Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Оксидантный стресс при хронической ишемии мозга

На правах рукописи

ВЕЛИНКЕВИЧ

Анна Дмитриевна

ОКСИДАНТНЫЙ СТРЕСС ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ МОЗГА

14.00.13 - Нервные болезни 14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Федии Анатолий Иванович Болевич Сергей Бранкович

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский медико-стоматологический университет» Росздрава

Лобов Михаил Александрович Пирожков Сергей Викторович

Защита диссертации состоится «_» _ 2005 г. в _

часов на заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при Государственном учреждении Научно- исследовательском институте неврологии Российской академии медицинских наук по адресу:125367,Москва, Волоколамское шоссе,80

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ неврологии РАМН

Автореферат разослан «_»_2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета ГУ НИИ неврологии РАМН Доктор медицинских наук,

профессор С.Н.Иллариошкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Сосудистые заболевания нервной системы являются основной проблемой современной клинической неврологии. Интерес к этой проблеме объясняется большой заболеваемостью, нередко в молодом возрасте, высокой смертностью и инвалидностью. В структуре смертности взрослого населения, смертность от цереброваскулярных заболеваний в большинстве экономически развитых стран стоит на втором -третьем месте, составляя 12- 15% всех причин смерти (Н.К.Боголепов, 1971; Е.В.Шмидг 1975; Н.К .Верещагин, 1980; Е.И.Гусев, 1986; Б.С.Виленский, 1999). Показатели заболеваемости и смертности от инсульта в России являются одними из самых высоких в развитых странах мира (8аП1 е! а1.,2000; А.И.Федин, 2004). Общая летальность при инсульте составляет по различным данным от 25 до 54%, лишь 10-15% больных после инсульта возвращаются к прежнему труду, стойкая утрата трудоспособности (инвалидность) после инсульта доходит до 80% (Е.В.Шмидг, 1975; М.М.Одинак с соавт., 1997; Н.В.Верещагин, Н.Я.Варакин, 2001, Н.В.Верещагин с соавт., 2002). Вследствие этого, важное значение приобретает раннее выявление и изучение начальных (доинсультных) и хронических форм ишемии мозга (дисциркуляторная энцефалопатия), при которых возможно эффективное лечение и проведение профилактических мероприятий.

Несмотря на применение целого арсенала современных фармакологических средств и реконструктивных операций на церебральных артериях .проблема профилактики инсульта остается актуальной.

Атеросклеротические стенозирующие и окклюзирующие процессы в прецеребральных и церебральных артериях, поражения артерий мелкого калибра при гипертонической болезни приводят к редукции кровотока и хронической ишемии, способствующее. илйййВййё^ *%нтенсивности

БИБЛИОТЕКА (

свободнорадикалыюго перекисного окисления липидов и оксидантному стрессу. Образование свободных радикалов является одним из универсальных механизмов жизнедеятельности клеток и процессов, происходящих в межклеточном пространстве (Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков, 1972; Ю.А.Владимиров, 1998). С другой стороны, свободнорадикальное окисление является распространенным патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях, в том числе при церебральной патологии (А.М.Коровин с соавт., 1991;

A.Н.Ерин с соавт., 1994; НАЗавалишин, М.Н.Захарова, 1996; Н.К.Зенсков с соавт., 1999; Ю.А.Зозуля с соавт., 2000).

Оксидантаый стресс подразумевает избыточное внутриклеточное накопление свободных радикалов, активацию процессов и накопление продуктов перекисного окисления липидов (Ю.А.Владимиров, 1998). Этот патологический процесс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, связанной с активацией фосфолипазного гидролиза, активации процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной активности играет в патогенетических влияниях ишемии мозга особо значимую роль, усугубляющую ее патогенное действие (П.В.Волошин с соавт., 1989; Floyd, 1990; Ito et al., 1993; Imre, 1994;

B.И.Шмырев с соавт., 1996; М.Ю.Болдырев с соавт., 2001). В связи с этим перспективно комплексное лечение хронической ишемии мозга (ХИМ) с коррекцией оксидантного стресса.

Препараты со свойствами антиоксидантов в настоящее время широко применяются в клинической, в том числе в неврологической практике. К препаратам с таким действием относится аскорбиновая кислота, витамин Е, каротин, убихинон, эмоксипин. Все указанные препараты применяются достаточно давно, но обладают недостаточно выраженной антиоксидантной фармакокинетикоб. В последние годы предложено использование препаратов - антиоксидантов - производных янтарной кислоты. Одним из таких препаратов является отечественный препарат «Мексидол». Мексидол

обладает также противоишемическими свойствами, улучшает церебральный метаболизм и кровоток, ограничивает зону ишемического повреждения и стимулирует репаративные процессы (Л.Д.Смирнов, К.М.Дюмаев, 1982; К.М.Дюмаев, 1995; ТАВоронина, 2000).

Комплексное использование антиоксидантов при ХИМ с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений до настоящего времени является недостаточно изученным, что обусловило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Целью настоящей работы является изучение свободнорадикальны х кислородных и липидных процессов, а также эффективности антиоксидантной терапии при ХИМ.

Задачи исследования

1. Изучение свободнорадикальных кислородных и липидных процессов у больных с ХИМ в сравнении с донорами в различных стадиях заболевания.

2. Изучение свободнорадикальных кислородных и липидных процессов в различных стадиях ХИМ

3. Изучение влияния антиоксидантной терапии мексидолом на показатели свободнорадикальных кислородных и липидных процессов в различных стадиях заболевания.

4. Анализ результатов антиоксидантной терапии ХИМ по данным клинического обследования с применением количественных неврологических шкал.

5. Анализ результатов антиоксидантной терапии ХИМ по данным экспериментально-психологического обследования и компьютерной электроэнцефалографии.

Научная новизна

Впервые изучена роль оксидантного стресса в патогенезе ХИМ. Впервые проведены клинические корреляции между выраженностью свободнорадикальных кислородных и липидных процессов и стадиями заболевания. Впервые в неврологической практике использовался метод антиоксидангной терапии с применением мексидола у больных с ХИМ в различных стадиях заболевания с комплексной оценкой его влияния на клинические проявления заболевания, функциональное состояние мозга и показатели свободнорадикальных кислородных и липидных процессов.

Практическая значимость

1. Результата настоящего комплексного исследования позволили получить углубленное представление о процессах, происходящих на биохимическом уровне в различных стадиях ХИМ.

2. Показана целесообразность применения антиоксидангной терапии в лечении ХИМ.

3. Представлены доказательства эффективности мониторинга функций мозга по количественным неврологическим шкалам и нейропсихологическим тестам при комплексном лечении ХИМ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оксидантный стресс, проявляющийся в увеличении свободнорадикальных кислородных и липидных процессов, играет важную роль в патогенезе ХИМ.

2. Выраженность оксидантного стресса по показателям свободнорадикальных кислородных и липидных процессов коррелирует с клиническими стадиями ХИМ.

3. Антиоксидантная терапия с применением мексидола способствует уменьшению свободнорадикальных кислородных и липидных процессов, что положительно влияет на клинические проявления ХИМ.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических отделений Центральной клинической больницы Российской академии наук, клинической больницы № 1 Национального медико-хирургического центра им. Н И.Пирогова и Центральной городской больницы г. Королева Московской области, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях при подготовке слушателей на кафедрах неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета и кафедры патофизиологии Московской медицинской академии им. И М.Сеченова

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Центральной клинической больницы Российской академии наук и Центральной городской больницы г. Королева Московской области, кафедре патофизиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. Апробация состоялась 22 сентября 2005 года на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета и сотрудников кафедры патофизиолога» Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова, врачей неврологических отделений Центральной клинической больницы Российской академии наук и Центральной городской больницы г. Королева Московской области

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием материалов и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 152 отечественных и 77 иностранных источников. Диссертация содержит 19 таблиц и 18 диаграмм.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в 2002-2005 гг. в клинике неврологии Российского государственного медицинского университета в Центральной клинической больнице Российской академии наук и Центральной городской больнице г. Королева Московской области. Лабораторные исследования по изучению оксидантного стресса осуществлялись совместно с сотрудниками кафедры патофизиологии (заведующий - профессор П.Ф.Литвицкий) ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Нами обследовано 90 больных с ХИМ (формулировка диагноза в соответствии с МКБ-10), ранее соответствующей термину «дисциркуляторная энцефалопатия». Основная группа состояла из 60 больных в возрасте от 42 до 80 лет. В контрольную группу включено 30 больных в возрасте от 46 до 77 лет.

В зависимости от жалоб и данных неврологического осмотра в соответствии с классификацией стадий дисциркуляторной энцефалопатии Е.В.Шмидта и Г.А.Максудова (1971) в основной группе распределение больных по стадиям заболевания было следующим: с I стадией ХИМ - 9, П -32 и Ш - 19 больных, из них мужчин - 27, женщин - 33. Преобладающий возраст обследованных составляла возрастная группа старше 60 лет, наиболее многочисленной была группа больных со П стадией заболевания.

У более половины больных с I стадией ХИМ заболевание в анамнезе прослеживалось до 5 лет. Во II и Ш стадиях заболевания его длительность

возрастала Длительность заболевания более 10 лет отмечалась у 57,9% больных с Ш стадией заболевания

У 47 (78,3 %) больных в анамнезе определялась гипертоническая болезнь. 1-я степень артериальной гипертензии («мягкая» АГ) определялась у 9 (19,1%), 2-я степень (умеренная АГ) - у 15 (31,9%), 3-я степень (выраженная АГ) - у 11 (23,4%) и изолированная систолическая АГ - у 12 (25,5%) больных.

Системное атеросклеротическое поражение наряду с атеросклерозом мозговых артерий проявлялось в большой частоте в анамнезе у обследованных больных ишемической болезни сердца и атеросклероза артерий нижних конечностей. Так, ишемическая болезнь сердца выявлялась у 56,7% больных. Течение ХИМ осложняли шейная дорсопатия (63,3% больных) и ожирение (10,0% больных)

Острые нарушения мозгового кровообращения, преимущественно по типу "малого" инсульта, в анамнезе были у 28 больных (46,7%) во II и ПП стадиях заболевания. Транзиторная ишемическая атака в анамнезе отмечалась у 1 больного.

В контрольной группе с I стадией ХИМ было 4, II - 18 и Ш - 8 больных, из них мужчин - 13, женщин - 17. Распределение больных по возрасту, длительности заболевания и сопутствующим заболеваниям существенно не отличалось от основной группы.

Всем больным проводилось изучение соматического и неврологического статуса. С целью количественной оценки динамики клинических проявлений при лечении ХИМ применялась адаптированная количественная неврологическая шкала А.И.Федина (1995). Использованная шкала позволяла в баллах оценивать выраженность очаговой неврологической симптоматики в разделах «общемозговые симптомы», «патология черепных нервов», «двигательная система», «анализатор чувствительности» и «вегетативная система».

Дополнительно использовались количественная шкала субъективной оценки астении и анкета Шпигеля субъективной оценки нарушений сна.

Экспериментально-психологическое обследование включало компьютеризированный тест «Отыскивание чисел» (таблицы Шульте), тест А Р Лурия запоминания 10 слов и компьютеризированную шкалу тревоги Спилбергера.

Методы функциональной диагностики включали ультразвуковое дуплексное сканирование прецеребральных артерий и компьютерную электроэнцефалографию.

Ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) сонных и позвоночных артерий в области шеи осуществлялось при помощи ультразвуковой системы «ATL HDI 5000» компании «А Philips Medical Systems» с использованием расширенного (широкополосного) датчика с частотным диапазоном 5-10 МГц Исследовались общие сонные артерии (ОСА), внутренние сонные артерии (ВСА) и позвоночные артерии (ПА). УЗДС проводились по общепринятым стандартным методикам.

Изменения в экстракраниальных магистральных артериях в той или иной степени выявлены у 56 (93,3%) больных с ХИМ, что преимущественно выражалось в диффузном атеросклеротическом поражении различной степени. Критериями атеросклеротического поражения артерий при УЗДС являлись изменения спектра кровотока и диффузное утолщение их стенок. Признаки изолированного диффузного атеросклероза прецеребральных магистральных артерий выявлены у 7 больных (12,5%). В 49 случаях (87,5%) определялся паттерн стеноза различной степени.

По степени стеноза распределение 49 больных было следующим :-невыраженный стеноз (менее 30%) наблюдался в большинстве случаев (33 больных -6 7,4%); - умеренный стеноз (от 30 до 70 % диаметра артерии) отмечен у 9 больных (18,4%); - субтотальный стеноз (более 70% диаметра артерии) обнаружен у 2 больных (4,1%); - тандемный стеноз общей и внутренней сонных артерий регистрировался у 5 больных (10,1%).

Поражения каротидных бифуркаций и начальных сегментов внутренней сонной артерии наблюдались в 38 случаях (77,5%). Частота поражений правой и левой внутренних сонных артерий существенно не различалась.

Изменения позвоночных артерий выявлены у 11 больных (22,5%) без существенной разницы стороны поражения. У 2 больных было изолированное утолщение «интима-медиа» стенок артерий. У 9 больных выявленные стенозы были гемодинамически незначимые с признаками диффузного атеросклероза. В 4 случаях одновременно отмечалось вертеброгенное влияние на позвоночные артерии.

Запись ЭЭГ проводилась с помощью компьютерного электроэнцефалографического 16-канального анализатора «Альфа-УЭБ-Т-16-01». Применялся метод компьютерной ЭЭГ с соблюдением стандартных международных критериев Результаты спектрального анализа представлялись в виде распределения абсолютных и относительных ритмов по каждому частотному спектру по всей конвекситальной поверхности мозга. При ХИМ более информативны были количественные показатели биоэлектрической активности мозга в виде отношения мощностей быстрых и медленных диапазонов спектров (F/S) и отношения мощностей альфа-диапазонов к тета-диапазонам (А/Т).

Всем больным при поступлении и в динамике проводилось комплексное исследование свободнорадикальных кислородных и липидных процессов. С этой целью исследовались базальная и стимулированная интенсивность хемилюминесценции лейкоцитов крови, являющиеся показателями генерации активных форм кислорода . Лейкоцитарную массу из цельной крови выделяли по методике, описанной А.Х. Коганом с соавт.

Использовалась методика исследования антиперекисной активности плазмы, основанная на измерении и сопоставлении показателей индуцированной перекисью водорода хемилюминесценции плазмы и ее спонтанной хемилюминесценции.

Вторичный продукт свободнорадикального перекисного окисления липидов - малоновый диальдегид плазмы определяли по методике Г>оиез1 (1983).

Больным основной и контрольной групп по показаниям назначались антигипертензивные и антиагрегантные препараты по стандартным схемам. Цереброваскулярные и нейрометаболические препараты не применялись. Больным основной группы назначался мексидол 6 мл (300 мг) внутривенно капельно на 200 мл 0,9% физиологического раствора в течение 7 дней, затем мексидол перорально по 125 мг 3 раза в день в течение 3-х недель.

Из исследования исключались больные с явлениями острых нарушений функций печени или почек, язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки, сахарного диабета, недостаточности кровообращения и наличии повышенной чувствительности к исследуемому препарату.

Результаты исследования подвергались статистической обработке путем вычисления средних арифметических показателей, их среднеквадратичных ошибок и достоверности различий между ними, с использованием ^критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Динамика генерации активных форм кислорода лейкоцитами, свободнорадикального перекисного окисления липидов и антиперекисной активности плазмы под влиянием антиоксидантной терапии.

При исследовании показателей свободнорадикалышх кислородных и липидных процессов у больных с различными стадиями ХИМ, полученные данные свидетельствуют о том, что в цепом в группе больных исходные значения интенсивности базальной хемилюминесценции лейкоцитов

(ПИХЛб) варьировали в широких пределах, но эти показатели отличались в зависимости от выраженности заболевания. Так, в I и II стадиях ХИМ уровень ПИХЛб был повышен, но его разница по сравнению с донорами существенно не различалась (р>0,05). В III стадии ХИМ этот показатель был значительно повышен по сравнению с показателем доноров (р<0,05). Неоднозначны были межгрупповые различия в 3-х стадиях заболевания. Показатели у больных с I и П стадиями ХИМ между собой существенно не различались, в то время как при П1 стадии заболевания уровень ПИХЛб был более повышен по сравнению с предыдущими стадиями заболевания (р< 0,05).

Значения стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов (ПИХЛс) у больных с ХИМ варьировали в широких пределах и во II и Щ стадиях ХИМ его показатели превышали показатели доноров (р<0,05). Показатель ПИХЛс у больных с различными стадиями ХИМ между собой существенно различался и был максимально выражен при Ш стадии заболевания (р<0,05).

Содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме составляло от 1,2 до 10,4 МкМ/л и во всех стадиях ХИМ его показатели превышали показатели доноров (р<0,05). Межгрупповые различия содержания МДА в плазме были неоднородны. Так, его содержание в плазме больных с II стадией заболевания существенно не отличалось от показателя I стадии ХИМ (р>0,05). В наибольшей степени повышение этого показателя отмечалось у больных с III стадией ХИМ по сравнению с двумя предыдущими стадиями заболевания (р<0,05).

Величина показателя отношения индуцированной к спонтанной ХЛ вторичной плазмы (К/АПА), являющегося обратно пропорциональным антиперекисной активности плазмы, колебалась в пределах от 0,7 до 27 и существенно превышала такой же показатель доноров только в 1П стадии заболевания (р < 0,05). Его содержание в плазме больных с I и П стадиями заболевания было одинаковым. В наибольшей степени повышение этого

показателя отмечалось у больных с Ш стадией ХИМ по сравнению с двумя предыдущими стадиями заболевания (р<0,05).

Исследование кислородных и липидных свободнорадикальных процессов у больных с ХИМ показало их связь с выраженностью АГ, что проявлялось в достоверных межгрупповых различиях. Так, величины ПИХЛб и ПИХЛс у больных с «мягкой» и умеренной АГ в среднем существенно не отличались от аналогичных показателей доноров (р>0,05) В тоже время у больных с ХИМ при Ш степени АГ и ИСАГ показатели ПИХЛб и ПИХЛс были соответственно выше показателей доноров в 3,5 и 6,3 раза (р<0,05).

Содержание МДА в плазме у больных с «мягкой» и умеренной АГ в 1,6 раза превышало среднее содержание МДА в плазме у доноров (р<0,05). У больных с ХИМ при Ш степени АГ и ИСАГ было выше показателя доноров в 1,8 раза (р<0,05).

Показатель К/АПА у больных с 1-й подгруппы практически не отличался от доноров (р>0,05). У больных с выраженной АГ и ИСАГ показатель К/АПА в 3 раза был выше, чем у доноров (р<0,05).

Таким образом, у больных ХИМ с выраженной АГ и ИСАГ достоверно увеличивался как базальный, так и стимулированный ПИХЛ, содержание МДА в плазме крови и снижалась антиперекисная активность плазмы

Если судить по состоянию антиперекисной резистентности плазмы, компенсаторные возможности плазмы в достаточной степени были сохранены в группе больных с «мягкой» и умеренной АГ (близкие по значению к показателям доноров). У больных с Ш степенью АГ содержание продуктов свободнорадикального окисления указывает на значительную активацию процессов перекисного окисления липидов и истощение антиперекисной активности.

Полученные результаты исследования согласуются с данными литературы, в которых выявлено повышение активности

свободнорадикальных процессов в зависимости от тяжести течения АГ (Phabha, 1990; Е.В.Меньшикова, 1996) Показано, что уже при «мягкой» АГ происходит снижение активности основного фермента физиологической антиоксидантной системы - супероксидисмутазы плазмы крови, что в свою очередь связано с накоплением продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов в эндотелии сосудов (Л.Л.Прилипко, 1982; Palmer, 1984;, Н.Н Кушнаренко, 2002) Кроме того, высокая вариабельность АГ, недостаточное снижение ночного АД и гипертонические кризы осложняют течение АГ и прямо коррелируют с развитием оксидантного стресса (Н.А.Грацианский, 1998).

В тоже время показано, что длительная ишемия мозга способствует истощению антиоксидантных систем и накоплению продуктов перекисного окисления липидов (Dormandy, 1989; М.В.Кения с соавт., 1993). Активация свободнорадикального перекисного окисления липидов стимулирует агрегацию и адгезию тромбоцитов посредством влияния на синтез тромбоксана и простацикпина, ухудшая реологию крови (М.М.Танашян с соавт., 2001). Поэтому степень активности свободнорадикального перекисного окисления липидов в ишемизированном головном мозге часто коррелирует с объемом и тяжестью поражения (Steinberg D., 1997; А.А.Болдырев, 2000), что дает право рассматривать МДА плазмы как биохимический маркер липопероксидации в постишемических тканях (Goldstein, 1990). В нашем исследовании эти положения подтверждаются при изучении процессов свободнорадикального окисления в зависимости от выраженности и стадии ХИМ. По мере усугубления выраженности ишемии мозга происходит усиление активации ПОЛ, в то время как уровень антиоксидантной защиты снижается. В I стадии ХИМ на фоне резкого повышения окислительной активности уровень общей антиокислительной активности был снижен незначительно В последующих стадиях ХИМ прослеживаются более выраженные изменения: усугубление патологических и снижение компенсаторно-защитных процессов. Это свидетельствует о

компенсаторных возможностях антиперекнсной и физиологической антиоксидантной систем организма в начальной стадии заболевания, при которой уровень других антиокислительных ферментов оказывается достаточным, в то время как по мере прогрессирования процесса происходят более выраженные нарушения метаболизма и резервные их возможности истощаются.

Все исследованные показатели у больных с I стадией ХИМ после лечения были сравнимы с аналогичными показателями доноров (р>0,05). После курса антиоксидантной терапии нормализовалось содержание малонового диальдегида, выявлявшееся до лечения.

У больных с II стадией ХИМ после проведенного курса все показатели лабораторного исследования также приблизились к показателям доноров (р>0,05). Существенным является снижение увеличенных до лечения стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов и малонового диальдегида (р<0,05).

После курса лечения у больных с III стадией ХИМ по сравнению с фоновым исследованием обнаруживалось снижение показателей базальной и стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов, малонового диальдегида и повышение антиперекнсной активности плазмы крови (р<0,05). На рис. 1 показана динамика исследовавшихся лабораторных показателей в процентном отношении (Д %) в 3-х стадиях заболевания. Как видно на рис. 1, в наибольшей степени динамику во всех стадиях заболевания претерпевали показатели малонового диальдегида. Наиболее выраженная динамика всех показателей выявлена у больных с Ш стадией ХИМ.

Рис. 1. Динамика после лечения показателей (%) свободнорадикальных процессов кислородного и липидного окисления у больных с различными стадиями ХИМ.

Проведенные исследования применения мексидола у больных с ХИМ подтверждают данные литературы о его выраженной антиоксидантной активности, поскольку он является производным янтарной кислоты (К М.Дюмаев, 1995; Воронина Т А., 2000).

2. Динамика клинических проявлений ХИМ после антиоксидантной терапии.

При комплексном лечении ХИМ было изучено влияние антиоксидантной терапии на клинические проявления заболевания. При использовании шкалы А.И.Федина в основной группе с ХИМ на фоне комплексного лечения отмечена существенная динамика неврологических проявлений заболевания (-56,3±4,6 баллов) по сравнению с контрольной (-24,8±3,1 баллов) группой

(р<0,05). Полученные результаты лечения по динамике основных неврологических синдромов показаны на рис. 2. Как представлено на рис 2, наибольший регресс отмечен в динамике общемозговых симптомов, таких как головная боль и головокружение. Регресс патологии черепных нервов происходил преимущественно за счет зрительных и глазодвигательных расстройств, а также кохлеарных нарушений. С большой частотой регрессировали координаторные нарушения, в основном, статическая атаксия У почти 2/3 больных выявлена положительная динамика вегетативных расстройств в виде астенического симптомокомплекса Регресс признаков пирамидной недостаточности и расстройств чувствительности был незначительным.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

и До лечения 76,70 81,60 51,70 23,30 38,30 58,30

□ После 24,50 74,30 45,40 19,80 13,90 21,70

лечения % % % % % %

Рис. 2. Динамика основных неврологических синдромов по шкале А.И.Федина после лечения.

Обозначения: I - общемозговые симптомы, 2 -патология черепных нервов, 4 - кортико-нуклеарная недостаточность, 3 - пирамидная недостаточность, 4 - координаторные расстройства, 6 - астенический синдром.

В большей степени положительная динамика отмечена в первых двух стадиях ХИМ Сравнительная оценка эффективности лечения антиоксидантами больных с ГГГ стадией ХИМ выявила менее выраженное его влияние на динамику клинических проявлений заболевания. Вместе с тем, существенное различие по сравнению с контрольной группой больных проявлялось в общей количественной оценке по неврологической шкале, динамике общемозговых симптомов, координаторных нарушениий и вегетативных расстройств (р<0,05). Регресс патологии черепных нервов, признаков пирамидной недостаточности и расстройств чувствительности был также незначительным (р>0,05).

Динамика астении после лечения по данным ее субъективной шкалы представлена в таблице 1.

Таблица 1,

Динамика баллов (М±т) по шкале астении после лечения.

Разделы шкалы До лечения После лечения Критерий Стьюдента

Общая астения 17,9±3,1 11,4±2,0 <0,05

Физическая астения 18,4±3,5 13,1±1,9 <0,05

Пониженная активность 16,3±2,9 12,5±1,7 <0,05

Сниженная мотивация 14,3±2,6 13,3±1,8 >0,05

Психическая астения 15,9±3,1 13,8±1,6 >0,05

Опросник больных выявил ее признаки у 22 больных (36,7%) с ХИМ. Симптомы общей астении по данным опросника определялись у 4 (6,7%), физической астении - 8 (13,3%), пониженной активности - 3 (5,0%), сниженной мотивации - 4 (6,7%) и психической астении - 5 (8,3%) больных. Существенная динамика со снижением показателей прослеживалась в

разделах »общая астения», «физическая астения» и «пониженная активность» (р<0,05).

Исследование ночного сна по шкале Шпигеля показало, что признаки инсомнии выявлялись у 38 больного (63,3%) с ХИМ. Максимальная выраженность инсомнии (от 25 до 30 баллов) была у 11 больных. Разница по сравнению с показателем после лечения существенна (р<0,05).

3. Динамика данных экспериментально-психологического исследования после антиоксидантной терапии.

На рис. 3. представлена выраженность депрессии и тревожности по шкале Спилбергера больных ХИМ до и после лечения.

Рис. 3. Динамика после лечения выраженности депрессии и тревожности у больных ХИМ.

Обозначения: 1- депрессия, 2 -ситуационная и 3 - личностная тревожность

Так, показатель депрессии до лечения составлял 16,6±4,7, после лечения - 8,5±2,2 баллов (р<0,05) Ситуационная тревожность с 43,6±4,0 снизилась до 24,3±3,1 баллов (р<0,05). Личностная тревожность с 56,2±6,8 баллов уменьшилась до 29,3±3,8 баллов (р<0,05).

В таблице 2 приведены данные о динамике когнитивных функций по тестам «Отыскивание чисел» и «Запоминание 10 слов» в процессе лечения больных с ХИМ в сравнении с контрольной группой. Как видно в таблице 2, до лечения в обеих группах больных отмечались нарушения когнитивных функций в виде расстройств памяти и внимания. В основной группе проведенное лечение было достаточно эффективным при сравнении показателей двух применявшихся тестов (р<0,05). Подобного действия лечения в контрольной группе больных не было (р>0,05).

Таблица 2.

Показатели когнитивных функций в двух группах больных до и после лечения.

Группы больных Тест «Отыскивание чисел (среднее время, сек) Тест запоминания 10 слов (баллы)

М±т М±т

1 2 1 2

Основная 79,4±5,0 58,2±4,6* 4Д±1,9 7,2±1,7*

Контрольная 78,1±6,3 71,9±4,7 4,5±2,4 5,1±1,9

Критерий Стыодента (Р1) >0,05 <0,05 >0,05 <0,05

Обозначения: показатели (1 до и 2 - после лечения); * - существенное (р<0,05) различие показателей основной группы до и после лечения; Р1 -различие показателей основной и контрольной групп.

Результаты исследования показывают, что мексидол наряду с антиоксидантным обладает нейрометаболическим действием, с чем, по-видимому, связаны частичная положительная динамика общемозговых, вегетативных и очаговых неврологических симптомов, а также положительное влияние на тревожно-депрессивные и когнитивные расстройства. Это

согласуется с данными литературы, указывающие на то, что мексидол имеет опосредованное модулирующее влияние на различные нейромедиаторные системы (Т.А.Воронина, 2000).

Мексидол по химической структуре является солью янтарной кислоты (2- этил, 6-метил, 3- оксипиридина сукцинат) и относится к группе синтетических антиоксидантов. Он имеет сходство с пиридоксином (витамин В6), а также в его состав входит сукцинат, который является в организме субстратом для повышения энергетического обмена в клетке (Л.Д.Смирнов, КМ.Дюмаев, 1982). Таким образом, противоишемические и нейрометаболические эффекты мексидола объясняются его структурным сходством с янтарной кислотой и пиридоксином.

По данным литературы янтарная кислота в организме нормализует содержание гистамина и серотонина, а также повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца (А.Ю.Петров, М.Г.Романцов, 2001). Противоишемический эффект янтарной кислоты связан восстановлением ключевого окислительно- восстановительного фермента дыхательной цепи - цитохромоксидазы.

4. Динамика данных компьютерной электроэнцефалографии.

Выявленные изменения КЭЭГ в процессе лечения претерпевали существенную динамику. Положительными признаками при динамическом анализе ЭЭГ являлись уменьшение диффузных изменений электрической активности мозга в виде снижения дезорганизации альфа-ритма, выраженности медленноволновой активности, усиления стабильности частотно-энергетического распределения мощности ритмов, а также признаков дисфункции стволовых структур. В ряде наблюдений изменялась принадлежность к типу ЭЭГ. По данным математического анализа у 9 больных из 14 больных с признаками межполушарной асимметрии

отмечалось ее исчезновение за счет уменьшения мощности тета-диапазона в одном из полушарий мозга.

Наиболее информативными были динамика суммарной мощности спектра, а также мощности основных частотных диапазонов и частотных индексов. У 9 больных с I стадией ХИМ при фоновом исследовании оба индекса ЭЭГ в основной группе больных были существенно снижены по сравнению с контрольной группой лиц соответствующих возрастных групп без церебральной патологии (р<0,05). Через 4 недели после лечения эти показатели возросли по сравнению с фоновым исследованием, но их разница была несущественной (р>0,05). Так, индекс F/S увеличился после лечения на 19,3%, А/Т - на 6,9% После проведенного лечения величины частотных индексов приближались показателям контрольной группы (р>0,05).

У 32 больных со П стадией ХИМ, как и в предыдущей группе больных, после лечения также выявлялось повышение индексов F/S и А/Т ЭЭГ с существенной их разницей по сравнению с показателями до лечения (р<0,05). После проведенного курса лечения индекс F/S увеличился на 35,3%, А/Т - 38,6%. В этих случаях индексы ЭЭГ приближались к показателям контрольной группы (рХ),05).

У 19 больных с Ш стадией заболевания полученные данные свидетельствуют о том, что индекс F/S после курса антиоксидантной терапии увеличился на 65,8%, А/Т - 103,4% с существенной разницей показателей до лечения (р<0,05). Как и в других группах больных, индексы увеличивались за счет увеличения мощности быстроволновой части спектра на фоне депрессии всех компонентов спектра при достоверном снижении суммарной мощности спектра и мощности тета-активности.

На рис. 4 дана суммарная оценка динамики индексов ЭЭГ в трех стадиях заболевания. Как видно на рис. 4, выраженность динамики индексов ЭЭГ была связана со стадией заболевания. В наибольшей степени она определялась у больных с III стадией ХИМ, в меньшей - с I стадией заболевания, что связано со выраженностью этих изменений при фоновых

исследованиях. В первых двух стадиях заболевания после лечения исследованные индексы ЭЭГ приближались к показателям контрольной группы лиц соответствующих возрастных групп без церебральной патологии (р>0,05)

Рис. 4. Динамика (А %) индексов ЭЭГ после лечения в трех стадиях ХИМ.

Результаты динамического исследования компьютерной электроэнцефалографии с положительным влиянием на функциональное

состояние мозга также, по-видимому, объясняются противоишемическим и нейрометаболическим действием мексидола.

ВЫВОДЫ

1. В патогенезе хронической ишемии мозга у больных с атеросклерозом и артериальной гипертензией по данным исследования базальной и стимулированной интенсивности хемилюминисценции генерации активных форма кислорода лейкоцитами, содержания малонового диальдегида и антиперекисной активности плазмы большую роль играют оксидантный стресс и свободнорадикапьные кислородные и липидные процессы.

2 Выраженность интенсивности свободнорадикальных процессов влияла на выраженность артериальной гипертензии. У больных с «мягкой» и умеренной артериальной гипертензией увеличивалось только содержание малонового диальдегида в плазме крови, в тоже время у больных с Ш степенью артериальной гипертензии и изолированной систолической гипертензией наряду с этим увеличивались показатели базальной и стимулированной интенсивности хемилюминисценции лейкоцитов и снижалась антиперекисная активность плазмы.

3. Степень активности свободнорадикальных процессов в ишемизированном головном мозге коррелировала с клинической выраженностью хронической ишемией мозга по показателям количественных неврологических шкал и данных экспериментально-психологического обследования. По мере усугубления выраженности ишемии мозга происходит усиление активации ПОЛ, в то время как уровень антиоксидантной защиты снижается, что свидетельствует о компенсаторных возможностях антиперекисной и антирадикальной систем организма в начальной стадии заболевания и их истощении в выраженных случаях заболевания.

4. Проведенное открытое сравнительное клиническое исследование комплексной терапии с использованием антиоксиданта «Мексидол» выявило существенную динамику неврологических проявлений заболевания в первых двух стадиях хронической ишемии мозга, что возможно связано с противоишемическим действием янтарной кислоты и восстановлением ключевого окислительно- восстановительного фермента дыхателытой цепи -цитохромоксидазы, а также ее влиянием на транспорт медиаторных аминокислот и микрогемнциркуляцию в органах и тканях.

5. Комплексная терапия с применением мексидола оказывает влияние на свободнорадикагтъные кислородные и липидные процессы и систему антиоксидантной защиты у больных с хронической ишемией мозга, что проявляется в положительной динамике исследованных показателей хемилюминисценции лейкоцитов, малонового диальдегида и антиперекисной активности плазмы.

6. Наряду с положительной динамикой количественных неврологических шкал и данных экспериментально-психологического исследования положительное действие антиоксидантной терапии у больных с хронической ишемией мозга проявлялось в увеличении суммарной мощности спектра и мощности основных частотных диапазонов, также нормализации частотных индексов ЭЭГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты исследования позволяют предложить внедрение дополнительных методов оценки тяжести течения артериальной гипертензии и выраженности хронической ишемии мозга посредством комплексного тестирования генерации активных форм кислорода лейкоцитами и содержания малонового диальдегида плазмы.

2. Использование в качестве антиоксидантной терапии мексидола дает возможность наряду с уменьшением процессов свободнорадикального

окисления оказывать положительное нейрометаболическое воздействие при хронической ишемии мозга.

3 Для оценки эффективности проведенной антиоксидантной терапии у больных с хронической ишемией мозга возможно использование лабораторных показателей оксидангаого стресса, что коррелирует с положительной динамикой количественных неврологических шкал и данных экспериментально-психологического исследования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Миронова О.П., Велинкевич А.Д., Федин А.И. Оксидантный стресс при атеросклеротической хронической ишемии мозга // Диагностика и лечение заболеваний на пороге третьего тясячелетия. М., 2004. С. 126-128.

2. А.Д.Велинкевич, С.Б.Болевич, А.И.Федин. Оксидантный стресс и антиоксидантная терапия при хронической ишемии мозга // Неврологический вестник. Казань «Медицина». 2005. Выпуск 3-4, С.12-17.

3. Велинкевич А.Д., Миронова О.П., Федин А.И. Антиоксидантное действие мексидола при лечении хронической ишемии мозга. ХП Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М., 2005. С.337-338.

4. Миронова О.П., Велинкевич А.Д., Федин А.И. Применение мексидола в лечении хронической ишемии мозга. ХП Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М., 2005. С.337-338.

5. Федин А.И., Болевич С.Б., Велинкевич А Д. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении хронической ишемии мозга // Сборник статей, посвященных юбилею медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета. Москва, 2005 С. 94-95.

Список сокращений

АГ-артериальная гипертензия АКР- активные кислородсодержащие радикалы АПА- антиперекисная активность плазмы АФК- активные формы кислорода ВОЗ- Всемирная Организация Зравоохранения ГАФКП-генерация активных форм кислорода лейкоцитами крови

ДАД- диастолическое артериальное давление ИИ- ишемический инсульт

ИСАГ-изолированная систолическая артериальная гипертензия КЭЭГ- компьютерная электроэнцефалография МДА- малоновый диальдегид ПИХЛ-показатель интенсивности хемилюминисценции лейкоцитами крови

а)ПИХЛб- базальная

б) ПИХЛс- стимулированная ПОЛ- перекисное окисление липидов САД-систолическое артериальное давление

СПОЛ- свободнорадикальное перекисное окисление липидов СР- свободные радикалы

ФАОС- физиологическая антиоксидантная система ХИМ - хроническая ишемия мозга ХЛ-хемилюминесценция ЦВЗ-_церебро-васкулярные заболевания ЭЭГ-электроэнцефалография

s

í

s

^ q

PH Б Русский фонд

2006-4 19467

Сосудистые заболевания нервной системы считаются основной проблемой современной клинической неврологии. Интерес к этой проблеме объясняется большой заболеваемостью, нередко в молодом возрасте, высокой смертностью и инвалидностью. В структуре смертности взрослого населения, смертность от ЦВЗ в большинстве экономически развитых стран стоит на втором-третьем месте, составляя 12- 15% всех причин смерти (19, 30, 35, 139). Показатели заболеваемости и смертности от инсульта в России являются одними из самых высоких в развитых странах мира (131, 218). Общая летальность при инсульте составляет по различным данным от 25 до 54%, лишь 10-15% больных после инсульта возвращаются к прежнему труду, стойкая утрата трудоспособности (инвалидность) после инсульта доходит до 80% (28, 30, 98, 139).

Вследствие этого, важное значение приобретает раннее выявление и изучение начальных (доинсультных) и хронических форм ишемии мозга (дисциркуляторная энцефалопатия), при которых возможно эффективное лечение и проведение профилактических мероприятий.

Несмотря на применение целого арсенала современных фармакологических средств, реконструктивных операций на церебральных артериях проблема профилактики инсульта остается актуальной.

Стенозирующие и окклюзирующие процессы в прецеребральных и церебральных артериях, поражения артерий мелкого калибра при гипертонической болезни приводят к редукции кровотока и хронической ишемии, способствующей повышению интенсивности свободнорадикального перекисного окисления липидов и оксидантному стрессу. Образование свободных радикалов является одним из универсальных механизмов жизнедеятельности клеток и процессов, происходящих в межклеточном пространстве (36, 38, 39, 60). С другой стороны, свободнорадикальное окисление является распространенным патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях, в том числе при церебральной патологии (40, 54, 64, 65, 68, 78, 131).

Оксидантный стресс подразумевает избыточное внутриклеточное накопление свободных радикалов, активацию процессов и накопление продуктов перекисного окисления липидов (38). Этот патологический процесс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, связанной с активацией фосфолипазного гидролиза, активации процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной активности, играет в патогенетических влияниях ишемии мозга особо значимую роль, усугубляющую ее патогенное действие (8, 22, 23, 41, 67, 175, 182, 184). В связи с этим перспективно комплексное лечение хронической ишемии мозга с коррекцией оксидантного стресса.

Препараты со свойствами антиоксидантов в настоящее время широко применяются в клинической, в том числе в неврологической практике. К препаратам с таким действием относятся аскорбиновая кислота, церрулоплазмин, витамин Е, каротин, убихинон, эмоксипин. Все указанные препараты применяются достаточно давно, но обладают недостаточно выраженной антиоксидантной фармакокинетикой. В последние годы предложено использование препаратов - антиоксидантов - производных янтарной кислоты. Одним из таких препаратов является отечественный препарат «Мексидол». Мексидол обладает также антиишемическими свойствами, улучшает церебральный метаболизм и кровоток, ограничивает зону ишемического повреждения и стимулирует репаративные процессы (23, 42, 61, 117, 132, 141).

Комплексное использование антиоксидантов при хронической ишемии мозга с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений до настоящего времени является недостаточно изученным, что обусловило цель и задачи настоящего исследования.

Целью настоящей работы является изучение состояния свободнорадикальных кислородных и липидных процессов и возможности применения антиоксидантной терапии при ХИМ в различных стадиях заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучение свободнорадикальных кислородных и липидных процессов у больных с хронической ишемией мозга в сравнении с донорами в различных стадиях хронической ишемии мозга.

2. Изучение свободнорадикальных кислородных и липидных процессов в различных стадиях хронической ишемии мозга.

3. Изучение влияния антиоксидантной терапии мексидолом на показатели свободнорадикальных кислородных и липидных процессов.

4. Анализ результатов антиоксидантной терапии хронической ишемии мозга по данным клинического обследования с применением количественных неврологических шкал.

5. Анализ результатов антиоксидантной терапии хронической ишемии мозга по данным экспериментально-психологического обследования и компьютерной электроэнцефалографии.

Научная новизна

Впервые изучена роль оксидантного стресса в патогенезе хронической ишемии мозга. Впервые проведены клинические корреляции между выраженностью свободнорадикальных кислородных и липидных процессов и стадиями хронической ишемии мозга. Впервые в неврологической практике использовался метод антиоксидантной терапии с применением мексидола у больных с хронической ишемией мозга в различных стадиях заболевания с комплексной оценкой его влияния на клинические проявления заболевания, функциональное состояние мозга и показатели свободнорадикальных кислородных и липидных процессов.

Практическая значимость

1. Результаты настоящего комплексного исследования позволили получить углубленное представление о процессах, происходящих на биохимическом уровне в различных стадиях хронической ишемии мозга.

2. Показана целесообразность применения антиоксидантной терапии влечении хронической ишемии мозга.

3. Представлены доказательства эффективности мониторинга функций мозга по количественным неврологическим шкалам и нейропсихологическим тестам при комплексном лечении хронической ишемии мозга.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических отделений Центральной клинической больницы Российской академии наук, клинической больницы № 1 Национального медико-хирургического центра им. Н.И.Пирогова и Центральной городской больницы г. Королева Московской области, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях при подготовке слушателей на кафедрах неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета и кафедры патофизиологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, кафедры патофизиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Центральной клинической больницы Российской академии наук и Центральной городской больницы г. Королева Московской области. Апробация состоялась 22 сентября 2005 года на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, кафедры патофизиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, врачей неврологических отделений Центральной клинической больницы Российской академии наук и Центральной городской больницы г. Королева Московской области.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

1. Результаты исследования позволяют предложить внедрение дополнительных методов оценки тяжести течения артериальной гипертензии и выраженности хронической ишемии мозга посредством комплексного тестирования генерации активных форм кислорода лейкоцитами и содержания малонового диальдегида плазмы.

2. Использование в качестве антиоксидантной терапии мексидола дает возможность наряду с уменьшением процессов свободнорадикального окисления оказывать положительное нейрометаболическое воздействие при хронической ишемии мозга.

3. Для оценки эффективности проведенной антиоксидантной терапии у больных с хронической ишемией мозга возможно использование лабораторных показателей оксидантного стресса, что коррелирует с положительной динамикой количественных неврологических шкал и данных экспериментально-психологического исследования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ