Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Опиоидергические системы и электрофизиология миокарда при нарушениях ритма сердца (клинико-экспериментальное исследование)

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.И.ПАВЛОВА

На правах рукописи

од

АРДАШЕВ Андрей Вячеславович

ОПИОИДЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЯ МИОКАРДА ПРИ НАРУШЕНИЯХ РИТМА СЕРДЦА (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.

Научный руководитель:

доктор медицинских паук, профессор Е.В.Шляхто Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.К.Чурина, доктор медицинских наук, профессор Ю.Н.Шишмарев.

Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования.

Защита состоится 14 октября 1996 г. в 13 часов 15 минут на заседании диссертационного совета (шифр Д.074.37.01) в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова (197089, Санкт-Петербург, улица Льва Толстого, дом б/8„ зал Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.

Автореферат разослан 13 сентября 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Т.В.Антонова

Актуальность проблемы. Опиоидергпческая система традшпгоппо рассматривается как ключевая в регуляшш болевой чувствительности. Однако исследования последних лет свидетельствуют, что опиоидньге механизмы участвуют в регуляшш практически всех функций организма, включая сердечно-сосудистую деятельность и нарушения ритма сердла [Мравян С.Р., 1993; Bagrov A.V. et al., 1993; Nagain С. et al„ 1993, и др.]. Широкое распространение получило положение о значении эндогепиых опноияных пепт1щов в возникновении немой шиемии миокарда [Falcone С. et al., 1993; Miller P.F. et al., 1993; Wu L. et al., 1992, и др.]. Врожденная сниженная болевая чувствительность рассматривается в связи с гниериродукцией эндогенных оииондных пептидов ООП) [Ganagida Н. et al., 1978].

Значительный вклад в определение общей оппоидной реактивности может внести активация собственно интракардиального звена опи-оидергической системы. Следует подчеркнуть, что имеющиеся литературные данные о роли опиондов в регуляции основных гемодинамиче-ских сдвигов нередко носят противоречивый характер [Faden A.I. et al., 1986; Jinenez I. et al., 1989, и др.]. В этой связи актуален нейро-фармакологический анализ рсцепторпой реализации действия опиоидов на сердечно-сосудистую систему [Jinenez I., 1989].

Показапо, что опиоидергнческие системы обладают незначительной тонической активностью [Михайлович В.А., 1990 и др.]. Противоречивый характер носят и данные о роли опиондов в патогенезе нарушений сердечного ритма [Kachube М. et al., 1991; Maslov L.N., 1993; Лишмапов Ю.Б., 1994 и др.]. Следует подчеркнуть, что болыштство исследований выполнены на экспериментальных моделях ишсмических и реперфузиопных нарушений рнтма [Lee A.S.Y. et al., 1990; Huang X.D. et al., 1991; Wu J.P. et al., 1993 и др.].

Среди большого количества публикаций, посвященных ЭОП, число клинических работ чрезвычайно мало. Изучение роли опиоидерш-ческнх механизмов имеет важное значение в виду широкого применения, используемых в настоящее время в клинике, наркотических анал-гетиков, которые являются экзогенными ллгандами опиатных рецепторов (ОР) и имеют различный аффинитет к тем или иным типам ОР.

Цель исследования. Изучить роль опноидергических механизмов в поддержании характеристик электрофизиологаческих параметров при нарушениях ритма сердца, а также оценить их участие в формировании адаптивных гемодииамических реакций.

Задами исследования:

1. Изучить влияние блокады опиоидергаческих систем налоксо-ном на возникновение экспериментальных фармакологических аритмий предсердно-желудочкового типа у ненарко газированных кроликов.

2. Изучить влияние блокады опиатных рецепторов налоксоном на автоматизм синусового узла, синоатриальное проведение, атриовептри-кулярпую проводимость, параметры рефрактерности при проведении чресшпцеводного и эндокардиалышго электрофизиологических исследований у здоровых лиц и пациентов с парокешмальпыми тахиарит-миями.

3. Исследовать роль опиоидергаческих механизмов в регуляции ряда гемодинамических показателей в покое и цри формировании ге-модинамического ответа в ходе клипостатической пробы.

4. Изучить влияние налбуфина, агониста-антагониста опиатных рецепторов, па автоматизм синусового узла, синоатриальное проведение, АВ-проводимосгь при проведении электрофизишюгаческого исследования у больных ИБС. Оценить влияние налбуфина на показатели центральной гемодинамики и сократительной способности миокарда в покое и при проведении шпемического теста.

5. Исследовать влияние острой пробы с налоксоном на параметры ЭКГ в условиях, экзогенной пшерактивацни опиоидергаческих механизмов у больных наркоманией.

Научная новизна. Установлено участие ониоидершческих систем в гепезе экспериментальных фармакологических аритмий предсердно-желудочкового типа, обусловленных кальций-зависимыми механизмами. Показано, что опиоидершческие механизмы оказывают влияние на основные электрофизиолошческие параметры миокарда у здоровых лиц, пациентов с АВ-реципрокпыми тахикардиями, больных ИБС и пациентов, страдающих наркоманией. Результаты проведенных клинических исследований позволяют предположить участие опиоидергаческих механизмов в формировании структуры гемодинамического ответа при адаптивных реакциях гемодинамики.

Показано, что у больных шпемической болезнью сердца агонист-аитагонист опиатных рецепторов, налбуфин проявляет выраженную аналитическую активность при индуцированной ангинозной боли без значимого изменения параметров центральной гемодинамики и показателей сократительной способности миокарда.

Практическая значимость. Блокада опиатных рецепторов уменьшает характеристики экспериментальных кальций-зависимых пред-сердно-желудочковых аритмий, что может быть использовано в клини-

ческой практике. Получеппые результаты указывают на важность наличия аптагопистической активности широко используемых в клинике опиопдных препаратов с позиций их влияния на нарушения ритма сердца ц основные параметры гемодипамикн. Результаты исследования могут создать предпосылки для внедрепия в клиническую практику новых наркотических апалгетиков из группы агоннстов-аптагопистов, совершенствования оинатной аналгезпи в кардиологии.

Положения выносимые на защиту:

1. На основании экспериментальных и клинических исследований выявлено участие опнопдергическпх систем в регуляции электро-фнзнологическлх параметров проводящей системы миокарда.

2. Блокада опиатных рецепторов при моделируемых в эксперименте аритмиях предсердпого и желудочкового типов достоверно уменьшает количественные и качественные характеристики кальций-зависимых нарушений ритма и не влияет на натрий-зависимые аритмии.

3. Блокада опнатных рецепторов приводит к снижению автоматизма синусового узла, замедлепию проведения импульса по предсердиям не влияя на функцию АВ-соединения. Применение агониста-анта-гописта ониатных рецепторов, в отличии от песелектнвного антагониста, замедляет проведение в АВ-соединенпн, что предполагает различное распределение опиатных рецепторов в миокарде.

4. Блокада опиатных рецепторов у лиц, страдающих наркоманией, при экзогенной гиперактиващш ошгоидергических систем вызывает противоположные эффекты (уменьшение продолжительности синусового цикла, длительности АВ-проведения), что указывает на различные механизмы реализации эффектов острого и хронического применения опиоидов.

5. Ониоидершческие системы принимают участие в регуляции характеристик параметров центральной гемодинамики у здоровых лиц.

Реализация результатов работы. Материалы исследования были представлены на II Международном конгрессе аритмологов "Кардио-стим"-95, на конференции "Pain in Europe", Вероиа (Италия), 1995 год. Результаты исследования были доложены па городском обществе фармакологов в 1996 году, представлены на итоговых паучных конференциях слушателей I факультета ВМедА (1993, 1994), Всероссийской конференции "Неотложная кардиология" (1996). Опубликовано 12 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 120 листах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, трех

глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Библно1рафпя включает 243 источников, из них 31 отечественных и 212 иностранных авторов. Работа содержит 8 рисунков п 21 таблицу.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее исследование были включены 67 человек. Среди обследованных были 4 женщины и 63 мужчины. Возраст пациентов колебался от 16 лет до 57 лет (в среднем 36,5±20,5 лет).

Первую группу составили 20 практически здоровых добровольцев-студентов медицинского университета. Средний возраст составлял 23,0+1,5 года. У всех обследованных этой группы изучали влияние блокады оииатных рецепторов налоксоном (0,8 мг в/в) на основные электрокардиографические параметры, показатели чресшпцеводного электрофизиолошческого исследования. Оценивали параметры ударного объема крови (УО) методом тетраполярной реографии по W.Kubicek с использованием отечественного реоплетнзмографа РПГ 2-02. Минутный обьем кровообращения (МО) вычислялся по сумме УО за 15 с, умноженной па 4. Расчитывались параметры общего периферического сопротивления (ОПС). Указанные гемодинамическне показатели регистрировались в состоянии покоя и нрп проведении клиностатической пробы, на 30, 60, 120, 180 с постуралыюго тестирования до и после блокады опиатных рецепторов налоксоном в дозе 0,8 мг. В означенные временные промежутки осуществлялось измерение артериального давления (АД) методом Короткова.

Вторую группу составили 18 пациентов с пароксизмальными реципрокными атрио-вентрикулярными (АВ) тахикардиями (средний возраст 29+13 лет). По результатам электрофизиолошческого исследования с использованием чресшпцеводпой и эндокардиалъпой электрокардиостимуляции методом учащающей и программированной одиночными экстрастимулами (сканирующей) стимуляции у всех пациентов были верифицированы пароксизмы рецинрокной атрио-вентрикулярной тахикардии с участием скрытых добавочных путей проведения. 10 больным электрофизиологическое исследование выполнялось методом чресшнцеводной электрокардиостимуляции предсердий (ЧПЭКСП). Определялись следующие параметры: время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ), корригированное время восстановления функции синусового узла (КВВФСУ), время синоатриального проведения (ВСАП), точка Венкебаха, эффективный рефрактерный период

атриовептрикулярпого узла (ЭРПАВ). 8 пациентам второй группы выполнялось эндокардиальпое электрофизиологическое исследование. Два 9-полюспых электрода вводились методом Сельдингера через правую бедренную вспу и располагались в верхнем отделе правого предсердия и верхушке правого желудочка. Оценивалась величина кардио-цнкла на фоне спонтанной электрической активности сердца, определялись эффективные и функциональные рефрактерные периоды правого предсердия (ЭРППП и ФРПГШ), АВ-соединения (ЭРПАВ и ФРПАВ), дополнительных путей проведения (ЭРПДП). Указанпые параметры оценивались исходно и па фопе блокады опнатных рецепторов налоксопом в дозе 0,8 мг в/в.

Третью группу составили пациенты с ишемической болезпью сердца. Диагноз ишемической болезни сердца устанавливался путем клинического обследования, данных анамнеза, оценки фискального статуса пациентов, лабораторных и инструментальных методов исследования. Всем больным выполнялось электрофизиолошческое исследование (ЭФИ) при помощи чресшпцеводпой электрокардиостимуляции предсердий. Группа больных ИБС была разделена на две подгруппы, в первую вошли 9 пациентов, у которых диагноз ИБС был подтвержден при коронарографическом исследовании. Средний возраст этих пациентов составил 48±9 лет. Представители данной подгруппы страдали стенокардией напряжения П-Ш функционального класса. Стандартизация класса стенокардии напряжения осуществлялась при помощи ве-лоэршметрической пробы. У этих пациентов изучали влпяпие однократного введения налбуфпва, агописта-аптагониста опнатных рецепторов, на параметры ЭФИ, показатели кардиогемодшамики. Систолическую и дпастолическую функцию сердца оценивали эхокардиографи-ческим методом на аппарате Алока "SSD-710" (Япония) по общепринятой методике в М-режиме,включающем регистрацию 15 сердечных циклов. Расчет эхокардиографических параметров производили на гра-фоапализаторе "Digitizer" (Япония). Для определения объемных показателей использовалась формула Teicholz. Все параметры оценивались исходно и па высоте нагрузочпой пробы с использованием ЧПЭКСП (па "критической частоте стимуляции") впе зон нарушения локальной сократимости миокарда левого желудочка. Анализировались следующие показатели: ударный обьем (УО), фракция выброса (ФВ), скорость циркуляторпого укорочения мышечных волокон миокарда (Vcf).

Во вторую подгруппу были отнесены больные ИБС, основным проявлением заболевания у которых являлись пароксизмы мерцания предсердий, выявленные при электрокардиографическом и мониторном

исследованиях. Средний возраст пациентов составлял 49±3,5 года. Пациенты, страдающие парокснзмальной формой фибрилляции предсердий, обследовались на фоне синусового ритма по общепринятой методике ЭФИ до и после блокады опиатных рецепторов палоксопом.

Четвертую группу пациентов, включенных в настоящее исследование, составили 10 больных - "внутривенных" наркоманов, поступивших в отделение токсикологии НИИСП в экстренном порядке в связи с развитием токсического эффекта на фоне передозировки оииоидов. Средний возраст пациептов составил 23±4 года. Пациентам четвертой группы осуществлялась регистрация ЭКГ в 12 отведениях при помощи электрокардиографа "Малыш" (Россия) исходно и через две минуты после введения налоксона в дозе 0,8 мг в/в. Производился анализ ЭКГ параметров: величины интервалов Р-0, (}-Т, длительности комплексов (ЖБ.

Полученные при исследовании результаты обработаны методами вариационной статистики. Математическая обработка включала расчет следующих параметров: средних арифметических значений (М), средних квадратичных отклонений, средних квадратичных ошибок (т), достоверности различия средних в исследуемых группах с помощью критерия Стьюдента (0 и сопоставления матриц значений с и достоверности Р для сопоставляемых групп.

Экспериментальное изучение эффектов блокатора опиатаых рецепторов налоксона проводилось в соответствии с "Методическими рекомендациями по экспериментальному фармакологическому изучению препаратов, предлагаемых для клинических испытаний в качестве средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма", составленными Н.В.Кавериной и З.П.Сеновой (1981). Четыре серии экспериментов проведены на 15 ненаркотизироваиных кроликах массой 2,5-3 кг. Нарушения ритма сердца моделировались внутривенным введением строфантина в дозе 0,125-0,25 мг/кг, адреналина в дозе 0,01 мг/кг, хлорида кальция в дозе 250 мг/кг, аконитина в дозе 20-60 мкг/кг. Введение препаратов осуществлялось струйно в ушную вену животных. Активность препарата оценивали посредством метода биологического титрования при внутривенном его введении, до полной нормализации и восстановления синусового ритма. Налоксоп вводился внутривенно в дозе 0,04 мг/кг в виде 0,25% водного раствора за 30 с до введения аритмогена или на фоне индуцированных нарушений сердечного ритма. Электрокардиограмма (ЭКГ) регистрировалась во II стандартном отведении на электрокардиографе ("Кардиолюкс", СФРЮ). Изучали влияние налоксона на частоту сердечных сокращений (ЧСС),

показатели ЭКГ: величину интервалов И-Н., Р-0 и О-Т, длительность комплекса QRS, амплитуду зубца Я.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучение роли опиоидергических механизмов в генезе экспериментальных нарушений сердечного ритма

На основании проведенного экспериментального исследования установлено, что блокада опиатных рецепторов палоксопом предотвращает аритмогенйое действие адреналина и хлорида кальция, оказывает купирующий эффект на моделях строфаштшовой и адреналиновой аритмий. Налоксон не оказывал купирующего и протективпого действия в дозах 0,04 и 0,1 мг/кг при аритмиях, индуцированных введением нитрата аконитина. В генезе аритмий, индуцированных хлоридом кальция, строфантином и адреналином, лежат общие механизмы повышения концентрации ионов кальция в кардиомиоцитах, что ведет к повышению возбудимости миокарда. Очевидно, что высокая антиаритмическая активность налоксона при хлоридкальциевой, строфантиновои и адреналиновой аритмиях н полная неэффективность при аконитипо-вой аритмии, свидетельствует об участил опиоидергических механизмов в регуляции содержания внутриклеточного кальция. Следует подчеркнуть тот факт, что налоксон вводился в дозе 0,04 мг/кг. Эта доза по современным представлениям обладает исключительно антиопиоид-ным действием и, более того, обеспечивает блокад}' преимущественно мю-опиатных рецепторов. Это обстоятельство указывает на участие опиоидергических систем в генезе экспериментальных аритмий, обусловленных преимущественно кальций-зависимыми механизмами.

Оценка участия опиоидергических механизмов в функционировании проводящей системы миокарда

На фоне блокады опиатных рецепторов налоксоном в группе здоровых лиц отмечалось статистически достоверное увеличение ВВФСУ с 980,04±б5,66 мс до 1083,43±74,6 мс (+10,5%) и КВВФСУ со 140,23 ±34,0 мс до 210,07±б4,06 мс (+49,8%). Выявлено увеличение ВСАП со 130,74+29,9 мс до 204,75±3б,9 мс (+56,6%), которое также было достоверно значимым (табл. 1).

Таблица 1

Влияние налоксона в дозе 0,8 мг в/в на показатели электрофизнологического исследования у здоровых лиц

(п=20)

Параметры До введения налоксона После введения налоксона Д (%) Р

ЧСС (в мин.) 74,04± 11,06 70,71 ±7,99 -4,50 -

ВВФСУ (мс) 980,04±65,66 1083,43±74,6 +10,54 <0,05

КВВФСУ (мс) 140,23±34,0 210,07±64,06 +49,80 <0,05

ВСАП (мс) 130,74±29,9 204,75±36,9 +56,60 <0,05

Р-0 (мс) 145,05±12,0 149,0±27,0 +2,72 -

т.Венкебаха (имп. в мин.) 148,33±26,73 145,66±38,20 -1,81 -

ЭРП АВ (мс) 382,50±34,07 385,0±30,09 +0,65 -

ОИБ (мс) 98,0± 11,0 99,17±7,7 +1,19

<>Т (мс) 370,11±22,66 400,06±30,0 +8,09 <0,05

Не было отмечено выраженного влияния блокады опиатных рецепторов налоксоном на показатели, характеризующие АВ-проводи-мость. Тем не менее имела место тенденция к снижению предельного АВ-нроведенпя. При анализе ЭКГ определялось достоверное возрастание длины интервала 0-Т (+8,09%). Обращало на себя внимание отсутствие значимого изменения исходной ЧСС после блокады опиатных рецепторов налоксоном. Этот факт в совокупности с другими полученными результатами (достоверное увеличение времени сино-атриального проведения, длительности интервала О-Т) позволяет предполагать непосредственное вовлечение опиоидергических механизмов в регуляцию указанных электрофизиолошческих параметров миокарда у здоровых лиц. Следует отметить, что вышеозначенные эффекты налоксона предупреждались предварительным введением сульфата атропина в дозе 0,02 мг/кг массы. Литературные данные также указывают на предупреждение атропином аиалептического действия налоксона при кетамино-вом и галотановом наркозах в экспериментальных исследованиях [Кгаупаск В.1 е1 а1. 1982, и др.]. Данное положение, свидетельствует о важной роли автономной нервной системы, а именпо ее холинер-гического звена, в модификации эффектов опиоидергических систем. Это следует учитывать несмотря на традиционное представление о незначительном количестве холинергических волокон в сократительном миокарде желудочков и предположение ряда авторов о непосредственном влиянии налоксона на длительность периода реполяризации желудочков [Маг&еитсг К. е( а!.. 1991].

У пациентов с АВ-рецнпрокными тахикардиямн на фоне блокады опиатных рецептров иалоксоном при проведении чреспнщеводного ЭФИ отмечалось достоверное увеличение ВВФСУ с 952,07+44,0 мс до 1288,0±57,0 мс (+35,28%), КВВФСУ с 346,22+28,7 мс до 486,13+21,11 мс (+40,41%) и снижение ЧСС с 70,2±3,4 в минуту до 68,8±7,76 в минуту (-12,23%). Не было выявлено значимого влияния палоксона на другие параметры ЭКГ, характеристики синоатрпалыюго и АВ-прове-дения (табл. 2).

Таблица 2

Электрофнзиолопгческпе эффекты налоксона в дозе 0,8 мг в/в у больных АВ-рсцнпрокмымп тахикардиямн (п=10)

Параметры До введения налоксона После введения налоксона Д (%) Р

ЧСС (в мин.) 78,2±3,4 68,8±7,76 -12,23 <0,05

ВВФСУ (мс) 952,07±44,0 1288,0±57,0 +35,28 <0,05

КВВФСУ (мс) 346,22+28,7 486,13±21,11 +40,41 <0,05

ВСАП (мс) 304,44±2б,78 30б,б6±30,0 +0,72 -

Р-0 (мс) 146,0±30,1 144,0±28,0 -1,37 -

т.Венкебаха (имп. в мин.) 1б1,5±18,09 160,75±22,04 -0,47 -

ЭРП АВ (мс) 297,5±19,0 305,0±20,0 +2,52 -

<21« (мс) 104,01±12,1 112,27±4,0 +7,94 -

<3-Т (мс) 388,0±19,9 390,09±22,2 +0,53 -

По результатам эндокарднальпого электрофизиологического пс-следоваши выявлеио достоверное увеличение продолжительности синусового цикла с 823,75±53,01 мс до 1021,25+129,77 мс (+23,98%), длительности функционального рефрактерного периода АВ-соединения с 390,0±19,55 мс до 402,5+21,53 мс (+3,2%). Эти измепепия носили достоверный характер. Отмечалось уменьшение показателей рефрак-терности правого предсердия (ЭРППП и ФРППП) соответствешю ца 6,41% и 5,8%, которое имело высокую степень достоверности. Снижение продолжительности эффективных рефрактерных периодов дополнительных путей проведения на фоне блокады опиатных рецепторов иалоксоном на 1,94% также было достоверным. Выявлена зависимость между показателями длительности кардиоцикла и рефрактерностью АВ-соединения, длительностью рефрактерного периода АВ-соединения

и эффективным рефрактерным периодом правого предсердия, антеро-градпыми эффективными рефрактерными периодами дополнительных путей проведепия и рефрактерностью АВ-соединения. Достоверная зависимость между этими параметрами сохранялась и на фоне блокады опнатных рецепторов налоксоном.

В группе больных ИБС, страдающих парокспзмальной формой фибрилляцией предсердий, на фоне блокады опиатаых рецепторов налоксоном отмечалось увеличение ВВФСУ с 1230,11±34,0 мс до 1460,0 ±37,33 мс (+18,68%), носившее достоверный характер. Наблюдался отчетливый прирост КВВФСУ и ВСАП, со 160,36+20,12 мс до 294,0 ±29,02 мс и с 281,0± 11,06 мс до 305,2±1б,0 мс (соответственно +83,33% и +8,75%). Не было выявлено значимых изменений при анализе ЭКГ параметров, кроме достоверного удлинения интервала С2-Т (+2,55%) (табл. 3).

Таблица 3

Электрофизиологическне эффекты налоксона в дозе 0,8 мг в/в у больных ИБС с парокспзмальной формой фибрилляции предсердий

(П=10)

Параметры До введения налоксона После введения налоксона Д (%) Р

ЧСС (в мин.) 59,33±4,86 58,0±11,03 -2,25 -

ВВФСУ (мс) 1230,11±34,0 1460,0±37,33 +18,68 <0,05

КВВФСУ (мс) 160,3б±20,12 294,0±29,02 +83,33 <0,05

ВСАП (мс) 281,0±11,06 305,2±16,0 +8,75 <0,05

Р-0 (мс) 200,0±13,0 188,65±28,04 -5,68 -

т.Венкебаха (имп. в мин.) 150,64±21,33 154,0±33,6 +2,23 -

ЭРП АВ (мс) 297,5±17,0 310,0±41,07 +4,20 -

ОЯБ (мс) 98,59±3,03 100,03±4,0 +1,46 -

(2-Т (мс) 445,04±21,0 456,42± 18,04 +2,55 <0,05

Достоверные различия влияния налбуфина на электрофизиологические параметры по сравнению с налоксопом были определены в отношении АВ-соединения у пациентов с ИБС (табл. 4).

Таблица 4

Влияние налбуфнна в дозе 0,3 мг/кг в/в на основные электрофизиолошческие параметры у больных ИБС

(п=9)

Параметры До введения налбуфнна После введения налбуфнна Д (%) Р <0,05

ЧСС (в мин.) 78,0± 11,3 68,2*14,6 -12,57

ВВФСУ (мс) 1112,0б±43,0 1292,0±37,0 +16,18 <0,05

КВВФСУ (мс) 2б0,11±28,04 385,2±34,07 +48,09 <0,05

ВСАП (мс) 283,0±25,0 325,03±29,0 + 14,85 <0,05

Р-0 (мс) 150,0±12,0 150,0±14,3 +0,11 -

т.Венкебаха (имп. в мин.) 1б1,0±б,2 151,0±6,7 -6,22 <0,05

ЭРП АВ (мс) 333,07±47,0 356,0±34,0 +6,88 <0,05

СДО (мс) 90,03±1,07 90,0±2,34 -0,04 -

0-Т (мс) 365,0+27,6 390,4±38,0 +6,95 <0,05

Налбуфии уменьшал частоту возникновения антероградной периодики Самойлова - Венкебаха в АВ-соединении и достоверно увеличивал эффективный рефрактерный период последнего в отличии от налоксона, который, как указывалось выше, не оказал достоверно значимого влияния на параметры АВ-проводимостп. Отличие эффектов налбуфнна и налоксона, вероятно, является отражением различного фармакологического профиля данных препаратов. Агопнстическое действие палбуфпна в отношении каппа-ОР, вероятно, играет определяющую роль, имея ввиду различие опиоидной представленности в различных отделах миокарда.

В группе пациентов "внутривенных" наркоманов определялось достоверное уменьшение продолжительности кардиоцикла с 586,6 ±34,65 мс до 544,0±39,9 мс (-7,3%), интервала Р-С> со 155,0±13,0 мс до 142,65+10,04 мс (-8,0%), интервала 0-Т с 333,3±21,0 мс до 312,0 ±18,04 мс (-6,4%). Все вышеуказанные изменения носили достоверный характер и отличались от результатов, полученных в ходе настоящего исследования при введении налоксона в других группах пациентов. Эти результаты могут быть объяснены традиционными представлениями о различии мультисистсм вторичных мессенджеров при остром и хроническом применении опиатных алкалоидов и (или) исходным состоянием опиоидергических систем (пшерактивация при опиатной коме).

Полученные результаты позволяют предположить участие опиоидергических механизмов в тоническом поддержании параметров, характеризующих автомагическую функцию синусового узла, и отсутствие значимого влияния от блокады опиатных рецепторов налоксоном на атривеитрикулярное проведение. Данные настоящего исследования позволяют предположить модулирующее влияние эндогенных опиоидергических систем в отношении антероградных рефрактерных периодов скрытых добавочных путей проведения и правого предсердия.

Оценка участия опиоидергических механизмов •• в поддержании основных показателей гемодинамики

Результаты влияния блокады опиатных рецепторов налоксоном у здоровых лиц на основные гемодинамические параметры свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий в изучаемых показателях в состоянии покоя в исследуемой выборке пациентов. Однако, в ходе пассивного постуральнош теста была выявлена достоверно большая степень снижения показателей УО, МО на фоне блокады опиатных рецепторов на 30-й секунде, 1-й и 2-й минуте клпностатиче-ской пробы. Отмечался достоверно больший прирост ЧСС на 30-й секунде пробы с 71,6 до 78,4 в мин, после введения налоксона в сравнении с приростом с 71,1 до 75,7 в мин. до блокады опиатных рецепторов. Изменения ЧСС, вероятно, следует связать с неадекватностью прироста ОПС на фоне пробы после блокады опиоидергических влияний, хотя значимой корреляционной зависимости между этими параметрами в ходе настоящего исследования выявлено не было. Полученные результаты позволяют высказать предположение о вовлечении опиоидных механизмов при формировании гемодинамических реакций при клиностатической пробе у здоровых лиц.

Не отмечалось значимых различий основных гемодинамических параметров в ходе исследования с использованием палбуфнна как в покое, так и па критической частоте стимуляции в группе больных ИБС при проведении ишемического теста. Относительная наркогенная безопасность налбуфина, а также отсутствие аритмогенного действия в ходе настоящего исследования открывают более широкие перспективы его использования в клинической практике.

ВЫВОДЫ

1. Блокада опнатных рецепторов палоксоном прп моделируемых в эксперименте аритмиях предсердпого и желудочкового типов достоверно уменьшает количественные и качественные характеристики аритмий, ипдунированных введепием строфантина, адреналина и хлорида кальция и пе влияет на нарушения ритма, вызванные "введением аконитина.

2. У здоровых лиц и пациентов с пароксизмалышмп тахпарит-миями блокада оппатпых рецепторов налоксоном приводит к уменьшению автоматизма синусового узла, увеличению времени синоагриаль-ного проведения и не влияет на рефрактерностъ АВ-соединения.

3. Блокада опиатпых рецепторов налоксоном у лиц с рецинрок-нымп пароксизмальнымн АВ-тахикардиями вызывает уменьшение продолжительности аптероградпых рефрактерных периодов добавочных путей проведения прп проведетш эндокардиальпого электрофизиологического исследования.

4. У здоровых лиц блокада опиатных рецепторов налоксопом при проведении клиностатнческой пробы достоверно снижает величину ре-акщга показателей центральной гемодинамики (ударный п минутный обьемы кровообращения), что предполагает участие ошюндергпческих механизмов в регуляции гемодинамики при адаптивных реакциях.

5. Применение аготшста-антагониста опиатных рецепторов налбу-фина у больных ИБС вызывает достоверное снижение автоматизма синусового узла и замедление АВ-проведепия.

6. При исследовании эффектов агониста-аптагоппста опиатных рецепторов палбуфина не выявлено достоверного изменения параметров центральной гемодинамики и показателей сократительной способности миокарда у больных ишемической болезнью сердца.

7. У больных с экзогенной гаперактивацией опиоидергических систем ("впутрявенпых" наркоманов) блокада опиатных рецепторов налоксоном приводит к активации автоматизма синусового узла, укорочению времени сшюатриального проведения и величины АВ-прово-димости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты изучения эффектов блока тора опиатных рецепторов налоксопа па проводящую систему сердца предполагают проведение целенаправленного исследования наркотических аналнетиков с целью уточнения их влияния на электрофизиологические параметры миокарда.

2. Результаты изучения гемодипамических эффектов агониста-антагониста опиатных рецепторов налбуфина позволяют рекомендовать его широкое использование для купирования болевого синдрома у больных ишемической болезнью сердца.

3. Назначение налоксона является целесообразным у больных наркоманией для коррекции брадиаритмий и нарушений АВ-нрово-димости.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Пемодинамичсские и электрофизиологические эффекты налбуфина в условиях индуцированной кардиогенной боли// В кн.: Тезисы докладов итоговой научной конференции слушателей 1 факультета ВМедА. СПб., 1994. -С.36 (соавторы: С.Н.Дворцевой, А.В.Панов, Ю.А.Щербак).

2. Действие налоксона на электрофизиологические параметры проводя-Шей системы миокарда у здоровых лиц// Там же. - С.36-37 (соавторы: С.Н.Дворцевой, А.В.Панов, Е.М.Нифонтов, А.А.Шаваров, В.В.Иванов, Ю.А.Щербак).

3. Экспериментальное изучение противоаритмического действия налоксона// Тезисы П Международного славянского Конгресса по электрокардиостимуляции и электрофизиологии сердца. СПб., 3995. - С.9-10 (соавторы: В.А.Алмазов, Ю.Д.Игнатов, А.В.Смирнов, Е.В.Шляхто, А.А.Зайцев, Е.А.Кашина, Е.М.Нифонтов, А.В.Панов).

4. Гемодинамические эффекты налоксона и его влияние на параметры проводящей системы сердца у здоровых лиц// Там же. - С. 19 (соавторы: Е.М.Нифонтов, В.В.Казарин).

5. Влияние бугорфанола на результаты стресс-эхокардиографической пробы с чреспищеводной электрокардиостимуляцией// В кн.: Актуальные вопросы эхокардиографии. Материалы 1-го международного симпозиума "Клиническая эхокардиография". СПб.,1995. - С.36-37 (соавторы: А.В.Панов, Е.М.Нифонтов, В.В.Казарин, Д.В.Захаров, О.Г.Рудоманов).

6. Влияние налоксона на проводящую систему миокарда у здоровых лиц// В кн.: Научная конференция "Школа академика О.И.Черкеса: идеи, раз-

витие, перспективы". Киев., 1994. - С.115 (соавторы: В.А.Алмазов, Е.В.Шлях-то, Ю.Д.Игнатов, А.А.Зайцев, Е.М.Нифонтов, А.В.Панов, В.В.Иванов).

7. Клинико-гемодинамические эффекты налбуфина при индуцированной кардиогенной боли// Там же. - С, 117 (соавторы: В.А,Алмазов, Ю.Д.Игнатов, А.А.Зайцев, А.В.Панов, Ю.А.Щербак, Е.В.Шляхто).

8. Болеутоляющее действие налбуфина и его влияние на гемодинамику при кардиогеиной боли// В кн.: Тезисы докладов 2-й конференции Российской ассоциации по изучению боли. СПб., 1995. - С.151-153 (соавторы:

A.В.Панов, Е.В.Шляхто, Ю.А.Щербак).

9. Влияние налбуфина и налоксона на проводящую систему миокарда// Там же. - С.232-233 (соавторы: Е.В.Шляхто, А.В.Панов, Е.М Нифонтов,

B.В.Казарин, В.В.Иванов).

10. Болеутоляющее действие налбуфина и его влияние на гемодинамику у больных с ишемическон болезнью сердца// В кн.: Актуальные вопросы эхо-кардиографии. Материалы П международного симпозиума "Клиническая эхо-кардиография". СПб., 1996. - С.80-81 (соавторы: А.В.Панов, Ю.А.Щербак, А.А.Шаваров).

11. Studyng of Nalbuphine effects in induced cardiac pain // В кн.: "Pain in Europe". Abstract book. European federation of IASP Chapters. Verona-Italy, 1995. - P.100 (соавторы: E.V.Shlyakbto, V.A.Almazov, Yu.D.Ignatov, A.A.Zajtsev, A.V.Panov).

12. Influence of opioids on the induced cardiac pain and heart conduction system // В кн.: Conjoint Meeting of The VI International Symposium of the Autonomic Nervous System & The ХХП International Congress of Neurovegetative Research. Phoenix, Arisona, USA, 1995. - P. (соавторы: V.A.Almazov, E.V.Shlyakbto, A.V.Panov, S.V.Lebedev, E.M.Nifontov, V.V.Kazarin).