трансформации КИС в КДРС, предложена математическая модель прогнозирования этой трансформации.

На основании анализа возрастно-половой принадлежности наблюдавшихся пациентов установлена достоверность влияния возраста больных на прогноз трансформации КИС в КДРС с наиболее частым событием у лиц в возрастном диапазоне 21-30 лет. При этом за период наблюдения не отмечено трансформации КИС в КДРС у пациентов с дебютом в возрасте старше 50 лет.

Таблица 1

Возраст и пол пациентов с КИС

Пол больного Возраст (лет) Всего

16-20 21-30 31-40 41-50 51-60

мужчины 4 25 14 6 2 51

женщины 10 25 25 16 5 81

всего 14 50 39 22 7 132

в% 10,61 37,88 29,55 16,66 5,30 100%

Изолированного влияния половой принадлежности на возможность трансформации КИС в КДРС не было выявлено.

Несмотря на то, что среди наблюдавшихся нами пациентов доминировали пациенты с монофокальным дебютом страдания, процент перехода КИС в КДРС при моно- и мультифокальном варианте первого клинического эпизода демиелинизации сопоставим и составляет 27,63% и 27,08% соответственно, Р > 0,5.

Таблица 2

Клинические варианты КИС и их трансформация в РС

Варианты Общее число пациентов Пациенты с трансформацией КИС в КДРС

Монофокальный 76 21

Мультифокальный 48 13

Неклассифицируемый 6 1

РИС 2 0

Всего 132 35

Анализируя клиническую картину дебюта демиелинизирующего процесса, можно сделать вывод о необходимости тщательного наблюдения и выполнения визуализации (МРТ) у пациентов с оптическим невритом, нейропа-тией тройничного и лицевого нервов, которые могут быть расценены как самостоятельные заболевания, а не проявления демиелинизирующего процесса ЦНС.

Среди обследованных пациентов у большинства (102 наблюдения, 77,27% случаев) имели место типичные множественные очаги демиелинизации, соответствующие критериям Barkhof et al., 1997. При этом отметим, что с одной стороны, сам факт обнаружения подобных очагов на МР-томограммах предполагает высокую вероятность наличия у таких пациентов PC. Однако

трансформация КИС в КДРС за наблюдаемый период произошла лишь у 30 пациентов из 102 (29,4% случаев).

С другой стороны, математически рассчитанная достоверность влияния характера изменений МРТ на трансформацию КИС в КДРС, составила 23,3911%, что существенно превышает пороговое значение 5%, и не позволяет считать влияние этого фактора на развитие КДРС из КИС достоверным. Таким образом, само наличие очагов демиелинизации на МРТ, даже полностью соответствующих классическим критериям Barkhof et al., 1997 года, не означает факта развития у пациента PC.

Вместе с тем нами было установлено, что при отсутствии очагов демиелинизации на исходной МРТ в дальнейшем диагноз КДРС был подтвержден только у 1 пациента из 7 наблюдавшихся (14,29% случаев), при наличии 1 очага демиелинизации - у 2 больных из 11 обследованных (18,18 % случаев), при атипичных множественных очагах - у 2 пациентов из 10 (20% случаев), что существенно меньше, чем при типичной «классической» МРТ-картине демиелинизирующего процесса (29,4% случаев). Результаты МРТ-исследований у больных с КИС представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Результаты МРТ-исследований у больных с КИС

Варианты изменений на МРТ Всего Переход в КДРС 2й клинический эпизод МРТ- динамика

абс. % абс. % абс. %

Типичные множественные очаги демиелинизации 102 30 29,4 21 20,6 9 8,8

1 очаг демиелинизации И 2 18,2 2 18,2 0 -

2 очага демиелинизации 1 0 - 0 - 0 -

Сливные очаги демиелинизации 1 0 - 0 - 0 -

Атипичные множественные очаги демиелинизации 10 2 20 1 10 1 10

Отсутствие очагов 7 1 143 1 14,3 0 -

Всего 132 35 25 10

В связи с тем, что нам не удалось обнаружить какого-либо одного признака, являющегося предиктором перехода КИС в КДРС, мы попытались най-

ти комплекс признаков, при наличии которых возможна данная трансформация.

При анализе вариантов данных МРТ в комплексе с полом и клиническими особенностями процесса выявлено, что среди больных с трансформацией КИС в КДРС доминируют больные с множественными очагами демие-линизации, соответствующими критериям F.Barkhof (1997), преимущественно женского пола, с монофокальным дебютом демиелинизирующего процесса.

С внедрением критериев McDonald в редакции 2005 года в клиническую практику появилась возможность постановки диагноза КДРС у пациентов с КИС не дожидаясь развития второго клинического обострения при наличии отрицательной динамики по данным МРТ. Установление диагноза КДРС в случае появления новых очагов по данным МРТ через 3 месяца от клинического дебюта болезни отмечалось у 10 пациентов из 35 (28,57% случаев). Это позволило назначить этим пациентам лечение ПИТРС на более ранних сроках болезни, когда эффективность иммуномодулирующих препаратов значительно выше, но с другой стороны увеличило количество заболевших КДРС с 25 до 35 человек (на 40%).

Для 90 наблюдавшихся нами пациентов выполнено комплексное исследование зрительного анализатора. При регистрации ЗВПШ у 43 больных (47,78%) выявлено одно- или двустороннее поражение зрительного нерва.

Среди наблюдавшихся пациентов, которым была выполнена ОКТ, изменение показателей толщины ЗН выявлены у 66 больных из 90 обследованных (73,33% случаев), кроме того, при проведении ОКТ получены не только признаки, указывающие на поражение ЗН, но также объективно выявлялся отек диска ЗН, сочетание отека и атрофии, что указывает на высокую диагностическую информативность данных ОКТ при демиелинизирующих заболевания ЦНС. При выполнении ОКТ у 59 пациентов из 90 выявлены признаки начальной или выраженной ЧАЗН одного или обоих глаз (65,56%), в то время как при выполнении рутинной офтальмоскопии подобные изменения обнаружены в 17,4% случаев. В сравнении с регистрацией ЗВПШ, выявившим ха-

рактерные для демиелинизирующего поражения ЗН изменения у 43 из 90 пациентов (47,78% случаев), ОКТ показывает более высокую чувствительность метода к изменениям в зрительном нерве, развивающимся при демиелинизи-рующем процессе.

Таким образом, по нашему мнению, ОКТ является наиболее чувствительным методом, выявляющим поражение ЗН на ранних этапах, что необходимо для определения диссеминации в пространстве при диагностике демиелинизирующего процесса.

Нами разработана математическая модель прогнозирования трансформации КИС в КДРС методом логистической регрессии (логит-регрессии). После оценки достоверности влияния на процесс трансформации КИС в КДРС таких признаков как пол, возраст пациентов, вариант дебюта заболевания (моно- и мультифокальный), данные МРТ, офтальмоскопии, результаты регистрации ЗВПШ и выполнения ОКТ на трансформацию КИС в КДРС, в качестве реальных факторов, влияющих на развитие КДРС из КИС, определены такие переменные как возраст больного (в нижеприведенном уравнении - значение XI), результаты MPT (Х2) и результаты регистрации ЗВПШ (ХЗ). С учетом выше-изложетюго получено следующее уравнение логистической регрессии: Y = - 0,4037 - 0,080IX/ + 0,3852*2 + 0.4893Х,.

Для того, чтобы определить саму вероятность перехода КИС в КДРС необходимо возвести число е (основание натурального логарифма) в эту степень (7), вычислить P{Y=\\Xi,X2,X¡ }= eY/(l+eY) и сравнить полученный результат с рассчитанным методом ROC-анализа «пороговым значением» или «точкой отсечения» (cut-off valué). Методом построения ROC-кривой нами было рассчитано значение «эффективного» порога отсечения, равное 0,4.

При превышении Р{.}= ev/(l+eY) значения 0,4, согласно созданной модели, прогноз у конкретного пациента следующий: из КИС должен развиться КДРС. Получаемая при этом достоверность (p-level со значением 0,00156 (0,156%)) говорит о достаточно высоком качестве модели.

Поэтому мы предлагаем следующий алгоритм для определения вероятности перехода КИС в КДРС:

1. Расчет значения линейного уравнения регрессии Г при определении вероятности трансформации КИС в КДРС с помощью выражения, полученного в соответствии с методом логистической регрессии: Т= - 0, 4037 - 0,0801*, + 0,3852*} + 0,4893*j, где

XI - возраст больного в годах,

Х2 - результат выполнения MPT (1 - норма, 2 - один очаг, 3-2 очага, 6 - типичные множественные очаги, 7 - типичные множественные очаги, 8 - сливные очаги);

ХЗ - результат регистрации ЗВПШ (1 - норма, 2 - одностороннее поражение зрительного нерва, 3 - двустороннее поражение зрительного нерва).

2. Возведение основания натурального логарифма (е = 2,71828..) в степень Y.

3. Сравнение e7/(l+eY) со значением «эффективного порога отсечения» для прогнозирования трансформации КИС в КДРС, рассчитанного путем построения ROC-кривой и равного 0,4. Если значение е7/(1+е?) превышает 0,4 согласно разработанной нами модели у данного пациента должен развиться КДРС, если eY/(l+eY) меньше 0,4 -развития КДРС из КИС мы не ожидаем.

Специфичность данного уравнения для значения «порога отсечения»

0.4 составляет 0,688275, что позволяет использовать его в клинической практике.

ВЫВОДЫ

1. Анализ клинической картины и результатов дополнительного обследования пациентов с КИС позволяет считать наиболее агрессивным в плане трансформации в КДРС монофокальный вариант дебюта демиелинизи-рующего заболевания, прежде всего, в виде оптического неврита, чувстви-

тельных расстройств, межъядерной офтальмоплегии, двигательных нарушений.

2. Достоверно значимыми факторами, влияющими на трансформацию КИС в КДРС, являются: возраст больного (21-40 лет), данные МРТ (наличие типичных очагов демиелинизации, соответствующих критериям Barkhof, 1997) и результаты регистрации ЗВПШ (выявляющие двустороннее поражение ЗН).

3. Оптическая когерентная томография значительно чаще, чем другие методы инструментальной диагностики, в том числе регистрация ЗВПШ, выявляет структурные изменения в зрительном нерве, характерные для демиелини-зирующих заболеваний ЦНС на этапе первого эпизода, что позволяет выявить диссеминацию процесса в пространстве и правильно поставить диагноз.

4. Монофокальный вариант КИС, особенно у молодых пациентов в виде оптического неврита, нейропатии тройничного и лицевого нерва, требует тщательного наблюдения и выполнения МРТ, так как данные клинические изменения могут быть расценены как самостоятельные заболевания, а не проявления демиелинизирующего процесса ЦНС, что существенно по времени отодвигает правильную постановку диагноза.

5. С помощью математической модели логит-регрессии не удалось выявить ни одного изолированного фактора (пол, возраст, вариант КИС, данные МРТ, офтальмоскопии, ЗВПШ, ОКТ), который самостоятельно мог бы определить вероятность и скорость перехода КИС в КДРС.

6. С применением метода логистической регрессии построена математическая модель, способная с высокой достоверностью (p-level со значением 0,00156 (0,156%)) предсказывать факт перехода КИС в КДРС. Модель проста в использовании и, помимо исходных данных, требует наличия у врача персонального компьютера с установленными пакетами прикладных программ ( Excel, Statistica 5.0).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения вероятности трансформации КИС в КДРС рекомендуется использовать статистическую модель, построенную методом логистической регрессии и ROC-анализа. Разработанная модель прогноза позволяет с высокой достоверностью выделить группу лиц с высоким риском развития КДРС и скорректировать тактику их ведения.

2. Оптическая когерентная томография (ОКТ) является доступным неин-вазивным методом, позволяющим объективно измерять толщину волокон ЗН, выявлять его поражение уже на ранних стадиях, что дает возможность определить диссеминацию демиелинизирующего процесса в пространстве и установить диагноз уже на ранних стадиях.

3. Выявление на МРТ множественных очагов демиелинизации, соответствующих критериям Barkhoff, 1997, у пациентов с монофокальным вариантом КИС диктует необходимость выполнения МРТ-динамики через 3 месяца, что может сократить время между клинической манифестацией заболевания и моментом постановки диагноза КДРС и начать терапию ПИТРС в более ранние сроки.

4. Целесообразно выполнение визуализации ЦНС методом МРТ у молодых пациентов с оптическим невритом, нейропатией тройничного и лицевого нервов с целью исключения у них демиелинизирующего процесса ЦНС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.В. Тринитатский, Т.В. Сычева, М.Г. Волкова. Диагностика рассеянного склероза на стадии клинически изолированного синдрома — основа успешного лечения заболевания. // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям».-С.-Петербург. - 2010. - С.111.

2. Ю.В. Тринитатский, T.B. Сычева, Ю.А. Борзилова. Оптическая когерентная томография в диагностике клинически изолированного синдрома демиелинизирующих заболеваний. // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям»,-С.-Петербург. - 2010. - С. 111 - 112.

3. Ю.В. Тринитатский, Т.В. Сычева, М.Г. Волкова, Ю.А. Борзилова. Ранние проявления рассеянного склероза: клинически изолированный синдром. // Главный врач. - 2011. - № 1 (24). - С. 51-53.

4. Ю.В. Тринитатский, Т.В. Сычева, М.Г. Волкова. Лицевые боли как дебют рассеянного склероза. //Материалы V Сибирской межрегиональной научно-практической конференции. - Новосибирск. - 2011. - С. 68-70.

5. Ю.В. Тринитатский, Т.В. Сычева, М.Г. Волкова, Ю.А. Борзилова. Клинически изолированный синдром демиелинизирующих заболеваний нервной системы — проявления, особенности диагностики // Материалы V Сибирской межрегиональной научно-практической конференции. — Новосибирск. - 2011. - С. 62-67.

6. Ю.В. Тринитатский, М.Г. Волкова, Т.В. Сычева, И.Ю. Тринитатский, A.A. Лемешевская. Качество жизни больных рассеянным склерозом при проведении терапии, изменяющей течение заболевания II Клиническая неврология. - 2011. - №4. - С.40-44.

7. Ю.В. Тринитатский, Т.В. Сычева, М.Г. Волкова. Трансформация клинически изолированного синдрома в рассеянный склероз // Нейроимунно-логия —2011 — TIX.-№ 3-4—С.157-158.

8. Ю.В. Тринитатский, Т.В. Сычева, М.Г. Волкова. Боль в дебюте рассеянного склероза. // Российский журнал боли - 2011. - №2. - С. 55-56.

9. Ю.В. Тринитатский, Т.В. Сычева, М.Г. Волкова. Клинически изолированный синдром — особенности диагностики и течения // Клиническая неврология. - 2012. - №2. - С.20-25.

10. Ю.В. Тринитатский, М.Г. Волкова, Т.В. Сычева, И.Ю. Тринитатский, A.A. Лемешевекая Исследование оценки качества жизни больных рассеянным склерозом при лечении препаратами изменяющими течение рассеянного склероза // Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием - Нижний Новгород. - 2012. - С.248-249.

11. Ю.В. Тринитатский, М.Г. Волкова, Т.В. Сычева, И.Ю. Тринитатский, A.A. Лемешевекая. Клинически изолированный синдром - особенности течения в Ростовской области // Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием — Нижний Новгород. — 2012. -С.249.

12. Ю.В. Тринитатский, И.Ю. Тринитатский, Т.В. Сычева, М.Г. Волкова. A.A. Лемешевекая. Опыт использования препарата «Кортексин» в лечении когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом // Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием - Нижний Новгород. - 2012. - С.497.

13. Ю.В. Тринитатский, Т.В. Сычева, М.Г. Волкова. Математическая модель предсказания перехода клинически изолированного синдрома в рассеянный склероз //Клиническая неврология. - 2013. -N4,- С. 13-20.

14. Тринитатский Ю.В., A.A. Лемешевекая, И.Ю. Тринитатский, Т.В. Сычева. Опыт применения препарата Генфаксон (интерферона ß-la) у пациентов с ремитирующим рассеянным склерозом //Практическая медицина. -2013.-№ 1-1 (68). - С.173.

15. Тринитатский Ю.В., A.A. Лемешевекая, И.Ю. Тринитатский, Т.В. Сычева. Опыт применения препарата Генфаксон (интерферона ß-la) у пациентов с ремитирующим рассеянным склерозом в условиях рутинной клинической практики // Клиническая неврология. - 2013. - N2.- С.55-57.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

ЗН - зрительный нерв

КДРС — клинически достоверный рассеянный склероз

КИС — клинически изолированный синдром

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОКТ — оптическая когерентная томография

ПИТРС - препараты изменяющие течение рассеянного склероза

РИС - радиологически изолированный синдром

PC - рассеянный склероз

ЦНС - центральная нервная система

ЧАЗН — частичная атрофия зрительного нерва

Подписано в печать 22.07. 2014 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ № 47-3619.

Отпечатано в Издательско-полиграфическом комплексе «Колорит» 346430, г. Новочеркасск, пр. Платовский 82Е тел. 8-952-603-0-609, center-op@mail.ru