Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Окислительно-антиоксидантный потенциал липопротеинов низкой плотности и его связь с ишемической болезнью сердца и факторами риска в неорганизованной сибирской мужской популяции

На правах ткор/иси

КРИВЧУН АЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА

«ОКИСЛИТЕЛЬНО-АНТИОКСИДАНТНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ И ЕГО СВЯЗЬ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ФАКТОРАМИ РИСКА В НЕОРГАНИЗОВАННОЙ СИБИРСКОЙ МУЖСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ»

14.01.05 - кардиология

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 дек гт

005542623

Новосибирск — 2013

005542623

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Рагино Юлия Игоревна

Официальные оппоненты:

Гафаров Валерий Васильевич

Марков Валентин Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией психологических и социологических проблем терапевтических заболеваний, ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кардиологии, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН)

Защита состоится «/-У» ^е/с&^Хе _ 2013 г. в 10-00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.029.01 при ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН по адресу: г. Новосибирск, 630089, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН

Автореферат разослан АССи^Хъ/ 2013

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук

года

Кузнецов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лидирующая позиция сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза в структуре смертности населения России [Оганов Р.Г., 2011] способствует продолжению интенсивного изучения этиопатогенеза атеросклероза. Одну из ключевых инициирующих ролей в атерогенезе играют окисленно модифицированные липопротеины низкой плотности (окЛНП) [Osterud В., Bjorklid Е., 2003; Williams K.J., Fisher Е.А., 2005; Steinberg D„ 2009]. ОкЛНП характеризуются сниженным содержанием свободных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и антиоксидантов (альфа- и гамма-токоферолов, ретинола, бета-каротина и других), повышенным содержанием продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), окисленно модифицированными апопротеинами апо-В-100 и апо-Е [Williams K.J., Fisher Е.А., 2005; Steinberg D., 2009; Меньшикова Е.Б. и соавт., 2006; De Rosa S. et al., 2010]. В результате описанных патологических изменений окЛНП не узнаются нормальными апо-В/Е-рецепторами клеток, но активно захватываются скэвинджер-рецепторами макрофагов в субэндотелии сосудистой стенки. Повышенный эндоцитоз богатых холестерином (ХС) окЛНП макрофагами приводит к их трансформации в пенистые клетки - морфологический маркер атеросклероза [Osterud В., Bjorklid Е., 2003; Williams K.J., Fisher Е.А., 2005; Steinberg D„ 2009]. Окислительная модификация циркулирующих в крови ЛНП менее выражена, чем таковая в субэидотелии сосудистой стенки, где активны процессы клеточного окисления ЛНП моноцит/макрофагами, Т-лимфоцитами и пенистыми клетками, секретирующими активные кислородные метаболиты (АКМ) [Stocker R„ Keaney J.F., 2005; Ishigaki Y. et al., 2009].

Для оценки окислительной модификации циркулирующих в крови ЛНП используют измерение содержания в них продуктов ПОЛ. Также существует показатель для оценки «предрасположенности» ЛНП к окислению - устойчивость ЛНП к окислению in vitro под действием катализаторов окисления. Он интегративно отражает как прооксидантную возможность ЛНП (содержание в них ПНЖК, гидроперекисей липидов и др.), так и их антиоксидантный потенциал (содержание а-токоферола и других антиоксидантов) [Esterbauer H., Jürgens G., 1993; Yoshida H., Kisugi R„ 2010; Рагино Ю.И. и соавт., 2005]. Повышенный уровень продуктов ПОЛ в выделенных из крови ЛНП, их сниженная устойчивость к окислению и низкое содержание в ЛНП липофильных антиоксидантов часто выявляются у лиц с ишемической болезнью сердца (ИБС) и коронарным атеросклерозом [Ishigaki Y. et al., 2009; Воевода М.И. и соавт., 2005; Рагино Ю.И. и соавт., 2007; Mitra S. et al., 2011].

Цель исследования

Изучение окислителыю-антиоксидантных показателей ЛНП у мужчин на популяционном уровне и ассоциаций их потенциально атерогенных изменений с ИБС и факторами риска в крупном индустриальном центре Западной Сибири.

Задачи исследования

1. Исследовать показатели окислительной модификации ЛНП (исходный и стимулированный катализаторами окисления уровни продуктов ПОЛ в ЛНП, концентрации в крови антител к окЛНП) в популяции мужчин 47-73 лет г. Новосибирска.

2. Исследовать показатели антиоксидантного потенциала ЛНП (концентрации в них альфа-токоферола, ретинола, бета-каротина, ксантинов) в популяции мужчин г. Новосибирска.

3. Исследовать ассоциации показателей окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП с факторами риска (гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, избыточная масса тела) в сибирской популяции мужчин 47-73 лет.

4. Изучить ассоциации показателей окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП с ИБС, определенной по эпидемиологическим критериям (опросник Роуз, данные ЭКГ) в сибирской популяции мужчин 47-73 лет.

Научная новизна работы

Впервые на популяционном уровне у мужчин 47-73 лет г. Новосибирска охарактеризованы показатели окислительной модификации ЛНП и их антиоксидантного потенциала. Выявлено, что популяционное распределение значений всех исследованных показателей (исходный и стимулированный катализаторами окисления уровни продуктов ПОЛ в ЛНП, концентрации в крови антител к окЛНП, концентрации в ЛНП альфа-токоферола, ретинола, бета-каротина, ксантинов) является ненормальным со сдвигом вправо. В качестве региональных для Сибири ориентиров этих окислительно-антиоксидантных показателей предложены 10-90% отрезные точки их процентильного распределения.

Впервые на популяционном уровне изучены ассоциации ключевых факторов риска атеросклероза и ИБС с окислительно-антиоксидантными показателями ЛНП. Линейные корреляционные связи обнаружены между уровнем продуктов ПОЛ в ЛНП и концентрацией вчСРП в крови, между устойчивостью ЛНП к окислению и показателями липидного профиля крови, ИМТ, между уровнем аугоантител к окЛНП и концентрацией вчСРП, ИМТ. Выявлены корреляционные связи между содержанием антиоксидантов в ЛНП, особенно альфа-токоферола, и показателями липидного профиля крови, вчСРП и ИМТ. Обнаружены независимые ассоциации окислительно-антиоксидантных показателей ЛНП, особенно показателя устойчивости ЛНП к окислению, с показателями липидного профиля крови -общего ХС, ТГ и ЛВП-ХС, с уровнем вчСРП и с ИМТ.

Впервые на популяционном уровне выявлены линейные корреляционные связи и независимые ассоциации между наличием «Определенной ИБС» и устойчивостью ЛНП к окислению, содержанием альфа-токоферола и ксантинов в ЛНП.

Впервые в популяции мужчин выполнены процентильный, децильный и квартальный анализы исследованных показателей окислителыто-антиоксидантного потенциала ЛНП и числа случаев «Определенной ИБС». Показано, что в популяции мужчин 47-73 лет г. Новосибирска при показателях исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП >0,8 нМ МДА/мг белка ЛНП, устойчивости ЛНП к окислению (уровень продуктов ПОЛ в ЛНП на развернутом этапе окисления ЛНП in vitro) >13,2 нМ МДА/мг белка ЛНП, наблюдается рост числа случаев ИБС во всех квартилях. С другой стороны, в популяции мужчин при показателе концентрации альфа-токоферола в ЛНП >1,06 мг/мг белка ЛНП наблюдается снижение числа случаев ИБС во всех квартилях. Полученные результаты свидетельствуют о значимой ключевой роли окислительной модификации ЛНП в патогенезе атеросклероза и ИБС.

Практическая значимость работы

Используемые в работе скрининг способы оценки окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП могут применяться для обследования населения на популяциопном уровне и являться средством контроля потенциально атерогенных окислительных изменений частиц ЛНП, инициирующих атерогемез, являющийся морфологической основой ИБС.

Определенные средние популяционные значения и 10-90% отрезные точки процентильного распределения окислительных (исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП, резистентность ЛНП к окислению, концентрации в крови антител к окЛНП) и антиоксидантных (концентрации в ЛНП альфа-токоферола, ретинола, бета-каротина, ксантинов) характеристик ЛНП могут быть региональными для Сибири ориентирами для мужской популяции.

Полученные из популяционного исследования значения показателей окислительной модификации ЛНП (исходного уровня продуктов ПОЛ в выделенных из крови ЛНП, стимулированного катализаторами окисления уровня продуктов ПОЛ в ЛНП на начальном и развернутом этапах их окисления) в их первых квартилях распределения могут являться контрольными ориентирами для предупрежде!шя или снижения риска возникновения и развития ИБС у мужчин.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В популяции мужчин г. Новосибирска все исследованные показатели окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП характеризуются ненормальным распределением признаков со сдвигом вправо. В качестве региональных ориентиров этих показателей можно использовать 10-90% отрезные точки процентильного распределения.

2. У мужчин г. Новосибирска повышенный исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП и сниженные устойчивость ЛНП к окислению и их антиоксидантный потенциал независимо ассоциируются с наличием атерогенных факторов риска - повышенных уровней в крови общего ХС, ТГ, вчСРП, сниженного ЛВП-ХС и повышенным ИМТ.

3. У мужчин г. Новосибирска сниженная устойчивостью ЛНП к окислению положительно коррелирует и независимо ассоциируется, а сниженное содержание альфа-токоферола в ЛНП отрицательно коррелирует с наличием ИБС.

Личный вклад автора

Автором лично выполнены все биохимические исследования, создана база данных, проведены статистическая обработка материала, включая эпидемиологические и клинические данные, анализ и научная интерпретация полученных результатов. В соавторстве написала и опубликовала все печатные работы в журналах, рекомендованных Перечнем ВАК, в которых отражены полученные результаты.

Достоверность результатов исследования основана на использовании современных методик эпидемиологического, клинического, функционально-диагностического и лабораторного обследования популяции мужчин, современных фундаментально-биохимических методов исследования окислительно-антиоксидантных биомаркеров в крови в ЛНП и применении статистических методов.

Внедрение

Результаты диссертации явились фрагментом госбюджетной НИР № 01 ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН «Изучение качественных и количественных особенностей содержания белков, липидов и свободных нуклеиновых кислот в сыворотке крови у больных ишемической болезнью сердца для разработки новых подходов к оценке риска острых коронарных событий и прогноза течения заболевания». Материалы и выводы диссертации используются в работе Клиники ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации представлены на Первой всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012), на II Всероссийской Научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (Барнаул, 2013), на IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013), на Российском национальном Конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки к практике» (Санкт-Петербург, 2013).

Апробация диссертационной работы проведена на межлабораторном семинаре ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН 01 октября 2013 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 статьи в центральных российских журналах, рекомендованных Перечнем ВАК РФ.

Структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список цитируемой литературы включает 213 источников, в том числе 63 российских и 150 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 32 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обследование популяционной выборки мужчин проводилось в ходе скрининга в рамках международного многоцентрового проекта «HAPIEE» («Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе. Многоцентровое когортное исследование») в период 20072008 гг. (вторая волна популяциопного обследования). Принципиальные исследователи в г. Новосибирске - академик РАМН Никитин Ю.П. и д.м.н., профессор Малютина С.К. Исследование было одобрено Локальным Этическим Комитетом, протокол № 1, 14.03.2002 г.

В исследование было включено 1024 мужчины 47-73 лет (возраст указан на момент обследования 2-й волны, средний возраст 61,1±0,3 лет, здесь и далее М±т) - популяционная выборка мужчин Октябрьского района г. Новосибирска. Все обследованные заполняли форму Информированного согласия на участие в исследовании.

Скрининг проводила бригада врачей и медицинских сестер ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН, прошедших специальную подготовку по стандартизованным эпидемиологическим методам измерения артериального давления (АД), антропометрии и биохимических исследований. В программу обследования входили: демографические и социальные данные, опрос о привычке курения и употреблении алкоголя, диетологический опрос, история хронических заболеваний и употребления медикаментов, кардиологический опрос по Роуз, антропометрия, 3-х кратное измерение АД, спирометрия, запись ЭКГ с расшифровкой по Минессотскому коду. Средний уровень АД в популяционной группе мужчин был 145,5±0,74 / 90,5±0,4 мм.рт.ст. Средний индекс массы тела (ИМТ) в популяционной группе мужчин был 27,4±0,38 кг/м2. ИМТ >25,0 кг/м2 был у 662 человек (64,6%), а <25,0 кг/м2 - у 362 человек (35,4%).

Из 1024 мужчин популяционной группы у 223 человек (21,8%) была выявлена «Определенная ИБС» (либо ИМ, определенный по ЭКГ, либо безболевая форма ИБС по ЭКГ, либо стабильная стенокардия напряжения ФК II-IV по опроснику Роуз) по валидизированным эпидемиологическим (в т.ч. кардиологический опросник Роуз) и клинико-функциональным (запись ЭКГ с расшифровкой по Минессотскому коду) критериям. У 801 мужчины (78,2%) не было «Определенной ИБС».

Пробы крови для биохимических исследований забирали однократно из локтевой вены утром натощак через 12 ч после приема пищи. Время последнего приема пищи было

зафиксировано в анкете по протоколу «HAPIEE». Биохимические методы исследования крови включали: показатели липидного профиля, глюкозы и С-реактивного протеина в высокочувствительном диапазоне (вчСРП), исходного и стимулированного катализаторами окисления уровней продуктов ПОЛ в ЛНП, концентрации в ЛНП антиоксидантов, концентрации в крови антител к окЛНП.

Показатели липидного профиля (общий ХС, триглицериды, ТГ, холестерин липопротеинов высокой плотности, ЛВП-ХС) и глюкозы в сыворотке крови измеряли энзиматическим методом с использованием стандартных реактивов Biocon Fluitest на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «Labsystem FP-901». Уровни вчСРП в крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием ELISAS тест-систем Biomerica на полуавтоматическом ИФА анализаторе «Multiscan EX». Средние уровни показателей в популяционной группе мужчин были: общий ХС - 5,56±0,03 ммоль/л, ТГ - 1,35±0,02 ммоль/л, ЛВП-ХС - 1,43±0,01 ммоль/л, глюкоза плазмы крови - 5,9±0,05 ммоль/л, вчСРП - 1,35±0,08 мг/л. Пересчет глюкозы сыворотки крови в глюкозу плазмы крови осуществлялся по известной формуле (Руководство по диабету Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации изучения диабета, 2007): глюкоза плазмы (ммоль/л) = -0,137+1,047 х глюкоза сыворотки (ммоль/л). Общий ХС >5,0 ммоль/л был у 714 человек (69,7%), а <5,0 ммоль/л - у 310 человек (30,3%). ТГ >1,7 ммоль/л были у 213 человек (20,8%), а <1,7 ммоль/л - у 811 человек (79,2%). ЛВП-ХС <1,0 ммоль/л был у 69 человек (6,7%), а >1,0 ммоль/л - у 955 человек (93,3%).

Определение исходного и стимулированного катализаторами окисления уровней продуктов ПОЛ в ЛНП и концентрации в ЛНП антиоксидантов проводили собственными скрининг способами [Рагино Ю.И. и соавт., 2005; 2007]. Кратко: ЛНП получали из сыворотки методом осаждения с буферным гепарином, промывали и растворяли в 1 М растворе NaCl. В ЛНП определяли концентрацию белка по методу Лоури, концентрации альфа-токоферола, ретинола, бета-каротина, ксантинов флуориметрическими методами. Окислительную модификацию ЛНП проводили в изотоническом растворе NaCl, содержащем ионы Си2+ при 37° С. До окисления, после 3 и 30 мин. инкубации ЛНП оценивали степень их окислительной модификации по концентрации одного из конечных продуктов ПОЛ малонового диальдегида (МДА) флуориметрическим методом на спектрофлуориметре Versaíluor. Концентрации антител к окЛНП в крови определяли с использованием ELISAs тест-систем Biomedica на полуавтоматическом ИФА анализаторе «Multiscan EX».

Статистическую обработку результатов проводили в лицензионной версии программы SPSS for Windows (версия 10.05) с оценкой для каждой переменной среднего значения (М), стандартного отклонения (ст), стандартной ошибки средней (ш), минимального и максимального значений, перцентилей от 5% до 95%. При сравнении выборок с условно

нормальными и повышенными/сниженными значениями использовали критерий Стьюдента для альтернатив. Для оценки формы распределения признаков использовали тест Колмогорова-Смирнова. При ненормальном распределении признаков вычислялась медиана, независимые выборки сраштвались при использовании теста Манна-Уитни. При корреляционном анализе использовали коэффициенты Пирсона и Спирмена. Применялись также частотный, дисперсионный, Oneway ANOVA с использованием критерия Даннета, регрессионный (логистическая регрессия, мультивариантный регрессионный анализ в GLM) и Crosstabs анализы. Критерием статистической достоверности был уровень р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Окислителыю-аитиоксидантные показатели ЛИП в популяции мужчин г. Новосибирска

Уровень продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, МДА и др.) в свежевыделенных из крови ЛНП исследуется с целью оценки степени окислительной модификации ЛНП in vivo в крови, где циркулируют так называемые «минимально окисленные» ЛНП [Ishigaki Y. et al., 2009]. У мужчин на популяционном уровне определено среднее значение концентрации исходного содержания продуктов ПОЛ в ЛНП сразу после их выделения из крови - 2,0±0,05 нмоль МДА/мг белка ЛНП (Таблица 1). Выявлено ненормальное распределение показателя в популяции со сдвигом вправо. В качестве региональных ориентиров этого показателя для мужчин 47-73 лет г. Новосибирска можно использовать 10-90% отрезные точки процентильного распределения - 0,6-4,2 нмоль МДА/мг белка ЛНП.

Основной процесс клеточного окисления ЛНП in vivo происходит в субэндотелии сосудистой стенке артерий в присутствии АКМ и высокой концентрации ионов металлов переменной валентности (Си2+ и Fe2+) [Osterud В., Bjorklid Е., 2003; Stocker R„ Keaney J.F., 2005]. Процесс окисления выделенных ЛНП in vitro также вызывается ионами меди. In vitro создается экспериментальная копия окисления ЛНП in vivo и оценивается насколько быстро и значительно ЛНП способны окисляться в организме, в субэндотелии сосудистой стенки. Таким образом, показатель устойчивости ЛНП к окислению позволяет судить о «предрасположенности» ЛНП к окислению и отражает их прооксидантно-антиоксидантный потенциал [Esterbauer Н„ Jürgens G., 1993; Yoshida H., Kisugi R„ 2010]. В настоящей работе проведено популяционное исследование показателя устойчивости ЛНП к окислению -содержания продуктов ПОЛ в выделенных из крови ЛНП через 3 минуты (на начальном этапе окисления ЛНП in vitro) и через 30 минут (на развернутом этапе окисления ЛНП in vitro) их окисления с ионами меди у мужчин г. Новосибирска. Получены популяционные средние значения показателей стимулированных катализатором окисления уровней продуктов ПОЛ в ЛНП через 3 и 30 минут их инкубации - 8,2±0,12 и 17,8±0,2 нмоль МДА/мг

9

Средние значения окислительно-антиоксидантных показателей ЛНП в популяции мужчин г. Новосибирска

Показатели М±т ст Перцентили, % min-max

5 10 25 50 75 90 95

Исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП, нМ МДА/мг белка ЛНП 2,0±0,05 1,5 0,5 0,6 0,8 1,7 2,8 4,2 5,0 0,1-10,5

Уровень продуктов ПОЛ в ЛНП после 3 мин. окисления, нМ МДА/мг белка ЛНП 8,2±0,12 4,0 2,4 3,5 5,4 7,6 10,4 13,7 15,4 0,3-26,0

Уровень продуктов ПОЛ в ЛНП после 30 мин. окисления, нМ МДА/мг белка ЛНП 17,8±0,2 6,5 8,4 10,4 13,2 16,9 21,6 26,5 29,5 3,0-54,4

Антитела к окЛНП, мЕД/мл 318,1±13,0 321,4 61,7 74,1 121,8 205,4 360,6 762,2 1200,0 23,9-1716,0

Альфа-токоферол ЛНП, мг/мг белка ЛНП 1,4±0,01 0,49 0,77 0,9 1,06 1,25 1,6 1,9 2,2 0,26-4,92

Ретинол ЛНП, мг/мг белка ЛНП 0,05±0,00 0,04 0,023 0,026 0,03 0,05 0,06 0,08 0,09 0,01-0,94

Бега-каротин ЛНП, мг/мг белка ЛНП 0,07±0,00 0,03 0,03 0,04 0,05 0,065 0,084 0,11 0,13 0,01-0,42

Ксантины ЛНП, мг/мг белка ЛНП 0,46±0,01 0,19 0,18 0,23 0,33 0,43 0,56 0,73 0,84 0,06-1,47

Примечание: М±т - средняя и ошибка средней, а - стандартное отклонение, min-max - минимум-максимум

Окислительно-антиоксидантные показатели ЛНП в зависимости от наличия факторов риска атеросклероза и ИБС (М±ш)

Группы и подгруппы Исходный Уровень Уровень Антитела к Альфа- Ретинол Бета- Ксантины

мужчин уровень продуктов продуктов окЛНП, токоферол ЛНП, каротин ЛНП,

продуктов ПОЛ в ЛНП ПОЛ в ЛНП мЕД/мл ЛНП, мг/мг мг/мг ЛНП, мг/мг

ПОЛ в ЛНП, после 3 мин. после 30 мин. белка ЛНП белка мг/мг белка

нМ МДА/мг окисления, окисления, ЛНП белка ЛНП

белка ЛНП нМ МДА/мг нМ МДА/ мг ЛНП

белка ЛНП белка ЛНП

1. Общий ХС >5,0 ммоль/л 2,05±0,06 8,35±0,15 18,19±0,24 * 303,0±15,3 1,32±0,02 * 0,05±0,00 0,07±0,00 0,45±0,01

2. Общий ХС <5,0 ммоль/л 1,96±0,09 7,94±0,22 17,03±0,36 344,3±23,9 1,45±0,03 0,06±0,00 0,08±0,00 0,49±0,01

1. ТГ £1,7 ммоль/л 2,0±0,1 8,65±0,3 19,0±0,46 * 343,2±33,3 1,3±0,03 * 0,05±0,00 0,07±0,00 0,45±0,01

2. ТГ <1,7 ммоль/л 2,03±0,05 8,12±0,14 17,5±0,23 309,5±13,8 1,38±0,02 0,05±0,00 0,07±0,00 0,46±0,01

1. ЛВП-ХС <1,0 ммоль/л 1,98±0,19 8,94±0,46 19,85±0,75 * 347,6±55,3 1,31±0,05 0,05±0,00 0,07±0,00 0,46±0,03

2. ЛВП-ХС >1,0 ммоль/л 2,02±0,05 8,18±0,13 17,7±0,21 313,8±13,2 1,37±0,02 0,05±0,00 0,07±0,00 0,46±0,00

1. ИМТ >25,0 кг/м2 2,05±0,06 8,5±0,16 * 18,42±0,26 * 330,4±16,5 * 1,36±0,02 0,05±0,00 0,07±0,00 0,46±0,01

2. ИМТ <25,0 кг/м2 1,98±0,08 7,73±0,19 16,8±0,33 278,5±20,6 1,36±0,03 0,05±0,00 0,07±0,00 0,47±0,01

1. АД >140/90 мм.рт.ст. 1,99±0,06 8,1±0,16 17,93±0,27 314,5±1б,5 1,37±0,02 0,05±0,00 0,07±0,00 0,46±0,01

2. АД <140/90 мм.рт.ст. 2,07±0,08 8,4±0,19 17,8±0,3 315,2±20,8 1,34±0,02 0,05±0,00 0,07±0,00 0,47±0,01

1. Курящие 2,03±0,08 8,0±0,19 17,51±0,31 306,5±20,0 1,34±0,02 0,05±0,00 0,07±0,00 0,46±0,00

2. Некурящие 2,01±0,0б 8,4±0,19 18,1 ±0,27 326,2±17,1 1,37±0,02 0,05±0,00 0,07±0,00 0,47±0,01

Примечание: * - р<0,01 в сравнении с подгруппой 2.

Корреляционные связи окислительно-антиоксидантных показателей ЛНП с факторами риска атеросклероза и ИБС (коэффициенты корреляции Пирсона, Спирмена)

Показатели Общий ХС ЛВП-ХС ТГ вчСРП САД ИМТ Глюкоза

Исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП 0,180* 0,194**

Уровень продуктов ПОЛ в ЛНП после 3 мин. окисления -0,165* -0,174* 0,177* 0,171* 0,191** 0,210**

Уровень продуктов ПОЛ в ЛНП после 30 мин. окисления 0,188** 0,199** -0,189** -0,169* 0,167* 0,188** 0,207** 0,260**

Антитела к окЛНП 0,250** 0,241** 0,201* 0,219* 0,247** 0,275**

Альфа-токоферол ЛНП -0,205** -0,221** 0,165* 0,174* -0,201** -0,213** -0,215** -0,227** -0,166* -0,159*

Ретинол ЛНП 0,182* 0,187* -0,179* -0,185* -0,192** -0,189** -0,216** -0,219**

Бета-каротин ЛНП -0,187** -0,224**

Ксантины ЛНП -0,183* -0,195*

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01

белка Л НП, соответственно (Таблица 1). Выявлены ненормальные распределения показателей в популяции со сдвигом вправо. Региональные ориентиры этих показателей для мужчин 47-73 лет г. Новосибирска (10-90% отрезные точки процентильного распределения) -3,5-13,7 и 10,4-26,5 нмоль МДА/мг белка ЛНП, соответственно.

Показатель устойчивости ЛНП к окислению in vitro интегративно отражает не только прооксидантную возможность ЛНП, но и их антиоксидантный потенциал. Известно, что начальная скорость окисления ЛНП зависит от содержания в них таких липофильных антиоксидантов, как, прежде всего, альфа-токоферола, а также ретинола, бета-каротина, ксантинов и других, сдерживающих процессы окисления ПНЖК в ЛНП до момента полного истощения антиоксидантных возможностей ЛНП под действием АКМ [Esterbauer Н., Jürgens G., 1993; Yoshida Н., Kisugi R., 2010; Рагино Ю.И. и соавт., 2005]. Нами получены популяционные средние значения показателей антиоксидантов в ЛНП: альфа-токоферол -1,4±0,01 'мг/мг белка ЛНП, ретинол - 0,05±0,00 мг/мг белка ЛНП, бета-каротин - 0,07±0,00 мг/мг белка ЛНП и ксантины - 0,4б±0,01 мг/мг белка ЛНП (Таблица 1). Выявлены ненормальные распределения всех антиоксидантных показателей в популяции со сдвигом вправо. В качестве региональных ориентиров этих показателей для мужчин 47-73 лет г. Новосибирска можно использовать 10-90% отрезные точки процентильного распределения -альфа-токоферол ЛНП 0,9-1,9 мг/мг белка ЛНП, ретинол ЛНП 0,026-0,08 мг/мг белка ЛНП, бета-каротин ЛНП 0,04-0,11 мг/мг белка ЛНП, ксантины ЛНП 0,23-0,73 мг/мг белка ЛНП.

В последние годы при ИБС и атеросклерозе активно исследуются в крови антитела к окЛНП. Предполагается, что уровень аутоантител против окЛНП является биомаркером активности окислительных процессов in vivo и «окислительного стресса», в частности, при атеросклерозе [Steinberg D., 2009; Ishigaki Y. et a!., 2009]. У мужчин на популяционном уровне нами определено среднее значение концентрации аутоантител к окЛНП - 318,1±13,0 мЕД/мл (Таблица 1). Выявлено также ненормальное распределение показателя в популяции со сдвигом вправо. Региональные ориентиры этого показателя для мужчин 47-73 лет г. Новосибирска (10-90% отрезные точки процентильного распределения) - 74,1-762,2 мЕД/мл.

Между разными возрастными группами мужской популяции (мужчины <60 лет и >60 лет) статистически значимых различий в исследованных окислительно-антиоксидантных показателях ЛНП не выявлено.

Ассоциации показателей окислителыю-антиоксидантного потенциала ЛНП с факторами риска в популяции мужчин г. Новосибирска

Нами изучены возможные ассоциации некоторых факторов риска атеросклероза и ИБС с выбранными окислительно-антиоксидантными показателями ЛНП. Общая популяционная выборка мужчин была разделена на подвыборки в зависимости от присутствия какого-либо фактора риска (Таблица 2). Оказалось, что у мужчин с повышенным уровнем общего ХС или

13

ТГ в крови индуцированные ионами Си2* уровни продуктов ПОЛ в ЛНП через 30 минут их инкубации выше в 1,1 раза, а содержание альфа-токоферола в ЛНП ниже в 1,1 раза, чем у мужчин с нормальными ХС или ТГ крови. У мужчин со сниженным уровнем ЛВП-ХС в крови концентрация продуктов ПОЛ в ЛНП через 30 минут их инкубации с катализаторами окисления была выше в 1,1 раза, чем у мужчин с нормальным ЛВП-ХС.

У мужчин с повышенным ИМТ были повышены в 1,1 раза индуцированные катализаторами окисления уровни продуктов ПОЛ в ЛНП через 3 и 30 минут их инкубации, а концентрация в крови аутоантител к окЛНП повышена в 1,2 раза в сравнении с мужчинами с нормальной массой тела.

Статистически значимых различий по значениям исследованных окислительно-антиоксидантных показателей ЛНП между группами мужчин с повышенными и нормальными значениями АД, вчСРП, глюкозы крови и курящими и некурящими мужчинами выявлено не было.

Изучение ассоциаций окислительно-антиоксидантных показателей ЛНП с факторами риска мы провели также методами параметрического (коэффициенты корреляции Пирсона) и непараметрического (коэффициенты корреляции Спирмена) корреляционного анализа (Таблица 3). Значимые линейные корреляционные связи обнаружены между исходным уровнем продуктов ПОЛ в выделенных ЛНП и концентрацией вчСРП в крови, между устойчивостью ЛНП к окислению и показателями липидного профиля крови, ИМТ, между уровнем аутоантител к окЛНП и концентрацией вчСРП, ИМТ. Обнаружены также корреляционные связи между содержанием антиоксидантов в ЛНП, особенно альфа-токоферола, и показателями липидного профиля крови, вчСРП и ИМТ.

Достоверность связей окислительно-антиоксидантных показателей ЛНП с факторами риска была оценена также линейным регрессионным анализом. В качестве зависимых переменных модель включала исходный и стимулированные катализаторами окисления уровни продуктов ПОЛ в ЛНП, содержание антиоксидантов в ЛНП и уровни в крови антител против окЛНП, в качестве независимых - показатели липидного профиля крови, глюкозы и вчСРП крови, АД, ИМТ, число выкуриваемых сигарет в неделю. Выявлены значимые (р<0,01) независимые ассоциации окислительно-антиоксидантных показателей ЛНП, особенно показателя устойчивости ЛНП к окислению, с показателями липидного профиля крови - общего ХС, ТГ и ЛВП-ХС (стандарт, коэффициент В=0,461, 0,304 и -0,298, соответственно), с уровнем вчСРП (стандарт, коэффициент В=0,356) и с ИМТ (стандарт, коэффициент В=0,276). Таким образом, повышенное содержание продуктов ПОЛ в выделенных из крови ЛНП, сниженное содержание в них альфа-токоферола, ретинола и ксантинов, и, особенно, сниженная устойчивость ЛНП к окислению у мужчин независимо от

других показателей ассоциируются с повышенными уровнями в крови ХС, ТГ, вчСРП, сниженным ЛВП-ХС и повышенным ИМТ.

Проведенный дисперсионный анализ показал, что вариабельность показателя исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП на 27% обусловлена суммарной вариабельностью показателей интенсивности курения, альфа-токоферола и ретинола в ЛНП, ЛВП-ХС и ИМТ (р<0,001). В то же время, вариабельность показателя устойчивости ЛНП к окислению in vitro на 39% обусловлена суммарной вариабельностью показателей уровня альфа-токоферола и ретинола в ЛНП (коэффициент детерминации 21,9%), общего ХС, ИМТ, ЛВП-ХС и вчСРП (р<0,001).

Полученные результаты не противоречат данным мировой литературы. Известно, что при гиперхолестеринемии или дислипопротеинемии, когда ЛНП обогащены линолевой и арахидоновой ПНЖК и бедны антиоксидантами, устойчивость ЛНП к Си2+-зависимому окислению ниже, чем при нормолипидемии [Williams K.J., Fisher Е.А., 2005; Steinberg D., 2009]. Также показано, что избыточная масса тела, ожирение, гиперинсулинемия/ инсулинорезистентность при метаболическом синдроме потенцируют развитие окислительно-антиоксидантных нарушений в крови и в сосудистой стенке, в том числе в ЛНП [D'Archivio M. et al, 2012]. Кроме того, есть данные об антивоспалительном эффекте альфа-токоферола, который реализуется через обогащение частиц ЛНП этим липофильным антиоксидантом, далее повышением устойчивости ЛНП к окислению и, как следствием, ослаблением провоспалительного и цитотоксического эффектов частиц ЛНП на сосудистый эндотелий, ослаблением потенцирования воспалительных изменений в сосудистой стенке, снижением синтеза белков острой фазы воспаления, в том числе вчСРП [Singh U., Jialal 1., 2004]. Представленные в таблице 3 результаты также подчеркивают значимые связи между повышенным уровнем в крови вчСРП и сниженным содержанием альфа-токоферола в ЛНП, повышенными концентрациями продуктов ПОЛ в ЛНП и антител против окЛНП в крови.

Ассоциации показателей окислительно-антиоксидантного потенциала ЛИП с ИБС в популяции мужчин г. Новосибирска

Опираясь на литературные данные, описывающие связи окислительных изменений ЛНП с атеросклерозом и ИБС [Ishigaki Y. et al., 2009; Saremi A., Arora R., 2010; Рагино Ю.И. и соавт., 2007; Mitra S. et al., 2011], мы исследовали возможные ассоциации «Определенной ИБС» с выбранными окислительно-антиоксидантными показателями ЛНП. Общая популяционная выборка мужчин (1024 мужчины) была разделена на 2 подвыборки (Таблица 4) в зависимости от наличия «Определенной ИБС»: «ИБС+» (223 мужчины) и «ИБС-» (801 мужчины).

У мужчин с «Определенной ИБС» были повышены в 1,1 раза индуцированные катализаторами окисления уровни продуктов ПОЛ в ЛНП через 3 и 30 минут их инкубации в

сравнении с мужчинами без ИБС.

Параметрический и непараметрический корреляционный анализ выявил значимые (р<0,05) линейные корреляционные связи между наличием ИБС и устойчивостью ЛНП к окислению (коэффициенты корреляции Пирсона 0,170, Спирмена 0,185), содержанием альфа-токоферола в ЛНП (коэффициенты корреляции Пирсона -0,175, Спирмена -0,194), ксантинов вЛНП (коэффициенты корреляции Пирсона-0,182, Спирмена-0,176).

Достоверность связей окислительно-антиоксидантных показателей ЛНП с наличием ИБС была оценена также линейным регрессионным анализом. Выявлены значимые независимые ассоциации наличия ИБС с окислительно-антиоксидантными показателями ЛНП, особенно с показателем устойчивости ЛНП к окислению (стандартизованный коэффициент В=0,337, р<0,01).

Таблица 4

Окислительно-антиоксидантные показатели ЛНП в зависимости от наличия «Определенной ИБС» (М±т)

Исследуемые показатели Группа «ИБС+», п=223 Группа «ИБС-», п=801

Исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП, нМ МДА/мг белка ЛНП 2,0±0,1 2,05±0,06

Уровень продуктов ПОЛ в ЛНП после 3 мин. окисления, нМ МДА/ мг белка ЛНП 8,85±0,3 * 8,06±0,14

Уровень продуктов ПОЛ в ЛНП после 30 мин. окисления, нМ МДА/ мг белка ЛНП 18,54±0,24 * 17,04±0,22

Антитела к окЛНП, мЕД/мл 303,4±25,3 317,8±15,4

Альфа-токоферол ЛНП, мг/мг белка ЛНП 1,43±0,04 1,34±0,02

Ретинол ЛНП, мг/мг белка ЛНП 0,05±0,00 0,05±0,00

Бета-каротин ЛНП, мг/мг белка ЛНП 0,07±0,00 0,07±0,00

Ксантины ЛНП, мг/мг белка ЛНП 0,49±0,01 0,45±0,01

Примечание: * - р<0,01 в сравнении с группой «ИБС-»

Также нами были выполнены процентильный, децильный и квартальный анализы исследованных показателей окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП и числа случаев «Определенной ИБС». Наиболее наглядные результаты были получены при квартальном анализе показателей окислительно-антиоксидантных изменений ЛНП (исходный и стимулированные катализаторами окисления уровни продуктов ПОЛ в ЛНП, концентрации в ЛНП антиоксидантов, концентрации в крови антител к окЛНП).

16

Рисунок 1. Число случаев ИБС по квартилям исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП в мужской популяции. По оси абсцисс - границы квартилей исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП; по левой оси ординат - число случаев ИБС в %; по правой оси ординат - средние квартальные значения исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП. * - при р<0,05 и ** - при р<0,01 в сравнении с 1-м квартилем.

Рисунок 2. Число случаев ИБС по квартилям уровня продуктов ПОЛ в ЛНП после 3 минут их окисления in vitro в мужской популяции. По оси абсцисс - границы квартилей уровня продуктов ПОЛ в ЛНП после 3 минут их окисления in vitro; по левой оси ординат - число случаев ИБС в %; по правой оси ординат - средние квартальные значения уровня продуктов ПОЛ в ЛНП после 3 минут их окисления in vitro. * - при р<0,05 и ** - при р<0,01 в сравнении с 1-м квартилем.

Изучение случаев ИБС в квартилях исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП (Рисунок 1) показало, что в популяции мужчин 47-73 лет Новосибирска при показателях исходного уровня продуктов ПОЛ в выделенных из крови ЛНП >0,8 нМ МДА/мг белка ЛНП наблюдается рост числа случаев ИБС достоверно во всех квартилях. Из 223 мужчин с «Определенной ИБС» в 1-м квартиле показателя исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП оказалось 44 человека (19,7%), во 2-м - 56 человек (25,1%), в 3-м - 60 человек (27,0%) и в 4-м - 63 человека (28,2%).

Изучение случаев ИБС в квартилях стимулированного катализаторами окисления уровня продуктов ПОЛ в ЛНП через 3 минуты (на начальном этапе окисления ЛНП in vitro) показало, что в популяции мужчин 47-73 лет Новосибирска при значениях этого показателя >5,4 нМ МДА/мг белка ЛНП наблюдается рост числа случаев ИБС достоверно во всех квартилях (Рисунок 2). Из 223 мужчин с «Определенной ИБС» в 1-м квартиле показателя стимулированного катализаторами окисления уровня продуктов ПОЛ в ЛНП через 3 минуты их окисления оказалось 42 человека (18,8%), во 2-м - 62 человека (27,8%), в 3-м - 56 человек (25,2%) и в 4-м - 63 человека (28,2%).

Изучение случаев ИБС в квартилях стимулированного катализаторами окисления уровня продуктов ПОЛ в ЛНП через 30 минут (на развернутом этапе окисления ЛНП in vitro) показало, что в популяции мужчин 47-73 лет Новосибирска при значениях этого показателя >13,2 нМ МДА/мг белка ЛНП наблюдается рост числа случаев ИБС достоверно во всех квартилях (Рисунок 3). Из 223 мужчин с «Определенной ИБС» в 1-м квартиле показателя стимулированного катализаторами окисления уровня продуктов ПОЛ в ЛНП через 30 минут их окисления оказалось 33 человека (14,8%), во 2-м - 54 человека (24,2%), в 3-м и в 4-м - по 68 человек (по 30,5%).

Изучение случаев ИБС в квартилях показателей концентраций в ЛНП таких антиоксидантов, как бета-каротин, ретинол и ксантины, а также показателей концентрации в крови антител к окЛНП в популяции мужчин Новосибирска не выявило значимых изменений числа случаев ИБС между квартилями.

При изучении случаев ИБС в квартилях показателя концентрации альфа-токоферола в ЛНП выявлено, что в популяции мужчин 47-73 лет Новосибирска при значениях этого показателя >1,06 мг/мг белка ЛНП наблюдается снижение числа случаев ИБС достоверно во всех квартилях (Рисунок 4). Так, из 223 мужчин с «Определенной ИБС» в 1-м квартиле показателя концентрации альфа-токоферола в ЛНП оказалось 68 человек (30;5%), во 2-м - 57 человек (25,5%), в 3-м и в 4-м - по 49 человек (по 22,0%).

Влияния возрастных аспектов (группы мужской популяции <60 лет и >60 лет) на связь окислительно-антиоксидантных изменений ЛНП с наличием «Определенной ИБС» не выявлено.

Рисунок 3. Число случаев ИБС по квартилям уровня продуктов ПОЛ в ЛНП после 30 минут их окисления in vitro в мужской популяции. По оси абсцисс - границы квартилей уровня продуктов ПОЛ в ЛНП после 30 минут их окисления in vitro: по левой оси ординат - число случаев ИБС в %; по правой оси ординат - средние квартальные значения уровня продуктов ПОЛ в ЛНП после 30 минут их окисления in vitro. ** - при р.<0,01 в сравнении с 1-м квартилем

Рисунок 4. Число случаев ИБС по квартилям концентрации альфа-токоферола в ЛНП в мужской популяции. По оси абсцисс - границы квартилей концентрации альфа-токоферола в ЛНП; по левой оси ординат - число случаев ИБС в %; по правой оси ординат - средние квартальные значения концентрации альфа-токоферола в ЛНП. ** - при р<0,01 в сравнении с 1-м квартилем.

Таким образом, в результате популяционного обследования мужчин 47-73 лет г. Новосибирска определены региональные ориентиры показателей потенциально атерогенных

19

окислительно-антиоксидантных изменений ЛНП по 10-90% отрезным точкам их процентилъного распределения. Полученные результаты свидетельствуют о независимых ассоциациях показателей повышенного исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП, сниженных устойчивости ЛНП к окислению и их антиоксидантного потенциала с наличием таких потенциально атерогенных факторов риска, как повышенные уровни в крови общего ХС, ТГ, вчСРП, сниженный ЛВП-ХС и повышенный ИМТ. Между показателями окислительных изменений ЛНП, в частности сниженной устойчивостью ЛНП к окислению, и наличием ИБС выявлены положительные корреляционные связи и независимые ассоциации, а между показателями антиоксидантных изменений ЛНП, в частности сниженным содержанием альфа-токоферола в ЛНП, и наличием ИБС выявлены отрицательные корреляционные связи. Число случаев «Определенной ИБС» выше при показателе исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП >0,8 нМ МДА/мг белка ЛНП и при сниженной устойчивости ЛНП к окислению (при показателях на начальном этапе окисления ЛНП >5,4 нМ МДА/мг белка ЛНП и на развернутом этапе окисления ЛНП >13,2 нМ МДА/мг белка ЛНП). С другой стороны, число случаев «Определенной ИБС» ниже при показателе содержания альфа-токоферола в ЛНП >1,06 мг/мг белка ЛНП. Полученные результаты подтверждают данные о значимой ключевой роли окислительной модификации ЛНП в патогенезе атеросклероза и ИБС.

ВЫВОДЫ:

1. В популяции мужчин 47-73 лет г. Новосибирска средние значения исходного уровня продуктов ПОЛ в выделенных из крови ЛНП - 2,0±0,05, резистентности ЛНП к окислению - 17,8±0,2 нмоль МДА/мг белка ЛНП, концентрации аугоантител к окЛНП -318,1±13,0 мЕД/мл. Региональными ориентирами (10-90% отрезные точки процентильного распределения) этих показателей являются: для исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП - 0,6-4,2, для резистентности ЛНП к окислению - 10,4-26,5 нмоль МДА/мг белка ЛНП, для концентрации аугоантител к окЛНП - 74,1-762,2 мЕД/мл.

2. В популяции мужчин 47-73 лет г. Новосибирска средние значения показателей антиоксидантов в ЛНП: альфа-токоферола - 1,4±0,01, ретинола - 0,05±0,00, бета-каротина - 0,07±0,00, ксантинов - 0,46±0,01 мг/мг белка ЛНП. Региональными ориентирами (10-90% отрезные точки процентильного распределения) этих показателей являются: для альфа-токоферола - 0,9-1,9, для ретинола - 0,026-0,08, для бета-каротина - 0,04-0,11, для ксантинов - 0,23-0,73 мг/мг белка ЛНП.

3. У мужчин 47-73 лет г. Новосибирска повышенное содержание продуктов ПОЛ в выделенных из крови ЛНП, сниженное содержание в ЛНП альфа-токоферола, ретинола и ксантинов, и, особенно, сниженная устойчивость ЛНП к окислению независимо ассоциируются (р<0,01) с повышенными уровнями в крови общего холестерина,

триглицеридов, высокочувствительного С-реактивного протеина, сниженным ЛВП-ХС и повышенным индексом массы тела.

4. У мужчин 47-73 лет г. Новосибирска выявлены положительная корреляция и независимая ассоциация между сниженной устойчивостью ЛНП к окислению и наличием ИБС, и отрицательная корреляция между сниженным содержанием альфа-токоферола в ЛНП и наличием ИБС. Число случаев «Определенной ИБС» выше при показателе исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП >0,8 и при показателе устойчивости ЛНП к окислению >13,2 нМ МДА/мг белка ЛНП, и ниже при показателе содержания альфа-токоферола в ЛНП >1,06 мг/мг белка ЛНП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Средние популяционные значения и 10-90% отрезные точки процентильного распределения окислительных и антиоксидантных показателей ЛНП могут быть региональными для Сибири ориентирами для мужской популяции.

2. Полученные из лопуляционного исследования значения показателей окислительной модификации ЛНП (исходного уровня продуктов ПОЛ в выделенных из крови ЛНП, стимулированного катализаторами окисления уровня продуктов ПОЛ в ЛНП на начальном и развернутом этапах их окисления) в их первых квартилях распределения должны использоваться в качестве контрольных ориентиров для предупреждения или снижения риска возникновения и развития ИБС у мужчин.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рагино Ю.И. Окислительно-антиоксидантные изменения липопротеинов низкой плотности и их ассоциации с некоторыми факторами риска атеросклероза в популяции мужчин Новосибирска. / Ю.И. Рагино, A.C. Кривчун, М.В. Иванова, Л.В. Щербакова, С.К. Малютина, Ю.П. Никитин, М.И. Воевода // Российский кардиологический журнал, -2012. -№3. -С. 56-62.

2. Рагино Ю.И. Окислительная модификация липидов и протеинов при остром инфаркте миокарда. / Ю.И. Рагино, Е.В. Садовский, A.C. Кривчун, В.А. Баум, Я.В. Полонская // Атеросклероз и дислигшдемии, -2012. -№ 2. -С. 27-31.

3. Кривчун A.C. Распространенность окислителыю-антиоксидантных изменений липопротеинов низкой плотности и их связь с ишемической болезнью сердца в мужской сибирской популяции. / A.C. Кривчун, М.В. Иванова, Л.В. Щербакова, Ю.И. Рагино И Материалы Первой всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века», -2012. -Москва, 6-7 декабря. -С. 185186.

4. Кривчун A.C. Окислительно-антиоксидантные изменения липопротеинов низкой плотности при ишемической болезни сердца у мужчин сибирской популяции. / A.C. Кривчун, Я.В. Полонская, М.В. Иванова, Ю.И. Рагино, Е.В. Каштанова // Тезисы докладов П Всероссийской Научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний, -2013. -Барнаул, 1 марта. -С. 33.

5. Рагино Ю.И. Окислительные изменения липопротеинов низкой плотности в популяции мужчин г. Новосибирска. / Ю.И. Рагино, A.C. Кривчун, Е.М. Стахнева, Е.В. Садовский // Тезисы докладов IV Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук», -2013. -Тюмень, 22-24 мая. -С. 229.

6. Полонская Я.В. Окисленно-модифицированные липиды и протеины при ишемической болезни сердца. / Я.В. Полонская, Е.В. Каштанова, A.C. Кривчун // Тезисы докладов Российского национального Конгресса кардиологов «Кардиология: от науки к практике», -2013. -Санкт-Петербург, 25-27 сентября. -С. 435-436.

7. Рагино Ю.И. Связь окислительно-антиоксидантных изменений липопротеинов низкой плотности с ишемической болезнью сердца в популяции мужчин Новосибирска. / Ю.И. Рагино, A.C. Кривчун, Я.В. Полонская, Л.В. Щербакова, Е.В. Садовский, М.И. Воевода // Российский кардиологический журнал, -2013. -№ 6. -С. 51-57.

СПИСОК

АД

АКМ

апо

вчСРП

ИБС

имт

лвп-хс

лнп

МДА

окЛНП

ПНЖК

ПОЛ

ссз

ТГ

хс

ЭКГ

СОКРАЩЕНИИ:

- артериальное давление

- активные кислородные метаболиты

- апопротеины

- высокочувствительный С-реактивный протеин

- ишемическая болезнь сердца

- индекс массы тела

- холестерин липопротеинов высокой плотности

- липопротеины низкой плотности

- малоновый диальдегид

- окисленные липопротеины низкой плотности

- полиненасыщенные жирные кислоты

- перекисное окисление липидов

- сердечно-сосудистые заболевания -триглицериды

- холестерин

- электрокардиография Соискатель

Кривчун A.C.

Подписано к печати 19.11.2013 формат - 60x84 1/8, Усл. печ. л. 1 Бумага: офсетная Печать: трафаретная Тираж: 100 экз. Номер заказа № 730 ООО " Типография ЮГУС", ИНН 5402548639, г. Новосибирск, ул. Залесского, 4, тел.: (383) 226-14-56,225-04-47