Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Фармакологическая активация стресс-лимитирующих систем в терапии нарушений ритма сердца

РГ8 ОД

¡Г. км« •тМИН ИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ' ' " РОССИЙСКОМ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ И. А. СЕМАШКО

На правах рукописи

СКИБИЦКИЙ Виталий Викентьевич

УДК 616.12—008.318—02:616.45—001.1/.3]—085.214

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮ1ДИХ СИСТЕМ В ТЕРАПИИ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА

14.00.08 — кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1993

Работа выполнена в Кубанском медицинском институте имени Красной Армии.

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ф. 3. Меерсон

доктор медицинских ¡наук, профессор Т. Р. Петрова

доктор медицинских наук, профессор П. А. Галенко-Ярошевский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б. А. Сидоренко доктор медицинских наук, профессор Ю. Б. Белоусов доктор медицинских наук, профессор Т. А. Воронина

Ведущая организация:

Московский областной «аучно.-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского'

Защита состоится « » 1993 г в

часов на

заседании специализированного совета Д.084.08.01 при Московском ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте им. Н. А. Семашко, по адресу: ул. Каляевская, 18, строение 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан « ¿^^у^мятъ г.

Ученый секретарь специализированного совета в ММСИ им. Н. А. Семашко доктор медицинских наук,

профессор Л. Л. Кириченко.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Широкая распространенность нарушений ритма сердца (НРС) «е только при сердечно-сосудистых заболеваниях, но н при патологии других органов и систем, высокий риск развития внезапной смерти, ухудшение «качества жизни» больных, недостаточная эффективность антиарит.мической терапии определяют значительный интерес « проблеме аритмий и побуждают к дальнейшему изучению их этиопатогенеза, поиску новых методов коррекции электрической нестабильности миокарда (Н. А. Мазур, 1988; A.C. Сметнев, 1991; А. П. Голиков, 1992, М. С. Кушаковскии, 1992; С. Ф. Соколов, 1993; С. П. Голицын, 1993; А. А. Гросу, 1993 и др.). Большое число клинико-экоперимен-тальных исследований, ,проведенных в последнее десятилетие, убедительно показали важную роль стрессорных расстройств нейро-гуморальной регуляции деятельности сердца в происхождении аритмий (Ф. 3. Меерсон и соавт., 1S84—1991; Е. И. Соколов, 1983— 1989; Б. А. Сидоренко и соавт., 1989; Б. М. Федоров, 1991; В. Lown, 1992; R. Verrier, 1992 и др.). В соответствии с концепцией Ф. 3. Ме-ерсона (1984—1990) одним из ведущих механизмов развития подобного рода НРС является диссонанс во взаимоотношениях центральных и локальных стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем организма и, в частности, угнетение, истощение или физиологическая неполноценность последних. Снижение активности стресс-лимитирующих систем (СЛС), играющих ключевую роль в адаптации к стрессорным воздействиям, ограничивает устойчивость организма к стрессу, создает условия и зачастую предопределяет возникновение ишемии и ишемических повреждений миокарда, аритмий сердца, в том числе фибрилляции желудочков. При этом, как показано в экспериментальных исследованиях, подавление или ограничение избыточного адренергического влияния на сердце и устранение аритмий может быть достигнуто путем введения в организм фармакологических активаторов СЛС — естественных модуляторов, их метаболитов или синтетических аналогов (Ф. 3. Меерсон, 1984—1990).

Таким образом, одним из новых перспективных направлений

борьбы с расстройствами сердечного ритма может стать мобилизация стресс-лимитирующих систем организма, позволяющая восстанавливать нарушенную адаптацию к стрессу и электрическую стабильность сердца. Однако остаются нерешенными многие вопросы, связанные с фармакотерапией активаторами СЛС, имеющие теоретическое и практическое значение. Не исследована в сравнительном аспекте антиаритмическая эффективность фармакологических модуляторов различных стресс-лимитирующих систем, в том числе при длительном их применении в комбинации с антиаритмическими препаратами. Отсутствуют четкие критерии отбора больных с аритмиями ишемического и функционального генеза Для .проведения фармакотерапии активаторами СЛС и индивидуализированный прогноз эффективности стрссс-лимитирующей терапии. Остаются ■ неизученными многие аспекты клинической фармакологии актива-. торов стресс-лимитирующих систем и, в частности, механизм их антиаритмического действия, фармакодинамическое взаимодей- ' ствие, выбор наиболее эффективного и безопасного препарата, режим дозирования и методы контроля фармакотерапии. Для решения этих вопросов требуется углубленное и детальное'клинйчсское исследование.

Цель работы. Разработка клинических аспектов использования активаторов стресс-лимитирующих систем в терапии нарушений ритма сердца различного'генеза.

Задачи исследования

' ' 'У ' ■

1. Оценить толерантность больных с НРС к психоэмоциональному стрессу и ею влияние на частоту аритмии, .показатели вегетативной регуляции сердечного ритма, гемодинамику и систему пере- ' кисного окисления липидов при функциональной, и органической патологии сердца. ,

- 2. Провести сравнительный анализ эффективности лечения аритмий активаторами центральных и локальных стресс-лимити-рующих систем (ГАМК-ергической, серотонинергической, опиоидер-гической, антиоксидантной), антиаритмическими и алтиангиналь-ными 'препаратами.

■ 3. Исследовать 'влияние активаторов стресс-лимитирующих ,систем на электрофизиолотические свойства проводящей , системы сердца, гемодинамику, вегетативную регуляцию ритма, психоэмоциональный статус и перекисное окисление липидов у больных с аритмиями.

- 4. Изучить эффективность лечения аритмий комбинациями активаторов различных стресс-лимитирующих систем, а' такжегпри ич

сссместгс.ч использовании с известными а.нтиарлтмическими препаратами. ■ -

5. Разработать тактику, алгоритмы выбора наиболее эффективных препаратов и определить критерии отбора больных для проведения стресс-лимигирующей фармакотерапии аритмий.

Научная новизна. Вшервые выявлено достаточно выраженное антнаритмическое действие ряда активаторов стресс-лимитирующих систем. При психоэмоциональном стрессе у'больных с'нарушениями ритма сердца различного генеза показана высокая антиаритмическая эффективность большинства изученных препаратов, активирующих стресс-лимитирующие системы:

Впервые изучен, в том .числе в условиях фармакологической «денервации» сердца, электрофизиологический механизм развития лнтиэритмического эффекта активаторов стресс-лимнтирующих систем и установлено прямое кардиотропное действие препаратов с центральным ГАМК- и серотонинпозитивным эффектом (гидазе-пам, феназепам, бефол).

Показана сравнительно низкая терапевтическая эффективность традиционных антиаритмических и антиангинальпых препаратов в условиях психоэмоционального стресса и установлено их нсблаго-приятноедействие- на гемодинамику, вегетативную регуляцию сердечного ритма, систему пероксидации-антиоксидацни липидов при стрессорных нагрузках.

Выявлено повышение эффективности лечения аритмий при совместном использовании активаторов различных стресс-лнмитирую-щих систем, а также в комбинации с традиционными антиаритми-камн. , . .

Впервые установлено, что применение активаторов стресс-лимитирующих систем в комбинации с этацизином или кинилептином позволяет уменьшить неблагоприятные кардиальные и экстракарди-альные эффекты антиаритмических препаратов.

На основе проведенного комплексного исследования разработаны и апробированы в клинической ¡практике тактика, алгоритмы выбора пре-паратов и критерии отбора больных для проведения стресс-лимитирующей фармакотерапии.

Практическая значимость. Использование пробы с моделированным психоэмоциональным напряжением [позволяет выявлять среди больных с нарушениями ритма сердца достаточно большой контингент лиц с низкой толерамтностыо к стрессорным воздействиям, которым показано .назначение активаторов стресс-лимити-рующих систем.

Комплексное исследование кардиальных и экстракардиальных эффектов активаторов различных СЛС, выявившее их модулирующее электрофизиологическое, гемодинамическое, вегеторегулирую-

щее, психотропное, антиоксидаитноё и антиаритмогенное действие, в том числе при ртрессорных нагрузках, по-зволяет рекомендовать с-тресс-лимитирующую фармакотерапию больным с аритмиями сердца.

Установленная в настоящей работе более высокая по сравнению с монотёрапией эффективность лечения аритмий при совместном использовании традиционных антиаритмиков и активаторов СЛС ¡позволяет рекомендовать данный вариант фармакотерапии для клинического применения преимущественно больным ИБС. Комбинированная терапия антиаритмическими и стресс-лимитирующи-ми ¡препаратами дает возможность снизить в 1,5—2 раза дозы лекарственных средств, уменьшить частоту и риск развития их побочных эффектов, обеспечить длительную эффективную и безопасную фармакопрофилактику нарушений сердечною ритма. Целенаправленное дифференцированное и индивидуализированное лечение фармакологическими активаторами СЛС может осуществляться .на основе разработанной тактики, алгоритмов и критериев отбора больных с расстройствами ритма сердца.

Внедрение основных результатов научных исследований

Результаты исследований внедрены и применяются в практике кардиологических и терапевтических отделений клинической больницы скорой медицинской помощи, городского муниципального лечебно-диагностического объединения, больницы 'Еодников (г. Краснодар), республиканской больницы (г. Манксп), республиканского и краевого кардиологических диспансеров (г. Майкоп, г. Краснодар), поликлиниках № 4, 5, 9, 10 г. Краснодара. Материалы работы используются на кафедрах терапии и фармакологии Кубанского медицинского института имени Красной Армии при проведении занятий, чтении лекций, подготовке методических пособий.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме «Коррекция острых невротических состояний с .помощью оксибутирата лития» (г.Таллинн, 1983); XIX Всесоюзном съезде терапевтов (г. Ташкент, 1987); VI Всероссийском съезде терапевтов (г. Горький, 1989); XV Международной конференции по клинической фармакологии (г. Волгоград, 1990); Республиканской научно-практической конференции кардиологов (г. Уфа, 1990); IV Всероссийском съезде кардиологов (г. Пенза, 1991); X пленуме Всероссийского научного общества терапевтов (г. Махачкала, 1991); Всесоюзном пленуме геронтологов (г. Ростов-на-Дону, 1992); 4-й научной конференции кардиологов Северного

Кавказа (г. Ростов-на-Дону, 1992); XI пленуме Всероссийского научного общества терапевтов (г. Казань, 1992); 1-м Международном Панславянском конгрессе и 3-й Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (г. Санкт-Петербург, 1993); заседаниях краевого научного общества терапевтов (г. Краснодар, 1992, 1993).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 работ, получены положительные решения на выдачу 4 патентов.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, главы, посвященной материалу и методам исследования, 9 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Работа изложена па 460 страницах машинописного текста, иллюстрирована 80 таблицами и 44 рисунками. Библиографический указатель включает 461 источник, из «их 246 работ отечественных и 215 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наши .наблюдения охватывают период с 1982 по 1993 год, за который обследовано 569 человек (527 больных и 42 здоровых), находившихся под длительным (от 3 до 12 лет) динамическим наблюдением в клинике кафедры госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии Кубанского медицинского института.

У 232 больных диагностирована нейроциркуляторная дистония (НЦД), у 295— ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе — стенокардия напряжения II—III функционального класса— у 179, постинфарктный кардиосклероз — у 54, подострый период инфаркта миокарда — у 62. Аритмии сердца зарегистрированы в 454 случаях: желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) II—V градаций по В. Lown имела место у 126 больных НЦД и 167 — ИБС, пароксизмальная суправентрикуляриая тахикардия — у 78 (пациентов с НЦД, пароксизмальная мерцательная аритмия — у 83 больных ИБС.

Кроме тщательного клинического и общепринятого лабораторного обследования больных применялся комплекс инструментального, электрофизиологического, психологического, биохимического исследования, включавший также .пробы с моделированным психоэмоциональным напряжением, дозированной физической нагрузкой и с высокочастотным дыханием (В. М. Покровский, В. Г. Абушке-вич, А. И. Дашковский, В. В. Скибицкий, 1991).

1. Суточное мониторирование (СМ) ЭКГ проводилось с помощью аппарата «Леита-МТ» для выявления и определения частоты и вида НРС, выявления больных «плацебо-реакторов», оценки антиаритмической эффективности лечения.

2. Фазовый анализ систолы левого желудочка проводили методом акселерационной кинетокардиографии- по И. Е. Оранскому (1973) с определением длительности основных фаз сердечного цикла н -межфазовых.коэффициентов.

3. Центральная гемодинамика изучалась методом тетра'полярной грудной реографии тю Kubicek с соавт. в модификации Ю. Т. Пушкарь с соавт. (1977) и Н. А Елизаровой с соавт. (1987), на основании которой вычисляли ключевые гемодинамические параметры.

4. Электрофизиологическое исследование выполняли с помощью чреспнщеводной электростймуляции левого предсердия согласно рекомендациям А. А. Кирку.тиса с соавт. (1990) с использованием программируемого электрокардиостимулятора «Корд-электро-3» (Литва). Определяли длительность сердечного цикла (СЦ), эффективного рефрактерного периода атриовентрикулярного соединения -(ЭРП ABC), величину корригированного времени восстановления функции синусового узла (КВВФСУ), точку Венкеба-ка (ТВ), интервалы P-Q, V-A, >предсердную эхо-зону спровоцированной АВ-тахикардии, порог .индуцирования пароксизмов мерцания ¡предсердий, эффективный рефрактерный период пучка Кента.

5. Исследование вегетативной регуляции сердечного ритма осуществляли ,по методике вариационной пульсометрии (Р. М. Баев-ский с соавт., 1968; Д'/М. Жемайтите, 1972) с определением по данным математического анализа кардиоинтервалов симпатикотонии, ваготонии, нормотонии.

6. Изучение психического статуса больных проводили с помощью методики-многостороннего исследования • личности (тест MMPI) с.-модификации Ф. Б. Березина с соавт. (1976).

7. Перскисное окисление лигшдов (ПОЛ) исследовали по содержанию в крови-гидроперекисей (по В. В. Гаврилову и М. М. Миш-корудной,' 1984), малонового дийльдегида (по В. В. Гаврилову с соавт., 1987). Антиокислительную активность оценивали по уровню ферментов: каталазьг(ло К- И. Крайневу, 1966), сунероксиддисму-тазы (no Н. Р. Mistra и J. Fridovich в модификации О. С. Брусова 'с соавт., 1976), глут&тионпероксидазы'в'эритроцитах (по А. Р. Гав-риловой и"Н. Ф. Хмара, 1986). Перекисный гемолиз эритроцитов исследовали методом А. А. Покровского и-А. А, Абрамова (1964). Содержание белка в крови определяли по методу М. М. Bradford, липидов — фссфожанилинрвым методом с помощью стандартного набора реактивов фирмы «Lacherna». •

8. Фармакологическую «денервацию» сердца атропином (0,04 мг/кг) и обзиданом (0;2 мг/кг) проводили по A. D. Jose (1966) с целью изучения механизма прямого кардиотропного действия медикаментозных средств как в охтром лекарственном тесте, так и после курсового лечения,- • ' ■ ■

9. Психоэмоциональное напряжение (ПЭН) (моделировали согласно рекомендациям Е. И. Соколова (1983, 1987), Б. А. Сидоренко и В. Н. Ревёнко (1988), в изолированном помещении с помощью решения задач на"' логическое мышление, поиска чисел по таблице К. К. Платонова, арифметического счета по Э. Крспелину, в условиях дефицита времени при соответствующей заинтересованности больного (фактор мотивации), с порицающими замечаниями и помехами в работе, создаваемыми аппаратом «АИР-2». До начала и на всех трех этапах стресс-нагрузки регистрировали частоту и внд аритмии, кардиоинтервалограмму, реограмму, артериальное давление и ЭКГ. - - 1

10.. Пробу с дозированной физической нагрузкой проводили на велоэргометре. («Элема») методом ступенчато-возрастающей непрерывной нагрузки. Применяли общепринятые критерии оценки и прекращения пробы (В. С. Гасилшг, Б. А. Сидоренко, 1987).

Исследования.по указанным методикам -проводили до, во время пснхоэ!моциональиой и физической нагрузок, а также до начала и в конце лечения лекарственными препаратами.

Изучено действие 15 лекарственных препаратов, а также 13 их комбинаций. Все фармакологические средства подразделялись на 6 групп. .... .

1-я группа — антиаритмические препараты: этацизин. ■■•( 150— 200 мг/сутки), кинилентин (400—600 мг/сутки), обзидан . .(120— 200 мг/сутки), финоптин (120—160 мг/сутки).

2-я группа — антиангинальные препараты: •сустак-форте, (19,2— 25,6 мг/сутки), коринфар (30—60 мг/сутки), обзидан (120— 200 мг/сутки).

3-я группа — активаторы ГАМК-ергической СЛС: ацедипрол (900—1200 мг/сутки), лития оксибутират (1000—1500 мг/сутки), янтарно-кислый натрий (1500—3000 мг/сутки), глутамино'вая кислота (3000—5000 мг/сутки), гидазепам (100—200 мг/сутки), фена-зепам (100—200 мг/сутки).

4-я группа — активатор серотолииергической СЛС—бефол (75— 150 мг/сутки).

5-я группа — активатор опиоидергической СЛС —даларгин (2— 4 мг/сутки).

6-я группа — активатор антиоксидантиой СЛС — дибунол (1600—2000 мг/сутки).

. В связи с тем, что каждый больной получал от 3 до 9 вариантов лечения, число контролируемых исследований превышает количество обследованных пациентов. .. ..

Программа изучения антиаритмических эффектов препаратов, а также их влияния на электрофизиологические свойства проводящей системы сердца, гемодинамику, вегетативную регуляцию ритма,

психоэмоциональный статус, систему пероксидации-антжжсидации липидов предусматривала плацебо-контроль и осуществлялась в условиях простого или двойного слепого исследования. «Плацебо-реакторы» исключались из наблюдения. В случаях появления сомнений в стабильности желудочковой экстрасистолии проводили 48-часовую регистрацию сердечного ритма, в результате которой исключали из исследования больных с выраженной вариабельностью количества экстрасистол в течение суток.

Антиаритмическую эффективность лечения оценивали по результатам СМ ЭКГ, электрофизиологического исследования сердца, тестов с психоэмоциональной и физической »нагрузкой, а также по данным специальных дневников, в которых больными тщательно регистрировались все приступы тахиаритмий. Результат терапии признавался «отличным» при .полной исчезновении экстрасистол или пароксизмов тахиаритмии, «хорошим» — при уменьшении их числа ,на 70% и более, «удовлетворительным»— при уменьшении на 51—69%. За отсутствие эффекта принимались изменения в пределах ±50%. О длительности сохранения антиаритмического эффекта после отмены лечения у больных с ЖЭ судили по результатам иювторных СМ ЭКГ, проводившихся каждые 5—7 дней в течение 1 месяца, у больных пароксизмальными тахиаритмиями — по данным длительного динамического наблюдения.

Результаты исследования обработаны на (персональном компьютере IBM PC (США) с использованием парлого критерия t Стыо-дента. Корреляционный анализ проводили по общепринятым мате-матцтсскгм методам.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ влияния ПЭН «а частоту сердечных аритмий показал, что сгрессорное воздействие вызывало достоверное увеличение числа ЖЭ у 82% больных НЦД и 61°/» ИБС. Наибольший прирост количества экстрасистол у больных НЦД и ИБС, соответственно в 2,6 и 2,8 раза, наблюдался на последнем эта.пе стресс-теста. В группе пациентов с инфарктом миокарда в подостром .периоде увеличение числа ЖЭ оказалось еще выше (+333,8%), что символизировало наименьшую устойчивость этих больных к стрессорным воздействиям.

Аритмогенная реакция «а -ПЭН сопровождалась у 9Г/о больных НЦД появлением или усилением вегетативной симптоматики .в виде кардиалгии, гипергидроза кожи, головокружения, слабости, головной боли и других. В 39,5% случаев ИБС стресс-нагрузка помимо

аритмогсшюго эффекта, проявлялась клинико-электрокардиографи-ческг.мн признаками ишемии миокарда.

При проведении пробы с дозированной физической нагрузкой у всех больных НЦД наблюдалось полное устранение или существеннее (на 85% и более) уменьшение числа экстрасистол, что доказывает их некоронарогепную природу и свидетельствует о регулятор-нем по происхождению характере аритмии у данного контингента пациентов. Напротив, в 64,6% случаев ИБС велоэргометрическая нагрузка вызывала в среднем двукратное учащение ЖЭ, а у 3 больных — пароксизм мерцания предсердий, что ассоциировалось с ишемической реакцией ,на нагрузочный тест (развитие ангинозных болей, горизонтальная депрессия сегмента Б-Т, инверсия зубца Т).

В отличие от здоровых лиц у 68,8% больных ИБС и 57,9% НЦД в ответ на стресс-нагрузку развивались гипокинетические сдвиги гемодинамики, проявлявшиеся в большей мере на заключительном этапе пробы и выражавшиеся в снижении ударного и сердечного индексов (УИ и СИ), росте удельного периферического сосудистого сопротивления (УПС), конечного диастолического давления (КДД), фазовом синдроме гиподинамии миокарда. Кроме того, на фоне ПЭН отмечалось отчетливое усиление исходной симпатикото-нии, мобилизация процессов ПОЛ без адекватного повышения активности антиокислительных ферментов, предупреждающих, как известно, альтерирующее действие перекисей на клеточные мембраны. Степень выявленных стресс-индуцированных нарушений находилась в тесной корреляционной взаимосвязи с выраженностью аритмогенной реакции на ПЭН, которая была наибольшей у лиц со значительными сдвигами кардиогемодинамики, вегетативной регуляции ритма, пероксидации липкдов.

В целом полученные данные указывают на явное снижение толерантности больных с аритмиями к психоэмоциональному стрессу, что может быть обусловлено функциональной слабостью или истощением стресс-лимитирующих систем.

Выявленная сниженная устойчивость больных с НРС к стрес-сорным нагрузкам была тесно связана также с нарушениями психоэмоционального статуса, которые проявлялись у 82% пациентов в виде ипохондрического, тревожно-депрессивного, неврастенического, кардиоф-эбического или .истерического синдромов. При этом установлено, что нарастание степени тяжести эмоционально-личностных расстройств сопровождалось наиболее выраженной аритмогенной реакцией «а стресс-тест, усилением регуляторных симпатических влияний, гипокинетических сдвигов и чрезмерной яероксида-ции липидов в ответ на ПЭН, в совокупности указывавших «а заметное снижение адаптационных возможностей больных с аритмиями сердца. ■ .

Действие антиаригмических it аНтй'ангйнаЛьных^репаратов

Исследование у 48 больных НЦД <и у 56 пациентов с ИБС антиаритмической активности лекарственных средств ¡при желудочковой, экстрасистолии в условиях' стресс-нагрузки выявило некоторые особенности. Так, этацизин и кинидентин у большинства больных. НЦД (65,9 и 73,7% соответственно) не предупреждали аритмоген-ный -эффект ПЭН. В то же время приём обзидана поЭзолял уменьшить количество стресс-индуцированных экстрасистол «а высоте нагрузки (III этап) в среднем в 7,7-рада. Однако ¡полного подавления желудочковой эктопической активности, провоцируемой стресс-тестом, удалось добиться ¡на фоне 'приема обзидана лишь у 6 больных НЦД (18,8%). У больных ИБС наиболее выраженный анти-аритмогенный эффект получен при использовании этацизина .(в 64,6% случаев), в то время как кинилентин и обзидан «подавляли стрссс-индуцированяую "экстрасистолию лишь у 1/3 пациентов.

Таким образом, превентивный антиаритм.ический эффект в условиях стресс-нагрузки проттшоаритмических препаратов, в сравнении с денными, полученными при СМ ЭКГ, менее выражен как у больных НЦД, так и ИБС. . . ...

Исследование влияния антиаритмических средств на гемодина-мическое и-вегетативное обеспечение ПЭН показано усугубление зарегистрированных до лечения гипокинетических сдвигов, фазового синдрома гиподинамии миокарда, усиление симпатикотонии. Особенно рельефно гипокинетический и симпатикотонический ответ в условиях стресс-ш а грузки развивался на фоне фармакотерапии этацизином и кини.дентином у больных НЦД. Обзидан при ПЭН вызывал противоположное этацизину и кинилентину — симпатоли-тическое — действие наиболее выраженное у лиц с НЦД и положительным эффектом лечения аритмии.

При исследовании влияния антиаритмиков и, в частности, этацизина на процессы ПОЛ обнаружено, .что препарат не ¡предупреждал стрес'с-индуцированныйрост в крови продуктов пероксидацни липидов и подавлял активность актиокислительных ферментов, приводившее к повышению1 перекисного гемолиза эритроцитов. Последнее обусловливало снижение устойчивости клеточных мембран к повреждающему действию стресса. Важно, что степень выраженности: наблюдаемых п-ри лечении этацизином сдвигов в системе нероксидаци и — антиоксидации липидов отчетливо коррелировала с увеличением числа экстрасистол ¡в ответ на стресс-нагрузку и была наибольшей у лиц со значительной (рост числа ЖЭ более чем ,на 400%) аригмопенной реакцией (г = +0,774; р<0,05).

Фармакотерапия-индивидуально подобранными (поданным парных ¡велозргометрических нагрузок) антиангинальиыми препарата-

ми (сустак-форте, коринфар, обзидан) у 47 больных ИБС оказывала положительное терапевтическое действие при, физической нагрузке, но не обеспечивала в большинстве случаев (69,7%) достаточный антиаигиналышй и антиаритмогенный эффекты в условиях моделированного психоэмоционального стресса, а также способствовала. усу1ублс.пшо стресс-индуцированных гемодннамиче-скнх расстройств.

Таким образом, большинство изученных антиаритмических и антнангинальных препаратов не обеспечнзаюг достаточный терапевтический эффект при психоэмоциональных нагрузках, не предупреждают етрссс-индуцированпые расстройства гемодинамики, вегетативной регуляции ритма, перекисного окисления липидов и, следовательно, не могут считаться абсолютно надежными средствами защиты сердца от стресса.

Действие активаторов ГАМК-ергической СЛС

Результаты исследования антиаритмической эффективности по данным СМ ЭКГ активаторов ГАМК-ергической системы представлены в таблице. При 'назначении ацедипрола положительный антиаритмическнй эффект получен у 20 из 26 больных (76,9%) НЦД и у 8 из 25 (32%) ИБС, у которых количество желудочковых экстрасистол уменьшалось в среднем на 83,2% и 77% соответственно. Обращало на себя внимание угнетение ацедипролом экстрасистол преимущественно-II градации, в то 'время как у больных с ЖЭ сложных градаций препарат не оказывал алтнарптмичсокое действие.

Повторная стресс-нагрузка на фоне терапии ацедипролом не провоцировала наблюдавшееся до лечения учащение экстрасисто-лиI! у 80,8% больных НЦД ,и 76,9% ИБС. Отмечалось существенное угнетение арктмогенного эффекта стресс-теста, что проявлялось в отсутствии прироста числа экстрасистол на всех этапах пробы.

Лечение ацедипролом не сопровождалось уменьшением количества экстрасистол во время велоэргометрической нагрузки у большинства больных ИБС.

, Фармакопрофилактика пароксизмальной. суправеитри.кулярной тахикардии ацедипролом оказалась эффективной у половины (9 из 18) больных НЦД. Однако в 84,2% сдучаев пароксизмальной мерцательной аритмии на фоне ИБС должного антиаритмического действия не отмечалось. , < •

Лечение желудочковой акстрасистолии оксибутиратом лития поззолило добиться аитиаритмического эффекта у 11 из 18 пациентов (61,1%) с НЦД и у 10 из 16 (62,5%) — с ИБС. Наиболее выра-

Таблица

Влияние активаторов различных стресс-лимитирующих сис1ем на число желудочковых экстрасистол у больных с эффективным лечением (М±т).

Препараты НЦД ИБС

до лечения после лечения л % 1 до лечения иос/е лечения Д "о

Ацедипро 1 (rii=20; 458+52,6 76,9 19,4* -83,2 537+31,8| 634158,1 124+22,4* —77,0

Лития охсибутират (nt-11; п> = 10) 538+54,4 138+24,3* -74,3 171 i-21,9' —77,0

Гидззепам (tu—38; п.,=ЗП 494+12,2 68,9+9,2? -86,1 616+24,1 125.120,7* -79,7

Феназепам (ni=9; п.-,-10) 472111,1 99,0+9,2* -79,0 7624 32,0 576+18,7 190 + 10,3" -75,0

ЯНА (rii —4; п.=3) 512+25,4 240+11,2 -53,1 276 + 14,4 -52,1

ГК (iii—4; л2=3) 468 + 18,4 178+10,5 -62,0 588+20,7 639+52,7 5441:8О,0 170+12,2 —71,1

Бе фол (ni--=18; п^=15) 467+13,1 18 J+10,1* -61,5 262+19,9» -59,0

Даларгин (П1—-5; п2=3) 466+41,0 502 + 17,5 142+11,2 - 68,2 277 + 10,8 -56,3

Диоунол (П -=13: П2—8) Ш+9,9'-1 -62,э| 649+58,1 278 г.20,9* -57,2

Примечание: Д % — процент изменения числа ЖЭ по отношению к показателям до лечения;

* — достоверность различий (р<0,05) показателей до и после лечения; л, — количество больных НЦД с эффективным лечением; п2 — количество больных ИБС с эффективным лечением.

женный эффект препарата отмечался у лиц, с экстрасистолами II градации.

Повторная в конце лечения оксибутиратом лития проба с ПЭИ подтвердила достаточно выраженный антиаритмический эффект препарата. В 15 случаях НЦД (83,3%) и в 12 ИБС (75%) стресс-нагрузка не оказывала существенного аритмогенного действия, которое имело место до лечения. При этом отмечалось полное устранение проаритмического влияния стресс-нагрузки, или ее провоцирующий эффект был значительно (в 3,4 раза) ниже, чем ,до лечения.

Аитиаритмический эффект лития оксибутирата в условиях физической нагрузки оказался меньше, чем при ПЭН и был присущ, 43,8% больных ИБС. ,

У больных ИБС с приступами мерцания предсердий не обнаружен превентивный эффект лития оксибутирата, а у пациентовс пароксизмами суправентрикулярной тахикардии на фоне НЦД он регистрировался лишь в 1/4 случаев.

Лечение экстрасистолии янтарно-кислым натрием (ЯНА) и глу-~ таминовой кислотой (ГК), по данным СМ ЭКГ, сопровождалось развитием положительного антиаритмического эффекта лишь у 1/5 больных (см. таблицу). Исследование влияния препаратов на экстрасистолию, провоцируемую стресс-нагрузкой, показало их более выраженное антиаритмическое действие, чем при суточной ре-, гистрации сердечного ритма. Так, превентивный эффект янтарно-кислого натрия наблюдался у 10 из 17 больных НЦД (58,8%) и у 7 из 12 ИБС (58,3%), у которых идентичная стресс-нагрузка до лечения индуцировала учащение экстрасистолии. Аналогичный эффект глутаминовой кислоты имел место в 11 из 16 случаев НЦД (68,8%) и в 7 из 10 —ИБС (70%).

Повторная дозированная физическая нагрузка после лечения нейроактивными аминокислотами оказывала аналогичный исходному аритмогенный эффект у больных 'ИБС. Антиаритмический эффект препаратов при пароксизмальных нарушениях ритма в большинстве случаев не регистрировался.

Лечение ЖЭ гидазепамом, по данным СМ ЭКГ, оказалось эффективным у 38 из 45 больных (88,4%) НЦД и у 31 из 52 (59,6%) ИБС, у которых наблюдалось уменьшение числа экстрасистол в среднем на 86,1 и 79,7% соответственно (р<0,05). Из них «отличный» результат терапии отмечался в половине случаев, «хороший» и «удовлетворительный» антиаритмогенный эффект регистрировался с одинаковой частотой (30—26%) как при НЦД, так и при ИБС. Важно, что препарат подавлял парную экстрасистолию, аллорит-мию и ранние ЖЭ типа «И» на «Т», что имеет большое практическое значение в свете известных данных о значительном риске развития фибрилляции желудочков при ЖЭ высоких градаций.

Антиаритмический эффект гидазепама при ПЭН у больных НЦД регистрировался в 88,8% случаев, а у лиц с ИБС на фоне стресс^нагрузки превосходил таковой при СМ ЭКГ и отмечался у 81,1% пациентов. Характерно, что проведение повторной, в конце лечения, психоэмоциональной пробы существенно реже и в меньшей степени ¡провоцировало учащение экстрасистолии. Этот эффект препарата закономерно чаще развивался у лиц с выраженной аритм9-генной реакцией на стресс-тест, наблюдавшейся до приема гидазепама.

-. Примечательно, что у 92,5% пациентов с НЦД отмечалось улучшение переносимости нагрузки,.проявлявшееся в редукции вегетативной симптоматики. У 38% больных ИБС с ишемкческой реакцией на стресс-тест,-регистрировавшейся - до лечения, гидазепам предупреждал ангинозные боли, депрессию или элевацию сегмента S-T, инверсию зубца Т. '

Положительный эффект гидаз'спама наблюдался'не только »при стрессорной, ¡но и при физической нагрузке, что проявлялось у 39,2% больных ИБС в подавлении прироста числа экстрасистол в ответ на дозированную мьтшечйую работу. '

Курсовая превентивная терапия гидазепамем при пароксизмаль-ных нарушениях сердечного ритма оказалась успешной у • 19 из 32 больных НЦД с. суправснтрнкулярной тахикардией (59,4%) и у 18 из 34. пациентов ИБС- с приступами мерцания - предсердий (52,9%). ' .....

Изучение антиаритмического действия другого бензодиазепино-вого активатора ГАМК-ергической системы — феназепама позволило также установить у больных НЦД'и ИБС положительный терапевтический, .эффект, v лиц .с расстройствами сердечного ритма как по данным СМ. ЭКГ, так ц нагрузочных . тестов.. Вместе с тем эффективность лечения феназепамом -оказалась несколько меньшей, чем гидазен^мом (см. таблицу). . - -

Таким образом, активаторы ГАМК-ерги-ческой стресс-лимити-рующей системы оказывают антиаритмнческое действие, выраженность которого неодинакова у различных препаратов.

Антиаритмнческое действие активаторов ГАМК-ергическои системы сопряжено с выявленными нами особенностями фармако-динам-ики препаратов и, в частности, их электрофизиологическими, вегегорегулирующими, гемодинамическими, психотропными и анти-оксидантными эффектами. -■-...

Изучение элек'трофйзиологических эффектов лития оксибути-рата показало у большинства больных (61,5%) статистически значимые изменения большинства электрофизиологических параметров, в частности, ' увеличение' СЦ (-|-"16,7%), интервала P-Q (+12,3%), КВВФСУ ( + 19,2%), ЭРП ABC (+9,6%). Корреляционный анализ выявил тесную взаимосвязь между выраженностью динамики этих покйзателей и степенью уменьшения частоты аритмии (т = +0,653 —)-0,781 р<0,01), что указывало на зависимость антиаритмического эффекта препарата от его кардиотропного (электрофизиологического) действия. В пользу данного положения свидетельствовал и тот факт, что у лиц с «отличным» и "«хорошим» эффектами лечения регистрировались наибольшие благоприятные изменения электрофизиологических свойств проводящей системы

Í6

сердца., Ацедипрод но- вцзывдл-достоверных •изменений' основных параметров чреспищсводной элекгрокардиостимуляции.

Особенностью влияния гидазепама -и феназепама на электрофизиологические .параметры явился установленный нами их модулирующий эффект. Так, при исходных значениях КВВФСУ<250мс, ТВ<15» имп./мин.,'ЭРП АВС<280 мс препараты вызывали достоверное их увеличение в среднем «а 22,2—.24,7% у большинства больных с экстрасистолией (89,7%) и парокспзмальными тахнариткия-ми (88,6%). Напротив, при КВВФСУ>450 мс, ТВ>180 ■имп./мин., ЭРП АВС;>3,30 мс..наблюдалось их статистически значимое уменьшение и.приближение к таковым здоровых лиц.

Следовательно, гидазепам и феназепам обладают способностью восстанавливать нарушенное состояние синоатриальной зоны, пред-сердно-желудочковую 'проводимость ш рефрактерность АВ-проводя-щей системы-сердца. Важно, что нормализация электрофизиоло-гичес|сих..параметров . под ...влиянием препаратов коррелировала с

выраженностью антиаритмического эффекта (г =+0,642 --(-0,834;

р<0,01). ........

, При исследовании электрофизи'ологических эффектов гидазепа-ма у 26 больных с воспроизводимыми во время первичной чреспи-щеводной элекгрокардиостимуляции устойчивыми (более 2 минут) пароксизмами установлено, .что препараты достоверно не изменяли средние значения длительности цикла спровоцированной тахикардии, интервала У-А и эффективного рефрактерного периода 'пучка Кента. Однако у всех больных с ^результативным1- лечением супра-вентрикулярной тахикардии „происходило" статистически значимое сужение зоны тахикардии в -среднем -с 51,6±-7,2 до 21,4±2,8 мс (р.<0,05),<что. служит оДн'Дм из критериев эффективности терапии. Об этом свидетельствовало и- наличие корреляционной -связи между степенью сужения эхо-зоны и уменьшения количества приступов (г =+0,682; р<0,05)'. У''больных, страдавших пароксизмами мерцательной аритмии, гидазепам,,и феназецам,.повыш'али -порог индуцирования приступов с 467±65Ддо 531^48,7 имп./мин (р<0,05) и вызывали достоверное сужение зоны уязвимости предсердий с 37,6±3,7 до 12,5^2,1 -мс.

Таким образом, исследование позволило, впервые выявить изменения основных электрофизиологических параметров на фоне лечения активаторами ГАМК-ергической СЛС гидазеиамом • и фе-назепамом. При этом н большинстве случаев отмечалось уменьшение выраженности Нарушений электрофизиологических свойств проводящей системы сердца, регистрировавшихся до лечения, а нередко, их полная нормализация, что ассоциировалось-с развитием более-значимого .антиариталчесКОго эффекта. ^Вероятно, выявленные

1.7

электрофизиологические эффекты .гидазепама и феиазепама могут вносить определенный вклад в реализацию их антиаритмического действия.

.Обнаруженные элекгрофнзиологические эффекты гидазепама и феназепама в значительной степени напоминали описанное в литературе действие антиаритмиков из группы блокаторов кальциевых каналов, в частности, верапамила (финоптина). Вместе с тем изменения электрофизиологических свойств проводящей системы сердца при лечении бензодиазеп<нноЕыми активаторами ГАМК-ергиче-ской СЛС могут- быть обусловлены нормализацией вегетативной регуляции сердечного ритма установленной нами, что, в свою очередь, обеспечивает антиаритмический эффект. В связи с этим для уточнения механизма электрофизиологического и антиаритмического действия гидазепама и феназепама исследовано их влияние в сравнении с финоптином в условиях острого лекарственного теста (ОЛТ) и курсового лечения на фоне фармакологической «денерва-ции» сердца обзиданом и атропином у 54 больных с НРС.

В ОЛТ гидазепам, феназепам и финоптин Еызывали однонаправленные ■ электрофизиологические эффекты (увеличение интервала P-Q, КВВФСУ, ЭРП ABC, снижение уровня ТВ, сужение предсерд-ной эхо-зоны АВ-гахикардии). Вегетативная блокада обзиданом и атропином устраняла выявленное электрофизиологическое действие феназепама и гидазепама. Изолированные электрофизиологические эффекты фармакологической «денервации» сердца и одновременного воздействия бензодиазепинов, обзидана и атропина, достоверно не различались. Следовательно, стабилизирующее влияние феназепама и гидазепама на электрофизиологические параметры и антиаритмический эффект препаратов в ОЛТ обусловлены благоприятными изменениями вегетативного тонуса.

При 'курсовом лечении гидазепа.мом и феназепамом изменения большинства изученных (параметров оказались более выраженными по сравнению с результатами ОЛТ. По данным мониторирования ЭКГ, частота эффективного подавления экстрасистолии бензодиа-зегоинами увеличивалась в 2 раза и более по сравнению с ОЛТ.

Повторное исследование после фармакологической «денервации» в конце курсовой терапии гидазепамом и феназепамом выявило сохранение электрофизиологических эффектов препаратов, идентичных финоптину.

Таким образом, электрофизиологический и антиаритмический эффекты гидазепама и феназепама три курсовой терапии нельзя объяснить только изменениями вегетативного тонуса. По-видимому, в этих случаях имеет место прямой кардиотропный эффект препаратов, возможно связанный с блокадой кальциевых каналов бензо-

диазепинами, что было показано в эксперименте при использовании некоторых агонистов и лигандов бензодиазепииовых рецепторов (М. Mestre et al., 1984; W. Taft, R. De Lorenso, 1984).

Взаимосвязь антиаритмического эффекта, по данным СМ ЭКГ, гидазепама и феназепама была тесно связана с исходным типом вегетативной регуляции сердечного ритма. Наибольшее число больных НЦД с положительным результатом лечения (соответственно 95,5 и 83,3%) и пациентов с ИБС (72,4 и 66,7%) имели симпатико-тонию. Среди этих больных значительную часть составили лица с «отличным» и «хорошим» терапевтическим эффектом. Для нормо-и ваготонического типа вегетативной регуляции было характерно уменьшение числа экстрасистол на 51—69%, что соответствовало-«удовлетворительному» результату лечения. По данным пробы с ПЭН, наиболее часто антиаритмогенный эффект развивался также при симпатикотонии — в 100% случаев НЦД и в 89,7% —ИБС.

Аналогичная, но менее выраженная зависимость имела место и при лечении ацедипролом и оксибутиратом лития, однако, отсутствовала .при использовании янтарно-кислого натрия и глутаминовой кислоты.

Таким образом, антиаритмический и стресс-протективный эфт фекты большинства изученных активаторов ГАМК-ергической СЛС тесно связаны с исходным вегетативным тонусом и проявляются преимущественно у лиц с симпатикотонией. Важно, что данная зависимость присуща как больным с функциональными, так и органическими кардиальньши расстройствами. В свою очередь это-может указывать на точку приложения действия препаратов, которой являются звенья симпатического контроля ритма сердца. Подтверждением предполагаемого их механизма действия служат результаты анализа влияния активаторов ГАМК-ергической системы на ключевые параметры вариационнойшульсограммы, отражают щей в известной степени состояние вегетативной регуляции ритма.

У больных с исходной симпатикотонией 'под влиянием каждого из препаратов отмечалось достоверное уменьшение амплитуды-моды, индекса напряжения, увеличение моды, дисперсии, колеблемости- и вариабельности ритма, которые приближались к величинам параметров, соответствующих .нормотоническому распределению карди.оинтервалов. При исходном ваготоническом типе вегетативной регуляции наблюдалась прямо противоположная реакция на введение 'препаратов, что свидетельствовало об угнетении избыточной парасимпатической активности. Аналогичный вегеторегулирую-щий эффект препаратов регистрировался и в условиях стрессорнои нагрузки, что коррелировало с выраженностью, антиаритмогенного' действия активаторов. ГАМК-ергической системы. (г=+0.532~;

+0,711; р<0,05). Следует- отметить, что у эффективно леченых больных описанные закономерности проявлялись с наибольшей отчетливостью,,но отсутствовали в. случаях неэффективной терапии.

Исследование влияния различных активаторов ГАМК-ергиче-ской СЛС на гемодинамику выявило их неоднонаправленные эффекты. Ацедйпрол в покое у 76,9% больных НЦД'и 64,7% ИБС повышал УИ, снижал УПС и КДД, вызывал гипердинамическую перестройку фазовой структуры систолы левого желудочка, особенно на фоне гипокинетического типа гемоцйркуляции. Яигарно-кислый ¡(атрий и глутаминовая кислота оказывали также положительный инотропный эффект у больных с аритмиями сердца ишемического и неишемического генеза, наиболее выраженный при гипо- и.эуки-иетическом типах гемодинамики. ...,,'

Лития оксибутират, гидазепам и феназепам вызывали в целом по.группам■• противоположные, гемодинамические сдвиги, проявлявшиеся в основном при гиперкинетическом варианте кровообращения.

Результаты исследования влияния, активаторов ГАМК-ергиче-ской СЛС на гемодинамическое обеспечение стресс-нагрузки показало, что препараты подавляли гиподинамическую реакцию на ПЭН, выявленную до лечения, предупреждая снижение УИ, СИ и рост УПС и КДД у большинства больных НЦД (71,4%) и ИБС (60,7%). - , .......

Полученные данные, могут указывать на модулирующее действие активаторов ГАМК-ергической СЛС .на гемодинамику, особенно отчетливо проявлявшееся н'ри стрессорн'ой нагрузке.

Анализ психотропного эффекта активаторов ГАМК-ергической системы, ло данным тестирования по ММР1 и результатам клинических наблюдений, показал, что ацедйпрол улучшает психоэмоциональный'статус при неврастеническом синдроме, лития оксибутират, гидазепам и феназепам — при ипохондрическом, тревожно-депрессивном и кардиофобическом. При этом обнаружена четкая зависимость: наибольшие положительные сдвиги в психоэмоциональном статусе зарегистрированы у больных с высоким антиаритмическим эффектом препаратов, особенно по данным 'пробы с ПЭН. Причем степень снижения-по шкалам профиля ММР1 (1, 2, 3 и 7 шкалы) отчетливо коррелировала с выраженностью уменьшения числа желудочковых'"экстр а систол "и ' пароксизмов' тахиаритмии (г:= +0,591 — + 0,812; р< 0,05). В случаях неэффективного лечения статистически значимой корреляционной связи обнаружено не было. ~

: В условиях'ПЭН после леч'ения* активаторами ГАМК-системы (гидазепам, феназепам, лития оксибутират) наблюдалось угнете: л и е. стресс-индуцированной мобилизации ПОЛ и активизации анти-

окислительных ферментов, а также подавление исходно усиленного' перекисною гемолиза эритроцнтарных мел^ран. Эти изменения в системе пероксидации— антиоксидации липидов регистрировались, преимущественно у больных с положительным результатом лечения, á также у лиц с исходной симпатикотонической реакцией на стресс-нагрузку, что подтверждалось данными корреляционного-анализа. ' .

В целом полученные данные свидетельствуют, что активаторы ГАМК-ергичеекой СЛС оказывают многостороннее действие на различные системы организма, вызывая в большинстве случаев благоприятные терапевтические эффекты, в том числе антиаритмический и стресс-Яротекгивный.

Действие активатора серотонинергической СЛС бефола

Согласно результатам суточного мониторирования антиаритмический эффект бефола проявлялся у 18 из 30 (60%) больных НЦД и у 15 из 38 (39,5%) ИБС уменьшением числа экстрасистол в среднем на 61,5. и .59% соответственно (см. таблицу). Обращала на себя внимаете наибольшая частота развития эффекта у лнц с ЖЭ П градации (80%), в то время -как при III градации аитиаритмиче-скос действие препарата имело место лишь у половины обследо-врниых, а при экетрасистолии высоких градации результат лечения был отрицательным.

В условиях моделированного ПЭИ аропарат с одинаковой частотой предупреждал рост числа экстрасистол в ответ на стресс-нагрузку «ак у больных НЦД (в 73,3% случаев), так и ИБС (в 71,1% случаев). Проведение пробы с дозированной физической нагрузкой в конце курса лечения бефолои у больных ИБС приводило к увеличению количества экстрасистол у такого же числа пациентов, как и до фармакотерапии.

Использование бефола при пароксизмальных расстройствах сердечного ритма способствовало уреженшо .приступов суправент-рикулярной тахикардии у 61,9% больных НЦД и у 50% ИБС с пароксизмами мерцания предсердий. Этот эффект препарата сопровождался сокращением продолжительности пароксизмов в среднем в 3,3 и 2,7 раза соответственно и увеличением беслриступного периода до 2—3 месяцев.

Исследование влияния активатора серотонинергической СЛС бефола на основные электрофизиологические 'параметры выявило их изменения, характер и выраженность которых находились в тесной взаимосвязи с исходным состоянием ¡проводящей системы сердца. Так, в случаях исходно уменьшенных показателей КВВФСУ (<250 мс), ТВ '(<150 имп./мин.), ЭРП ABC (<280 мс) бефол у

¡большинства больных их увеличивал в среднем на 19,8, 17,3, 11,4% соответственно (р<0,05). Напротив, при КВВФСУ>450 мс, ТВ > 180 :имп./мпн., ЭРП АБС>330 мс отмечалось уменьшение значений параметров и приближение их к таковым здоровых лиц. Наиболее наглядно модулирующее действие бефола проявлялось у больных с «отличным» и «хорошим» результатами антарктической терапии независимо от этиологии НРС, что подтверждалось .данными корреляционного анализа (г= +0,625--1-0,714; р<0,05).

- Таким образом, фармакотерапия бефолом обеспечивала заметное улучшение или нормализацию исходно нарушенных электрофизиологических свойств 'Проводящей системы сердца, что было сопряжено с эффективным подавлением аритмий как у больных с функциональной, так и органической кардиальной патологией, и в свою очередь позволяет предположить определенную зависимость анти-аритмйческого действия препарата от его электрофизиологических эффектов.

Исследование взаимосвязи антиаритыического действия бефола, по данным СМ ЭКГ, с типом вегетативной регуляции показало, что у больных НЦД и ИБС наиболее часто положительный эффект развивался в случаях исходной ваготонии (в 77,8 и 62,1% соответственно). Этим больным была присуща и наибольшая степень уменьшения числа экстрасистол — в среднем на 84,3%. Антиаритмический эффект бефола при симпатикотонлческом и нормотоническом распределении кардиоинтервалов отмечался в 1,5—2 раза реже. Аналогичная зависимость имела место и в условиях стрессорной нагрузки.

Бефол отчетливо подавлял чрезмерную ваго- и гиперслмпатико-тонию как в покое, так и ео время стресс-нагрузки. При этом выявлялась тесная положительная корреляционная связь между выраженностью вегеторегулирукщего и аитиаритмического эффектов препарата (г = + 0,644--(-0,728; р<0,05). В ажио, что эта зависимость проявлялась как при функциональных, так и при органических кардиальных расстройствах и в большей степени была присуща больным с исходным ваготоническим характером распределения кардиоинтервалов.

Гемодинамическое действие бефола зависело от исходного типа кровообращения. Так, у больных с гипокинетическим вариантом гемоциркуляции отмечалось более выраженное по сравнению с ■показателями в целом по группе повышение УИ — на 23,8%-при НЦД и на'32,7% при ИБС, СИ —соответственно на 21,7 и 28,3%, а также снижение УПС — на 24,4 и 33,9%, КДД — на 18,1 и 14,8% (р < 0,05). При гиперкинетическом типе гемодинамики регистрировалась противоположная динамика указанных -параметров. Такой.эф-

фект препарата следует рассматривать как модулирующий и ;:озго-ляющий обеспечить Солее выгодное в физиологическом отношении функционирование аппарата кровообращения. Подтверждением данного положения является и тот факт, что бефол у большинства больных НЦД (78,4%) и ИБС (67,3%) предотвращал стрессоген-ное снижение УИ, СИ, рост УПС и КДД, имевшие место до лечения.

Активатор серотошшергнческой СЛС улучшал психоэмоциональный статус у больных с тревожно-депрессивным и ипохондрическим синдромами независимо от этиологии аритмии. Благоприятный пси-хокорригирующий эффект ^препарата был сопряжен с его антиаритмическим действием, что коррелировало с выраженностью положительной динамики профиля ММР1.

При 'исследовании влияния бефола на систему ПОЛ у больных НЦД и ИБС с эффективным лечением регистрировались благоприятные сдвиги в соотношении 'пероксидации лигтидов и антиокислительной активности крови, проявлявшиеся в уменьшении* содержания продуктов ПОЛ от 18,9 до 19,2% (р<0,05), возрастании уровня демпфирующих ферментов от 8,3 до 23,8% (р<0,05) и сопровождавшиеся статистически значимым снижением перекисно-го гемолиза эритроцитов в среднем на 24,5%. Аналогичная зависимость установлена у этих больных и в условиях моделированной стресс-нагрузки, при которой после лечения бефолом наблюдалось менее выраженное нарастание пероксидационных процессов в среднем на 15,2—18,5% (р<0,05), а также увеличение перекисной резистентности мембран эритроцитов на 23,4% (р<0,05) и предупреждение стрессорной депрессии антиокислительной активности.

Действие активатора опиоидергической СЛС даларгииа

Даларггн. по данным СМ ЭКГ, оказывал слабый антиаритмический эффект у больных НЦД и ИБС. Однако препарат предупреждал индуцированную стрессорной нагрузкой экстрасистолию у 12' из 21 пациента с НЦД (57,1%) и у половины (40 из 20) с ИБС. Угнетение лроаритмичеокого эффекта стресс-нагрузки при использовании агониста огтиат,пых рецепторов реализуется лишь на фоне исходного усиления симпатической активности, являющейся, как известно, важным фактором аритмогенеза. Исходя из этого нельзя исключить, что проявление определенного положительного терапевтического эффекта даларгина во время ПЭН связано с уменьшением с-импатикотонии. Данное положение подтверждалось' результатами исследования влияния даларгина на вегетативную регуляцию,' согласно -которым выявлено умеренное снижение адренерги-ческой активности. Вместе с тем степень симпатолитического действия даларгина менее выражена, чем активаторов ГАМК-ергиче-

ской и серотонинсргическсй СЛС, что может объяснять его более •низкий антиаритмпческнй эффект. Об этом свидетельствуют и полученные данные об отсутствии изменения частоты аритмии у больных с исходной пормо- и ваготонией, при которых динамики показателей вариационной пульсограммы под влиянием даларгина не отмечалось. В целом это указывает на сравнительно более ' узкий спектр фармакологической активности препарата, ограниченный только умеренным симпагиколитическим действием в отличие ог активаторов ГАМ.К- и серотонинергической СЛС, оказывавших модулирующее влияние на вегетативную регуляцию сердечного ритма.

При дозированной физической нагрузке, проводимой после лечения даларгином, у больных ИБС число желудочковых экстрасистол и частота развития ишемической реакции не изменялись, что позволяет считать препарат как неэффективный,в плане предупреждения аритмии на фоне спровоцированной ишемии миокарда.

Лечение активатором опиоидергической системы больных с па-роксизмальными тахиаритмиями не выявило превентивного антиаритмического действия препарата.

Таким образом, спектр антиаритмической активности даларгина ограничивается больными с желудочковой экстрасистолией, индуцированной стрессорной нагрузкой, и не охватывает пациентов с пароксизмальными расстройствами сердечного ритма, а также с желудочковой эктопией ишемического генеза.

Даларгин не оказывал значимого действия на основные электрофизиологические параметры у большинства (88,4%) пациентов, что исключает способность препарата непосредственно влиять на проводящую систему сердца. '

При изучении действия даларгина на гемодинамическое обеспечение ПЭН выявлен умеренный корригирующий эффект препарата, проявлявшийся в предупреждении чрезмерного снижения УИ, СИ, роста УПС и КДД, имевшие место до лечения у больных с гипокинетической реакцией па стресс-тест.

Даларгин оказывал психотропное действие у лиц с ипохондрическими расстройствами, вызывая их уменьшение и улучшая психический статус, что ассоциировалось с антиаритмическим эффектом на фоне ПЭН. Даларгин практически не влиял на процессы переокисления липидов и антиоксидантный статус больных с аритмиями различного генеза.

Действие активатора антиоксидантной СЛС дибунола

Дибунол оказывал антиаритмический эффект у больных НЦД и ИБС как с желудочковой экстрасистолией, так и наджелудочко-выми пароксизмальными расстройствами сердечного ритма. Однако

эффективность -лечения препаратом выражена слабо и имеет место-лишь у половины пациентов (см. таблицу). Важно, что дибунол успешно предупреждал стре-сс-иидуцированную аритмию на фоне функциональной- (61,9%) и органической (52,6%) кардиалыюй патологии.

Наиболее часто терапевтическое действие дибунол а проявлялось на фоне симпатнкотонического характера распределения кардиоин-тервалов. В этих случаях у 70% больных НЦД и у 55,6% ИБС отмечалось достоверное уменьшение числа экстрасистол в среднем на 73,2 и 64,7% соответственно, а также угнетение аритмогенной реакции на стресс-нагрузку. Очевидно, антиаритмическое действие антиоксиданта детерминировано подавлением чрезмерной мобилизации перекисного окисления лкпидов, вызываемой, как известно, активацией симиато-адреналовон стресс-реализующей системы.

Дибунол существенно не влиял на'большинство электрофизиологических параметров. Вместе с тем на фоне терапии препаратом регистрировалось достоверное'увеличение КВВФСУ и ЭРП ABC в среднем на 17,3 и 15,8% соответственно. Важно, что эти сдвиги коррелировали с положительными результатами лечения аритмии. Параллельно увеличению КВВФСУ и ЭРП ABC на фоне терапии дибунолом происходило достоверное- снижение точки Венкебаха АВ-узла, которое оказалось наибольшим у больных с эффективным лечением суправентрикулярной тахикардии.

Дибунол в покое и при физической нагрузке существенно неизменял состояние гемодинамики у -больных с аритмиями сердца. В то же время в условиях-стресс-нагрузки препарат умеренно предупреждал нарастание гипокинетических сдвигов при проведении пробы.

Терапия дибунолом вызывала благоприятные изменения психоэмоционального статуса только при неврастеническом синдроме,, которые были сопряжены с антиаритмическим эффектом.

Дибунол у больных ПЦД и ИБС оказывал отчетливый антиок-сидантный эффект, проявлявшийся повышением активности ферментов, -снижением содержания продуктов шереокислечия и повышением резистентности эритроцитарных мембран к воздействию-перекиси водорода. Нормализация антиоксидантного статуса и угнетение ПОЛ на фоне терапии активатором антиоксидантной системы дибунолом закономерно были отчетливее, чем при использовании стимуляторов других стресс-лимитирующих систем.

Благоприятные сдвиги в системе ПОЛ при лечении препаратом выявлены также в условиях стрессорной нагрузки, что отчетливо проявлялось в заметном подавлении прооксидантного действия стресса, имевшего место до лечения. Наиболее существенно уменьшался уровень продуктов липолереокисления и восстанавливалось.

-состояние клеточных мембран у больных с положительным эффектом лечения, что подтверждалось данными корреляционного анализа и доказывало достаточно высокую значимость нормализации антиоксидантного статуса ,в обеспечении эффективной антиаритмической фармакотерапии. Обнаруженная сопряженность антиоксидантного и антиаригмического эффектов дибунола свидетельствует о важной роли нарушений процесса пероксидации липидов в развитии НРС, а также о возможности эффективно подавлять аритмии, в том числе, вызываемые стрессорным воздействием, путем мобилизации демпфирующих антиокислительных ферментов и ограничения повреждающего влияния 'продуктов ПОЛ на клеточные мембраны.

Комбинированная фармакотерапия аритмий с использованием активаторов СЛС

Комбинированная терапия антиаритмическими .препаратами и активаторами стресс-лимитирующих систем проводилась у 67 больных НЦД и 79 пациентов с ИБС.

При совместном назначении этацизина с гидазепамом или бе-фолом наблюдалось достоверное повышение, по сравнению с ионотерапией, эффективности лечения больных 'ИБС с желудочковой зкстрасистолиеи и с пароксизм а льной мерцательной аритмией, отчетливо проявлявшееся как по данным СМ ЭКГ, так и нагрузочных тестов. У пациентов с НЦД результативность лечения не отличалась от таковой, достигнутой при использовании гидазепама или бефола.

Гидазепам и бефол модифицировали электрофизиологичеекке, вегетотропные и гемодинамические эффекты этацизина, что проявлялось в подавлении избыточного отрицательного дромотропного, симпатикотоннческого и гипокинетического действия антнаритмика. При этом частота развития АВ-блокады уменьшалась у 37,6% больных, получавших этацизин и гидазепам, и у 74,6%—этацизин и бефол. Важ'но, что при комбинированном лечении удалось снизить дозы каждого из использованных препаратов в среднем в 1,5—2 раза без ущерба для терапевтического эффекта.

Применение янгарно-кислого натрия и глутаминовой кислоты с этацизином или кинилентином повышало эффективность лечения аритмии преимущественно у больных ИБС, как в условиях стрес-соркой и физической нагрузок, так и по данным СМ ЭКГ. Причем нейроактивные аминокислоты уменьшали гиподинамическое действие антиар.итмиков, особенно у лиц >с недостаточностью кровообращения 1—II стадии.

Повышение эффективности лечемия аритмий при комбинации этацизина с даларгином проявлялось лишь ;в условиях стрессорной

нагрузки и сопровождалось умеренным уменьшением отрицательного икотропного действия антиаритмика.

Совместное использование этацизина с антиоксидалтом дибуно-лом позволило повысить результативность лечения желудочковой экстрасистолии и ■пароксиз.мальных тахиаритмий преимущественно у больных ИБС и более выражено во ¡время стрессорной нагрузки. Усиление антиаритмического эффекта ассоциировалось с корригирующим действием дибунола на неблагоприятный (ингибирование антиокислительной активности) эффект этацизина.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что повышение эффективности фармакотерапии аритмий при совместном использовании антиа*ритмиков (этацизина, кинилентина) н активаторов ГАМК-ергической, серотошшергической, опиоидерги-ческой и антиоксидантной СЛС имеет место у больных ИБС и особенно отчетливо проявляется при стрессорной нагрузке. Это позволяет считать вполне обоснованным применение данного варианта лечения в кардиологической клинике у лиц с аритмиями на фоне органической кардиальной патологии. Незначительные отличия в результатах моно- и комбинированной терапии приНЦД заставляют усомниться в целесообразности совместного применения истинных антиаритмиков и активаторов СЛС у данного контингента пациентов.

Изучение эффективности лечения аритмий комбинациями активаторов различных СЛС у 62 болыных НЦД н 53 ИБС показало, что совместное применение гидазепама с бефолом, даларгина с гидазепамом или бефолом, дибунола с гидазепамом или 'бефолом не повышало в целом по группам антиаритмический эффект лечения, который соответствовал таковому при монотерапии одним из наиболее эффективных для конкретного больного препаратов. Вместе с тем в случаях недостаточного эффекта одного из активаторов СЛС отмечалось потенциирование его антиаритмического действия, особенно в условиях стресс-на грузки.

Проведенное исследование и полученные результаты позволили определить критерии отбора больных, разработать тактику стресс-лимитирующей фармакотерапии нарушений сердечного ритма и алгоритмы выбора наиболее эффективного препарата. На основе выделенных нами маркеров эффективности антиаритмического лечения активаторами СЛС возможен индивидуализированный выбор препаратов для конкретного больного, страдающего той или иной формой аритмии.

В целом установленная нами достаточно высокая эффективность стресс-лимитирующей фармакотерапии, ее безопасность и большое число благоприятных кардиальных'И экстракардиальных эффектов могут свидетельствовать в пользу перспективности этого

нового .направления клдничсскцй кардиологии для. решения проблемы лечёния аритмий сердца., •

ВЫВОДЫ

1. Фармакологические активаторы стресс-лимитирующих систем обладают, способностью предупреждать и устранять нарушения сердечного ритма преимущественно у больных НЦД и несколько -в меньшей степени у 'пациентов с ИБС. Антиаритмическлй эффект активаторов -различных стресс-лимитирующих систем — ГАМК-ергической, серотонинергической, опиоидергической и антиоксидант-ной — 'неоднозначен и.более выражение проявляется при психо: эмоциональном стрессе. . ■ .

2. Фармакологические активаторы ГАМК-ергической стресс-ли-митнрующей системы ацедипрол, лития океибутират, гидазепам и феназепам, по данным'суточного монигорирования ЭКГ, оказывают антиаритмический эффект при желудочковой экстрасистолии как у больных НЦД,* так и ИБС. При пароксизмальных расстройствах сердечного ритма антиаритмическое действие препаратов наиболее выражено при лечении гидазепамом и феназепамом и отмечается более чем у половины больных.

3. Антиаритмический эффект активаторов ГАМК-ергической системы особенно отчетливо ■ проявляется у лиц с существенной до лечения аритмогенной реакцией на стрессорную нагрузку, с исходной симпатикотонией, а также с выраженными психоэмоциональными расстройствами. Эффективное ■ лечение препаратами этой группы сопровождается редукцией избыточной симпатической активности, ипохондрической, тревожно-депрессивной, кардиофобиче-ской и неврастенической симптоматики. Это свидетельствует о взаимосвязи антиаритмического действия препаратов с угнетением чрезмерных адренергических влияний на ритм сердца и улучшением психоэмоционального статуса.

4. Гидазепам, феназепам и лития океибутират, по данным чрес-пищеводной электрокардиостимуляции, устраняют нарушения электрофизиологических свойств проводящей системы сердца, способствуя приближению основных параметров рефрактерности и проводимости к средним значениям, здоровых лиц. При длительном (1,5— 2,5 месяца) курсовом лечении гидазепамом или феназепамом электрофизиологические эффекты препаратов не устраняются фармакологической «денервацией» сердца обзиданом и атропином. Это -свидетельствует, что антиаритмический эффект активаторов ГАМК-ергической стресс-лимитирующей системы в определенной степени детерминируется их прямым кардиотропным действием.

5. Ацедипрол и лития оксибутират .нивелируют стресс-индуциро-ванньге гипокинетические сдвиги гемодинамики, гидазепам и фена^ зекам оказывают модулирующее действие на гемодинамику, предупреждая гипокинетическую или избыточную гиперкинетическую ответную реакцию на стресс-тест. Активаторы ГАМК-ергической стресс-лимитирующей системы улучшают вегетативное обеспечение деятельности у больных с аритмиями в условиях психоэмоционального напряжения и, в целом, повышают толерантность к стрессор-лым нагрузкам.

6. Антнаритмический эффект активатора серотонинергической стресс-лимитирующей системы бефола развивается в условиях стрессор'ной нагрузки у 2/3 больных НЦД и ИБС. В отличие от активаторов ГАМК-е'ргической системы бефол оказывает наилучший эффект у пациентов с исходной вагото.нией и тревожно-депрессивным синдромом, что ассоциируется" с нормализацией вегетативного тонуса и психоэмоционального статуса.

7. Выраженность антиаритмического эффекта'бефола коррелирует с его 'положительным влиянием та электрофизиологические свойства проводящей системы сердца и наиболее отчетливо проявляется при исходном замедлении атриовентрнкулпрной проводимости и увеличении рефрактерности.

8. Активатор опиоидергической стресс-лимитирующей системы даларгин, по данным суточного мониторирования ЭКГ, оказывает слабое терапевтическое действие. В условиях стрессорной нагрузки антнаритмический эффект препарата развивается у половины больных с желудочковой экстрасистолией преимущественно на фоне исходной симпатикогонии. ' . . .

9. Антиаритмическое действие активатора локальной антиокси-дантной стресс-лимитирующей системы дибунола выявляется во время стрессорной нагрузки более чем у половины больных НЦД и ИБС, что сопряжено с уменьшением активности перекис.чого окисления ликидов н ростом антиокислительных ферментов под влиянием препарата.

10. В отличие от большинства изученных активаторов стресс-ли-митирующих систем терапевтический эффект антиаритмических и антнангинальных препаратов во время стрессорной нагрузки менее выражен. Это делает актуальным разработку комбинированного применения традиционных антиаритмических средств с активаторами стрссс-лимитпрующих систем. . .

11. Совместное использование антиаритмика этацизина с активаторами стресс-лимигирующих систем обеспечивает более выраженную, чем монотерапия, эффективность лечения больных ИБС л позволяет уменьшить дозы 'препаратов в 1,5—2 раза без ущерба для терапевтического эффекта. Применение комбинаций антиарит- ■

мнческих препаратов с активаторами егресс-лимитирующих систем у больных НЦД не (Повышает эффект лечения, что свидетельствует о кецелессс-бразнсети использования данного варианта терапии при функциональных «ардиальных расстройствах.

12. Активаторы ГАМК-ергической и серотонинергической систем модифицируют кардиальные и экстракардиальные эффекты анти-аритмиков, предупреждая их неблагоприятное влияние на гемоди-намическое и вегетативное обеспечение стрессорной нагрузки, нивелируя чрезмерное отрицательное дромотропное действие и уменьшая частоту развития АВ-блокады у больных, получавших этаци-зин. Дибунол корригирует угнетающее действие этацизина на антиокислительную активность крови, что наиболее отчетливо проявляется в условиях стрессорной нагрузки.

13. Совместное назначение активаторов различных СЛС у больных НЦД и ИБС не превышает в целом по группам эффект лечения аритмии и не изменяет характер гемодинамического и вегетотроп-ного действия каждого из препаратов. Однако в случаях недостаточного эффекта одного из препаратов отмечается потенциирование антиаритмического эффекта особенно при стрессорной нагрузке.

14. Стресс-лимитирующая фармакотерапия повышает толерантность больных с аритмиями различного генеза к стрессорным нагрузкам, эффективно подавляет и предупреждает расстройства сердечного ритма, оказывает модулирующее действие на электрофизиологические свойства проводящей системы сердца, вегетативную регуляцию ритма, гемодинамику, психоэмоциональный статус, перекисное окисление липидов, нивелирует неблагоприятные эффекты традиционных антиаритмических препаратов. Новый подход к лечению аритмий, основанный на фармакологической активации стресс-лимитирующих систем организма, является перспективным направлением клинической кардиологии в борьбе с нарушениями ритма сердца.

Практические рекомендации

1. Для выяснения толерантности к стрессу больных с НРС целесообразно проведение пробы с психоэмоциональным напряжением. Простота, доступность и высокая информативность теста позволяют ■определить контингент больных, чувствительных к стрессорным воздействиям, и дает возможность выделить группу лиц со стресс-инд.уцйрованными аритмиями.

2. Больным с НРС и низкой толерантностью к эмоциональным нагрузкам показано проведение стресс-лимитирующей фармакотерапии. В случаях недостаточной эффективности лечения больных

ИБС известными антиаритмиками показано их применение в 'комбинации с одним из активаторов СЛС.

3. Для выбора наиболее оптимального фармакологического активатора СЛС можно использовать установленные критерии отбора Зольных и разработанные алгоритмы, основанные на разной анти-аритмнчеекой эффективности препаратов при различной аритмоген-:юй реакции на стресс-,нагрузку, определенном виде психовегетативных расстройств, с учетом особенностей состояния проводящей системы сердца. Сочетание нескольких .предикторов эффективности печения установленных у конкретного больного, позволяет с высокой степенью достоверности прогнозировать результативность :тре-сс-лимитиругощей фармакотерапии и обеспечивает в целом ин-тивидуализированный подход к коррекции нарушенной электриче-:кой стабильности ритма.

4. Стресс-лимитирующую терапию НРС предпочтительно начитать с назначения активаторов ГАМК-ергической системы (гидазе-там, феназепам), как наиболее эффективных при выраженной арит-«огенной реакции на 'Психоэмоциональную нагрузку, исходной сим-татикотонии, ипохондрическом и тревожно-депрессивном синдромах. В случаях исходной ваготонии и трегожно-депрессивных рас-:тройсгв желательно применение активатора серотонинергической СЛС бефола.

5. У больных с исходно измененными показателями чреспище-зодной электрокардиостимуляции — КВВФСУ (<250 или >450 мс), ГВ (<150 или >180 имп./мин.), ЭРП ABC (<280 или >330 мс) щиболее эффективными 'Средствами лечения аритмий являются ги-тазепам, феназепам и бефол. При недостаточной эффективности од-юго из активаторов СЛС рекомендуется осуществлять комбинированную стресс-лимитирующую терапию. В этих случаях предпочтете следует отдавать активаторам ГАМК-ергической (гидазепам, феназепам) и серотонинергической СЛС (бефол), а также анти-жеидантам (дибунол).

6. Более высокая по сравнению с монотерапией эффективность течения аритмий при совместном использовании традиционного штиаритмика этацизина и активаторов СЛС позволяет рекомендо-?ать данный вариант фармакотерапии для 'клинического примене-1ия больным ИБС, что также.дает .возможность снизить в 1,5— I раза дозы лекарственных средств, уменьшить частоту и риск )азвития их побочных реакций, обеспечить длительную эффективен) и безопасную профилактику аритмий сердца. Больным НЦД : НРС не требуется комбинированная терапия собственно антиарит-лическими препаратами с активаторами СЛС. В этих случаях адек-$атный антиаритмический эффект может быть получен -на фоне триема одного из активаторов СЛС -или их комбинации.

СПИСОК РЛБОТ, ОПУБЛИК-ОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Скнбицкий В. В. Антиаритмические и кардиогемодинамнческие эффекты ли ия'-оксибуТирата у больных с нарушением ритма сердца //Тез. докл. Всесоюз. симпсз. «Коррекция острых невротических состоянии с помощью оксибутирата ■лития». Таллинн, 1983.— С. 60—63. . •.,

2. Г а л е н'к о-Я р о ш е в с к и й П. А., Петрова Т. Р., Тихонов А. В., Ски,1п;квп В. В., Покровский М. В. Антиаритмические и кардиогемодй-1 ахпческт эффекты липы оксибутирата в эксперименте н клинике /'/Новые дан-гые пофармаколеппгп клиническому применению солей лития. М., 1984.— С. 74—85.

3. Петрова Т. Р., С к н б и ц к и й В. В,, Григорьев Г. И. и др. Клинико-гемзди ;г}м»чсскио и гсмосгазиологнчесрие эффекты .лития оксибутирата у больных, с I ар} 1'1с::ням[[ ритма сердца //Фармакотерапп'я аритмий. Краснодар, 1984.— С. 26—26. - ■ ■ -

4. С и н б и. цк ни В. В., Ф л о р ц в с.к а.я А'. .10, Психовегетатлвлые и соматические взаимоотношения у больных с нарушениями ритма сердца. //Фармакотерапия аритмии. Краснодар, 1984..— С. 17—26. ,

5. Петрова Т. Р., С к и б и цки й В. В. К.тинико-гемодииамнческие эффекты психотропных препаратов и психосоматические взаимоотношения при нарушениях ритма сердца //Гер. арх,—.1986.— № П.— С. 97—101.

6. Г а л е н к о-Я р о ш е в с к и и П. А., Покровский М. В., С к и б и цк н ц,3:, В. Кардиотропные эффекты, солен лития в эксперименте и клинике //Фар-макол. и токепкдл.— 19?6.— Л"» 5,— С. 63—67.,.

7. Петрова Т. Р., С к и б и ц к и й В. В. .Григорьев Г. И. и др. Опыт клинического использовачн'я лития оксибутнрат'а V больных с нарушениями ритма сердца //Тер. арх,— 1987,— № 6,— С. 115—119. '

8. Петрова Т. Р., Скнбицкий В. В. Арнтмогснный и гс.модннамический эффекты'моделпровапиой сгресс-нагрузки у больных ниемнческоп болезнью сердца //Тез. докл. VI Всесоюз. съезда терапевтов. Горький, 1989.— С. 100—101.

9. .'С (с и б, (1 ц к и й В. В., Петрова Т. Р., Татарки и А. П. Изменение кардпогемод'инамики у здоровых и больных нейроцнркуляхорной дистонней, ише-мнческой болезнью сердца при моделированном психоэмоциональном напряжении //М„ 1989,— Депон. в ВИНИТИ 09.03.89, ЛЬ 17250,— 14 с.

10. Скнбицкий В. В. Результаты и перспективы использования пробы с психоэмоциональной нагрузкой в исследовании фармакодинамики кардиотропных лекарственных средств //Тез. докл. междунар. конф. по клинической фармакологии.,'Волгоград, 1990,— С. 121.

11. Петрова Т. Р., Скнбицкий В. В. Сравнительные ацтнарптмнческне и стресс-протектизныс эффекты гндазспаяа л згацизина у больных с нарушениями ритма сердца //Тез. докл. междунар. конф. по клинической фармакологи:!. Волгйград, 1990.— С. 103—104. '

12.'С к и б п ц к и й В. В. Сравнительные гемодинамические эффекты моделированной стресс-нагрузки у больных с органической и функциональной карднальной патологией и - фармакологическая коррекция //Актуальные вопросы-диагностики и лечения неотложных состояний в терапии, хирургии н педиатрии. Краснодар, 1990 — Т. 2.— С. 40—44. '

13. С к и б и ц к и й В. В., Канорский С. Г. Сравнительные электрофлзио-логические, антиаритмические и кардиогемодинамнческие эффекты этацизина и гндазспама у больных с нарушениями ритма сердца //'Актуальные вопросы диагностики—и -лечения неотложных состоянии в т,еранни, хирургии и педиатрии.— Краснодар, 1990,— Т. 2,— .С. 22—25.

14. С к и б и ц к и й В. В., Ч и п и з у б о в Ю. К., Андрющенко Т. 3. Влияние психоэмоционального стресса на процессы "липопереокйсления й аитиоксидант-ную активность крови у больных .с нарушениями ритма сердца //Актуальные во-

иросы диагностики и лечения, неотложных состояний в терапии, хирургии if'ne-диатрии.— Краснодар, 1990,— Т. 2,— С. 47—50.

; 15. П е т р о в а Т. Р., С к н б и ц к н й В. И, Нойые возможности использования ироСы с 'психоэмоциональной нагрузкой в оптимизации реабилитации больных инфарктом миокарда //Тез. докл. рсспубл. конф. Уфа, 1990.— С. 49—50.

16. Покровский В. M., А буш кс вич В. Г., Дашковский А. И., Д я к И. A., M а к у х н'н В.' В!, П о х о ч ь к о А. Г., С к и б и ц к п п В. В., Т а т у л ь-яи В! А., Шапиро'С. В. Сердечно-дыхательный синхронизм как способ выявления поцнкловой регуляции ритма сердца центральной нервной системой //Фи-зиолегнч. жури, СССР'— 1990,— № 10,— С. 1340—1345. '

17. П о к'р о в с к н ii В. М„ Абуш.ксвнч В. Г.; Дашковой nii А. И., С к л 6 и ц к н й В. В., Дяк Й. А. Применение к'ардиорееппраторной синхроннза-цин для дифференциальной диагностики аритмии //Кардиология.— 1991.— №1.— С. V.—Ж ч ' ' ' ' '

18. С к и б и ц к н м В. В., Петрова Т. Р., К à и о р с к и й С. Г. Новые данные об электрофнзи'оДоГическнх механизмах антиаршмпческого действия психотропных препаратов (по результатам чреспищеводнон элекгрокардиостимуляции) //Актуальные вопросы диагностики и лечения нарушении ритма и проводимости сердца: Тез. докл. IV Всерос. съезда кардиологов.— Пенза, 199!.— С.-130—131.

19. Осипов Ю. А., Петрова Т. Р., СкиСицкин В. В., Ч ни и зубов Ю. К- Фармакологическая коррекция стресс-индуцированних аритмий сердца при органических и функциональных кардий.тьных расстройствах. //Актуальные вопросы" диа'пгостйки' и лечения нарушении ритма' и проводимости сердца: Тез. докл.' IV Всерос. съезда кардиологов.— Пета, ¡991.— С. 110—111.

20. П е т р о в а Т. Р., "С к н б и ц к и й В. В., К а и о р с к и й С. I". Оптимизация рациональной антнарнтмйУеск'он терапии с использованием психотропных препаратов //Профилактика и рациональная терапия внутренних ■ болезней: Тез. докл. X пленума правления Всерос." науч. мед. общ. терапевтов.— Махачкала, 1991,— С. 66—67.

21. Меерсон Ф. 3., Скнбнцкин В. В., Петрова Т. Р. Первый опыт клинического использования нового отечественного препарата ацеднпрола в лечении нарушений ритма сердца .//Кардиология,— 1991. — № 11,— С. 54—57.

22. С к.н б.н.ц к и й В, В.,, Kfa.ii о.р с к и й С. I'., П.етр.ова 'Г. Р. Психофармакологические средства.„и ^этацн'зин в. комбинированном .лечении аритмии , сердид //Актуальные вопросы'терапии.'— Томск, l'9921—,С. 168—173.

23. С к и б и ц. к и й В. В., Петрова Т. Р., К а н о р с к и й С. Г. Фармакологическая активация ГАМК-ергнческой стресс-лимптнрующен системы в лечении аритмий сердца у лиц пожилого возраста //'Актуальные вопросы гериатрии в клинике внутренних болезней: Тез. докл. Всесоюз. пленума гериатров.— Ростоа-на-Дону, 1992.— С. 145—147.

24. Петрова Т. Р., С к и б и ц к и й В. В. Кднинческпе аспекты стресс-лимн-глрующей фармакотерапии нарушении ритма сердца. //Тез. докл. конф. кардиологов. Ростов-на-Дону, 1992.— С. 58—60.

25. С к и б н ц к и и В. В., К а и о р с к н й С. Г., Ч н п н з у б о в Ю. К., Мел ю-хова H. Е., Б р а г и н е ц Т. Л. Преимущества совместного применения этаци-знна с активаторами ГАМК-ергпческои, серотонннергнческой и антнокендантной :тргсс-лимитнр\'ющих систем при аритмиях сердца. /'/Тез. докл. конф. кардиологоч. Ростов-на-Дону, 1992,— С. 63—64.

26. Меерсон Ф. 3., Скибицкнй В. В. Сравнительная антиаритмическая эффективность :активаторов стресс-лимйтирующих-систем'у больных с нарушениями ритма сердца //Кардиология.— 1992.— № 4.— С. 25—30. •

— 27,-Ски блц-к и й В. В. Перспективы использования гпдазепама в кардиоло-ч1ческой практике.//Гидазепам. Kifee: Наук, думка, 1992.---Глава 4.2.— С. 170—179.

28. С к и б и ц к и il В.-В.Возможности (комбинированной антиаритмнчсской

терапии с использованием иеПроактивных. аминокислот у. больных ишемической болезнью сердца /Дер. арх,— 1992.— № 8,— С. 25—33.

29. С к и б и ц к и й В. В., М с е р с о н Ф. 3., Петрова Т. Р., • Мелюхо-в а Н. Е. Клинико-гемодинамические эффекты активатора ГАМК-ергической стресс-лимитирующей системы вальпроата натрия (ацедипрола) и этацизина у больных с аритмиями сердца //Кардиология.— 1992.— № 7—8.— С;'21—25.

30. Скибицкий В. В., Петрова Т. Р., Ка норе кий С. Г. Сравнительный анализ антиаритмического действия и электрофизиологических эффектов нового производного бензодиазешша гндазепама и этацизина при аритмиях сердца различного генеза //'Кардиология.— 1992.— № 6.— С. 35—37.

31. S k ¡bit ski i V. V. Potential ot Combined Antiarrhythmic Therapy Using Neuroaetive Amino Acides in Patients with Coronary Heart Disease /iSov. Archives of Internal Medicine.— 1992 — Vol. 64,— № 4,— P. 462—465.

32. Скибицкий В. В., К a ii о p с к и й С. Г. Результаты острого лекарственного тестирования и курсового лечения активаторами ГАМК-ергической стресс-лимитирующей системы у больных с аритмиями сердца //Кардиология.— 1993,— № 6. С. 37—42.

33. Скибицкий В. В., К а п о р с к и и С. Г. О новых фармакодина.мических эффектах гидазепама и бефола у больных с аритмиями сердца //Экспер. и клин, фармакол.— 1993.— № 3.— С. 64—68.

34. С к и б и ц к и й В. В., К а и о р с к и и С. Г., Петрова Т. Р., М е л ю х о-в а Н. Е. Новые подходы к восстановлению нарушений электрофизиологической функции сердца для повышения эффективности фармакотерапии аритмий //Тез. докл. 1-го Панславянского Международного конгресса по стимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим».— Санкг-Пегербург, 1993.— С. 103—104.

35. Скибицкий В. В. Фармакологическая активация стресс-лнмигирующич систем в терапии нарушений ритма сердца //Тез. докл. 1-го Панславянского Международного конгресса по стимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим».— Санкт-Петербург, 1993,— С. 109—110.

36. Петрова Т. Р., С к и б н ц к и й В. В., К а и о р с к и й С. Г., М е л ю х о-в а Н. Е. Медикаментозная коррекция нарушений ритма сердца у больных арш-миями сердца на фоне психопатологических расстройств /'/Тез. докл. науч.-прак-тич. конф. «Психосоматические аспекты кардиологии».— Тверь, 1993.— С. 88—89.

37. Скибицкий В. В. Перспектива и тактика стресс-лимитирующей фармакотерапии аритмий сердца при психосоматических расстройствах //Тез. докл. науч.-практич. конф. сПсихосочатические аспекты кардиологии».— Тверь, 1993.— С. 112—113.

п. л. Формат 60X84!/ia

Подписано в печать 12 апреля 1993 г. Тираж 100. Заказ № 66.

Объем 2

350680, г. Краснодар, ул. им. Шаумяна, 106. Издательство «Советская Кубань».