Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Определение активности воспалительного процесса и оценка эффективности системной и локальной терапии ревматоидного артрита

На правах рукописи

0Л10НИН ■

Юрий Александрович

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СИСТЕМНОЙ И ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.39. - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2007 г.

003054577

Работа выполнена в Государственном учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Балабанова Римма Михайловна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ананьева Лидия Петровна

доктор медицинских наук Каневская Марина Зиновьевна

доктор медицинских наук, профессор Лила Александр Михайлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 9 » февраля 2007г. на заседании Диссертационного совета Д.001.018.01. при Государственном учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук (115 522, Москва, Каширское шоссе д. 34а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Института ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе д. 34а)

Автореферат разослан «_»_2006г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Кандидат медицинских наук И.С. Дыдыкина

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) характеризуется прогрессирующим течением и быстрым развитием необратимых изменений суставов. Возникающие при этом функциональные нарушения приводят к ин-валидизации больных. Активное лечение, направленное на подавление воспалительного процесса, позволяет в значительной мере замедлять развитие болезни и сдерживать формирование деструктивных изменений. Следует отметить, что клиническая симптоматика РА довольно лабильна, а эффект проводимой медикаментозной терапии зачастую недостаточно устойчив. Поэтому регулярное наблюдение за больным и своевременная коррекция терапии с учетом уровня активности болезни является одним из ключевых условий, определяющих ее результат. Между тем, несмотря на интенсивные исследования, проводимые в этой области, до настоящего времени не существует единого подхода к определению активности хронического артрита.

Хроническое воспалительное поражение суставов сопровождается различными проявлениями, в той или иной мере отражающими активность патологического процесса. Однако ни одно из них само по себе не является достаточно информативным признаком для адекватной оценки состояния больного. При определении активности РА в настоящее время принято использовать комплексный подход, основанный на одновременной регистрации нескольких показателей. Наиболее значимые из них входят в так называемый базовый набор, разработанный Американской Коллегией Ревматологов (АКР) /Ре^оп ОТ е1 а1., 1993/. Он включает число болезненных при пальпации суставов (ЧБС), число припухших суставов (ЧПС), оценку выраженности артралгий, общую оценку активности заболевания больным (00-АБ) и врачом (ООАВ), определение функции суставов (обычно при помощи анкеты НАР) и лабораторное исследование одного из острофазовых показателей (СОЭ или СРБ).

В настоящее время для определения активности РА в целом принято использовать различные сочетания из нескольких признаков, входящих в базовый набор. При этом исходные компоненты могут оцениваться по отдельности или суммироваться для получения обобщенного индекса. Раздельная оценка этих 7 параметров реализована в методике определения эффективности лечения, предложенной АКР /Те^оп БТ е1 а1., 1995/. Вычисление обобщенного индекса на основании 4 исходных параметров применяется для получения показа-

теля активности заболевания DAS 28, который может быть использован как для оценки эффективности терапии, так и для определения степени активности болезни /van Riel PL, et al., 1996/.

Критерии АКР и DAS 28 на сегодняшний день являются общепринятыми способами оценки эффективности лечения при проведении клинических испытаний /Verhoeven АС, et al. 2000/. Но они слишком сложны для повседневной клинической практики. В последнее время предпринимались попытки создать упрощенный способ определения воспалительной активности пригодный для широкого применения. Однако разработанные в этих исследованиях суммарные индексы остаются слишком трудоемкими и не могут быть использованы для мониторинга больных в практическом здравоохранении.

Smolen J.S. и соавт. предложили упростить процедуру вычисления суммарного показателя активности за счет исключения предварительной математической обработки исходных данных /Smolen J.S. et al. 2003/. Они разработали упрощенный индекс активности болезни -simplified disease activity index (SDAI) близкий по набору исходных компонентов к DAS 28, но отличающийся от него включением 00-АВ. В качестве острофазового показателя авторы использовали СРБ. В отличие от DAS 28 пять исходных параметров SDAI (ЧБС, ЧПС, ООАВ, ООАБ и СРБ) суммируются без предварительной обработки. Авторы предложили считать уменьшение SDAI больше, чем на 22 показателем значительного улучшения, снижение его на 10-21 - небольшим улучшением, а менее выраженную динамику - отсутствием улучшения /Smolen J. et al., 2003/.

Leeb В. и соавт. сопоставили результаты использования SDAI и DAS 28 для оценки активности РА у 399 больных /Leeb BF, et al. 2005/. Они отмечают, что значения индексов хорошо коррелируют между собой, однако наблюдаются серьезные расхождения по результатам определения уровня активности болезни. Аналогичные расхождения при определении уровня активности РА по SDAI и DAS 28 наблюдали также Чемерис H.A. и соавт. /Чемерис H.A. и соавт. 2005/.

Иной подход при разработке упрощенного способа определения активности РА использовали Pincus Т. и соавт. /Pincus Т et al., 2003/. Они оценивали информативность суммарных индексов, вычислявшихся с использованием различного числа компонентов базового на-

бора АКР. Было сформировано 5 различных сочетаний: I) все 7 параметров, 2) ЧПС, ЧБС, ООАВ (только врач), 3) ЧПС, ЧБС, ООАВ, СОЭ (врач+СОЭ), 4) HAQ, боль, ООАБ (только больной), 5) HAQ, боль, ООАБ, СОЭ (больной+СОЭ). Для обработки данных, полученных при регистрации этих показателей было использовано несколько методов.

На основании анализа полученных результатов авторы пришли к заключению, что индексы, вычислявшиеся с использованием всего 3 исходных параметров не уступают по информативности показателям, в которые было включено 4 и 7 признаков активности. Поэтому процедура получения исходных данных может быть существенно упрощена за счет сокращения числа компонентов суммарного индекса. Однако методы математической обработки, применявшиеся Pincus Т. и соавт., слишком сложны для использования в повседневной практике.

Поэтому до настоящего времени лечение больных производится без достаточно надежного контроля динамики воспалительной активности. В то же время использование количественной оценки активности при определении тактики лечения больных РА способствует существенному повышению эффективности проводимой терапии Я Fransen et al. 2005/.

Несмотря на системный характер возникающего при РА патологического процесса развивающееся в суставе хроническое воспаление обладает известной автономностью. Особенности его течения во многом определяются местными факторами. Воспалительные изменения разных суставов могут по-разному реагировать на противоревматические препараты, которые назначаются больному. На фоне снижения общей активности болезни нередко можно наблюдать явления стойкого синовита отдельных суставов. Поэтому локальная терапия хронического воспаления играет важную роль в комплексном лечении РА.

Поскольку оценить изменения, формирующиеся непосредственно в зоне поражения технически сложно, активность патологического процесса определяется на основании косвенных показателей, которые могут отражать как выраженность воспаления, так и восприятие больным тех или иных проявлений заболевания. До настоящего не существует общепринятых стандартных методов определения ло-

¡сальной активности артрита и оценки эффективности локальной терапии.

Цель исследования .

Разработать достаточно простые и надежные способы определения общей и локальной активности воспалительного процесса при РА и оценки эффективности противоревматической терапии, пригодные для использования, как в условиях испытаний лекарственных препаратов, так и в повседневной клинической практике.

Задачи исследования.

1. Разработать упрощенный показатель воспалительной активности (ИВА).

2. Определить пределы колебаний ПВА, соответствующие высокой, умеренной и низкой активности РА по DAS 28, а также диапазоны изменений ПВА, позволяющие оценить различные степени эффективности проводимой терапии.

3. Апробировать ПВА на материале, полученном при изучении эффективности базисной терапии лефлуномидом, оценке результатов лечения метотрексатом, а также в рамках работы по стандартизации методов исследования больных РА.

4. Сопоставить результаты анализа данных при помощи индекса ПВА с экспертной оценкой активности РА.

5. Разработать методику оценки локальной активности артрита и апробировать ее на материале сравнительного исследования эффективности различных методов локальной терапии у больных РА.

6. Разработать и апробировать упрощенный способ оценки эффективности локальной терапии, сопоставив данные, полученные при его использовании с результатами более детального клинического обследования.

Научная новизна работы.

Разработан простой и надежный показатель, позволяющий оценивать активность РА в условиях клинической практики. Впервые предложена стандартизованная методика оценки эффективности противоревматической терапии, которая может быть широко использована в повседневной работе врачей-ревматологов. Впервые на большом контингенте больных в условиях российского национального исследования проведена оценка эффективности и переносимости

лефлуномида. Впервые в России показана продолжительность нарастания клинического эффекта на начальных этапах лечения. Впервые в России дана комплексная сравнительная оценка информативности клинической и инструментальной оценки локальной воспалительной активности.

Практическая ценность работы.

1. В результате проведенного исследования разработан упрощенный количественный метод определения активности РА и оценки эффективности противоревматической терапии пригодный для широкого использования в условиях амбулаторной практики

2. Показана высокая эффективность и хорошая переносимость базисной терапии лефлуномидом у больных РА

3. Показано, что достоверная оценка эффективности лефлуномида может быть дана после 4 месяцев регулярного лечения

4. Показано, что для оценки эффективности локального лечения в повседневной клинической практике может учитываться продолжительность значимого для больного клинического улучшения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Индекс ПВА может быть использован для количественного определения активности РА и оценки эффективности базисной противоревматической терапии в амбулаторных условиях.

2. Лефлуномид, назначаемый в дозе 100 мг/сут в первые 3 дня и затем по 20 мг/сут является высокоэффективным средством для базисной терапии РА, особенно на ранних стадиях болезни.

3. Достоверная оценка эффективности лефлуномида возможна после 4 месяцев регулярного лечения

4. Определение продолжительности клинически значимого улучшения позволяет зафиксировать достоверные различия эффективности разных методов локальной терапии, выявленные при более детальном исследовании признаков локальной воспалительной активности.

Апробация работы.

Материалы работы доложены и обсуждены на симпозиуме «Медикаментозное лечение больных ревматоидным артритом» (Ярославль 1993), научной конференции «Гетерогенность ревматоидного артрита и его лечение» (Москва 1993), Всероссийском конгрессе рев-

матологов (Саратов 2003), научно-практической конференции, посвященной 45-летию ГУ Института ревматологии РАМН (Москва 2003), симпозиуме «Базисная терапия ревматоидного артрита (Москва 2004), телеконференции «Локальная терапия ревматоидного артрита» (Москва 2004), заседании ревматологической секции МГНОТ (Москва 2005), IV Съезде ревматологов России (Казань 2005), Европейских конгрессах ревматологов (Берлин 2004, Вена 2005, Амстердам 2006), занятии школы-семинара для ревматологов г. Москвы (Москва 2005), V и VI Северо-западных конференциях по ревматологии (Санкт-Петербург 2005, Петрозаводск 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2006), I Съезде ревматологов Урала (Тюмень 2006), юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург 2006), XXXXI Межрегиональной научно-практической конференции врачей (Ульяновск 2006), III Школе ревматологов «Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний (Москва 2006), II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж 2006), областной научно-практической конференции «Современные вопросы ревматологии» (Щелково 2006). Первичная экспертиза проведена 30.05.2006г. на заседании Ученого совета Государственного учреждения Института ревматологии Российской академии медицинских наук.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты настоящего исследования внедрены и активно применяются в клинической практике ГУ Института ревматологии РАМН, ревматологических служб Кемеровской, Воронежской, Ярославской областей и Хабаровского края.

Публикации по теме диссертации.

По материалам диссертации опубликованы 65 печатных работ, в том числе 10 - за рубежом.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 224 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, собственных результатов, обсужде-

ния, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 34 отечественных и 206 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 25 рисунками.

Материал и методы исследования. Материал.

В исследование включено 729 больных РА. На 414 больных, которым проводилась базисная терапия лефлуномидом, определялись диапазоны значений ПВА, соответствующие различным уровням активности РА. Апробация ПВА проведена на этой же группе, а также на 110 больных, получавших метотрексат и наблюдавшихся у одного специалиста и 141 больном, находившемся на стационарном лечении в клинике Института ревматологии и обследованном в рамках работы по стандартизации методов исследования. Информативность клинической и инструментальной оценки местной воспалительной активности изучалась на 64 больных, которым локальная терапия проводилась в общей сложности 92 раза.

Критерием включения в исследование служило наличие у больного РА, соответствующего критериям АКР. При решении вопроса о назначении лефлуномида степень активности РА специально не регламентировалась. Показанием для локальной терапии с использованием глюкокортикоидов служило наличие стойкого синовита коленных суставов, сопровождавшегося болевым синдромом и накоплением экссудата в полости сустава и сохранявшегося не менее 3 месяцев, несмотря на проведение системной медикаментозной терапии.

Противопоказаниями для назначения метотрексата и лефлуномида являлись иммунодефицит, злокачественное новообразование, активная инфекция, нарушение кроветворения, тяжелая патология внутренних органов, повышение аспатратаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более, чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы. Противопоказанием для проведения локальной стероидной терапии служило наличие локальной или системной инфекции, высокая активность заболевания, обусловливающая необходимость назначения системной стероидной терапии или увеличения дозы ГК, наличие сгибательной контрактуры или нарушение стабильности коленных суставов, выраженные деструктивные изменения коленных суставов.

Материал, который использовался при разработке индекса ПВА, набирался в трех независимых исследованиях. В первом из них на 414 больных РА изучалась эффективность и переносимость леф-луномида в различных медицинских учреждениях России. В эту группу вошли 380 женщин и 34 мужчины в возрасте от 18 до 74 лет (в среднем 50,4±12,6 лет). Длительность заболевания составляла в среднем 7,4±7,2 лет. 306 больных были серопозитивны по ревматоидному фактору (РФ). Все больные получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). 122 принимали ГК в дозе от 5 до 20 мг/сут (в среднем 8,7±4,0 мг/сут) в пересчете на преднизолон.

Во вторую группу были включены 110 больных, получавших в качестве базисного препарата метотрексат и наблюдавшихся в ГУ Институте ревматологии РАМН в период с 1993 по 2005г. Среди них было 96 женщин и 14 мужчин в возрасте от 17 до 75 лет (в среднем 4б,4±11,9 лет). Длительность РА колебалась от 3 месяцев до 28 лет (в среднем 6,8±6,3 лет). 100 больных были серопозитивны по ревматоидному фактору. У 41 из 110 больного (35%) обнаружены внесу ставные проявления РА. Все больные получали НПВП. 28 пациентов принимали ГК в дозе от 2,5 до 20 мг/сут (в среднем 10,7±5,5 мг/сут) в пересчете на преднизолон. До назначения метотрексата 67 больных принимали аминохинолиновые препараты, 7 - азатиоприн, 24 - препараты золота, 24 - сульфасалазин, 4 - хлорбутин. Метотрексат назначался по 7,5 или 10 мг в неделю. В дальнейшем при необходимости доза повышалась до 10-20 мг в неделю. Больные обследовались до назначения метотрексата, через 6 месяцев, 1, 2 и 3 года от начала лечения.

Сравнительная апробация индексов ПВА и DAS 28 проводилась также на 141 больном РА, госпитализированном с ГУ Институт ревматологии с апреля по июнь 2005 г. и обследованном в рамках работы по стандартизации методов исследования. В эту группу вошли 19 мужчин и 122 женщины в возрасте от 22 до 80 лет (в среднем 54,4±11,8 лет). Длительность РА колебалась от 1 месяца до 51 года (в среднем 10,6±10,5 лет). Ревматоидный фактор при поступлении был обнаружен у 116 больных. У 32(23%) пациентов были зарегистрированы внесуставные проявления РА.

Больные обследовались при поступлении и при выписке. В обследовании больных принимали участие 46 сотрудников ГУ Института ревматологии. Каждый из них осмотрел от 1 до 8 (в среднем

около 3) больных. Все больные принимали НГГВП. Кроме того при поступлении 11 больных получали лефлуномид, 47 - метотрексат, 8 -азатиоприн, 10 - плаквенил и 8 - другие базисные препараты (лейке-ран или циклофосфан). 38 пациентов принимали ГК. У 97 больных во время госпитализации была изменена базисная терапия (17 из них был назначен лефлуномид, 40 - метотрексат, 9 - сульфасалазин, 4 -азатиоприн, 8 - плаквенил и 5 - другие базисные препараты), 14 были назначены ГК внутрь, у 7 проводилась пульс-терапия ГК и 90 ГК вводились внутрисуставно.

Изучение клинических и инструментальных методов оценки эффективности различных вариантов локальной терапии проводилось на 64 больных РА со стойким артритом коленных суставов, наблюдавшихся в отделении изучения механизмов и коррекции ауто-иммунитета (зав. профессор Балабанова P.M. Института ревматологии РАМН) с декабря 1998г по февраль 2001г. Клиническая характеристика больных приведена в таблице 4. В эту группу были включены 63 женщины и 1 мужчина в возрасте от 16 до 75 лет (в среднем 49,4+11,5 лет).

Давность заболевания колебалась от 6 месяцев до 31 года (в среднем 9,3±7,4 года). Все больные получали НПВП. 23 принимали ГК внутрь в дозе от 5 до 15 мг/сут в пересчете на преднизолон. В качестве базисного средства 33 больных получали метотрексат, 8 -сульфасалазин, в 5 - аминохинолиновые препараты, 4 - азатиоприн, в 4 - тауредон и 1 больная принимала метотрексат в сочетании с тауре-доном. В течение 3 месяцев перед включением больных в исследование доза ГК и базисная терапия не менялись. За время наблюдения базисная терапия оставалась прежней, но допускалось снижение дозы ГК. Больные обследовались до внутрисуставного введения лекарственных препаратов, через 3 и 6 месяцев после лечения. Методы исследования.

У больных, которым проводилась базисная терапия лефлуноми-дом, регистрировалось ЧБС, ЧПС, ООЗБ (по ВАШ), интенсивность артралгий (по ВАШ), продолжительность утренней скованности, СОЭ, содержание гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, щелочной фосфатазы, AJIT, ACT, гаммаглютамилтрансферазы, креатинфосфокиназы, глюкозы, креатинина, мочевой кислоты, общего белка, альбумина, глобулинов, ревматоидного фактора в крови.

В группе больных, которым проводилось лечение метотрекса-том, регистрировалось ЧБС, ЧПС, ООЗБ (по ВАШ), ООАВ (по ВАШ), интенсивность артралгий (по ВАШ), продолжительность утренней скованности, наличие внесуставных проявлений РА, СОЭ, содержание гемоглобина, лейкоцитов, AJIT, ACT, ревматоидного фактора в крови. До начала лечения проводилась рентгенография кистей и стоп.

У больных, наблюдавшихся в рамках тематики по стандартизации методов исследования определялось ЧБС, ЧПС, ООЗБ (по ВАШ), ООАВ (по ВАШ), интенсивность артралгий (по ВАШ), наличие вне-суставных проявлений РА, СОЭ, ревматоидного фактора в крови.

В качестве основного критерия активности болезни и эффективности лечения использовался показатель DAS 28, который вычислялся по формуле:

0,56 л/ЧБС+0,28 ^ЧПС+0,701пСОЭ+0,014003Б

где ЧБС - число болезненных суставов, ЧПС - число припухших суставов, СОЭ - скорость оседания эритроцитов, ООЗБ - оценка больным состояния здоровья по ВАШ. Для вычисления DAS 28 значения СОЭ, которая у всех пациентов определялась по методу Пан-ченкова, были приведены в соответствие с диапазоном величин методики Westergren согласно способу преобразования, предложенному И. Тодоровым.

Экспертный анализ. Для того чтобы определить, в какой степени индекс ПВА согласуется с теми решениями, которые принимает в соответствующих случаях квалифицированный врач ревматолог, была проведена экспертная оценка данных, полученных при клиническом обследовании реальных больных в ходе работы по изучению эффективности лефлуномида. Мнение экспертов сопоставлялось с результатами анализа этой группы при помощи ПВА.

В качестве экспертов были приглашены 6 сотрудников ГУ Институт ревматологии РАМН, имеющих большой опыт ведения больных РА (доктор мед. наук P.M. Балабанова, доктор мед. наук Н.В. Чичасова, доктор мед.наук Д.Е. Каратеев, доктор мед. наук A.M. Са-тыбалдыев, кандидат мед. наук E.JL Лучихина, кандидат мед. наук И.С. Дыдыкина). Им было предложено проанализировать результаты обследования 90 больных РА. Для экспертов предоставлялись данные об определении ЧПС, ЧБС, ООЗБ, боли, утренней скованности и

СОЭ. На основании этих данных они должны были выбрать тактику лечения и оценить эффективность проводимой терапии.

Для того чтобы сосредоточить внимание экспертов на показателях активности и максимально исключить возможное влияние других факторов на результат оценки активности болезни условно было определено, что все больные имеют достоверный диагноз РА, средний возраст, женский пол, давность заболевания в интервале от 2 до 8 лет, не имеют системных проявлений РА, сопутствующих заболеваний или каких-то других факторов, которые могли бы препятствовать проведению базисной терапии. Согласно условию все они получают максимально возможную дозу НПВП. За 6 месяцев до осмотра каждому из них был назначен меторексат по 10 мг/нед. Все они переносят лечение хорошо и отмечают улучшение самочувствия.

В ходе разработки исходных материалов для экспертной оценки в них были включены наиболее характерные варианты клинических ситуаций, при которых уровень активности оказывает наиболее отчетливое влияние на выбор лечения. При этом были сформированы 2 группы по 45 больных.

Предполагалось, что больных первой группы эксперт видит впервые. Все они получают максимально возможную дозу НПВП. За б месяцев до осмотра каждому из них в другом лечебном учреждении был назначен меторексат по 10 мг/нед. В первую группу пациенты включались с таким расчетом, что значения ПВА примерно с равными интервалами распределялись в пределах всего спектра его величин, полученных за период клинического исследования эффективности лефлуномида. При этом у 15 больных данной группы активность по ПВА оценивалась как высокая, у 15 - как умеренная и у 15 - как низкая.

Больным второй группы эксперт, согласно заданному условию, лично назначил метотрексат по 10 мг/нед 6 месяцев назад. Поэтому у него имеются данные первичного и повторного обследования. Больные второй группы были подобраны так, что значения динамики ПВА примерно с равными интервалами распределялись в пределах всего диапазона соответствующих величин, зафиксированных при исследовании лефлуномида. При этом эффект лечения по ПВА у 15 больных данной группы оценивался как хороший, у 15 - как удовлетворительный и у 15 - как неудовлетворительный.

В обеих группах эксперту нужно было определить тактику дальнейшего лечения больного, выбрав один из 5 ответов:

1. Базисная терапия должна быть усилена (необходимо увеличить дозу метотрексата, добавить еще один базисный препарат или заменить метотрексат на другой базисный препарат)

2. Вероятно базисную терапию следует усилить

3. Коррекция базисной терапии не требуется

4. Вероятно дозу метотрексата следует уменьшить

5. Дозу метотрексата нужно уменьшить

Во второй группе также необходимо было оценить эффект лечения как а - хороший, Ь - удовлетворительный или с - неудовлетворительный

Эксперту также предложено было определить, заинтересован ли он в получении дополнительной информации, которая облегчила бы принятие решения и если да, то какую именно информацию он хотел бы получить.

Мы не предлагали экспертам решать вопрос о назначении базисной терапии в тех случаях, когда больной ее не получает, поскольку даже при низкой активности болезни само по себе наличие РА является веским основанием для назначения базисного препарата.

При изучении методов оценки локальной воспалительной активности больные обследовались до внутрисуставного введения лекарственных препаратов, через 3 и 6 месяцев после лечения. Учитывалась выраженность артралгий по визуальной аналоговой шкале и наличие пальпаторно определяемого экссудата в соответствующем коленном суставе. Лечение считалось эффективным при полном исчезновении экссудативных изменений и уменьшении выраженности артралгий как минимум на 50%. В тех случаях, когда боли в коленных суставах исчезали полностью или составляли не более 25% от исходного уровня, эффект лечения расценивался как хороший. Если артралгии уменьшались до 26-50% от исходного уровня, эффект считался удовлетворительным. Если положительная динамика данного показателя была менее существенной, лечение признавалось неэффективным и фиксировался рецидив синовита.

Кроме того, регистрировалась продолжительность существенного клинического улучшения по мнению больного. С этой целью каждому пациенту предлагалось определить, в течение какого периода

после проведения локальной терапии он ощущал значимое для него уменьшение болей в коленном суставе, подвергавшемся лечебному воздействию. До локальной терапии и через 6 месяцев после нее проводилось ультразвуковое исследование коленных суставов.

При проведении статистической обработки для определения достоверности различий между группами по демографическим показателям, количественным показателям воспалительной активности и лабораторным данным использовался двухпарный I критерий Стъю-дента. Динамика таких показателей у больных одной группы оценивалась с помощью парного 1 критерия Стьюдента. Достоверность изменений показателей качества жизни определялась с помощью критерия Уилкоксона. Для оценки достоверности различий по частоте признаков использовался критерий у2 и критерий Фишера. Для оценки корреляции между признаками вычислялся коэффициент корреляции.

Результаты исследования.

Разработка упрощенного индекса для оценки активности РА.

Для получения суммарного индекса, способного в достаточной мере характеризовать выраженность основных проявлений воспалительного процесса при РА, были выбраны признаки, отражающие три основных компонента клинической картины болезни - объективные проявления артрита, субъективное восприятие больным своего состояния и лабораторные изменения, связанные с воспалительным поражением суставов.

В качестве объективного клинического признака артрита учитывалось число припухших суставов, которое определялось по данным исследования 28 суставов (проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов кистей, лучезапястных, локтевых, плечевых и коленных суставов). Для характеристики влияния болезни на самочувствие и функциональные возможности пациента регистрировалась общая оценка здоровья больным по ВАШ. Данный показатель определялся как степень отрицательного воздействия, которое РА, по мнению больного, оказывал на его состояние с учетом выраженности артралгий, нарушения трудоспособности и ограничения возможности выполнять различные действия в повседневной жизни. Нулевая отметка шкалы означала полное отсутствие негативного влияния.

Крайняя правая точка определялась как максимально возможное негативное влияние. Для оценки острофазового ответа определялась СОЭ.

При разработке методики вычисления суммарного индекса, который был обозначен как показатель воспалительной активности (ПВА), мы исходили из необходимости сбалансировать удельный вклад отдельных компонентов в итоговое значение с тем, чтобы максимально приблизить их соотношение к соотношению компонентов DAS 28. В том случае, когда каждый из исходных параметров достигает максимальной величины формула, по которой вычисляется DAS 28 (0,56V4EC+0,28V4nC+0,71nC03(Westergren)+0,014003B), принимает вид 0, 56л/28+0,28л/28+0,71п200+0,014x100 = 2,96+1,48+3,70+1,40 = 9,55. Таким образом, после математического преобразования исходных признаков соотношение максимально возможных вкладов (Вмакс) каждого из них в итоговое значение DAS 28 выглядит следующим образом

ЧБСВмакс:ЧПСВмакс:СОЭВмакс:ООЗБВмакс=2,96:1,48:3,70:1,40.

Следует подчеркнуть, что входящие в состав DAS 28 ЧБС и ЧПС фактически отражают разные проявления одних и тех же изменений. Оба признака, так или иначе, характеризуют количество суставов, вовлеченных в воспалительный процесс. Они хорошо коррелируют между собой и во многом друг друга дублируют. В литературе их нередко обозначают обобщающим термином «суставной счет» (СС). Следовательно, в составе индекса DAS 28 число воспаленных суставов представлено как сумма преобразованных значений ЧБС и ЧПС. Поэтому максимальный вклад, который общее количество воспаленных суставов может внести в итоговое значение DAS 28, составляет 0,56V28+0,28^28=2,96+1,48=4,44.

Если обозначить сумму преобразованных значений ЧБС и ЧПС как СС, то соотношение максимально возможных вкладов исходных компонентов DAS 28 будет иметь вид

ССВмакс:СОЭВмакс:ООЗБВмакс=4,44:3,70:1,40. Упростив это соотношение за счет деления каждого из компонентов на 1,40, мы получим ССВмакс:С0ЭВмакс:003БВмакс=3,2:2,6:1.

Создавая ПВА, мы ставили задачу получить показатель максимально упрощенный и, в то же время, максимально близкий по своему составу к DAS 28. В индексе ПВА СС представлен не двумя, как в DAS 28, а только одним признаком - ЧПС. Чтобы привести его

вклад в соответствие с тем удельным весом, который СС имеет в DAS 28, мы увеличили исходное значение ЧПС в 10 раз, оставив два других компонента без изменений. При этом была получена следующая формула

ПВА = 10ХЧПС + ООЗБ + СОЭ

где ЧПС - число припухших суставов, ООЗБ - общая оценка состояния здоровья больным, СОЭ - скорость оседания эритроцитов (по Westergren).

При максимальных значениях показателей соотношение вкладов отдельных компонентов будет иметь вид

ССВмакс:СОЭВмакс:ООЗБВмакс=280:200:100=2,8:2:1 (для DAS 28 соответственно 3,2:2,6:1). Можно видеть, что предложенная нами методика вычисления позволяет получить индекс довольно близкий по своему содержанию к DAS 28, но значительно более простой.

Для разработки методики практического применения ПВА мы использовали данные, полученные при изучении эффективности леф-луномида на описанной выше популяции из 414 больных РА.

Уже через месяц от начала терапии отмечалось достоверное снижение клинических признаков активности РА, которое существенно нарастало по мере увеличения продолжительности лечения. В первые 16 недель наблюдения значения 3 из 4 исходных компонентов DAS 28 (ЧПС, ЧБС, ООЗБ) ежемесячно достоверно снижались по сравнению с предыдущим результатом. В последующие 8 недель ЧПС и ООЗБ существенно не менялись, оставаясь значительно ниже исходного уровня. Изменения ЧБС между 16 и 20 неделей были статистически недостоверны, но после 24 недель вновь зафиксировано существенное снижение этого показателя по сравнению с предыдущим значением.

СОЭ значительно снижалась после первых 4 недель лечения. В ходе дальнейшего наблюдения она продолжала снижаться, но медленнее, чем другие параметры. Лишь после 20 недели СОЭ достоверно уменьшилась по сравнению с уровнем, достигнутым после первых 4 недель лечения. После 24 недели она вновь существенно уменьшилась. Динамика суммарного индекса DAS 28 в основном соответствовала характеру изменений ЧБС . Достоверное уменьшение DAS 28 по сравнению с предыдущим значением зарегистрировано после 4, 8, 12 и 16 недель лечения.

В данной группе значения ПВА за время наблюдения колебались от 7 до 407. До назначения лефлуномида ПВА в среднем по группе составлял 203,0±72,5. На фоне лечения мы наблюдали достоверное снижение ПВА, которое продолжалось в течение первых 4 месяцев, после чего он существенно не менялся, оставаясь достоверно ниже, чем до назначения лефлуномида. ПВА хорошо коррелировал с DAS 28 - коэффициент корреляции г = 0,87, р<0,01.

Наличие отчетливой корреляции между суммарными индексами дало нам возможность сопоставить их попарно для уточнения диапазонов ПВА, соответствующих высокой, умеренно выраженной и низкой активности РА при оценке по DAS 28. С этой целью среди всех величин ПВА, зафиксированных при соответствующих уровнях активности, мы определяли области, которые охватывали максимальное число значений и, в то же время, не перекрывались между собой. В качестве границ этих областей мы постарались выбрать числа наиболее удобные для восприятия.

У больных с высокой активностью РА, определявшейся как DAS 28 > 5,1, значения ПВА колебались от 69 до 470, в среднем -207,9±70,5. Диапазон M±SD находился в пределах от 137,4 до 278,4. В 84% случаев ПВА был выше 137 и в 83% - выше 140. При умеренно выраженной активности, для которой DAS 28 находится в диапазоне от 3,2 до 5,1, значения ПВА варьировали от 18 до 320, в среднем 95,4±41,5. Значения диапазона M±SD находились между 53,9 и 136,9. 70% из них были между 60 и 140. У больных с низкой активностью PA (DAS 28<3,2) ПВА колебался от 8 до 133, в среднем 43,0±19,6. Диапазон M±SD ограничивался 23,4 и 62,6. В 76% случаев ПВА был меньше 60.

Наличие такой зависимости позволяет определить значения ПВА, превышающие 140 как показатель высокой активности РА, диапазон от 60 до 140 как умеренно выраженную и значения ниже 60 как низкую активность болезни.

Аналогичный подход был использован при сравнительном анализе динамики обоих показателей. В тех случаях, когда DAS 28 у наших больных под влиянием лечения уменьшался более чем на 1,2, соответствующее снижение ПВА колебалось от -1 до 388, в среднем 147,0±68,3. Диапазон M±SD был ограничен 78,7 и 215,3. У 72% из этих пациентов ПВА уменьшался более чем на 100. При снижении DAS 28 на 0,6-1,2 соответствующее изменение ПВА варьировало от

увеличения на 47 до уменьшения на 200. В среднем ПВА в этой подгруппе снижался на 59,5±41,7. Диапазон M±SD находился между 17,8 и 101,2. У 68% из этих больных величина уменьшения ПВА была в пределах от 20 до 100.

Когда положительная динамика DAS 28 составляла менее 0,6, изменение ПВА колебалось от увеличения на 163 до уменьшения на 122. В среднем снижение составило 1,3±39,1. Диапазон M±SD ограничивался -37,8 и 40,4. 73% из этих значений были менее 20. В таблице 1 представлены критерии эффективности лечения, сформулированные с учетом определяемых по ПВА градаций активности РА и значимости динамики воспалительной активности.

Таблица 1. Оценка эффективности терапии в зависимости от степени уменьшения и конечного значения ПВА.

Конечное значение ПВА Уменьшение ПВА

>100 20-100 <20

<60 хороший эффект удовлетворительный эффект без эффекта

60-140 удовлетворительный эффект удовлетворительный эффект без эффекта

>140 удовлетворительный эффект без эффекта без эффекта

Зависимость между значениями СОЭ, определяемой с помощью методов Панченкова и \Vestergren, носит нелинейный характер. Различия между ними минимальны при небольших величинах и возрастают по мере их повышения. Однако высокая СОЭ в основном характерна для пациентов, у которых значения ПВА находятся в диапазоне высокой активности. Поэтому мы предположили, что использование при вычислении ПВА данных определения СОЭ методом Панченкова вместо значений, полученных с помощью метода Westergren, не будет оказывать существенного влияния на результат оценки активности РА.

Исходя из этого предположения, мы провели вычисление ПВА, используя значения СОЭ, определявшейся по методу Панченкова, по-

еле чего исследовали диапазоны величин этого варианта индекса, соответствующие различным степеням активности РА.

У больных с высокой по DAS 28 активностью РА значения ПВА колебались от 69 до 407, составляя в среднем 197,9±62,0 (границы диапазона M±SD 135,9-259,9). В 82% случаев ПВА был выше 140. При умеренно выраженной по DAS 28 активности значения ПВА варьировали от 17 до 282 и составляли в среднем 93,6±38,8 (границы диапазона M±SD 54,8-132,4). 70% из них находилось между 60 и 140. У больных с низкой по DAS 28 активностью РА ПВА колебался от 7 до 133, в среднем - 45,0±22,3 (границы диапазона M±SD 22,7-67,3). В 77% случаев он был меньше 60.

В тех случаях, когда DAS 28 у наших больных под влиянием лечения уменьшался более чем на 1,2, соответствующее снижение ПВА колебалось от -2 до 337, в среднем 135,7±61,0 (границы диапазона M±SD 74,7-196,7). У 69% из этих пациентов ПВА уменьшался более чем на 100. При снижении DAS 28 на 0,6-1,2 соответствующее изменение ПВА варьировало от увеличения на 52 до уменьшения на 172, в среднем 59,7±38,8 (границы диапазона M±SD 20,9-98,5). У 69% из этих больных величина уменьшения ПВА находилась в пределах от 20 до 100. Когда положительная динамика DAS 28 была менее 0,6, изменение ПВА колебалось от увеличения на 161 до уменьшения на 123. В среднем ПВА уменьшался на 9,2±33,6 (границы диапазона M±SD -24,4 - 42,8) причем 70% из этих значений были менее 20. Таким образом, при вычислении ПВА использование значений СОЭ, определявшихся по методам Westergren и Панченкова давало практически одинаковый результат.

Сопоставление динамики активности РА на фоне лечения леф-луномидом по DAS 28 и ПВА.

Исходные значения показателя DAS 28 у 261 больного соответствовали высокой (DAS 28>5,1), у 145 - умеренной (DAS 28 от 3,2 до 5,1) и у 8 - низкой (DAS 28<3,2) активности РА. До начала лечения леф-луномидом у 257 больных значения ПВА соответствовали высокой, у 149 - умеренной и у 8 - низкой активности. Оба индекса показали достоверное увеличение числа больных с низкой активностью после 4,8 12 и 16 недель лечения (р<0,01). Число больных с умеренной активностью и по DAS 28 и по ПВА

достоверно возрастало после 4 и 8 недели (р<0,01). Оба индекса зафиксировали достоверное снижение числа больных с высокой активностью после 4, 8 и 12 недели лечения (р<0,01). Между индексами DAS 28 и ПВА не было существенных расхождений при определении числа больных с высокой активностью на протяжении всего периода наблюдения. Они давали и очень близкие результаты по числу больных с умеренной активностью. Достоверные различия по этому показателю зафиксированы только после 24 недель, когда под наблюдением оставались 174 больных. В то же время ПВА в целом чаще, чем DAS 28 определял активность РА как низкую. Поэтому по мере нарастания числа больных с низкой активностью увеличивались и различия между индексами по данной рубрике. Они были статистически достоверны после 12 (р<0,05), 16 (р<0,05), 20 (р<0,05) и 24 (р<0,01) недели лечения.

Оценка эффективности лечения лефлуномидом по DAS 28 и ПВА.

После первых 4 недель лечения достоверное клиническое улучшение по ПВА было зафиксировано у 192, по DAS 28 - у 195 больных. При этом ПВА определял эффект как хороший у 17 и как удовлетворительный - у 175 больных (DAS 28 соответственно у 30 и 165 больных). В дальнейшем оба индекса показывали увеличение числа больных с хорошими и удовлетворительными результатами. Доля больных без существенного улучшения постоянно сокращалась как по ПВА, так и по DAS 28. За весь период наблюдения между двумя индексами ни разу не отмечено существенных различий по частоте выявления хороших, удовлетворительных результатов или отсутствия достоверного улучшения.

Индивидуальное соответствие результатов оценки эффективности терапии лефлуномидом по DAS 28 и ПВА.

При сопоставлении результатов оценки базисной терапии лефлуномидом по DAS 28 и ПВА наибольшие расхождения зафиксированы на ранних сроках лечения, когда были достигнуты лишь начальные благоприятные результаты. После первых 4 недель лечения достоверное улучшение по индексу ПВА зафиксировано у 192 больных. У 149 из них (78%) улучшение было достоверным и по DAS 28. У 7 из 17 (42%) больных с хорошим эффектом по ПВА результат расценивался как хороший и по DAS 28.

По мере нарастания положительной динамики индивидуальные результаты оценки эффективности по ПВА и DAS 28 значительно сближались. После 8 недель у 227 из 261 (87%) больного с достоверным улучшением по ПВА снижение активности расценивалось как достоверное и по DAS 28. У 14 из 27 (50%) больных с хорошим эффектом по ПВА этот результат подтверждался и по DAS 28. После 12 недель 265 из 294 (90%) больных с благоприятным результатом по ПВА вошли также в группу со значительным улучшением по DAS 28. 28 из 51 (55%) больных с хорошим эффектом по ПВА были в группе с хорошим эффектом по DAS 28.

Через 16 недель после назначения лефлуномида ПВА показал достоверное улучшение у 291 больного. Динамика DAS 28 соответствовала такому же результату у 282 (97%) из них. Хороший эффект, зафиксированный по ПВА у 66 больных, подтверждался индексом DAS 28 у 39 (59%) из них.

После 20 недель динамика ПВА соответствовала существенному улучшению у 151 больного. У 140 (93%) из них аналогичный результат показал и DAS 28. 24 из 43 (56%) больных с хорошим эффектом по ПВА имели такую же оценку и по DAS 28. После 24 недель у 136 из 147 (92%) больных с достоверным улучшением по ПВА был зафиксирован благоприятный результат по DAS 28. У 31 из 62 больных (50%) с хорошим эффектом по ПВА эта оценка была подтверждена по DAS 28.

В целом сопоставление результатов анализа активности РА у 414 больных, получавших лефлуномид, показало, что при достаточно высоких значениях признаков воспалительной активности ПВА и DAS 28 дают практически идентичные результаты по соотношению количества больных с различными уровнями активности РА в данной популяции. По мере снижения выраженности воспалительных изменений появляются небольшие, но статистически достоверные различия по числу больных с низкой активностью РА и менее отчетливые различия по количеству больных с умеренной активностью. При этом оба индекса практически одинаково определяют долю больных с высокой активностью.

При использовании ПВА и DAS 28 для изучения эффективности лечения между ними не наблюдалось существенных различий по числу больных, у которых с помощью этих индексов был зафиксирован хороший, удовлетворительный результат или отсутствие желае-

мого эффекта. Кроме того, при сопоставлении результатов оценки эффективности по каждому пациенту, было показано, что почти во всех случаях оба индекса одинаково определяли наличие или отсутствие достоверного клинического улучшения.

Полученные нами данные показывают, что лефлуномид является высоко эффективным и безопасным препаратом для проведения базисной терапии РА. Достоверное снижение активности заболевания у пациентов, получавших данный препарат, продолжалось на протяжении первых 16 недель лечения. В дальнейшем состояние больных стабилизировалось, и продолжение терапии обеспечивало поддержание достигнутого эффекта. В целом по группе после 16 недель лечения благоприятные результаты по DAS 28 были получены у 300 из 414 (73%), по ПВА - у 291 из 414 (70%) больных начавших принимать препарат. При этом положительная динамика клинических показателей воспалительной активности сопровождалась достоверным повышением качества жизни пациентов. У 63 больных (15%) к концу 16 недели лечения существенного улучшения достигнуть не удалось. 51 больной (12%) получал препарат менее 16 недель. У большинства из них он был отменен из-за побочных реакций.

В группе больных, имевших возможность принимать лефлуномид не менее 24 недель, достоверное улучшение к концу этого периода было достигнуто у 158 из 214 пациентов, начавших лечение (74%). У 50 из них (23%) был получен хороший и у 108 (51%) - удовлетворительный эффект. У 16 больных (7%) после 24 недель лечения существенного улучшения не наблюдалось. 40 больных (19%) этой группы принимали лефлуномид менее 24 недель. В большинстве случаев отмена была связана с побочными реакциями.

Изучение эффективности базисной терапии метотрексатом по DAS 28 и ПВА

Из 110 больных, начавших лечение метотрексатом, 90 получали его не менее 6 месяцев, 64 - не менее года, 46 - не менее 2 лет и 24 -не менее 3 лет. В общей сложности за время наблюдения препарат был отменен у 59 больных. У 43 лечение было прекращено из-за побочных реакций и у 16 - из-за недостаточной эффективности.

Через 6 месяцев после начала лечения наблюдалось достоверное снижение всех показателей активности артрита. Позднее в целом по группе достигнутое улучшение сохранялось, хотя у отдельных паци-

ентов эффект отчасти утрачивался, несмотря на продолжение терапии метотрексатом. Положительная динамика клинических признаков воспалительной активности сопровождалась достоверным снижением DAS 28 и ПВА (р<0,01) после 6 месяцев лечения). В дальнейшем у больных продолжавших лечение они оставались достоверно ниже исходного уровня (р<0,01).

При этом суммарные индексы хорошо коррелировали между собой. Коэффициент корреляции 0,91.

До назначения метотрексата высокая активность по ПВА отмечалась у 92, умеренная - у 18 больных. DAS 28 определял исходную активность как высокую у 93 и как умеренную у 17 больных. После 6 месяцев лечения оба индекса зафиксировали достоверное уменьшение числа больных с высокой активностью (р<0,01). По ПВА доля таких пациентов сократилась с 84% до 39%, по DAS 28 - с 85% до 38%. Одновременно существенно увеличивалось количество больных с низкой и умеренной активностью.

Так же, как и при анализе группы больных, получавших лефлу-номид, после 6 месяцев лечения ПВА достоверно чаще, чем DAS 28 определял активность как низкую (соответственно у 18 и 7 больных, р<0,05). В то же время данные по высокой и умеренной активности при использовании обоих индексов были сопоставимы. Позднее ПВА и DAS 28 показали дальнейшее небольшое снижение доли больных с высокой активностью. Но в целом соотношение пациентов с различными уровнями активности после 1,2 и 3 лет лечения метотрексатом оставалось достаточно стабильным и цифры, полученные при анализе активности по ПВА и DAS 28 существенно не различались.

Через 6 месяцев после начала базисной терапии метотрексатом динамика DAS 28 соответствовала достоверному клиническому улучшению у 59 из 90 (66%) больных, продолжавших лечение. У 8 (9%) из них эффект был хорошим и у 51 (57%) - удовлетворительным. У 31 из 90 (34%) больных достоверного улучшения по DAS 28 не наблюдалось. Изменения индекса ПВА в этот период позволяли зафиксировать достоверное улучшение у 63 (70%) из 90 больных. Хороший эффект отмечался у 13 (14%), удовлетворительный - у 50 (56%) из них. У 27 больных (30%) достоверное улучшение по ПВА не было достигнуто.

Позднее доля больных с достоверным клиническим улучшением среди тех, кто продолжал принимать метотрексат, заметно возрастала

как по DAS 28, так и по ПВА. При этом существенных различий по соотношению пациентов с хорошим, удовлетворительным эффектом и отсутствием достоверного улучшения при использовании ПВА и DAS 28 не наблюдалось.

Индивидуальное соответствие результатов оценки эффективности терапии метотрексатом по DAS 28 и ПВА.

У больных, получавших метотрексат, как и в группе, где проводилось лечение лефлуномидом, индивидуальные результаты оценки эффективности по DAS 28 и ПВА как правило хорошо согласовались между собой. После 6 месяцев лечения достоверное улучшение по ПВА наблюдалось у 63 (70%) больных. Индекс DAS 28 показал достоверную положительную динамику у 56 (89%) из них (рис. 18). У 4 из 13 (31%) больных с хорошим эффектом по ПВА результат был хорошим и по DAS 28.

Спустя год от начала лечения у 48 из 55 (87%) больных с достоверным улучшением по ПВА улучшение было достоверным и по DAS 28. У 3 из 9 (33%) больных с хорошим эффектом по ПВА этот результат был подтвержден DAS 28. После 2 лет лечения 37 из 39 (94%) больных со значительным улучшением по ПВА вошли в группу с достоверным положительным эффектом по DAS 28. 3 из 9 (33%) больных с хорошим эффектом по ПВА были в группе с хорошим эффектом по DAS 28. Через 3 года динамика ПВА позволяла зафиксировать существенное улучшение у 22 больных. У 21 из них (95%) благоприятный результат подтверждался по DAS 28. У 6 из 7 (85%) больных с хорошим эффектом по ПВА динамика DAS 28 также соответствовала этому результату.

Сопоставление ПВА и DAS 28 при анализе результатов обследования больных, госпитализированных в стационар ГУ Института ревматологии РАМН.

При обследовании 141 больного РА, поступившего в клинику Института ревматологии, высокая активность болезни по DAS 28 была зафиксирована у 68(48%), умеренная - у 65(46%), низкая - у 8(6%) из них (рис. 20). Очень близкие результаты получены и при оценке этого материала с помощью ПВА, который показал высокую активность у 72 (51%), умеренную - у 63(45%), низкую - у 6(4%) больных. В то же время врачи, которые оценивали имевшиеся у больных изме-

нения по критериям М.Г. Астапенко - В. Отто, достоверно реже регистрировали высокую активность РА (лишь у 29 из 141 (20%) больного, р<0,01). У 90(64%) больных при использовании этого метода была зафиксирована умеренная и у 22(16%) - низкая активность.

В период госпитализации на фоне проведенного лечения отмечалось достоверное снижение всех основных показателей воспалительной активности. При анализе изменений, зафиксированных перед выпиской больных из стационара, и DAS 28 и ПВА показали резкое снижение доли пациентов с высокой и увеличение числа больных с умеренной и низкой активностью. В этот период ПВА несколько чаще определял активность РА как низкую, но эти различия статистически недостоверны.

Оценка эффективности проведенного лечения с помощью DAS 28 и ПВА дала сопоставимые результаты по числу больных с хорошим, удовлетворительным и неудовлетворительным эффектом . Анализ индивидуального соответствия результатов показал, что 88% больных с достоверным клиническим улучшением по ПВА вошли в группу с достоверным улучшением по DAS 28. 3 из 20 больных с хорошим эффектом по ПВА вошли в группу с хорошим эффектом по DAS 28.

Сопоставление результатов анализа данных при помощи индекса ПВА и экспертной оценки.

В настоящем исследовании мы использовали ту же трактовку активности артрита, что применялась при разработке индекса DAS. Под высокой активностью РА понималась необходимость усиления базисной терапии. Отсутствие такой необходимости трактовалось как низкая активность. Если эксперт однозначно высказывался за усиление базисной терапии, то мы расценивали такое решение как признак высокой активности. Если эксперт выбирал ответ, означавший, что больной не нуждается в усилении базисной терапии («Коррекция базисной терапии не требуется», «Вероятно, дозу метотрексата следует уменьшить» или «Дозу метотрексата нужно уменьшить»), мы считали, что этот выбор говорит о низкой активности РА.

В каждом конкретном случае мы регистрировали активность как высокую или низкую, если соответствующее решение принимали как минимум 4 из 6 экспертов. При изучении данных анализа эффективности лечения мы считали эффект хорошим, удовлетворительным

или неудовлетворительным в тех случаях, когда соответствующее решение принимали как минимум 4 из 6 экспертов. Если за усиление базисной терапии или за сохранение ее без изменений высказывалось не более 3 экспертов, а также если большинство экспертов определяло необходимость усиления базисной терапии только как вероятную, мы считали, что имеющиеся у данного пациента признаки активности РА не позволяют однозначно решить вопрос о коррекции лечения, и в подобных ситуациях допустимы различные варианты решения, в том числе и то, которое соответствует результатам определения активности болезни по индексу ПВА.

Таблица 2. Определение активности РА (число больных).

Экспертная оценка активности

Высокая Решение не принято Низкая

Активность по ПВА Высокая 27 2 -

Умеренная 2 21 5

Низкая - 10 23

На представленном материале результаты анализа активности РА по индексу ПВА ни в одном случае не расходились с решением, которое было принято большинством экспертов (таблица 2). У 27 больных с высокой и 23 больных с низкой активностью по ПВА эксперты подтвердили эти результаты. У 2 больных с высокой и 10 больных с низкой активностью по ПВА экспертная группа не подтверждала, но и не опровергала результат определения активности, полученный при использовании данного индекса. Ознакомившись с данными обследования этих пациентов, эксперты не смогли однозначно решить вопрос, нуждаются ли они в усилении базисной терапии.

У большинства больных с промежуточным уровнем активности экспертный анализ давал неопределенные результаты. Диапазон значений ПВА, определяющих умеренную активность РА, соответствует тем случаям, для которых сам по себе количественный анализ активности не позволяет дать каких-либо конкретных рекомендаций по коррекции базисной терапии. Именно в этой подгруппе больных эксперты испытывали наибольшие затруднения при определении тактики лечения. Они не смогли однозначно решить вопрос о коррекции

лечения у 21 из 28 (75%) больных (при высокой и низкой активности соответственно у 7% и 30% больных).

Наличие у экспертов сомнений (определение потребности в усилении терапии как вероятной) и разногласий (отсутствие общего решения, поддержанного большинством) при оценке результатов обследования отражает затруднения, которые возникают при осмотре больных в условиях реальной клинической практики. В настоящем исследовании такие затруднения были минимальны при высокой и максимальны при умеренной активности по ПВА. У пациентов с низкой активностью болезни по ПВА результаты экспертного анализа были менее определенными, чем у больных с высокой активностью, но для большинства из них подтверждали оценку по ПВА, а в остальных случаях позволяли ее рассматривать как один из допустимых вариантов.

При оценке эффективности лечения эксперты подтвердили наличие клинического улучшения (хорошего или удовлетворительного эффекта) у всех больных, для которых оно было зафиксировано по ПВА (таблица 3). При этом в 23 случаях наблюдалось полное совпадение оценок, у 5 больных с удовлетворительным эффектом по ПВА эксперты считали эффект хорошим, а у 1 больного с хорошим и 1 - с удовлетворительным эффектом голоса экспертов разделились поровну - 3 считали результат хорошим и 3 - удовлетворительным.

Таблица 3. Оценка эффективности лечения у больных второй группы (число больных)._

Экспертная оценка эффекта

хоро- удовле- неудовлетвор ительный решение не

ший творительный принято

Хороший 14 1

п в А Удовлетворительный 5 9 1

Неудов-

летвори- 7 5 3

тельный

В то же время только у 5 из 15 больных с неудовлетворительным результатом по ПВА эксперты подтвердили такую оценку. В 3 случаях ни одно из решений не набрало необходимого большинства голосов, и у 7 больных по результатам голосования результат был признан удовлетворительным. Но это расхождение не было связано с различной трактовкой состояния пациентов.

ПВА выявлял четкие различия активности РА у больных с хорошим, удовлетворительным и неудовлетворительным эффектом (таблица 4). При хорошем эффекте лечения он определял активность в основном как низкую, при неудовлетворительном - преимущественно как высокую, а при удовлетворительном показал промежуточный уровень. Результаты экспертной оценки в основном соответствовали этим данным (таблица 5). Наличие такого соответствия позволяет утверждать, что уровень активности РА влиял на экспертную оценку эффекта лечения значительно меньше, чем на результат определения эффективности по ПВА.

Таблица 4. Соотношение между итоговой активностью РА и оценкой эффективности по ПВА (число больных)._

Оценка активности по ПВА

Высокая Умеренная Низкая

Эффект по ПВА Хороший - - 15

Удовлетворительный 1 11 3

Неудовлетворительный 13 2 -

Таблица 5. Соотношение между итоговой активностью РА (по мнению экспертов) и оценкой эффективности по ПВА (число больных)._

Экспертная оценка активности

Высокая Решение не принято Низкая

Эффект по ПВА Хороший - 2 13

Удовлетворительный 1 10 4

Неудовлетворительный 11 3 1

Активность заболевания является одним из основных факторов, определяющих оценку эффективности по ПВА и DAS 28. Высокая

активность РА в рамках этих методов трактуется как необходимость усиления базисной терапии. Решение об усилении терапии само по себе показывает, что врач не удовлетворен ее результатами. Поэтому определение у таких пациентов результата лечения как неудовлетворительного представляется вполне логичным и оправданным. В настоящей работе эксперты пришли к выводу о необходимости усиления терапии (и, следовательно, не были удовлетворены ее результатами) у 11 пациентов, но обозначили результат как неудовлетворительный только у 5 из них. Такое расхождение может быть связано с тем, что в повседневной клинической практике не используются четкие нормативы для определения эффективности лечения.

Таким образом, результаты настоящего исследования показывают, что определение активности РА при помощи индекса ПВА хорошо согласуется с мнением квалифицированных специалистов и может применяться как стандартный метод оценки статуса больного. Использование ПВА для оценки эффективности лечения позволяет конкретизировать понятие хорошего, удовлетворительного и неудовлетворительного результата, а также акцентировать внимание врача на необходимости коррекции терапии.

В настоящее время DAS 28 является единственным общепринятым инструментом, позволяющим определить уровень активности РА и оценить эффект проводимой терапии. Внедрение такой методики в широкую клиническую практику могло бы серьезно повысить качество оказания медицинской помощи больным ревматологического профиля. Однако процедура определения исходных показателей необходимых для вычисления DAS 28, представляет собой довольно трудоемкий процесс, а математическая обработка данных слишком сложна для применения в повседневной практике. Поэтому DAS 28 не нашел широкого применения в рутинной работе врачей-ревматологов.

В специальных исследованиях было установлено, что врачи, которые применяли DAS 28 в своей практической работе, значительно чаще корректировали проводимую терапию, чем те ревматологи, которые наблюдали больных РА, не пользуясь количественными показателями. Такая корректировка лечения с учетом значений DAS 28 позволила существенно увеличить число больных, у которых был достигнут низкий уровень активности. Эти данные показывают, что широкое внедрение методов количественной оценки воспалительной активности в практику лечения больных РА

активности в практику лечения больных РА может обеспечить значительное повышение его эффективности. Однако для вычисления DAS 28 необходимо иметь компьютер или специальный калькулятор.

В качестве основной альтернативы DAS 28 за рубежом сейчас рассматривается упрощенный индекс SDAI. Он серьезно расходится с DAS 28 в трактовке понятия активности заболевания. Поэтому клинический смысл различных уровней активности, определяемых с помощью индекса SDAI, пока четко не обозначен, и для его уточнения необходимы дополнительные исследования. К тому же для вычисления SDAI требуется определить концентрацию СРБ в сыворотке больного, что практически исключает возможность широкого использования этого индекса в России, поскольку лабораторные методы, необходимые для точного определения этого параметра, в российских медицинских учреждениях пока не получили сколько-нибудь широкого распространения.

В силу этих причин ПВА на сегодняшний день является единственным методом количественной оценки воспалительной активности, который уже сейчас может быть использован в повседневной работе российских медицинских учреждений для определения активности РА и оценки эффективности противоревматической терапии. Он в достаточной мере адаптирован для практического применения и при исследовании больных РА дает результаты аналогичные тем, что могут быть получены при помощи общепринятого индекса DAS 28. Оценка статуса больного при помощи индекса ПВА хорошо согласуется с теми решениями, которые принимала в соответствующих случаях группа высоко квалифицированных специалистов ревматологов. Внедрение ПВА в широкую клиническую практику не потребует дополнительных финансовых вложений и может обеспечить значительное повышение качества лечения больных РА.

Изучение методов клинической и инструментальной оценки эффективности локальной терапии.

При проведении клинической оценки результатов локальной терапии в качестве основных показателей местной активности воспалительного процесса учитывалась интенсивность болевого синдрома и наличие экссудативных изменений сустава. Лечение считалось эффективным при полном исчезновении экссудативных изменений и уменьшении выраженности артралгий как минимум на 50%. В тех

случаях, когда боли в коленных суставах исчезали полностью или составляли не более 25% от исходного уровня, эффект лечения расценивался как хороший. Если артралгии уменьшались до 26-50% от исходного уровня, эффект считался удовлетворительным. Если положительная динамика данного показателя была менее существенной, лечение признавалось неэффективным, и фиксировался рецидив сино-вита.

Всего у 64 больных локальная терапия коленных суставов проводилась 92 раза. В 20 случаях после удаления воспалительного экссудата в коленные суставы вводили 40 мг триамсинолона ацетонида (кеналога) в сочетании с 10 мг метотрексата, в 17 - кеналог в той же дозе и 600 мг рифампицина. В 28 случаях описанным выше способом была выполнена артроскопия с промыванием коленных суставов физиологическим раствором и последующим введением 40 мг кеналога. В 27 суставов больных контрольной группы после удаления экссудата вводился кеналог в дозе 40 мг. У 39 больных проводилось лечение одного коленного сустава. У 19 разные методы локальной терапии использовались последовательно для лечения обоих коленных суставов. У 8 больных различные методы последовательно использовались для лечения одного и того же сустава в случае рецидива синовита.

После внутрисуставного введения лекарственных препаратов мы наблюдали быстрое исчезновение клинических признаков гонита. На третий день после инъекции во всех 92 суставах боли практически полностью отсутствовали, экссудативные изменения не определялись. Позднее у части пациентов болевые ощущения заметно усиливались. Спустя 3 месяца накопление экссудата было выявлено при пальпации 13 из 92 суставов. Появление экссудативных изменений во всех случаях сопровождалось усилением болей до уровня довольно близкого к исходному.

В остальных 79 суставах эффект лечения в целом сохранялся. Экссудативные явления в них отсутствовали, а интенсивность болевых ощущений не превышала 50% от исходного уровня. При обследовании 59 суставов эффект лечения через 3 месяца расценивался как хороший, а при осмотре 20 суставов - как удовлетворительный. Позднее синовит рецидивировал еще в 15 суставах, и через 6 месяцев после локальной терапии достоверное клиническое улучшение сохранялось в 64 суставах. В 36 из них эффект был хорошим и в 28 -удовлетворительным.

До лечения проведено УЗИ 83 коленных суставов. В 43 из них было зафиксировано большое, в 30 - умеренное количество синовиальной жидкости. В 10 жидкости было мало. В 80 суставах наблюдалось утолщение синовиальной оболочки (в среднем до 3,81 ±0,65 мм при норме до 3 мм). В 2 суставах утолщение синовии не обнаружено и в 1 она не визуализировалась. При исследовании 43 коленных суставов были обнаружены кисты Бейкера, а в области 30 - явления те-носиновита.

Через 6 месяцев после лечения выполнено УЗИ 73 коленных суставов. В целом по группе при повторном исследовании наблюдалось достоверное уменьшение количества экссудата в полости суставов, толщины синовиальной оболочки и суммарных размеров подколенных кист (р<0,01). В 40 суставах из 73 суставов при повторном УЗИ отмечалось уменьшение количества синовиальной жидкости как минимум на 1 балл. Толщина синовиальной оболочки уменьшалась как минимум на 0,1 мм в 49 суставах из 67 (в 6 суставах синовия при повторном исследовании не визуализировалась).

В 30 из 43 суставов подколенные синовиальные кисты исчезали или уменьшались как минимум на 10 мм. Признаки теносиновита исчезали в области 9 и появлялись в области 8 коленных суставов.

При сохранении клинического улучшения через 6 месяцев после локального лечения уменьшение количества синовиальной жидкости по данным УЗИ наблюдалось достоверно чаще (р<0,01), чем у больных с рецидивом синовита коленных суставов (соответственно в 74% и в 1% случаев). Среднее уменьшение количества экссудата при отсутствии рецидива также было достоверно более существенным, чем при обострении воспаления (соответственно с 2,34+0,73 до 1,44+0,72 и с 2,54+0,67 до 2,45±0,67 баллов, р<0,01).

Средняя толщина синовии через 6 месяцев после лечения достоверно уменьшалась как при наличии, так и при отсутствии достоверного клинического улучшения (р<0,01). Однако при хорошем эффекте лечения положительная динамика этого показателя была более значительной, чем при рецидиве синовита (толщина уменьшалась соответственно с 4,03±1,00 до 3,23±0,62 мм и с 3,73±0,31 до 3,45+0,43 мм р<0,05).

Для определения эффективности указанных выше методов локальной терапии их результаты сравнивались с эффектом традиционного внутрисуставного введения кеналога (без

предварительного промывания сустава и без сочетания с другими медикаментами). Эта группа больных существенно не отличалась от трех остальных по основным клиническим и демографическим показателям.

Введение кеналога в сочетании с метотрексатом и предварительное промывание суставов существенно снижали частоту рецидивов синовила по сравнению с традиционным способом локальной терапии ГК (таблица 6). После промывания суставов с последующим введением кеналога уменьшение артралгий было несколько более выраженным, а хороший эффект регистрировался несколько чаще, чем после сочетанного введения кеналога и МТ, однако эти различия статистически недостоверны.

Таблица 6. Сравнительная оценка эффективности различных методов локальной терапии (% суставов)._

Метод лечения Эффект лечения

Через 3 месяца Че рез 6 месяцев

хороший удовлетворится ьный рецидив хороший удовле- творител ьный рецидив

Кеналог 48 15 37 19 26 55

Кеналог + МТ 75 15 10* 40 45 25**

Кеналог + РФА 47 47 6* 36 29 35

Кеналог после АС 82 18 0** 61 25 [4**

* - р<0,05 ** - р<0,01

После введения кеналога в сочетании с метотрексатом количество воспалительного экссудата уменьшалось достоверно более значительно, чем на фоне монотерапии (соответственно на 1,00+0,85 и 0,38+0,77 балла р<0,05. Положительная динамика толщины синовии и размеров подколенных синовиальных кист на фоне сочетанной терапии также была более выраженной, однако, эти различия не достигали статистической достоверности. Динамика

экссудативных изменений суставов и толщины синовиальной оболочки при введении кеналога в сочетании с рифампицином и при введении кеналога после промывания суставов существенно не отличалась от тех изменений, которые были зафиксированы по данным УЗИ после традиционной монотерапии кеналогом. Переносимость локальной терапии во всех четырех группах больных была хорошей. Мы не наблюдали сколько-нибудь существенных побочных реакций, если не считать кратковременного усиления артралгий после внутрисуставного введения кеналога с рифампицином.

Упрощенный метод определения эффективности локальной терапии.

Для упрощенной оценки эффективности локальной терапии мы регистрировали продолжительность клинического улучшения, которую больные определяли с учетом интенсивности артралгий и характера функциональных нарушений. Наименьшее значение этого показателя в данной группе больных составило одну неделю. В целом по группе через 3 месяца после проведения локальной терапии продолжительность улучшения по мнению больных составила 2,74±0,66 месяца, через 6 месяцев - 4,94±1,77 месяца.

Таблица 7. Продолжительность эффекта (в месяцах) после использования разных видов локальной терапии (М^БР)._

Метод лечения Эффект лечения

Через 3 месяца Через 6 месяцев

Кеналог 2,40±0,90 3,93±2,17

Кеналог + МТ 2,76±0,74 5,36±1,68*

Кеналог + РФА 2,82±0,53 4,81±1,65

Кеналог после АС 3,00±0,00** 5,71 ±0,76**

* - р<0,05 **-р<0,01

При сопоставлении значений этого показателя в группах, где применялись различные виды локального лечения, были получены данные, которые в целом соответствовали результатам анализа с ис-

пользованием более сложной методики оценки (таблица 7). После 6 месяцев наблюдения продолжительность улучшения в группах, где применялось промывание сустава или комбинированная терапия ке-налогом с метотрексатом, улучшение сохранялось достоверно дольше, чем после традиционной монотерапии кеналогом. В то же время, через три месяца после лечения улучшение продолжалось достоверно дольше только в группе, где проводилось предварительное промывание суставов.

В отличие от системного медикаментозного лечения, которое основано на регулярном использовании поддерживающих доз противоревматических препаратов, локальная терапия предусматривает эпизодическое проведение лечебных мероприятий, направленных непосредственно на очаг воспаления. Оценка результатов системного лечения ориентирована, прежде всего, на регистрацию динамики признаков воспаления, повышение которых может стать основанием для замены препарата.

В зависимости от целей исследования степень детализации такой оценки может быть различной. В условиях клинического испытания необходимо получить максимально возможную объективную информацию о характере воздействия препарата на основные проявления патологического процесса. Это позволяет адекватно оценить реальные возможности изучаемого метода и достаточно точно охарактеризовать его влияние, как на клиническую симптоматику артрита, так и на те воспалительные изменения, которые могут быть зафиксированы с помощью инструментальных методов. При этом вопрос о продолжительности достигнутого улучшения может быть решен за счет обследования пациента через определенные фиксированные промежутки времени.

В ходе рутинного наблюдения за больным в условиях поликлинической практики не представляется возможным обследовать пациента так регулярно и так детально, как при проведении клинических испытаний. В то же время адекватная информация по эффективности проведенной локальной терапии представляет существенный интерес при определении тактики дальнейшего лечения. В такой ситуации было бы уместно определять эффективность лечения, опираясь на мнение самого больного. Регистрация признаков активности заболевания, которые оцениваются самим пациентом, достаточно широко применяется в клинической практике. 3 из 7 показателей базового на-

бора АКР оцениваются самим больным. Причем было убедительно показано, что эти три параметра позволяют достаточно полно охарактеризовать уровень активности болезни и достоверно оценить эффективность проводимой терапии.

При определении эффективности локального лечения в амбулаторных условиях наиболее простым и в то же время достаточно информативным количественным показателем могла бы стать продолжительность значимого для пациента клинического улучшения. У наших пациентов через 6 месяцев после лечения мы наблюдали достоверно большую продолжительность улучшения при сочетанной локальной терапии метотрексатом и кеналогом, а также при предварительном промывании суставов с помощью артроскопии. Эти данные в целом совпадают с результатами, которые были получены при более детальной оценке состояния суставов, что позволяет рекомендовать данный показатель для широкого использования в рутинной клинической практике. В то же время для клинических испытаний может представлять интерес более детальная оценка, которая позволила нам зафиксировать определенное преимущество сочетанного введения кеналога с рифампицином по сравнению с монотерапией кеналогом через 3 месяца после инъекции.

ВЫВОДЫ.

1. Суммарные индексы воспалительной активности ПВА и DAS 28 хорошо коррелировали друг с другом (коэффициент корреляции 0,87, р<0,01) и хорошо согласовались между собой при анализе трех независимых популяций больных.

2. ПВА и DAS 28 давали сопоставимые результаты по числу больных с высокой активностью РА и динамике этого показателя на фоне проводимой терапии.

3. ПВА и DAS 28 существенно не различались между собой при определении количества больных с хорошим, удовлетворительным и неудовлетворительным эффектом лечения.

4. У 87-97% больных ПВА и DAS 28 полностью совпадали между собой в определении наличия или отсутствия достоверного клинического улучшения.

5. При анализе данных обследования 90 больных РА определение активности болезни по ПВА ни в одном случае не противоречило решению, принятому группой экспертов.

6. Использование суммарных индексов активности РА показало, что базисная терапия лефлуномидом у больных с активным РА к концу 16 недели лечения позволяла добиться достоверного клинического улучшения (у 73% больных, начавших лечение по DAS 28 и у 70% - по ПВА), которое сопровождалось уменьшением числа больных с высокой активностью болезни (с 63% до 16% по DAS 28, с 62 до 15% по ПВА) и повышением доли пациентов с низкой активностью (с 2% до 29% по DAS 28 и с 2% до 36% по ПВА).

7. Терапия лефлуномидом в дозе 100 мг/сут в течение первых трех дней и затем постоянно по 20 мг/сут обеспечивала достоверное уменьшение основных признаков воспаления и суммарных индексов активности PA DAS 28 и ПВА, которое было зафиксировано уже через 4 недели после назначения препарата и продолжалось в течение первых 16 недель лечения.

8. Больные обычно вполне удовлетворительно переносили лечение лефлуномидом и лишь у 13% из них мы были вынуждены отменить препарат из-за побочных реакций, которые чаще встречались в старшей возрастной группе (в возрасте 50 и более лет) и полностью купировались после прекращения лечения.

9. Определение интенсивности артралгий по ВАШ и наличия экссудативных изменений при пальпации коленных суставов позволило зафиксировать достоверное клиническое улучшение в 63% случаев через 3 и в 45% через 6 месяцев после внутрисуставного введения кеналога при хроническом гоните, а также доказать достоверное преимущество сочетанной локальной терапии кеналогом с метотрек-сатом (частота рецидивов через 6 мес. 15%, р<0,01) и введения ГК после предварительного промывания суставов с помощью артроско-пии (частота рецидивов через 6 мес. 14%, р<Э,01) по сравнению с традиционным способом внутрисуставного введения ГК (частота рецидивов через 6 мес. 55%).

10. Результаты клинической оценки эффективности локальной терапии с учетом динамики артралгий и экссудативных изменений хорошо коррелировали с данными УЗИ коленных суставов, которое при наличии существенного клинического улучшения зафиксировало достоверно более выраженное уменьшение количества синовиальной жидкости, чем при рецидиве синовита (соответственно с 2,34+0,73 до 1,44+0,72 и с 2,54+0,67 до 2,45+0,67 баллов, р<0,01) и у больных с хорошим эффектом лечения показало значительно большее уменыпе-

ние толщины синовиальной оболочки, чем при рецидиве (соответственно с 4,03+1,00 до 3,23+0,62 мм и с 3,73±0,31 до 3,45±0,43 мм р<0,05).

11. Определение продолжительности клинически значимого улучшения в качестве эффективности локальной терапии через 6 месяцев после лечения, как и более детальная оценка клинической симптоматики (с учетом выраженности боли и наличия экссудата), показало достоверное преимущество сочетанной терапии ГК с метотрек-сатом (средняя продолжительность улучшения 5,36±1,68, р<0,05) и введения ГК в сустав, предварительно промытый при артроскопии (средняя продолжительность улучшения 5,71±0,76 мес., р<0,01) по сравнению с традиционным способом внутрисуставного введения ГК (средняя продолжительность улучшения 3,93±2,17 мес.).

Практические рекомендации.

1. Индекс ИВА может быть рекомендован для определения активности РА и оценки эффективности проводимой терапии в амбулаторных условиях.

2. Лефлуномид, назначаемый по 100 мг/сут в первые 3 дня и затем постоянно по 20 мг/сут является препаратом выбора для проведения базисной терапии РА.

3. Достоверное заключение об эффективности лефлуномида может быть сделано после 4 месяцев регулярного лечения.

4. Для оценки эффективности локальной терапии при проведении клинических испытаний целесообразно учитывать интенсивность артралгий по ВАШ и наличие в полости сустава экссудата, определяемого при пальпации.

5. Для детального изучения динамики изменений синовиальной оболочки при испытании новых методов локальной терапии может быть рекомендовано УЗИ.

6. Регистрация продолжительности значимого для больного клинического улучшения может быть рекомендована для оценки эффективности локального лечения в амбулаторных условиях.

7. При недостаточной эффективности внутрисуставного введения ГК у больных РА следует использовать сочетанную локальную терапию ГК и метотрексатом или введение ГК в сустав после его предварительного промывания при артроскопии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Иммуногенетическое прогнозирование эффективности цитоста-

тической терапии ревматоидного артрита / А.Ш. Сейсенбаев, P.M. Балабанова, Ю.А. Олюнин, H.H. Тупицын // Вестник АМН СССР.-1991.-№6.-С. 57-61

2. Комбинированная терапия ревматоидного артрита метотрексатом

и тактивином / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова, Б. Баракат // IV Всесоюзный съезд ревматологов: Тезисы докладов. - Минск, 1991.-С. 279.

3. P.M. Балабанова, Ю.А. Олюнин / Лечение ревматоидного артри-

та метотрексатом // IV Всесоюзный съезд ревматологов: Тезисы докладов. - Минск, 1991. - С. 225-226.

4. Иммуногенетическое прогнозирование эффективности цитоста-

тической терапии ревматоидного артрита / А.Ш. Сейсенбаев, P.M. Балабанова, Ю.А. Олюнин // IV Всесоюзный съезд ревматологов: Тезисы докладов. - Минск, 1991. - С. 288.

5. Local activation of lymphoid cells in rheumatoid synovium / A.Sh.

Seisenbaev, Y.A. Olyunin, A.I. Speranskiy N.N. Tupitsyn, A.Y. Barysnikov // Biomedical Science. - 1991. - V.2. - P. 79-82.

6. Локальная активация лимфоидных клеток в синовиальной обо-

лочке при ревматоидном артрите / А.Ш. Сейсенбаев, Ю.А. Олюнин, А.И. Сперанский // IV Всесоюзный съезд ревматологов: Тезисы докладов. - Минск, 1991.-С. 186.

7. Клинико-морфологическая оценка эффективности локальной лу-

чевой терапии при ревматоидном артрите / Л.С. Мануйлова, Ю.А. Олюнин // IV Всесоюзный съезд ревматологов: Тезисы докладов. - Минск, 1991. - С. 270-271.

8. Клинико-морфологическая оценка эффективности локальной лу-

чевой терапии при ревматоидном артрите / Ю.А. Олюнин, Л.С. Мануйлова // Терапевтический архив. - 1991, - №11. - С. 122125.

9. Сравнительная оценка комплексной иммунокоррегирующей те-

рапии ревматоидного артрита с системными проявлениями / Ю.А. Олюнин, С.К. Соловьев, P.M. Балабанова, A.C. Чикликчи // Терапевтический архив. - 1992. - №5. - С. 30-34.

10. Локальная терапия хронического синовита у больных ревматоидным артритом / Ю.А. Олюнин // Клиническая ревматология. - 1993. -№1._ С. 30-33.

11. Комбинированная интенсивная терапия при ревматоидном артрите с системными проявлениями / Ю.А. Олюнин, Р.М. Балабанова, С.К. Соловьев, А.С. Чикликчи //1 Конгресс ревматологов Украины: Тезисы докладов. - Киев 1993. - С. 98

12. Long-term results of treatment of rheumatoid arthritis (RA) with methotrexate / R.M. Balabanova, Y.A. Olyunin // Scandinavian Journal of Rheumatology. - 1994. - Supplement 98. - 100.

13. Отдаленные результаты применения метотрексата при ревматоидном артрите / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // Клиническая фармакология и терапия. - 1994. - №1. - С. 23-25.

14. Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита гаммафероном и метотрексатом / P.M. Балабанова, Ю.Ю. Лихачева, Ю.А. Олюнин // Клиническая фармакология и терапия. -1994.-№1.-С. 26-28.

15. Иммуномодулирующая терапия ревматоидного артрита (РА) / P.M. Балабанова, Ю.А. Олюнин, О.Н. Егорова // Юбилейная научная конференция, посвященная 100-летию со дня рождения академика А.И. Нестерова: Тезисы докладов. - Москва, 1995. -С.18.

16. Long-term combined therapy with methotrexate and tactivin in rheumatoid arthritis / Y.A. Olyunin, R.M. Balabanova, A.A. Jarilina // Rheumatology in Europe. - 1995. - V.24. - Supplement №3, P. 235.

17. Комбинированная терапия ревматоидного артрита с системными проявлениями / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова, С.К. Соловьев, А.С. Чикликчи // Терапевтический архив. - 1995. - №8. -С. 59-62.

18. Артроскопическая оценка результатов радиоизотопной синовэк-томии у больных ревматоидным артритом / Ю.А. Олюнин, Л.С. Мануйлова // Первый конгресс Российского артроскопического общества: Сборник материалов. - Москва, 1996. - С. 44.

19. Интенсивная терапия ревматоидного артрита / Р.М. Балабанова, Ю.А. Олюнин, С.К. Соловьев, А.С. Чикликчи // Научно- практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и ле-

чения системных заболевания соединительной ткани»: Тезисы докладов. - Москва, 1996. - С.75.

20. Комбинированная иммуномодулирующая терапия ревматоидного артрита / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // Терапевтический архив. - 1996. - №5. - С. 13-16.

21. Long-term immunomodulating therapy of rheumatoid arthritis (RA) / R.M. Balabanova, O.N. Egorova, N.E. Lopatina, Y.A. Olyunin // Rheumatology in Europe. - 1997. - V.26. Supplement 2. - P. 25

22. Метотрексат в лечении ревматоидного артрита / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. — Москва, 1997. — С. 95.

23. Длительное лечение ревматоидного артрита метотрексатом / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // II Всероссийский съезд ревматологов. - Тула, 1997. - С. 40.

24. Интенсивная терапия ревматоидного артрита с системными проявлениями / С.К. Соловьев, P.M. Балабанова, Ю.А. Олюнин, A.C. Чикликчи // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 1997. - С. 120.

25. Артроскопия в ревматологии / Ю.А. Олюнин // Терапевтический архив. - 1997. - №7. - С. 79-82.

26. Сравнительная эффективность базисной терапии метотрексатом и альфа 2В рекомбинантным интерфероном (реальдироном) при РА / H.H. Лопатина, О.Н. Егорова, Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // Юбилейная конференция, посвященная 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию Института ревматологии РАМН: Тезисы докладов. - Москва, 1998. - С. 36.

27. Влияние метотрексата на прогрессирование деструкции суставов у больных ревматоидным артритом / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // Юбилейная конференция, посвященная 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию Института ревматологии РАМН: Тезисы докладов. - Москва, 1998. - С. 47.

28. Динамика рентгенологических изменений суставов при ревматоидном артрите на фоне длительной терапии метотрексатом и кортикостероидами / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // Российская ревматология. - 1999. - №5. - С. 76.

29. Влияние базисной терапии метотрексатом на результат внутрисуставного введения стероидов / Ю.А. Олюнин, Г.Г. Жамбалта-рова // Научно-практическая ревматология. - 2000. - №4. - С. 87.

30. Локальная инъекционная терапия ревматоидного артрита /Г.Г. Жамбалтарова, Ю.А. Олюнин // Тер. архив. - 2001. - №5. - С. 52-55.

31. Локальная терапия кеналогом больных ревматоидным артритом

/ Ю.А. Олюнин, Г.Г. Жамбалтарова // Научно-практическая ревматология. - 2001. - №5. - С. 29-34.

32. Внутрисуставные инъекции ксефокама в лечении хронического синовита у больных ревматоидным артритом (РА) / Т.П. Феди-на, Ю.А. Олюнин, О.В. Пушкова, Н.П. Апенышева, P.M. Балабанова // Научно-практическая ревматология. - 2001.- №3.- С. 123.

33. Сравнительная оценка эффективности внутрисуставных инъекций кеналога и кеналога в сочетании с метотрексатом при ревматоидном артрите / Г.Г. Жамбалтарова, Ю.А. Олюнин, О.В. Пушкова, P.M. Балабанова, Э.С. Мач // Научно-практическая ревматология. - 2001.- №3.- С. 39.

34. Сочетанная локальная терапия кеналогом и метотрексатом у больных ревматоидным артритом / Г.Г. Жамбалтарова, Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2001, С. 279.

35. Внутрисуставное введение ксефокама при ревматоидном артрите / Т.П. Федина, Ю.А. Олюнин, Р.М. Балабанова // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2001, С. 288.

36. Использование рифампицина для повышения эффективности локальной стероидной терапии у больных ревматоидным артритом / Г.Г. Жамбалтарова, Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // IV Российская конференция «Современные проблемы антимикробной химиотерапии»: Тезисы докладов. - Москва, 2002. - С. 68.

37. Локальная терапия ксефокамом при ревматоидном артрите / Т.П.Федина, Ю.А. Олюнин, Р.М.Балабанова // Научно-практическая ревматология. - 2002. - №4 - С. 131.

38. Эффективность промывания коленных суставов при артроско-пии у больных ревматоидным артритом / Ю.А. Олюнин, Г.Г. Жамбалтарова, P.M. Балабанова // Научно-практическая ревматология. - 2002. - №4. - С. 115.

39. Сравнительная оценка эффективности внутрисуставных инъекций ксефокама и плацебо у больных ревматоидным артритом / Т.П. Федина, Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // Научно-практическая ревматология. - 2003. - №2 (приложение). - С. 390.

40. Динамика активности синовита после внутрисуставного введения ксефокама больным ревматоидным артритом (данные клинического и инструментального методов исследования) / P.M. Балабанова, Т.П. Федина, В.В. Цурко, Э.С. Мач, Н.А. Хитров, JI.A. Агапова, Ю.А. Олюнин, О.В. Пушкова, Н.П. Апенышева // Терапевтический архив. - 2003. - №5. - С. 33-35.

41. Болевой синдром при ревматических заболеваниях / Ю.А. Олюнин // Русский медицинский журнал. - 2003. - №8. - С. 457459.

42. Комбинированная локальная терапия рифампицином и триам-синолона ацетонидом у больных ревматоидным артритом / Ю.А. Олюнин, Г.Г. Жамбалтарова, P.M. Балабанова // Научно-практическая ревматология. - 2003. - №2(приложение). - С.302.

43. Arthroscopic joint lavage before intra-articular steroid injection in rheumatoid arthritis / J.A Olyunin, G.G. Zambaltarova, R.M. Bala-banova // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - V62. - Suppl.l. - AB0142

44. Combined intra-articular injections of rifampicin and triamcinolone acetonide in rheumatoid arthritis / Y.A. Olyunin, G.G. Zambaltarova, R.M. Balabanova // Antibiotica monitor. - 2003. - V.3. -№4. - C. 43

45. Артроскопия в диагностике и лечении ревматических заболеваний / Ю.А. Олюнин // Научно-практическая ревматология. -2003.-№2.-С. 31-34.

46. Базисное лечение лефлуномидом при ревматоидном артрите / Ю.А. Олюнин // Терапевтический архив. - 2004. - №10 - С. 8084.

47. Decrease of disease activity after start of treatment with leflunomide in rheumatoid arthritis / Y.A. Olyunin, R.M. Balabanova, V.I. Ma-kolkin, N.A.Shostak, N.V. Chichasova, D.V. Goryachev, Т.К. Logi-nova, A. A. Ryabkova, N. V. Petuhova, I. V. Menshikova, E.V. Igolkina, K. A. Chizova, E. L. Nassonov // Ann. Rheum. Dis. - 2004. -V63.-Suppl.l.-P. 264.

48. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова, В.И. Макол-кин, H.A. Шостак, Н.В. Чичасова, Д.В. Горячев, Т.К. Логинова, A.A. Рябкова, Н.В. Петухова, И.В. Меньшикова, Е.В. Иголкина, К.А. Чижова, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2004. -№5.-С. 28-32.

49. Влияние возраста и длительности болезни на результаты базисной терапии лефлуномидом у больных ревматоидным артритом / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова, В.И. Маколкин, H.A. Шостак, Н.В. Чичасова, Д.В. Горячев, Т.К. Логинова, A.A. Рябкова, Н.В. Петухова, И.В. Меньшикова, Е.В. Иголкина, К.А. Чижова, Е.Л. Насонов // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва. - 2004. - С.280-281

50. Влияние базисной терапии лефлуномидом на активность заболевания и качество жизни больных ревматоидным артритом / Ю.А. Олюнин, Балабанова P.M., Маколкин В.И., Шостак H.A., Чичасова Н.В. // Научно-практическая ревматология. - 2004. -№2. - С. 83

51. Лефлуномид: перспективы клинического использования / Ю.А. Олюнин // Фарматека. - 2004. - №7. - С. 43-47

52. Современные принципы оценки и медикаментозной коррекции суставного синдрома при ревматических заболеваниях / Ю.А. Олюнин // Русский медицинский журнал. - 2005. - №27. - С. 1885-1888.

53. Сравнителна оценка на Leflunomide и Methotrexate при ранния ревматоиден артрит / P.M. Балабанова, Р.Ю. Кашеваров, Ю.А. Олюнин, A.B. Смирнов, E.H. Александрова// Ревматология. -2005.-4.-С. 42-47.

54. Клиническая классификация ревматоидного артрита (проект для обсуждения) / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №2. - С. 83-84.

55. Development of joint inflammation score - a new tool for assessment of arthritis activity / Y.A. Olyunin, E.L. Nasonov, R.M. Balabanova //Ann. Rheum. Dis. - 2005. - V64. - Suppl.ni. - P. 179.

56. Определение активности ревматоидного артрита в клинической практике / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // Терапевтический архив. - 2005. - №5. - С. 23-26.

57. Хронический синовит в ревматологии / Ю.А. Олюнин // Русский медицинский журнал. - 2005. - №8. - С. 548-551.

58. Влияние базисной терапии на деструкцию суставов при раннем ревматоидном артрите / P.M. Балабанова, Р.Ю. Кашеваров, Ю.А. Олюнин, А.В. Смирнов // Материалы V Северо-западной конференции по ревматологии. - Санкт-Петербург, 2005. - С. 52.

59. Разработка упрощенного метода количественной оценки активности РА / Ю.А. Олюнин, E.JI. Насонов, P.M. Балабанова // Материалы V Северо-западной конференции по ревматологии. -Санкт-Петербург, 2005. - С. 84-85.

60. Антидеструктивное действие лефлуномида при раннем ревматоидном артрите/ P.M. Балабанова, Р.Ю. Кашеваров, Ю.А. Олюнин, А.В. Смирнов, Е.Н. Александрова // Терапевтический архив.-2006. - №6. - С. 6-10.

61. Зависимость эффекта базисной терапии лефлуномидом от длительности ревматоидного артрита / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова, Д.Е. Каратеев, E.JI. Насонов // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва. - 2006. - С. 235-236.

62. Определение продолжительности наблюдения необходимой для оценки эффективности базисной терапии лефлуномидом / Ю.А. Олюнин, E.JI. Насонов, P.M. Балабанова // Научно-практическая ревматология. - 2006. - №2. - С. 102.

63. Сравнительное изучение двух методов оценки активности ревматоидного артрита (РА) / Ю.А. Олюнин, Е.Л. Насонов, P.M. Балабанова //1 съезд ревматологов Урала «Новое в ревматологии»: Тезисы докладов. - Тюмень 2006. - С. 51.

64. Comparison of two methods of rheumatoid arthritis activity assessment / Y. A. Olyunin, E. L. Nasonov, R. M. Balabanova // Ann Rheum Dis. - 2006. - V.65. - Suppl II. - P. 315.

65. Comparison of leflunomide and methotrexate efficacy in early rheumatoid arthritis / R.M. Balabanova, R.Y. Kashevarov, Y.A. Olyunin, A.V. Smirnov, E.N. Alexandrova // Ann Rheum Dis. - 2006. - V.65. -Suppl II.-P. 341

олюнин

Юрий Александрович

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СИСТЕМНОЙ И ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 20.11.2006. Бумага «ЗуеШСору». Ризография. Тираж 100 экз. Заказ № 601.

Издано Диссертационным советом Д.001.018.01 при Государственном учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук 115552, Москва, Каширское ш., 34а

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность проблемы. Ревмаюндный артриг (РА) характеризуется прогрессирующим течением it быстрым развитием необратиМых изменений суставов, Возникающие при этом функциональныс нарушения приводят к ни-валндизацнн больных, Активное лечение, направленное на подавление воспалительного процесса, позволяет в значительной мере замедлять развитие болет-ни и сдерживать формирование деструкции. Следует отметить, что клиническая симптоматика РА довольно лабильна, а эффект проводимой медикаментозной терагпш зачастую недостаточно устойчив. Поэтому регулярное наблюдение за больным и своевременная коррекция терапии с учетом уровня активности болезни является одним ич ключевых условий, определяющих се результат- Между тем, несмотря на интенсивные исследования, проводимые в этой области, до настоящего времени не существует единого подхода к определению актив нос ш хронического артрита.

Хроническое воспали тельное поражение составов сопровождается различными проявлениями, в той или иной мере отражающими активность патологического процесса, Однако ни одно Hi них само по себе не является достаточно информативным признаком Для адекватной оценки состояния больного. При определении активности РА в настоящее время принято использовать комплексный подход.основанный на одновременной регистрации нескольких показателен. Наиболее значимые из них входят в так называемый базовый набор, разработанный Американской Коллегией Ревматологов (АКР). Он включает число болезненных при пальпации суставов (ЧБС), число припухших суставов (ЧПС), оценку выраженноетн артралгнй. общую оценку активности заболевания больным и врачом, определение функции суставов к лабораторное исследование одного из острофаэовых показателей (СОЭ нлн С'РБ>.

В настояшсс время для определения активности РА в целом принято не-пользовать различные сочетания из нескольких признаков, входящих в базовый набор. При этом исходные компоненты могут оцениваться по отдельности нлн суммировался для получения обобщенного индекса. Раздельная опенка этих 7 параметров реализована в методике определения эффективности лечения, предложенной АКР, Вычисление обобщенного индекса на основании 3 иди 4 исходных параметров применяется для получения показателя активности заболевания DAS, который может быть использован как для оценки эффективности терапии, так и для определения степени активности болезни.

Критерии АКР и DAS на сегодняшний лень являются общепринятыми способами опенки эффективности лечения при проведении клинических иены-танин. Но они слишком сложны для повседневной клинической практики. В последнее время предпринимались попытки создать упрошен и ый показатель воспалительной активности пригодный для широкого применения. Однако разработанные а зтнх исследованиях суммарные индексы остаются слишком тру-доемкнмн и не могут быть использованы для мониторинга больных в практттпеском здравоохранении. Так Smolcn н соавт. предложили более простую методику вычисления, но увеличили до 5 число исходных компонентов ) I S3] Ptncus н соавт. сформировали несколько сочетаний, включающих по 3 компонента из базового набора, но методика вычисления итогового показателя осталась слишком громоздкой J ] 59).

Поэтому ло настоящего времени лечение больных производится без достаточно надежного контроля динамики воспалительной активности, что может негативно сказываться на его результатах.

Общая активность РА не всегда соответствует активности воспаления, развивающегося в полос г и отдельных суставов. До настоящего времени не существует и общепринятых меюлов определения активности локального патологического процесса. По мере развития РА синовиальная оболочка подвергается выраженной структурной перестройке. За счет увеличения сосудистого русла, формирования воспалительных клеточных инфильтратов и пролиферации стромальных элементов объем синовин резко возрастает и она превращается в своеобразный иммунный орган, облагающий известной автономностью,

Поскольку оненн ib изменения, формирующиеся непосредственно в зоне поражения технически сложно, активность патологического процесса определяется на основании косвенных показателей, которые могут отражать как выраженность воспалення. так и восприятие больным тех или иных проявлений заболевания- Ло настоящего не существует общепринятых стандартным методов определения локальной активности артрита н оценки эффективности локальной терапии.

Цель исследования Разработать достаточно простые Н надежные способы определения обшей н локальной активности воспалительною процесса при РА и оненки эффективности противоревматической геранин. приюдные для использования. как в условиях испытаний лекарственных препаратов, так и в повседневной клинической практике,

Задачи нсследпвантт.

1. Разработать у прошенный показатель воспалительной активности (ПВА),

2. Определить пределы колебаний ПВА. соответствующие высокой, умеренной и низкой активности PA no DAS 28, а также диапазоны изменений ПВА. позволяющие оценить различные степени зффектнвжкти проводимой терапии.

3. Апробировать ПВА на материале, полученном прн изучении эффективности базисной терапии лефлуномндом. оценке результатов лечения ме-готрсксатом. а также и рачках работы но стандартизации методов исследования больных РА.

Сопоставить результаты анализа данных при помошн индекса ПВА с экспертной оценкой активности РА.

5, Разработать методику опенки локальной активности артрита и апробировать ее на материале сравнительного исследования эффективности различных методов локальной терапии у больных РА

6, Разработать и апробировать упрошенный способ оценки эффективности локальной герапнн. сопоставив данные, полученные при его использовании с результатами более детального клинического обследования.

Ияучнян повита.

Разработан простой и надежный показатель, позволяющий оценивать активность РА в условиях клинической практики, Впервые предложена стандар-тн низанная методика оценки эффективности противоревматической терапии, которая может быть широко использована в повседневной работе врачей-ревматологов. Впервые на большом контингенте больны* в условиях российского национального исследования проведена оценка эффективности и переносимости лефлуномнда. Впервые в России покатана продолжительность нарастания клинического эффекта на начальных этапах лечения Впервые в России дана комплексная сравнительная оиенкз информативности клинической н инструментальной оиенки локальной воспалительной активное!н.

Практическая ценность работы

1. В результате проведенного исследования разработан упрошенный количественный метод определения активности РА и оценки эффективности противоревматической терапии пригодный для широкого использования в условиях амбулаторной практики

2. Показана высокая эффективность и хорошая переносимость базисной терапии лефлуномндом у больных РА

3. Показано, что достоверная оценка эффективности лефлуномида может быть дана после 4 месяцев регулярного лечения

4. Показано, что для оценки эффективности локального лечения в повседневной клинической практике может учитываться продолжительность значимого для больного клинического улучшения.

Положения, выносимые на защиту

1. Индекс ПВА может быть использован для количественного определения активности РА и оценки эффективности базисной противоревматической терапии в амбулаторных условиях.

2. Лефлуномид. назначаемый в дозе 100 мг/сут в первые 3 дня и затем по 20 мг/сут является высокоэффективным средством для базисной терапии РА, особенно на ранних стадиях болезни.

3. Достоверная оценка эффективности лефлуномида возможна после 4 месяцев регулярного лечения

4. Определение продолжительности клинически значимого улучшения позволяет зафиксировать достоверные различия эффективности разных методов локальной терапии, выявленные при более детальном исследовании признаков локальной воспалительной активности.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящего исследования внедрены и активно применяются в клинической практике ГУ Института ревматологии РАМН, ревматологических служб Кемеровской. Воронежской. Ярославской областей и Хабаровского края.

M.Ji'.^l'.H1!

По материалам диссертации опубликованы 65 печатных работ, в том числе 10 - за рубежом

Аипобаини пабогы

Материалы работы доложены и обсуждены на симпозиуме «Медикаментозное лечение больных ревматоидным аргрнтом» {Ярославль 1993). научной конференции «Гетерогенность ревматоидного артрита и его лечение» (Москва 1993). Всероссийском конгрессе ревматологов (Саратов 2003). научно-нракгичеекой конференции, посвященной 45-летню ГУ Института ревматологии РАМН (Москва 2003), симпозиуме «Базисная герапия ревматоидного артрита (Москва 2004). телеконференции «Локальная терапия ревматоидного артритам (Москва 2004). заседании ревматологической секции МГНО'Г (Москва

2005). IV Съезде ревматологов России {Казань 2005), Европейских конгрессах ревматологов (Берлин 2004, Вена 2005, Амстердам 2006). занятии школы* семинара для ревматологов г Москвы (Москва 2005). V и VI Северо-западныч конференциях по ревматологии (Санкт*Г1етербург 2005, Петрозаводск 2006), ХШ Российском национальном конгрессе «Человек л лекарство» (Москва

2006), 1 Съезде ревматологов Урала (Тюмень 2006). юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург 2006), XXXXI Межрегиональной научно-практической конференции врачей (Ульяновск 2006). Ill Школе ревматологов «Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний (Москва 2006). II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» < Воронеж 2006). обласгнои научно-нрактической конференции «Современные вопросы ревматологии» (Щелково 2006).

ОСъеч и с<пуь-т>оя лиссеопшнн

Диссертация итожена на 224 страницах машинописного текста н состоит из введения, обзора литерату ры, глав с изложением материалов л методов пс-еледавания, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 14 отечественных и 206 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами н 25 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Суммарные индексы воспалительной активности ПВА и DAS 28 хорошо коррелировали друг с другом (коэффициент корреляции 0.87. р<0.01) и хорошо согласовались между собой при анализе трех независимых популяций больных.

2. ПВА и DAS 28 давали сопоставимые результаш по числу больных с высокой активностью РА и динамике этого показателя на фоне проводимой терапии.

3. ПВА н DAS 28 существенно не различались между собой при определении количества больных с хорошим, удовлетворительным и неудовлетворительным эффектом лечения.

4. У 87-97% больных ПВА и DAS 28 полностью совпадали между собой в определении наличия или отсутствия достоверного клинического улучшения,

5. При анализе данных обследования 90 бальных РА определение активности болезни по ПВА ни водном случае не противоречило решению принятому группой экспертов.

6- Использование суммарных индексов активности РА покатало. что базисная терапия лефлуномндом у больных с активным РА к концу 16 недели лечения позволяла добиться достоверного клинического улучшения (у 73% больных, начавших лечение по DAS 28 и у 70% - по ПВА). которое сопровождалось уменьшением числа больных с высокой активностью болезни с 63% до 16% по DAS 28, с 62 до 15% по ПВА) и повышением доли пациентов с ннэкой активностью (с 2% до 29% по DAS 28 и с 2% до 36% но ПВА).

7. Терапия лефлуномндом в лоте 100 мг/сут н течение первых трех дней и затем постоянно по 20 мг/сут обеспечивала достоасриое уменьшение основных признаков воспаления и суммарных индексов активности PA DAS 28 и ПВА, которое было зафиксировано уже через 4 недели после нашачення препарата и продолжалось в течение первых 16 недель лечения.

8. Больные обычно вполне удовлетворительно переносили лечение лефлуномндом и лишь у 13% из них мы были вынуждены отменить препарат из-за побочных реакций, которые чаше встречались в старшей возрастной группе (в возрасте 50 и более лет) и полностью купировались после прекращения лечения.

9. Определение интенсивности артралгнй по ВАШ II наличия экссудагннных изменений при пальпации коленных суставов позволило зафиксировать достоверное клиническое улучшение в 63% случаев через Зин 45% через 6 месяцев после внутрисуставного введения кеналога при хроническом гоните, а также доказать достоверное преимущество сочетанной локальной терапии кеналогом с метотрсксатом (частота рецидивов через 6 мсс, 15%, р<0,01) и введения ГК после предварительного промывания суставов с помошью артроекопнн (частота рецидивов через 6 мес. 14%, р<0.01) по сравнению с традиционным способом внутрисуставного введения ГК (частота рецидивов через 6 мес. 55%).

10. Результаты клинической оценки эффективности локальной терапии с учетом динамики артралгий и экссудатннных изменений хорошо коррелировали сланными У 311 коленных су станов, которое при наличии существенного клинического улучшения зафиксировало достоверно более выраженное уменьшение количества синовиальной жидкости, чем при рецидиве синовита (соответственно с 2,34+0.73 до 1,44+0,72 и с 2.54+0,67 до 2,45+0,67 баллов, р<0,01) и у больных с хорошим эффектом лечения показало значительно большее уменьшение тол шины синовиальной оболочки, чем при рецидиве (соответственно с 4,03+1,00 до 3,23+0,62 мм и с 3,73+0,3t ло 3,45+0,43 мм р<0.05).

11, Определение продолжительности клинически значимого улучшения в качестве эффективности локальной терапии через 6 месяцев после лечения, как и более детальная опенка клинической симптоматики (с учетом выраженности боли и наличия экссудата), показало достоверное преимущество сочетанной терапии ГК с метотрексатом (средняя продолжительность улучшения 536±1.68, р<0,05) н введения ГК в сустав, предварительно промытый при артроекопин (средняя продолжительность улучшения 5.71±0.76 мес. р<0.0П по сравнению с традиционным способом внутрисуставного введения ГК (средняя продолжительность улучшения 3,93*2,17 мес.).

ПРАКТИ ЧЕС КИ Е РЕ КОМ Е Н Д А ЦП И.

1 - Индекс ПВА может быть рекомендован для определения активности РА и оценки эффективности проводимой терапии в амбулаторных условиях,

2. Лсфлуномнд, назначаемый по 100 мг/сут в первые 3 дня и затем постоянно по 20 мг/сут является препаратом выбора для проведения базисной терапии РА.

3. Достоверное заключение об эффективности лефлуномнда может быть сделано после 4 месяцев регулярного лечения.

4. Для оценки эффективности локальной терапии при проведении клинических испытаний целесообразно учитывать интенсивность артралгий по ВАШ н наличие в полости сустава экссудата, определяемого при пальпации.

5. Для детального изучения динамики изменений синовиальной оболочки при испытании новых методов локальной терапии может быть рекомендовано

УЗИ.

6. Регистрация продолжительности значимого для больного клинического улучшения может быть рекомендована для опенки эффективности локального лечения в амбулаторных условиях

7. При недостаточной эффективности внутрисуставного введения ГК у больных РА следует использовать сочстанную локальную терапию 1 К" и метотрексатом или введение ГК в сустав после ею предварительною промывания при артросконии.

1.3. Заключение

Развивающийся при РА системный воспалительный процесс сопровождается достаточно многообразными патологическими изменениями. Однако ни один из признаков болезни сам по себе не может дать адекватное представление об активности в целом. Традиционно для ее определения регистрировалось сочетание нескольких проявлений воспаления. В 90-х годах опыт, накопленный в таких исследованиях, был использован для разработки стандартизованных методов комплексной оценки активности. В настоящее время существуют две общепризнанные системы такой оценки. Обе они основаны на регистрации исходных параметров, включенных в число наиболее значимых признаков воспаления.

Методика, предложенная АКР предусматривает оценку динамики каждого показателя в отдельности и трактует результат лечения в зависимости от числа признаков, по которым была достигнута определенная степень улучшения. Способ, разработанный европейскими учеными, основан на объединении нескольких исходных параметров в один итоговый индекс. Этот метод позволяет не только оценить эффект лечения, но и определить степень активности болезни на момент обследования, что может представлять особый интерес при лезни на момент обследования, что может представлять особый интерес при выборе тактики лечения.

Оба способа широко применяются в клинических испытаниях для оценки эффективности противоревматических препаратов. Однако они слишком сложны и громоздки для внедрения в широкую практику. Поэтому сейчас ведется активная работа по созданию достаточно простой и надежной методики пригодной для широкого практического использования. В таких исследованиях была показана возможность серьезного упрощения существующих методов оценки. Однако предложенные варианты все еще слишком сложны для реального использования в повседневной практической работе.

Определение локальной активности воспалительного процесса проводится произвольно даже при проведении клинических испытаний. Каждый авторский коллектив самостоятельно выбирает для себя набор соответствующих признаков и определяет принципы трактовки динамики этих показателей. В зависимости от особенностей метода лечения и наблюдаемого контингента больных могут быть использованы различные способы градации эффективности терапии. Не разработаны и стандарты инструментальной оценки локальной активности воспаления.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 729 больных РА- На 414 больных, которым проводилась базисная терапия лефлуномндом. определялись диапазоны значений ПВА, соответствующие различным уровням активности РА. Апробация ПВА проведена на этой же группе, а также на 110 больных, получавших че-тотрексат и наблюдавшихся у одного специалиста и 141 больном, находившемся иа ciamiон арном лечении и клинике Института ревматологии и обследованном в рамках работы по стандартизации методов исследования. Информативность клинической и инструментальной опенки местной воспалительной активности изучалась на 64 больных, которым локальная терапия проводилась в обшей сложности 92 раза.

Критерием включения в исследование служило наличие у больного РА, соответствующего критериям АКР. При решении вопроса о назначении лефлу-н ом и да степень активности РА специально не регламентировалась. Показанием для локальной терапии с использованием глюкокортнкоидоь служило наличие стойкого енновнта коленных суставов, сопровождавшегося болевым синдромом и накоплением экссудата в полости сустава и сохранявшегося не менее 3 месяцев, несмотря на проведение системной медикаментозной терапии,

Противопоказаниями для назначения метотрсксата и лефлуномнда являлись иммунодефицит, злокачественное новообразование, активная инфекция, нарушение кроветворения, тяжелая патолог ни внутренних optaHoa. повышение аспатратаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более, чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы. Противопоказанием для проведения локальной стероидной терапии служило наличие локальной или системной инфекции, высокая активность заболевания, обусловливающая необходимость назначения системной стероидной терапии или увеличения дозы ГК, наличие сгибательной контрактуры или нарушение стабильности коленных суставов, выраженные деструктивные изменения коленных суставов.

Набор больных, которым проводилась базисная терапия лефлуномидом. осуществлялся в 2 этапа. Первый из них представлял собой открытое многоцентровое исследование «Оценка эффективности и безопасности лефлуномида у больных активным ревматоидным артритом», проводившееся в период с ноября 2001 г. по ноябрь 2002 г. В нем участвовали 4 медицинских центра г. Москвы: ГУ Институт ревматологии РАМН (директор - член корр. РАМН Насонов Е.Л.), кафедра ревматологии ММА имени И.М. Сеченова (заведующий -член корр. РАМН Насонов Е.Л.). кафедра внутренних болезней ММА имени И.М. Сеченова (заведующий - член-корр. РАМН Маколкин В.И.), кафедра терапии РГМУ (заведующая проф. Шостак Н.А.). На данном этапе в исследование были включены 200 больных РА. ЛФ назначался по 100 мг/сут в первые 3 дня. затем - по 20 мг/сут в течение 16 недель. Больные обследовались до. через 4, 8, 12 и 16 недель после начала лечения.

На втором этапе работы изучение эффективности и переносимости лефлуномида было продолжено в рамках постмаркетингового исследования, которос проводилось с февраля 2003 г. по апрель 2004 г. В нем участвовали 68 вра-чеЛ-ревматологов, работающих в медицинских учреждениях различных регионов Российской Федерации. На этой стадии в исследование было включено 214 больных РА. Производитель предоставлял лефлуномид бесплатно для первого месяца лечения, после чего больные приобретали его в аптечной сети. Обследование больных проводилось каждые 4 недели в течение 6 месяцев.

Таким образом, в обшей сложности с ноября 2001 по апрель 2004г, в исследование были включены 414 больных РА (таблица I ). В эту группу вошли 380 женщин и 34 мужчины в возрасте от 18 до 74 лет (в среднем 50,4±12,б лет). Длительность заболевания составляла в среднем 7,4±7Л лет, 306 больных были ссролозитивны по ревматоидному фактору (РФ). Все больные получали несте-рондные противовоспалительные препараты (НПВГ1). 122 принимали ПС в дою от 5 до 20 мг/сут (в среднем 8,7±4.0 мг/сут) в пересчете на предннэодон.