Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Определение тактики ведения больных хроническим гепатитом C с исходом в цирроз печени на основании их клинико-лабораторной характеристики

На правах рукописи

СУХОРУК Анастасия Александровна

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ НА ОСНОВАНИИ ИХ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ ХАРАКТЕРИСТИКИ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

/

Санкт-Петербург -

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Эсауленко Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

Гусев Денис Александрович, доктор медицинских наук, профессор, федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, кафедра инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний), профессор

Мукомолов Сергей Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, федеральное бюджетное учреждение науки «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», лаборатория вирусных гепатитов, заведующий

Ведущая организация:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится №ч-Й^^/^А^.015 года в 1315 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.090.02 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.Г1. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул.Рентгена, д. 12 (аудитория 12, 6 этаж).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И. П. Павлова (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Д Толстого, д. 6-8). Автореферат разослан «£_»_ 2014 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.090.02 доктор медицинских наук,

профессор Александров Альберт Леонидович

РОССИЙСКАЯ ,СУДЛРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Число пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) постоянно увеличивается, занимая лидирующие позиции (60 - 70%) в структуре хронических заболеваний печени [Онищенко В.Г., 2013; Шахгильдян И.В. и др., 2008; Ющук Н.Д. и др., 2013].

Заболевание, обусловленное вирусом гепатита С (ВГС), широко распространено во всех регионах мира. Высокая распространенность в группах пациентов молодого возраста позволяет отнести ХГС к социально-значимым болезням [Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9 выпуск, 2013; Те H. S. et al., 2010; World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis С infection, 2014].

За тринадцать лет наблюдения (1999 - 2012гг.) заболеваемость ХГС в Российской Федерации увеличилась с 12,9 до 39,1%ооо, в Северо-Западном федеральном округе - с 34,6 до 68,4%ооо. В 2010г. в Санкт-Петербурге этот показатель достиг 125,7%ооо [Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8 выпуск, 2011; Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9 выпуск, 2013; Мукомолов С.Л. и др., 2011; Мукомолов C.J1. и др., 2012; Онищенко Г.Г., 2013].

ХГС - одна из ведущих причин формирования цирроза печени [Михайлов М.И. и др., 2013; Шахгильдян И. В., 2010; Shepard С. W. et al., 2005; World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis С infection, 2014]. Установлено, что через 10 лет от момента инфицирования формируется цирроз печени в 5 - 10% случаев, а через 20 - 30 лет уже в 20 - 25%. В большинстве развитых стран ХГС с исходом в цирроз занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени [Mellinger J. L. et al., 2013; Te H. S. et al., 2010]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время в мире около 350 тысяч пациентов ежегодно умирает от причин, обусловленных ХГС [World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis С infection, 2014].

Именно цирроз печени в исходе ХГС является наиболее частым показанием к проведению ортотопической трансплантации печени (ОТП), как в Европе и США (до 40 - 50% всех трансплантаций печени), так и в ведущих российских центрах [Готье C.B. и др., 2013; Гранов A.M. и др., 2012; Хубутия М.Ш. и др., 2010; Mellinger J. L. et al., 2013].

По данным ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, 29 - 35% пациентов в листе ожидания на трансплантацию имеют цирроз печени в исходе ХГС [Герасимова О.А, 2008; Герасимова О.А. и др. 2012; Гранов Д.А. и др., 2010].

В случае выполнения трансплантации на фоне активно текущего вирусного гепатита С рецидив заболевания происходит в 90 - 100% случаев [Козлова А.В. и др., 2011; Firpi R. J. et al., 2009; Terrault N.A. et al., 2006].

Степень разработанности темы исследования

В клинической практике наиболее значимым является ведение пациентов с ХГС в цирротической стадии.

Проведение противовирусной терапии (ПВТ) с использованием интерферонов ограничено, с одной стороны, её низкой эффективностью, с другой стороны, наличием противопоказаний к назначению, длительностью курса и развитием нежелательных явлений, приводящих к ее отмене [Bota S. et al., 2011; Bruno S. et al., 2010]. Использование препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) в сочетании с интерферонами и рибавирином может значительно повысить эффективность ПВТ [Абдурахманов Д.Т. и др., 2013; Bichoupan К. et al., 2014; Clark V. С. et al., 2013; Coco В. et al., 2014].

Возможности выполнения трансплантации печени в Российской Федерации в несколько раз меньше реальной потребности [Готье C.B. и др., 2013; Готье C.B., 2013]. Эффективность лечения пациентов с рецидивом ХГС в трансплантате сопоставима с эффективностью лечения компенсированного цирроза печени и не превышает 40% [Gonzalez S.A., 2010; Ponziani F. R. et al., 2013].

Несмотря на большое число пациентов, в России до сих пор окончательно не определена тактика ведения пациентов с диагнозом ХГС с исходом в цирроз печени, что и предопределило проведение настоящего исследования.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения пациентов с циррозом печени, этиологически обусловленным хронической ВГС-инфекцией, на основании анализа результатов комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать естественное течение цирроза печени в исходе ХГС и оценить влияние противовирусной терапии на дальнейшее развитие заболевания.

2. Проанализировать клинико-лабораторные и инструментальные характеристики пациентов, перенесших трансплантацию печени.

3. Оценить эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с диагнозом ХГС в цирротической стадии, а также после трансплантации печени.

4. Разработать оптимальный алгоритм тактики ведения пациентов с циррозом печени, этиологически обусловленным хронической ВГС-инфекцией.

Научная новизна

Получены новые данные о естественном течении цирроза печени, этиологически обусловленного ВГС, и о влиянии этиотропной терапии на дальнейшее развитие заболевания.

Впервые на основании комплексного динамического клинико-лабораторного и инструментального обследования дана характеристика ХГС с исходом в цирроз печени с позиции формирования группы пациентов, нуждающихся в трансплантации печени.

Дополнено представление об обосновании проведения противовирусной терапии в дотрансплантационном периоде в качестве меры, позволяющей снизить потребность в трансплантации печени.

Получены новые данные о естественном течении возвратной ВГС-инфекции.

Впервые в Северо-Западном Федеральном округе внедрена программа этиотропной терапии рецидива гепатита С после трансплантации печени и получены новые данные о её безопасности и эффективности у данной группы пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано влияние противовирусной терапии на естественное течение цирроза печени в исходе ХГС.

Обосновано проведение противовирусной терапии в дотрансплантационном периоде в качестве меры, позволяющей снизить потребность в трансплантации печени.

Выявлены особенности течения возвратной ВГС-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию печени.

Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с циррозом печени в исходе

ХГС.

Результаты исследования используются в практической деятельности СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» Минздрава России, педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, а также в научной работе ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России и ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» Минздрава России.

Методология и методы исследования

В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины.

Продуктивно применены клинические, инструментальные, лабораторные методы оценки состояния пациента.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Естественное течение цирроза печени в исходе ХГС характеризовалось астено-вегетативным, диспепсическим, отечно-асцитическим, гепатопривным, цитолитическим и экскреторно-билиарным синдромами, а также низкой вирусной нагрузкой и повышением уровня альфа-фетопротеина. Противовирусная терапия ХГС на стадии цирроза печени приводила к стабилизации течения заболевания и снижению потребности в проведении трансплантации печени.

2. Возвратная ВГС-инфекция после трансплантации печени, являясь закономерной, протекала в субклинической форме с низкой цитолитической активностью, высокой вирусной нагрузкой в момент рецидива.

3. Эффективность этиотропной терапии с использованием пролонгированного интерферона-альфа в сочетании с рибавирином у пациентов, перенесших трансплантацию печени, достигала 41,7% и сопровождалась развитием гематологических нежелательных явлений в 61,5% случаев.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объемом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Результаты исследования доложены на 10-й Юбилейной Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Великий Новгород, 26 - 27 мая 2011г.), IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 26 - 28 марта 2012г.), 11-й Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Калининград, 24 - 25 мая 2012г.), ЬХХ1У научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2013» (г. Санкт-Петербург, 11 апреля 2013г.), XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье» (г. Санкт-Петербург, 20 апреля 2013г.), 10-м Международном симпозиуме гепатологов Беларуси «Актуальные вопросы гепатологии: экспериментальная гепатология, терапевтическая гепатология,

хирургическая гепатология» (г. Гродно, респ. Беларусь, 26 - 27 сентября 2013 г.), заседании Ассоциации врачей-инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (г. Санкт-Петербург, 17 октября 2013 г.), Проблемной комиссии «Инфекционные болезни» ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России (12 ноября 2014г.).

Стендовый доклад представлен на V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 25 - 27 марта 2013).

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, четырех глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка литературы, включающего 59 отечественных и 126 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 25 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проведено в период с 2011г. по 2014г. на кафедре инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России, клинических базах кафедры - СПбГБУЗ Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина и ФГБУ Научно-исследовательский институт гриппа Минздрава России, а так же ФГУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздрава России.

Обследовано 115 пациентов (59 мужчин и 56 женщин), с диагнозом ХГС с исходом в цирроз печени, в возрасте от 30 до 70 лет (средний возраст 49,9±8,9 лет). В дальнейшем, в зависимости от наличия или отсутствия опыта получения этиотропной терапии, все пациенты были разделены на две группы. В группу 1 (68 человек) вошли пациенты, ранее не получавшие ПВТ, а в группу 2 (47 человек) - получившие хотя бы одну дозу противовирусных препаратов. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, вероятной длительности инфицирования ВГС, генотипу ВГС.

Комплексное обследование пациентов обеих групп включало сбор жалоб, данных анамнеза, клинический осмотр по органам и системам, выполнение клинического и

биохимического анализов крови, скрининг маркеров вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции и сифилиса. Проводили молекулярно-биологическое и молекулярно-генетическое исследование вируса гепатита С для оценки качественного и количественного содержания РНК ВГС, а также его генотипа. Пациентам определяли уровень альфа-фетопротеина. Всем выполняли инструментальное обследование (фиброгастродуоденоскопию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, магнито-резонансную томографию). Кроме того, пациентам, перенесшим ОТП, в крови определяли концентрацию иммунодепрессантов.

ПВТ пациентам с циррозом печени проводилась с использованием стандартных или пролонгированных препаратов интерферона-альфа-2 в комбинации с рибавирином. ПВТ всем пациентам после трансплантации печени проводилась с использованием пегинтерферона-альфа-2а в сочетании с рибавирином.

Иммуносупрессия осуществлялась ингибиторами кальцийневрина - такролимус или циклоспорин в сочетании с ингибитором пролиферативного сигнала - эверолимус, или с ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы - микофенолата мофетил, или с глюкокортикостероидами.

Стимуляция лейкопоэза проводилась филграстимом, эритропоэза -метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием лицензионного пакета программ SPSS Statistica 17.0 в два этапа. На первом оценивался вид распределения признаков в выборках, на втором - в зависимости от вида распределения рассчитывали среднее значение и его стандартное отклонение (M±SD) или медиану и интерквартильные интервалы (Me; 25/75), оценивали значимость различий между группами (р), проводили корреляционный анализ (г).

Все этапы исследования соответствуют законодательству РФ, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций, а также одобрены Этическим Комитетом при ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (протокол № 8/41 от 28 декабря 2011г.). Перед включением в исследование все пациенты подписали информированное согласие, составленное в соответствии со статьями 13, 19, 20, 22 Федерального Закона РФ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011г. N 323-ФЭ.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе исследования установлено, что большинство пациентов групп 1 и 2 (64 и 78,4% соответственно) были в возрасте 40 - 59 лет. Данный факт может быть объяснен тем, что вероятная длительность заболевания, определенная с учетом времени воздействия факторов риска заражения, в обеих группах статистически не различалась

(р = 0,973) и составила 26,8±7,1 и 29,1±7,4 лет, что подтверждается и литературными данными [Maasoumy В. et al., 2012; Gomez Е. V. et al., 2013].

Установлено, что 23,5% пациентов узнали об инфицировании ВГС практически одновременно с диагностированием цирроза печени, а 28,7% - за 1 - 3 года до выявления цирроза.

Уточнить вероятные пути инфицирования и длительность заболевания удалось у 41,2% мужчин и 61,2% женщин. В подавляющем большинстве случаев вероятнее всего инфицирование произошло при выполнении медицинских манипуляций (25,6% мужчин и 57,1% женщин). Употребление парентеральных наркотиков в анамнезе и татуировки более характерны для мужчин (р = 0,002).

Молекулярно-генетический анализ ВГС показал, что в обеих группах доминировал генотип 1 (субтип lb), составляя 67,5 и 70,3% соответственно, что отличается от структуры генотипов ВГС у пациентов без цирроза [Эсауленко Е.В., 2013]. Подобная закономерность может быть объяснена особенностями факторов передачи вируса. Так, по данным Жданова К.В. и соавт. (2009), в Санкт-Петербурге ВГС 3 генотипа доминировал среди потребителей инъекционных наркотиков и лиц, моложе 20 лет, а 1 генотипа (а в частности субтип lb) - у пациентов отделений гемодиализа.

Возрастных различий между пациентами, инфицированными ВГС 1 и 3 генотипов, не выявлено. Средний возраст инфицированных ВГС 1 генотипа составил 48,1±7,4 лет, а 3 генотипа - 50,1±6,9 лет. Вместе с тем в научной литературе имеются указания на то, что инфицирование ВГС 3 генотипа приводит к более быстрому формированию цирротической трансформации печени [Maasoumy В. et al., 2012].

Вирусная нагрузка (ВН) у пациентов с циррозом обычно низкая (менее 800 тыс. МЕ/мл). За весь период наблюдения в обеих группах медиана уровня ВН не превышала 600 тыс. МЕ/мл.

Несмотря на то, что жалобы на проявления астено-вегетативного синдрома являются ведущими и отмечаются у подавляющего большинства пациентов в обеих группах (95,6 и 74,6% соответственно), разница в частоте встречаемости является статистически достоверной (р < 0,01).

Диспепсические проявления являются вторыми по частоте встречаемости в обеих группах (84,5 и 68,9% соответственно) и также чаще регистрируются в группе 1 (р < 0,01). Тяжесть и боли в правом подреберье в обеих группах пациенты отмечают с одинаковой частотой (р > 0,05).

Отечно-асцитический синдром диагностирован почти у половины (48,5 и 40,4% соответственно) пациентов и частота его встречаемости не различается между группами (р > 0,05), но степень его выраженности и чувствительности к диуретической терапии отличалась. В группе 1 число пациентов с выраженным диуретикорезистентным асцитом, требующим проведения повторных процедур лапароцентеза, было

статистически достоверно больше (доля пациентов в группе 1 - 36,4%, в группе 2 -10,5%; р < 0,01). У одного пациента из группы 1 асцит сопровождался развитием гидроторакса, для лечения которого было выполнено 8 процедур торакоцентеза.

Гепатопривный синдром, ведущим клиническим проявлением которого является печеночная энцефалопатия, отмечался в 20,6 и 10,6% случаев соответственно. Разница между группами была статистически достоверной (р < 0,05). Вместе с тем, в группе 1 доля лиц, у которых хотя бы один раз в жизни была зарегистрирована энцефалопатия степени прекома — кома достигала 50% от всех пациентов группы с энцефалопатией, тогда как в группе 2 она не превышала 20% (р < 0,01).

Варикозное расширение вен пищевода (ВРВП) той или иной степени диагностировано у подавляющего большинства пациентов обеих групп (84,6 и 85,2% соответственно). Наиболее тяжелым и жизнеугрожагощим проявлением синдрома портальной гипертензии и геморрагического синдрома являлось кровотечение из ВРВП. На 57 пациентов группы 1 пришлось 20 эпизодов кровотечений, а на 40 из группы 2 -только 8. Таким образом, на одного пациента из группы 1 приходится 0,35 эпизода кровотечений, а из группы 2 - 0,2 (р < 0,01).

Динамика изменения активностей аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в течение всего периода наблюдения характеризовалась двумя тенденциями: более высокой цитолитической активностью в группе 1 по сравнению с группой 2 и доминированием активности АсАТ над АлАТ. В обеих группах отсутствовала взаимосвязь между цитолитической активностью и полом пациентов, их возрастом, генотипом вируса и уровнем ВН.

При наблюдении в течение двух лет у 33,8% пациентов группы 1 уровень билирубина превышал 50 мкмоль/л (максимальное значение - 121,9 мкмоль/л), что клинически проявлялось желтушной окраской кожи и слизистых оболочек, тогда как в группе 2 такие пациенты отсутствовали, а максимальный уровень билирубина не превышал 32,3 мкмоль/л.

Показатели синтетической функции печени, за исключением протромбинового индекса, на момент включения в исследования и на протяжении всего периода наблюдения в обеих группах не выходили за пределы нормальных значений, а их изменения не достигали статистически значимого уровня.

Уровень альфа-фетопротеина в группе 1 через восемнадцать и двадцать четыре месяца наблюдения был выше, чем в группе 2 (р = 0,009 и р = 0,038 соответственно), тогда как на момент включения в исследование значения в обеих группах не различались (р = 0,341). Известно, что даже незначительное превышение нормальных значений уровня альфа-фетопротеина может ассоциироваться с высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы [Та1еуата М. е1 а!., 2011].

Изменения показателей клинического анализа крови свидетельствуют о нарастании лейко- и нейтропении, снижении количества тромбоцитов, развитии анемии у пациентов в группе 1, тогда как в группе 2 эти показатели остаются стабильными, а содержание тромбоцитов даже повышается (р = 0,027).

Анализ эффективности проведения ПВТ 25 пациентам с циррозом печени ВГС-этиологии без учета генотипа вируса показал, что быстрый вирусологический ответ, понимаемый как отсутствие детекции РНК ВГС в плазме крови через четыре недели терапии, был достигнут только у четырех пациентов (16%) из них двое получали пролонгированные препараты интерферона (ПегИНФ). Полный ранний вирусологический ответ - неопределяемый уровень ВН через двенадцать недель терапии - был достигнут у десяти пациентов (40%), из которых половина получала ПегИНФ. Непосредственный вирусологический ответ - содержание РНК ВГС ниже порога определения на момент окончания ПВТ - был достигнут только у одиннадцати пациентов (44%), получавших пролонгированные интерфероны. Устойчивый вирусологический ответ, понимаемый как отсутствие детекции РНК ВГС в плазме крови через двадцать четыре недели после окончания терапии, был достигнут только у восьми пациентов (32%), получавших ПегИНФ. Не ответили на терапию пять пациентов, получавших стандартные интерфероны, и шесть - ПегИНФ. Из всех пациентов, не ответивших на лечение, только один был инфицирован ВГС За генотипа. Вирусологический прорыв или рецидив заболевания диагностирован у шести пациентов, инфицированных ВГС Ib генотипа, причем у пациентов, лечение которых проводилось с использованием стандартных интерферонов отмечался

вирусологический прорыв, а у лечившихся ПегИНФ - рецидив. Мировой опыт свидетельствует о частоте достижения УВО у пациентов, страдающих ХГС с исходом в цирроз, в 30 - 45% случаев [Alves de Matlos, A. et al., 2010; Bruno S. et al., 2010; Mutimer D.J. et al., 2012; Ponziani F. R. et al., 2013].

Проведение ПВТ приводило к положительной динамике биохимических показателей. Уже через 12 недель терапии снижение активности АлАТ и АсАТ достигло статистически значимого уровня (р = 0,001 для АлАТ и р = 0,006 для АсАТ). нормализовался уровень билирубина.

Гематологические нежелательные явления развивались в первые две недели IIBT. Снижение количества лейкоцитов достигало статистически значимых значений уже на четвертой неделе лечения. Вместе с тем нейтропения, требующая коррекции дозы интерферонов, выявлена только у одного пациента на двенадцатой неделе. Тромбоцитопения достигала наибольшей выраженности к двадцать четвертой неделе (107,6±56,1 х 109/л), но не требовала коррекции лоз противовирусных препаратов. Снижение концентрации гемоглобина было максимальным па тридцать шестой неделе

(113,6± 14,8 г/л). У одного пациента из-за анемии (концентрация гемоглобина 90 г/л) потребовалось изменить дозу рибавирина.

Трансплантацию печени в Санкт-Петербурге начали выполнять в 1998 году в Российском научном центре радиологии и хирургических технологий. К настоящему моменту выполнено более 130 операций, из них 33 операции 30 реципиентам (19 мужчин и 11 женщин), причиной цирроза печени у которых явился ХГС.

В раннем послеоперационном периоде все пациенты получали индукционную терапию препаратами микрохимерических антител, в дальнейшем - трехкомпонентную иммуносупрессию: ингибиторы кальциневрина (такролимус или циклоспорин А), микофенолаты (селлсепт или майфортик) и преднизолон. В отдаленные сроки после ОТП стремились к минимизации иммуносупрессии. Основным препаратом для иммуносупрессии у 17 пациентов был такролимус, у остальных - циклоспорин.

Развитие возвратной ВГС-инфекции (рецидив заболевания в трансплантате) после ОТП является закономерным [Сюткин В. Е., 2012; Gallegos-Orozco J. F. et al., 2009; Manousou P. et al., 2009; Rubin A. et al., 2011]. По данным нашего исследования, рецидив заболевания в трансплантате произошел у 28 пациентов (93,3%) в срок 2,9±1,5 месяца после ОТП (минимум - 1 месяц, максимум - 7 месяцев). Отсутствие признаков реинфекции может быть объяснено в одном случае эффективной ПВТ до ОТП. В другом - отсутствие биохимической активности и неопределяемый уровень РНК ВГС при наличии антител к ВГС в течение 32 месяцев после ОТП у пациента, ранее не получавшего ПВТ и перенесшего операцию при ВН равной 103 МЕ/мл, требует дальнейшего наблюдения и анализа.

Клинически развитие острой фазы (первые шесть месяцев) реинфекции ВГС протекало практически бессимптомно и диагностировалось только на основании изменений в биохимическом анализе крови и детекции РНК вируса в плазме крови. У двух пациентов отмечалась умеренная желтушность склер и кожи, что в биохимическом анализе крови проявлялось повышением общего билирубина до 74,1 и 88,6 мкмоль/л соответственно.

При развитии рецидива ХГС у большинства пациентов (66,7%) отмечалась высокая ВН - медиана 7,45 х 106 МЕ/мл (2,27 х 106 / 1,21 х 107 МЕ/мл), которая была статистически достоверно выше, чем до ОТП (р = 0,003). В ходе корреляционного анализа, нами не выявлено взаимосвязи между сроком развития рецидива и возрастом пациентов (г = 0,069 р = 0,747), их полом (р = 0,528), длительностью цитолиза после ОТП (г = - 0,331 р = 0,350), схемой иммуносупресии (р = 0,297), ВН до ОТП (г = - 0,568 р = 0,068) и в момент развития рецидива (г = - 0,174 р = 0,490), генотипом ВГС (р = 0,477).

Повышение активности АлАТ и АсАТ в момент рецидива было клинически значимым (АлАТ 2,75 верхней границы нормы (ВГН), АсАТ 1,55 ВГН) и статистически

достоверным. Активность цитолиза не зависела от ВН как до ОТП (для АлАТ: г = -0,300 р = 0,370; для АсАТ: г = - 0,202 р = 0,570), так и в момент развития рецидива (для АлАТ: г = 0,131 р = 0,605; для АсАТ: г = 0,310 р = 0,610). а также от генотипа вируса (для АлАТ: р = 0,588; для АсАТ: р = 0,828), пола пациентов (для АлАТ: р = 0,698; для АсАТ: р = 0,617), их возраста (для АлАТ: г = - 0,018 р = 0.932; для АсАТ: г = 0,236 р = 0,255) и схемы иммуносупрессии (для АлАТ: р = 0,079; для АсАТ: р = 0,427), а также срока развития рецидива (для АлАТ: г = - 0,084 р = 0,696; для АсАТ: г = - 0.089 р = 0,679). В тоже время, в некоторых исследованиях показана зависимость тяжести течения рецидива от генотипа вируса [Козлова А. В. и др., 2011]. Через месяц цитолиз уменьшается и в последующие месяцы не превышает 2 ВГН. Так же, как и до развития рецидива, сохраняется превалирование активности АлАТ над АсАТ.

Синтетическая функция печени не страдала, как в момент развития рецидива (альбумин 45,0±6,3 г/л, холестерин 4,47± 1,58 ммоль/л), так и в последующие периоды (1 месяц: альбумин 44,2±3,1 г/л, холестерин 4,42±1,3 ммоль/л; 3 месяца: альбумин 45.5±2,9 г/л. холестерин 4,29±0,89; 6 месяцев: альбумин 44,5±3,6 г/л, холестерин 4,40±0,98).

Не смотря на описанную в литературе возможность спонтанного самоизлечения [Dale С.Н. et al., 2009], у всех пациентов с рецидивом ХГС в трансплантате острая фаза закончилась переходом в хроническую.

Хроническая фаза, также как и острая, не сопровождалась жалобами пациентов и клинически проявлялась единичными эпизодами субиктеричности склер и видимых слизистых оболочек. Через 9-12 месяцев с момента развития рецидива отмечается повышение активности АлАТ и АсАТ (медианы 65,5 и 62,0 МЕ/л), коррелирующее с повышением ВН (для АлАТ: г = 0,860 р = 0,001; для АсАТ: г = 0,773 р = 0,003). Тип иммуносупрессии не влиял на активность трансаминаз (р = 0,591 и р = 0,574 соответственно). Начиная с 15-го месяца, течение хронической фазы характеризовалось низкой цитолитической активностью или ее отсутствием с незначительным преобладанием АлАТ над АсАТ, колебания которых за период наблюдения не являлись статистическим достоверными. Симптомы синдрома холестаза, встречавшиеся у 30% пациентов в острую фазу возвратной ВГС-инфекции, в хроническую практически отсутствовали. За весь период наблюдения только у четырех пациентов диагностировано 6 эпизодов повышения активности щелочной фосфатазы, не превышавшее 1,7 ВГН.

Известно, что профессия патологического процесса в печени у пациентов с ХГС после ОТП происходит быстро [Demetris A. J., 2009; Hughes M.G. et al., 2009; Ciesek S. et al., 2012]. Определение степени выраженности фиброза по шкале METAVIR в разные сроки после ОТП было выполнено 18 пациентам (11- эластометрия, 7 - биопсия). Через один год после операции доля пациентов с F2 составляла 25%. Через два года доля пациентов с F2 - F3 увеличилась до 50%, а через три - до 66.7%. F4 в исследуемой

группе не зарегистрировано, что вероятнее всего связано с малой длительностью наблюдения за пациентами и небольшой выборкой. При детальном анализе взаимосвязи степени фиброза через 12 месяцев после ОТП и уровня ВН, активности АлАТ и АсАТ не выявлено статистически достоверных различий по этим показателям между пациентами с F0 - F1 и F2 - F3 (р = 0,571, р = 0,066 и р = 0,153 соответственно).

ПВТ была инициирована 13 пациентам, перенесшим ОТП. Четырем пациентам Г1ВТ была отменена в различные сроки из-за нежелательных явлений (три пациента) или вирусологического прорыва (один пациент). Один пациент продолжает лечение. Оценивая эффективность ПВТ без учета генотипа ВГС у всех пациентов, включенных в исследование и закончивших терапию, можно резюмировать, что быстрый вирусологический ответ достигнут у 5 пациентов из 12 (41,7%), полный ранний вирусологический ответ у 11 из 12 (91,7%), непосредственный вирусологический ответ у 8 из 12 (66,7%), а УВО у 5 из 12 (41,7%). Результаты нашего исследования сопоставимы с опытом других исследователей [Козлова А.В. и др., 2010; Сюткин В.Е., 2012; Gish R.G. et al., 2005; Terrault N.A. et al., 2006; Angélico M. et al.,2007].

Нежелательные явления включали в себя развитие астено-вегетативного и и диспептического синдромов у большинства пациентов. Снижение массы тела на 5 - 9% от исходного уровня наблюдалось у пяти пациентов. Симптомы гриппоподобного синдрома на первое введение ПегИНФ отмечены у четырех пациентов.

Серьезные нежелательные явления, требующие коррекции доз противовирусных препаратов или временной / полной отмены ПВТ включали: обострение хронического панкреатита с формированием постнекротической кисты у одной пациентки, 16 эпизодов нейтропении менее 0,75 х 109/л у четырех пациентов, 19 эпизодов анемии менее 100 г/л у восьми пациентов, 5 эпизодов тромбоцитопении менее 50 х 109/л у одного пациента.

Выводы

1. Естественное течение цирроза печени в исходе ХГС характеризовалось доминированием астено-вегетативного и диспептического синдромов (95,6 и 84,5% соответственно), с развитием отечно-асцитического синдрома у 48,5% пациентов, а также низкой вирусной нагрузкой (медиана не более 3,85 х 105 МЕ/мл) и повышением уровня альфа-фетопротеина до 17,79 нг/мл.

2. Возвратная ВГС-инфекция развилась в течение 2,9±1,5 месяцев у 93,3% реципиентов и протекала в безжелтушной форме при низкой цитолитической активности (не более 3 норм), высокой вирусной нагрузке (медиана 2,33 х 106 МЕ/мл) в момент рецидива.

3. Динамическое наблюдение в течение трех лет за пациентами, перенесшими трансплантацию печени, выявило прогрессирование патологического процесса. Через

один год после операции доля пациентов с фиброзом 2 степени составляла 25%. Через два года доля пациентов с фиброзом 2-3 степени увеличилась до 50%. а через три - до 66.7%.

4. Эффективность противовирусной терапии у пациентов с циррозом печени зависела от типа используемых препаратов интерферона: при применении стандартных интерферонов устойчивый вирусологический ответ не достигался.

5. Использование пролонгированных интерферонов приводило к достижению устойчивого вирусологического ответа в 32% случаев и зависело от генотипа ВГС (ВГС lb генотипа - 30,8%).

6. Противовирусная терапия ХГС на стадии цирроза печени приводила к стабилизации течения заболевания и снижению потребности в проведении трансплантации печени.

7. Проведение противовирусной терапии пациентам, перенесшим трансплантацию печени, было эффективно в 41,7% случаев, но сопровождалось гематологическими нежелательными явлениями (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) в 61.5% случаев, что потребовало коррекции доз этиотропных препаратов, полного или временного прекращения лечения, а также назначения адьювантной терапии.

Практические рекомендации

1. Пациентам с ХГС на стадии компенсированного цирроза печени (класс А по Child - Turcotte - Pugh) рекомендовано проведение противовирусной терапии с использованием прологированных интерферонов и рибавирииа.

2. Неэффективность этиотропной терапии с дальнейшим прогрессировапием патологического процесса, а также суб- и декомпенсированный цирроз печени (класс В и С по Child - Turcotte - Pugh) являются показанием для внесения в лист ожидания на трансплантацию.

3. Пациентам с неопределяемым уровнем вирусной нагрузки в плазме крови через 24 недели после завершения полного курса противовирусной терапии рекомендуется длительное наблюдение и в случае прогрессировании цирроза печени возможно рассмотрение вопроса о необходимости выполнения трансплантации.

4. Противовирусная терапия возвратной ВГС-инфекции с использованием пролонгированных интерферонов и рибавирина при отсутствии противопоказаний рекомендована всем пациентам.

5. Для пациентов с циррозом печени ВГС-этиологии предлагается следующий алгоритм тактики ведения - рисунок 1.

s

о

5

я

I

>

о

ТЗ s

H

s

я н s т; s s

s «

s

s »

я в я я гс я

H

о s с;

Я я •о •о

о

Lù

с 2

Ï

Пациенты с циррозом печеви ВГС-этиологип**^

[ Класс A no СЫИ - Turcotte Pngli

I

V

[ Класс В no Chili - Turcotte - Pugb ]

I IIpOBC.lFBHC 1IBI 1

TT

[Достижение УВО J [ Отсутствие УВО

I

Длительное наблюдение ^ — — — — — — — — — — ^ |

Класс С no CbHd - Turcotte - Pugh 1

T

[внесение в лист ожидания ва OTIÎl [^Трансплантация деченп]

ЗЕ

[jIBT возвратной ВГС-иифекпии j

Я

о

- рекомендуемая тактика

вероятная тактика

Перспективы дальнейшей разработки темы

Внедрение программ скрининга вирусных гепатитов, в частности ВГС-инфекции. позволит выявлять пациентов на ранних сроках болезни, а своевременное проведение этиотропной терапии может значительно снизить риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, а также уменьшить потребность в выполнении трансплантации печени.

Разработка и внедрение в практику схем противовирусной терапии с использованием ПППД может повысить частоту достижения устойчивого вирусологического ответа, в том числе у пациентов с суб- и декомпенсированным циррозом печени, а также перенесших трансплантацию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сухорук, A.A. Возвратная HCV-инфекция после трансплантации печени / A.A. Сухорук, O.A. Герасимова, Е.В. Эсауленко // Материалы 10-й Юбилейной Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций». - В. Новгород, НовГУ им. Ярослава Мудрого, 2011. - С. 159 - 163.

2. Эсауленко, Е.В. Опыт противовирусной терапии хронического гепатита С после трансплантации печени / Е.В. Эсауленко, O.A. Герасимова, A.A. Сухорук, И.В. Хомченко // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, № 2. - С. 84 - 87.

3. Сухорук, A.A. Этиологическая структура хронических заболеваний печени у женщин, госпитализированных в гепатологическое отделение инфекционного стационара / A.A. Сухорук, И.В. Хомченко, Е.В. Носикова, Е.В. Эсауленко // Альманах «Инфекционные болезни - 2012»; под общ. ред. А.В.Королева, В.Е. Жолобова. А.Г. Рахмановой, A.A. Яковлева. - СПб.: Изд-во ФХСПбГУ, 2012. - С. 265 - 268.

4. Сухорук, A.A. Использование пегилированного интерферона альфа-2а у пациентов, перенесших трансплантацию печени / A.A. Сухорук // Материалы 10-го Международного симпозиума гепатологов Беларуси «Актуальные вопросы гепатологии: экспериментальная гепатология, терапевтическая гепатология, хирургическая гепатология; под ред. В.М. Цыркупова. - Гродно, ГрГМУ. - 2013. - С. 135 - 137.

5. Сухорук, A.A. Эпидемиологическая характеристика реципиентов печени / A.A. Сухорук // Тезисы LXXIV научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2013». - СПб.: Издательство СГ16ГМУ. 2013.-С. 36.

6. Сухорук, A.A. Клинико-эпидемиологическая характеристика потенциальных реципиентов печени / A.A. Сухорук // Тезисы XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием)

«Фундаментальная паука и клиническая медицина — Человек и его здоровье». - СПб.: Изд-во СГ16ГУ, 2013. - С.397 - 398.

7. Сухорук. A.A. Анализ эпидемиологических характеристик пациентов, находящихся в листе ожидания на трансплантацию печени. / A.A. Сухорук, O.A. Герасимова, A.C. Любимов, Е.В. Эсауленко // Тезисы X Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». - В мире вирусных гепатитов. - 2013. - №3. - С. 41 - 42.

8. Сухорук, A.A. Эффективность противовирусной терапии рецидива хронического гепатита С у пациентов, перенесших трансплантацию печени / А. А. Сухорук, Е.В. Эсауленко, A.A. Яковлев, И.В. Хомченко // Журнал инфектологии. - 2013. - Т.5. -№3. - С. 35 - 39.

9. Эсауленко, Е.В. Естественное течение хронического гепатита С после трансплантации печени / Е.В. Эсауленко, A.A. Сухорук, O.A. Герасимова, Ф.К. Жеребцов // Инфекционные болезни. - 2014. - Т.12, №1. - С. 22 - 27.

10. Сухорук, A.A. Цирроз печени как исход хронического гепатита С / A.A. Сухорук, Е.В. Эсауленко, O.A. Герасимова // Журнал инфектологии. - 2014. - № 1. -С. 67-71.

11. Сухорук, A.A. Влияние демографических и генетических характеристик на формирование цирроза печени в исходе хронического гепатита С у пациентов, ожидающих трансплантацию печени / A.A. Сухорук, O.A. Герасимова, Е.В. Эсауленко // Материалы VI Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. -Инфекционные болезни. - 2014. - Т.12, Приложение №1. - С. 302 - 303.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлА'Г - аланинаминотрансфераза АсАТ - аспартатаминотрансфераза ВГН - верхняя граница нормы ВГС - вирус гепатита С ВН - вирусная нагрузка

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ОТП - ортотопическая трансплантация печени

ПВТ - противовирусная терапия

ПегИНФ - пегилированный интерферон-альфа

ППГ1Д - препараты прямого противовирусного действия

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГС - хронический гепатит С

F - степень фиброза по шкале МЕТА VIR

15-676

2014250429

11о,шпса1ю в печать « 17 » декабря 2014 г. Формат 60x84/16 1>умага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 жч. Заказ № 44835

Типография «Восстания 1» 191036, Сапкт-11етербур|, Восстания, I.

2014250429