Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Одышка и толерантность к физическим нагрузкам у больных с идиопатическим легочным фиброзом

003474560

На правах рукописи

МЕРЖОЕВА Замира Магомедовна

ОДЫШКА И ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ФИЗИЧЕСКИМ НАГРУЗКАМ У БОЛЬНЫХ С ИДИОПАТИЧЕСКИМ ЛЕГОЧНЫМ ФИБРОЗОМ

14.00.43 - Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 9 ИЮЛ 2003

Москва-2009

003474560

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Авдеев Сергей Николаевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Евгений Иванович Шмелев, Центральный Научно-Исследовательский институт Туберкулеза РАМН доктор медицинских наук, профессор Анатолий Николаевич Федосеев, Институт повышения квалификации ФМБА России

Ведущая организация:

ФГУ НИИ физико-химической медицины МЗ РФ

Защита состоится « »............... 2009 года в........ .часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208.053.01 при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России ( 105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России ( 105077, г. Москва, ул. 11-я Парковая, д.32)

Автореферат разослан « ».............2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук

Анаев Э.Х.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Астуальносгь проблемы

В течение последнего десятилетия появилось несколько национальных и международных согласительных документов, посвященных проблемам интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) [BTS, 1999; Xaubet et al., 2003; ATS/ERS, 2002; Wells & Hirani, 2008]. Особое внимание в перечне ИЗЛ уделяют идиопатическим интерстициальным пневмониям (ИИП) - клинико-морфологическим формам ИЗЛ, характеризующимся многими сходными чертами (неизвестная этиология болезней, близкие клинические, функциональные, рентгенологические и компьютерно-томографические признаки), однако имеющие достаточное число различий (в первую очередь, морфологические, разные подходы к терапии, различный прогноз) [ATS/ERS, 2000; 2002].

В настоящее время выделяют семь различных форм ИИП, среди которых самой распространенной является идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) [Чучалин, 2000; Шмелев, 2004; Авдеев, 2008]. ИЛФ - медленно прогрессирующее заболевание, при котором проводимая терапия малоэффективна или вообще не имеет эффекта [Rudd et al., 2007]. Поэтому дифференциальная диагностика этого заболевания от других ИЗЛ, прогностически более благоприятных, является первостепенной задачей [Шмелев, 2003].

Прогрессирующая одышка - один из главных симптомов у пациентов с ИЛФ. По мере прогрессирования заболевания, ежедневная активность больных постепенно ухудшается из-за одышки [Gross, 2001]. Таким образом, контроль одышки в повседневной жизни больного представляется важным для повышения качества жизни у больных с ИЛФ [ATS/ERS, 2000]. К сожалению, механизмы возникновения и усиления одышки у больных ИЛФ не нашли должного отражения в отечественной и зарубежной литературе, мало изучены качественные характеристики одышки (язык одышки) [O'Donnell et al., 2002]. Механизмы нарушения физической работоспособности больных ИЛФ также изучены недостаточно, а трактовка результатов нагрузочных тестов противоречива [Solway et al., 2001]. В настоящее время для оценки толерантности больных ИЛФ к физическим нагрузкам чаще всего используется тест с 6-минутной ходьбой (6-MWT) [Eaton et al., 2005]. Снижение уровня насыщения крови кислородом (десатурация) во время теста 6-MWT может иметь высокую прогностическую ценность у пациентов с ИЛФ [Lama et al., 2003].

ИЛФ - заболевание, характеризующееся неблагоприятным прогнозом и высоким

уровнем летальности. Средняя выживаемость больных ИЛФ составляет всего 2.5-2.9 лет [Hubbard et al, 1998; Rudd et al., 2007]. Наиболее частой причиной смерти больных является дыхательная недостаточность как естественное следствие прогрессирования заболевания, среди других причин смерти ИЛФ большое значение имеют сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, центральный и периферический рак легкого и другие события [Panos et al., 1990]. Однако продолжительность жизни среди пациентов, страдающих этим заболеванием, колеблется в широких пределах. Выявление факторов, влияющих на прогноз заболевания, является актуальной проблемой [King et al., 2001]. Представляется перспективным изучение простых и доступных в клинической практике показателей - одышки и параметров 6-MWT - в качестве прогностических факторов ИЛФ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить особенности одышки и переносимости физических нагрузок у больных с идиопатическим легочным фиброзом, определить роль функциональных нарушений в их развитии и оценить их прогностическую значимость.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести качественную и количественную оценку одышки у больных ИЛФ, в условиях обычной жизни и во время нагрузочных тестов, и определить роль функциональных нарушений в развитии одышки у больных ИЛФ.

2. Изучить переносимость физических нагрузок у больных ИЛФ по данным теста с 6-минутной ходьбой.

3. Оценить прогностическую значимость одышки и параметров, полученных в тесте с 6-минутной ходьбой. Провести сравнение этих показателей с другими факторами прогноза ИЛФ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые:

-изучены особенности одышки у больных ИЛФ в условиях обычной жизни и во время нагрузочных тестов, проведено сравнение количественных характеристик одышки при помощи различных шкал (MRC, CRP и Borg), выявлены корреляционные зависимости между шкалами одышки и показателями ФВД и газообмена;

-проведена качественная оценка одышки у больных ИЛФ - «язык одышки», и показано, что наиболее характерными категориями «языка одышки» у больных ИЛФ являются «Я чувствую, что мне не хватает воздуха», «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» и «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании»;

-выявлено, что характеристики «языка одышки» «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании», «Мое дыхание требует дополнительной работы» и «Мое дыхание требует дополнительного усилия» присутствуют у больных с «терминальными» стадиями ИЛФ (ОЬсо<39%);

-показано, что у больных ИЛФ во время физической нагрузки наблюдается более выраженная десатурация, чем у больных ХОБЛ, и дистанция в 6-М\УТ у больных ИЛФ имеет высокую корреляционную связь с параметрами легочной механики (РУС и РЕУ^ и параметрами газообмена (ЛЬсо, ЭрОг в конце теста и РаОг в покое);

-продемонстрировано, что у пациентов ИЛФ с признаками легочной артериальной гипертензии толерантность к физическим нагрузкам ниже, чем у больных без нее;

-выявлено, что наиболее высокий риск летального исхода больных ИЛФ связан с выраженностью одышки по шкале МЯС (относительный риск 2.30), диффузионной способностью легких (относительный риск 0.88), дистанция в 6-М\УТ (относительный риск 0.75) и БрОг в конце 6-М\УТ (относительный риск 0.84).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Необходимо использовать различные шкалы оценки одышки у больных ИЛФ, т.к. они отражают различные физиологические нарушения. «Язык одышки» значительно дополняет оценку одышки у больных ИЛФ, такие категории как «Я чувствую, что мне не хватает воздуха» и «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» встречаются более чем у половины больных ИЛФ.

Использование теста б-МЖ позволяет значительно дополнить картину заболевания у больных ИЛФ, для данных больных характерна такая особенность выполнения нагрузочного теста, как выраженная десатурация.

Оценка одышки в условиях обычной жизни и показатели теста б-М^УТ являются ценными прогностическими маркерами больных ИЛФ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Разработаны и апробированы подходы к ведению больных с ИЛФ. Результаты работы внедрены в работу пульмонологического отделения, блока интенсивной терапии и 1-го терапевтического отделения 57 ГКБ. Результаты данной работы используютгя в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами РГМУ и НИИ пульмонологии и слушателями сертификационных курсов ФПДОРГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

-15-м и 16-м Ежегодных Конгрессах Европейского Респираторного Общества, 2005 и 2006 гг. (Копенгаген, Мюнхен);

-15-м, 16-м, 17-м и 18-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания, 2005, 2006,2007,2008 гг. (Москва, Санкт-Петербург, Казань, Екатеринбург).

-Научных сессиях ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России 2005, 2006, 2007 и 2008 гг. (Москва);

-Совместном заседании ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Минздрава РФ в 2009 г. (Москва).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в отечественных и зарубежных печатных изданиях, из них 3 - в журналах, реферируемых ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 148 страницах машинописи, иллюстрирована 21 рисунком, содержит 32 таблицы, состоит из введения, глав «обзор литературы», «материалы и методы исследования», «результаты собственных исследований», «обсуждение», «выводы», «практические рекомендации», «приложения». Библиографический указатель содержит 25 отечественных и 126 зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Для оценки одышки у больных ИЛФ необходимо использовать различные шкалы одышки, так как они отражают различные физиологические нарушения у больных ИЛФ.

2. Качественная оценка одышки («язык одышки») у больных ИЛФ позволяет выявить особенности ощущений одышки, характерные для данного типа заболевания.

3. Оценка переносимости физических нагрузок с помощью теста б-MWT позволяет выявить особенности, характерные для данных больных - более выраженная десатурация при нагрузке, чем при других респираторных заболеваниях.

4. Оценка одышки и показателей теста 6-MWT является ценным прогностическим инструментом, так как данные показатели могут быть использованы для предсказания риска летального исхода у больных ИЛФ.

2. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе 57 ГКБ и ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России с 2003 по 2007 гг. Протокол исследования был одобрен Этическим Комитетом ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России.

2.1. Пациенты

В исследовании были включены 50 больных ИЛФ, диагноз был подтвержден данными анамнеза, клинической картины, рентгенологическими и функциональными методами диагностики и был основан на клинико-функциональных критериям ATS и ERS [ATS/ERS, 2000, 2002]. У всех больные с ИЛФ присутствовали все 4 больших критериев и, как минимум, 3 из 4-х малых критериев.

Всего за период с 2003 по 2007 гг. было обследовано 280 больных с ИЗЛ, находящихся на стационарном и амбулаторном обследовании в 57 ГКБ и ФГУ НИИ пульмонологии. В ходе обследования 230 пациентов были исключены из исследования по различным причинам (другие интерстициальные заболевания легких, другие формы ИИП (НИП, ДИП, и др.), системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ), гиперчувствительный пневмонит и лекарственно-индуцированные заболевания легких. Из исследования также исключались больные ИЛФ с тяжелой сопутствующей патологией: застойной сердечной недостаточностью, злокачественными новообразованиями, нарушением мозгового кровообращения, неспособность правильно выполнить дыхательный маневр, пациенты. Кроме того, в настоящее исследование не были включены больные с ИЛФ, у которых период наблюдения составил менее 3-х лет, или отсутствовали некоторые данные, необходимые для анализа (рис.1).

Рисунок 1. Отбор больных ИЛФ.

Среди больных с ИЛФ было 36 женщин и 14 мужчин. Средний возраст пациентов составил 58,34±12,00 лет. Длительность заболевания составила 3,97±3,01 лет. Активными курильщиками из них были 10%, 10% были бывшими курильщиками. За время исследования все пациенты получали терапию глюкокортикостероидами (ГКС), цитостатики получали 32 пациента (азатиоприн или циклофосфамид), 12 пациентов получали длительную терапию кислородом.

В качестве группы сравнения в исследование были включены больные с XOBJI, наблюдавшиеся в пульмонологическом центре НИИ пульмонологии. Диагноз ХОБЛ подтвержден данными анамнеза, клинической картины, рентгенологическими и функциональными методами диагностики [GOLD, 2008]. Все пациенты ХОБЛ отвечали следующим критериям: возраст > 45 лет; стаж курения > 10 пачек/лет; FEVi < 80% от должных значений (после теста с бронхолитиком); FEVi/FVC < 70% от должных значений (после теста с бронхолитиком); РаОг > 55 мм рт.ст. (в стабильных условиях, не ранее 4-х недель после обострения). В исследование были включены 50 больных ХОБЛ (41 мужчина, 9 женщин, средний возраст больных - 63.2 ± 9.7 лет, индекс массы тела - 23.9 ± 4.3 кг/м2, FEVi 44±11% от должных значений, РаОг 65±7 мм рт.ст.). Длительность заболевания на момент включения в исследования составила 18.4 ± 11.0 лет, стаж курения - 31.3 ± 17.2 пачек/лет. Большинство больных имели тяжелую и крайне тяжелую форму ХОБЛ по классификации GOLD (III и IV стадии).

2.2 Дизайн исследования.

Исследование состояло из трех этапов (протоколов):

I этап. Количественная и качественная оценка одышки и физической работоспособности у больных ИЛФ (открытое проспективное исследование).

1. Количественная оценка одышки у больных ИЛФ в условиях повседневной активности (МЯС, 1985 и CRP, 1989) и во время физической нагрузки (Borg, 1982).

2. Корреляционный анализ шкал одышки между собой и с функциональными параметрами (механика дыхания, газообмен, давление в ЛА).

3. Качественная оценка одышки у больных ИЛФ - «язык одышки» (Simon et al., 1990). Сравнение описаний одышки с другими наиболее распространенными заболеваниями (ХОБЛ).

II этап. Оценка физической работоспособности у больных ИЛФ по данным теста с 6-минутной ходьбой (открытое проспективное исследование).

1. Проведение теста с 6-минутной ходьбой: оценка пройденной дистанции и десатурации, оценка одышки во время физической нагрузки.

2. Корреляционный анализ шкал пройденной дистанции в 6-MWT с функциональными параметрами (механика дыхания, газообмен, давление в ЛА).

III этап. Изучение прогностического веса одышки и параметров, полученных в нагрузочном тесте у больных ИЛФ (открытое ретроспективное исследование).

1. Сравнительная характеристика умерших и выживших больных ИЛФ (за 3-х летний период наблюдения).

2. Оценка факторов прогноза ИЛФ: мультивариантная модель Кокса, ROC-анализ, анализ Каплана-Мейера.

2.3. Измерения.

Оценка клинической картины больных.

Учитывались следующие демографические признаки: возраст больных, пол, индекс массы тела, курение (число пачек-лет = число ежедневно выкуриваемых сигарет х годы курения/20).

Питательный статус пациентов оценивался по показателю индекса массы тела (body mass index - BMI), который рассчитывался по формуле: ВМ1= масса тела (кгУрост2 (м2).

Клиническая оценка состояния больных. Оцениваемые признаки: частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), частота дыхательных движений (ЧДЦ),

кашель, изменения ногтевых фаланг.

Количественная оценка одышки у больных ИЛФ проводилась во время повседневной активности по шкале MRC (Medical Research Council) [Mahler et al., 1985] и шкале CRP (Clinical, Radiographic, and Physiologic scoring system) [Becklake, 1984; Watters et al., 1986] и во время физической нагрузки пол шкале Borg [Borg, 1982].

Шкала одышки MRC - градации данной шкалы от 0 до 4 баллов (0 баллов - одышка не беспокоит, за исключением очень интенсивной нагрузке; 4 балла - одышка при минимальной физической активности) [Mahler et al., 1985].

Шкала одышки CRP была специально адаптирована для больных с ИЗЛ. Градации шкалы - от 0 до 20 баллов (0 баллов - диспное отсутствует после 30 минут выраженной физической нагрузки; 20 баллов - одышка в покое) [Watters et al., 1986].

Шкала Borg имеет 10-бальную градацию со словесным описанием тяжести одышки (0 - нет одышки; 10 - очень, очень тяжелая одышка) [Borg, 1982]. Оценка одышки по данной шкале у больных ИЛФ проводили непосредственно перед 6-MWT (т.е. в состоянии покоя) и в конце теста с 6-MWT (т.е. на высоте физической нагрузки) [Чикина, 2006].

Качественная оценка одышки у больных ИЛФ проводилась при помощи адаптированного опросника «язык одышки» [Simon et al., 1990, Elliott et al., 1991; Чучалин, 2004; Абросимов, 2004], в нем представлено 15 описаний ощущения одышки. Пациенту предлагался список из 15 фраз (стандартные характеристики), описывающих одышку, и просили выбрать те из них, которые лучше всего соответствовали его ощущениям при некомфортном дыхании.

Всем больным проводился тест с 6 минутой ходьбой (6-MWT) проводился в соответствии со стандартными протоколами [Enright & Sherill, 1998]. Пациенты были проинструктированы о целях теста, им было предложено ходить по измеренному коридору в своем собственном темпе, стараясь пройти максимальное расстояние в течение 6 минут. Пациентам было разрешено останавливаться и отдыхать во время теста, однако, они должны были возобновить ходьбу, когда они сочтут это возможным. Во время ходьбы разрешалось подбадривать больных фразами «Все идет хорошо», «Продолжайте в том же темпе». Перед началом и в конце теста оценивались Sp02, РаОг, РаСОг, одышку по шкале Borg [Enright & Sherill, 1998].

Транскутаниое измерение насыщения гемоглобина артериальной крови проводилось при помощи портативного пульсоксиметра «Burdick - Model 100» (Burdick, Inc. Milton,

Wisconsin, США).

Газовый анализ артериальной крови проводили экспресс-методом на автоматическом анализаторе «Bayer Rapid» (Bayer, Германия). Забор крови осуществлялся путем пункции лучевой артерии гепаринизированным шприцем.

Исследование функции внешнего дыхания проводилось путем анализа кривой «поток-объем», показателей спирометрии, общей плетизмографии, диффузионного теста с использованием оборудования и программного обеспечения фирмы Sensor Medics (The Cardiopulmonary Care Company, USA). Все измерения объемов регистрировались в системе BTPS. При анализе ФВД использовались следующие показатели: форсированная жизненная емкость легких (FVC), объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEVi), отношение FEVi/FVC, общая емкость легких (TLC), остаточный объем (RV), диффузионная способность легких (DLco), удельная диффузия (DLCO/Va). Оценку полученных результатов проводили при сопоставлении данных с должными величинами, рассчитанные по формулам Европейского Сообщества Стали и Угля, 1993 [Quanqer et. al., 1993; Cotes etal., 1993].

Для проведения БАЛ руководствовались рекомендациями Европейского Респираторного Общества [Kleich & Hutter, 1990]. Забор лаважной жидкости проводился из средней доли правого легкого. Через канал бронхоскопа дробно вводили 150-200 мл физиологического раствора, последовательно аспирируя жидкость в химически чистую силиконовую пробирку. Полученную жидкость охлаждали на льду, фильтровали через марлю. Клеточную суспензию отмывали 2 раза в сбалансированном солевом растворе Хенкса или 199 в культуральной среде и центрифугировали в течение 10 минут при 1000 об/мин. Затем в камере Горяева пробирочным методом определяли число клеток в 1 мл БАС и их жизнеспособность. После чего проводился подсчет различных клеточных элементов на 300 клеток в мазках, окрашенных по Романовскому-Гимзе.

Определение альвеолоцит-специфического муцинового антигена 3EG5 (альвеоломуцина) сыворотки проводилось методом иммуно-ферментного анализа при помощи реагентов фирмы ХЕМА (Москва, Россия) [Avdeeva, 2007; Авдеева и кол., 2008].

Оценка гемодинамики (в том числе и измерения давления в легочной артерии) проводилась методом Допплер-эхокардиографии на ультразвуковых анализаторах Logic-500 (General Electric, США) и Esacte Megas (Biomedica, Италия).

Компьютерная томография легких пациентов с ИЛФ проводилось на спиральном компьютерном томографе «SOMATOM Emotion» (General Electric, США) толщина среза -

5 мм, pitch - 1,5. Использовался алгоритм высокого разрешения. Стандартная КТ выполнялась при физических параметрах: величина экспозиции 170 мАс, напряжение 140 кВ. Толщина томографического среза 10 мм, шаг стола (расстояние между срезами) 5 мм, стандартный алгоритм реконструкции, основное окно (уровень/ширина) - 700/1000 HU, вспомогательные окна (уровень/ширина) - 600/1500 HU при плевролегочных изменениях, +40/500 HU для изучения средостения. Высокоразрешающая КТ имела следующие физические параметры: 140 кВ/240 мА, время сканирования 2 с. Толщина среза 0,1 см, высокоразрешающий (костный) алгоритм реконструкции, прицельная реконструкция измененного участка легочной ткани с ограничением зоны интереса, основное окно (уровень/ширина) - 700/1000 HU, вспомогательные окна (уровень/ширина) - 600/1500 HU при плевролегочных изменениях, + 40/ 500 HU для изучения средостения. Количественная оценка КТ-изменения легких проводилась при помощи шкале Kazerooni, в которой подсчитывали интерстициальные и альвеолярные изменения легких [Kazerooni et al., 1997].

2.4. Статистический анализ.

Все численные данные представлены как mean ± SD (или medain, 25-75% при ненормальном распределении). Достоверность различий одноименных показателей внутри одной группы определяли при помощи парного t-критерия Student и парного критерия Wilcoxon. Достоверность различий количественных показателей между несвязанными группами определялись при помощи непарного t-критерия Student и критерия Mann-Whitney U test (при ненормальном распределении), качественные различия между группами - при помощи теста х2 с поправкой Yates для пропорций или Fisher's exact test (при численных значениях < 5). Анализ связи признаков проводилась при помощи метода ранговой корреляции по Spearman. Различие выживаемости между группами больных оценивалась при помощи кривых KaplanMeier и Log-Rank test. Для анализа влияния различных факторов летальность использовалась пропорциональная модель Сох, сначала унивариантный анализ, а затем мультивариантный анализ (включались только параметры с р<0.05 по данным унивариантного анализа). Для определения диагностической ценности предикторов летального исхода был использован ROC-анализ. Статистическая обработка результатов была проведена при помощи пакетов прикладных программ «Statistica for Windows, Release 6.0. StatSoft, Inc.» и «SPSS for Windows, Release 13».

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Характеристика больных ИЛФ.

В исследование было включено 50 больных с диагнозом «идиопатический легочный фиброз», которые находились на стационарном лечении в пульмонологическом отделении ГКБ №57 (клиническая база НИИ пульмонологии) или наблюдались амбулаторно. Среди них женщин было 36 (72%), мужчин - 14 (28%) человек. Средний возраст больных составил 58,3±12,0 лет. Длительность заболевания составила 3,97±3,0 лет. Активными курильщиками были 10 пациентов (20%) с индексом курения 25,0±9,7 пачка/лет. Характеристика обследованных пациентов по полу, возрасту, нутритивному статусу, длительности болезни, статусу курения приведена в таблице 1. Большинство пациентов имели сопутствующие заболевания. Среди них часто встречались ИБС (54%), артериальная гипертензия (62%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (20%).

Таблица 1. Характеристика обследованных больных ИЛФ (п=50).

Показатель meaniSD Range

Пол, мужчины/женщины 14/36 -

Возраст, лет 58,34±12,00 40-78

BMI, кг/м' 26,12±4,13 19-35

Длительность заболевания, лет 3,97±3,01 1-10

Курильщики, п (%) 10 (20%)

Стаж курения, пачка/лет 25,00±9,69 0-40

ЧД, мин' 23,72±5,29 16-34

ЧС, мин"' 82,42±13,20 67-105

АДс, мм рт.ст. 128,5±10.60 110-130

АДд, мм рт.ст. 75,3±9,8 60-80

Sp02, % 93,02±4,05 80-97

6-MWT, метры 411,4±17,7 80-650

РаОг, мм рт.ст. 71,95±4,74 54-90

FVC, % 75,93±5,30 26,7-153,2

FEVi, % 74,50±4,83 26,3-145,2

DLco, % 47,82±1,20 16-75,5

DLco SB/Va, % 63,63±8,77 1,05-6,41

RV, % 98,29±17.55 74,6-198,2

TLC, % 82,32± 18,46 44,2-134,7

Альвеоломуцин, Ед/мл 124,76157,45 11-200

BMI - индекс массы тела, ЧСС - частота сердечных сокращений, ЧД - частота дыхания, Borg - визуально шкала одышки, Sp02 - насыщение артериальной крови кислородом, Ра02 - парциальное насыщение артериальной крови кислородом, АД - артериальное давление, 6-MWT - тест с 6-мин ходьбой, MRC -шкала оценки одышки, CRP - шкала одышки, специально адаптированная для больных с ИЛЗ, TLC - общая емкость легких, FVC - форсированная жизненная емкость легких, FEVi -обьем форсированного выдоха за 1 секунду, DLco - диффузионная способность легких, RV - остаточный объем.

Основной жалобой у всех больных являлась одышка различной степени тяжести. Другими жалобами были преимущественно сухой кашель (72%), с выделением мокроты и кровохарканьем у 4 (8%) пациентов (табл.2). Указания на повышение температуры тела в дебюте заболевания отмечалось почти у четверти больных (24%), заметную общую слабость отмечал каждый второй пациент (52%). Барабанные палочки наблюдались у 40% больных, крепитация в легких выслушивалась у 84% (42) больных (табл.2).

Таблица 2. Основные клинические симптомы (кроме одышки).

Симптом п %

Кашель 36 72

Слабость 26 52

Эпизоды лихорадки (выше 37.0 иС) 12 24

Кровохарканье 4 8

Крепитация 42 84

«Барабанные палочки» 33 66

У 24 пациентов была проведена бронхоскопия с исследованием БАЛ (табл.3). При проведении БАЛ преобладали в цитограмме макрофаги, в меньшей степени нейтрофилы. Данные бронхоальвеолярного лаваша имели значение для назначения терапии и оценки ее эффективности.

Таблица 3. Цитологическое исследование БАЛ (п=24).

Клетки Макрофаги Лимфоциты Нейтрофилы Эозинофилы

% 49,73±27,32 6,79±6,32 33,50±31,96 5,00±4,06

У всех больных с ИЛФ оценивали степень выраженности фиброзно-воспалительных изменений при помощи КТВР. У 44 пациентов выявили сотовое легкое и ретикулярные изменения, в одном случае наблюдалось только сотовое легкое, в трех случаях наблюдалось сотовое легкое и «матовое стекло», в двух случаях сотовое легкое и консолидация (табл.4).

Таблица 4. КТ-признаки больных ИЛФ (п=50).

КТ-признаки п

Общее число больных 50

Сотовое легкое + «матовое стекло» 3

Сотовое легкое + консолидация 2

Сотовое легкое + ретикулярные изменения 44

Сотовое легкое 1

В таблице 5 приведены данные полученные в результате проведения бальной оценки

14

KT изменений у больных с ИЛФ по Kazerooni (1997).

Таблица S. Бальная оценка КТ-изменений у больных ИЛФ (п=50).

КТ-изменения по Кагегоогн (1997) Баллы

Альвеолярный счет, баллы 1.64±0.78

Интерстициальный счет, баллы 1.91±0.67

Общий счет, баллы 3.55±0.73

3.2. Оценка одышки у больных ИЛФ.

Основной жалобой пациентов ИЛФ была одышка различной степени выраженности (табл.6). Одышка оценивалась по различным шкалам: одышка по шкале CRP - 6,98i3,96 баллов; одышка по шкале MRC - 2,56±0,88 баллов; одышка по шкале Borg до 6-MWT -0,4±0,8б баллов, одышка по шкале Borg после 6-MWT - 3,08±1,04 баллов. Корреляция между одышкой, оцененной по разным шкалам, представлена на рисунке 2. Наибольшая корреляция отмечена между шкалами одышки CRP и MRC (г=0,66; р<0,001).

Таблица 6. Оценка одышки у больных ИЛФ.

Шкала одышки Баллы

CRP б,98±3,96

MRC 2,56±0,88

Borg в покое 0,46±0,86

Borg в конце 6-MWT 3,08±1,04

шс ü

р=0.01

Рисунок 2. Корреляция между одышкой, оцененной с помощью разных шкал у больных с ИЛФ.

Корреляция шкал одышки с функциональными параметрами представлена в таблице 7.

Обращает на себя внимание, что все шкалы одышки умеренно коррелировали с такими функциональными параметрами, как FEVi, FVC и Sp02. Одышка по шкале MRC имела наибольшую корреляцию с параметрами РаОг, DLco и пройденной дистанцией в 6-MWT. Одышка по шкале CRP имела наибольшую корреляцию с параметрами ЧД и TLC. Одышка по шкале Borg (в конце теста 6-MWT) лучше всего коррелировала с параметрами оксигенации РаОг и ASpOj. Таким образом, различные шкалы одышки могут отражать различные физиологические нарушения у больных ИЛФ: шкалы CRP и MRC тесно связаны как с параметрами оксигенации, так и с параметрами легочной механики (TLC), а шкала Borg - с параметрами оксигенации, причем, наилучшая корреляция отмечена с параметром десатурации во время физической нагрузки (г=0,71, р<0,001).

Таблица 7. Корреляция между клиническими, функциональными параметрами и шкалами диспноэ по шкалам MRC, CRP и Borg.__

Шкалы одышки MRC CRP Borg

Корреляция r P r P r p

РаС02 NS NS NS NS NS NS

Ра02 -0,59 <0,001 -0,44 <0.001 -0,55 <0,001

Sp02 -0,55 <0,001 -0,55 <0.001 -0,52 <0.001

ASp02 0,44 <0,001 0,42 0.001 0,71 <0.001

ЧД 0.54 <0,001 0.64 0.001 NS NS

FEV, (%) -0,45 <0,001 -0,38 0,001 -0,36 0,01

FVC (%) -0,50 <0,001 -0,38 0,001 -0,47 <0.001

TLC (%) -0.58 0,007 -0.56 <0.001 -0,28 0,06

DLco, % -0,69 <0,001 -0,54 <0.001 -0,48 <0,001

6-MWT -0,69 <0,001 -0,50 <0.001 -0,46 <0.001

Альвеоломуцин 0,41 0,01 0,32 0,04 NS NS

СДЛА 0,42 <0,001 NS NS 0,31 0,03

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии, 6-MWT - тест с 6-мин ходьбой, TLC - общая емкость легких, FVC - форсированная жизненная емкость легких, FEV, - объем форсированного выдоха за 1 секунду, DLco -диффузионная способность легких.

3.2.2. Качественная оценка одышки («язык одышки»),

В среднем больные ИЛФ выбрали 4,3±2,3 характеристик одышки (а больные ХОБЛ -3,9±2,1 характеристик). Пациенты с ИЛФ наиболее часто описывали свою одышку как «Я чувствую, что мне не хватает воздуха» (70%), «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» (52%), реже «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании» (36%). Пациенты с ХОБЛ отмечали в 78% «нехватку воздуха», и в 76% случаях, что их дыхание «требует

дополнительной работы». Достоверные различия между больными ИЛФ и ХОБЛ были выявлены по 6-ми категориям одышки (рис.3).

15.Я чувствую свое трудное дыхание 14.Я чувствую, что мое дыхание частое ТЗ.Мов дыхание тяжелое 12.Я чувствую, что нуэдаюсь в большем

ДЫЙНИИ

11.К*« трудно едозкуть Ю.я ощущаю удушье

3-Мое дыхание требует дополнительной работы

8 Моя трудна» клетка заложена

7М« трудно выдохнуть

6-Я чувствую, что ное дыхание останавливается

5-Я чувствую, что и не не юатэвт воздуха

4-Мое дыэоние требует дополнительного усилия

грудка? шйпсй сдаа.те«а

2Я чувствую необходимость вдожуть глубже

1-Моедыяние повераюсгное

О 20 40 60 80 100

Рисунок 3, Качественная оценка одышки у больных ИЛФ («язык одышки»).

Таблица 8, «Язык одышки» у больных с «далекозашедшими стадиями» и более легким течением ИЛФ._ ___

Категория (описание) ощущения ИЛФ (ПЬа&Щ N=36 ИЛФ (Иио>39%) N=¡4 Р

1.Мое дыхание поверхностное 7(19%) 3(21%) 0.813

2.Я чувствую необходимость вдохнуть глубже 18(50%) 8 (57%) 0.890

З.Моя грудная клетка сдавлена 0 (0%) 1 (7%) 0.621

4,Мое дыхание требует дополнительного усилия 8 (22%) 0 (0%) 0.135

5.Я чувствую, что мне не хватает воздуха 22 (61%) 13 (93%) 0.063

6.Я чувствую, что мое дыхание останавливается 1 (3%) 1 (7%) 0.926

7 .Мне трудно выдохнуть 1 (3%) 0 (0%) 0.621

8.Мол грудная клетка заложена 0 (0%) 1 (7%) 0.621

9.Мое дыхание требует дополнительной работы 8 (22 й) 0(0%) 0.135

Ю.Я ощущаю удушье 1 (3%) 0 (0%) 0.621

11 .Мне трудно вдохнуть 5(14%) 2(14%) 0.676

12.Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании 17(47%) 1 (7%) 0.020

13.Мое дыхание тяжелое 1 (3%) 1 (7%) 0.923

14.Я чувствую, что мое дыхание частое 5 (14%) 3(21%) 0.823

15.Я чувствую свое трудное дыхание 2 (6%) 1 (7%) 0.652

Мы сравнили характеристики языка у больных с «далекозашедшими стадиями» ИЛФ (ОЬсо^39%) ^ап е1 а1., 2005] и у больных с более легким течением ИЛФ (соотношение больных 36 и 14). Оказалось, что данные две группы больных достоверно различались между собой по такой категории одышки как «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании» (47% против 7%, р=0.020) (табл.8). Также следует отметить, что ни у одного из больных ИЛФ с ОЬСо>39% не было отмечено таких характеристик одышки, как «Мое дыхание требует дополнительной работы» (22% против 0%, р=0.135) и «Мое дыхание требует дополнительного усилия» (22% против 0%, р=0.135) (табл.8).

3.3. Оценка параметров 6-М\УТ у больных ИЛФ.

У всех пациентов во время б-М'\УТ оценивалась поминутная десатурация. Исходно перед проведением теста с 6-минутной ходьбой врОг составила 95-90%, у 25 пациентов десатурация составила 89-85%, у 25 пациентов десатурация составила 84-80%. При снижении ЭрОг до 88% тест проводили с Ог (переносной резервуар с жидким Ог). У всех 50 пациентов включенных в исследование во время 6-MWT отмечалась десатурация. Исходно ЭрОг составила 93,02±4,05%, после проведения 6-М\¥Т - 82,00±7,37% (табл.9).

Таблица 9. Сравнение показателей газов артериальной крови и одышки до и после

6-MWT.

Показатели До теста 6-MWT После теста 6-MWT Р

Sp02, % 93,02±4,05 82,00±7,37 <0,05

Одышка Borg, баллы 0,4б±0,86 3,08±1,04 <0,05

pH 7,45+0,06 . 8,56±6,26 0,33

РаСОг, мм рт.ст. 36,88±5,16 37,44*4,31 0,46

РаОг, мм рт.ст. 70,79±12,16 58,95±15,55 <0,05

НСОз', ммоль/л 25,20±3,22 24,30±2,98 0,08

Мы сравнивали параметры 6-MWT у больных ИЛФ и у больными ХОБЛ (41 муж, 9 жен, средний возраст 63.2 ± 9.7 лет, FEVt 44±11% от должных значений, РаОг 65±7 мм рт.ст.). При проведении 6-MWT у больных с ИЛФ наблюдалась более выраженная десатурация (до 82,00±7,37%), в то время как у больных с ХОБЛ десатурация была более легкой - до 93,35±4,63%. Пройденная дистанция за 6 минут у больных с ИЛФ составила 411,4±17,7 м, у больных с ХОБЛ - 355,05±102,7 м (различия недостоверны). Одышка по Borg в конце теста была выше (более тяжелее) у больных с ХОБЛ. Одышку по шкале Borg больные ИЛФ оценивали 3,08±1,04 баллов, больные с ХОБЛ - 3,5±1,34 баллов (различия

недостоверны) (табл.10).

Таблица 10. Сравнение параметров 6-MWT у больных ИЛФ и ХОБЛ.

Показатель ИЛФ ХОБЛ Р

6-MWT (дистанция), метры 411,4±17,7 355,05±102,7 NS

Sp02 в конце теста, % 82,00±7,37 93,35±4,63 0,02

Одышка Borg, баллы 3,08±1,04 3,5±1,34 NS

У больных с ИЛФ наблюдалась сильная обратная корреляционная связь дистанции в 6-MWT с FVC (r=-0,40, р=0,01), FEV, (r=0,37, р=0,01), Sp02 в конце теста (г=-0,46, р=0,001), DLco (г=-0,37, р=0,01) и Ра02 в покое (г=-0,50, р=0,001). А у больных ХОБЛ дистанция в 6-MWT коррелировала с FVC (г=-0,38, р=0,01) и Sp02 в конце теста (i=-0,64, р=0,002) (табл.11).

Таблица 11. Корреляция между дистанцией 6-MWT и функциональными показателями._ ___

Параметры ИЛФ ХОБЛ

Дистанция в 6-MWT Дистанция в 6-MWT

г Р г Р

FVC, % -0,40 0,01 -0,38 0,01

FEV,, % -0,37 0,01 -0,29 0,24

Sp02 в конце теста, % -0,46 0,001 -0,64 0,002

DLco, % -0,37 0,01 -0,18 0,46

Ра02 в покое, мм рт.ст. -0,50 0,001 0,22 0,49

При стратификации больных на два класса в зависимости от наличия или отсутствия легочной гипертензии, между ними были выявлены отличия по параметрам одышки и 6-М\УТ. У 16 пациентов СДЛА было повышено (более 35 мм рт.ст.). У пациентов с признаками легочной гипертензии толерантность к физическим нагрузкам была ниже.

Таблица 12. Корреляционная связь между показателями 6-М\УТ, шкалами одышки и СДЛА.___

Показатель СДЛА£35 мм рт.ст. (п=16) СДЛА<35 мм рт.ст. (п=34) Р

Одышка Borg до 6-MWT, баллы 0,81±1,16 0,29 ±0,62 0,27

Одышка Borg после 6-MWT, баллы 3,37±1,45 2,94 ± 0,77 0,56

Одышка MRC, баллы 2,93±0,92 2,38 ±0,81 0,20

Одышка CRP, баллы 8,75±4,83 . 6,14 ±3,22 0,12

Дистанция 6-MWT, м 364,37± 136,86 433,52± 102,51 0,01

Одышка по шкале Borg до 6-MWT составила 0,81 ±1,16 баллов, одышка по шкале Borg

после 6-MWT- 3,37±1,45 баллов, одышка по шкале MRC - 2,93±0,92 баллов, одышка по шкале CRP - 8,75±4,83 баллов (табл.12). Дистанция 6-MWT - 364,37±136,86 м. Расстояние, пройденное во время 6-MWT, достоверно различалась между группами.

3.4. Изучение прогностического веса одышки и параметров 6-MWT.

Из 50 пациентов с ИЛФ включенных в исследование за трехлетний период умерло 24 (48%) (рис.4).

Таблица 13. Причины смерти больных с ИЛФ (п=24).

Причины смерти Число больных (%)

Дыхательная недостаточность 16 (67%)

-Обострение 6 (25%)

-Медленное прогрессирование 10(42%)

Инфекции 3 (143%)

-Госпитальная пневмония 1 (4%)

-Внебольничная пневмония 2 (8%)

Рак легкого 1 (4%)

ТЭЛА 1 (4%)

Инфаркт миокарда 1 (4%)

Неизвестно 2 (8%)

Рисунок 4. Выживаемость больных ИЛФ в течение 3-х лет наблюдения.

Причины смерти были различными: у 16 (67%) пациентов отмечалась дыхательная недостаточность, которая и привела к летальному исходу; обострение ИЛФ явилось

причиной смерти у 6 (25%) пациентов; медленное прогрессирование у 10 (42%) пациентов; различные инфекции в трех случаях привели к смерти, в единичных случаях это были ТЭЛА, инфаркт миокарда, госпитальная пневмония и внебольничная пневмония (табл.13).

В таблице 14 представлены 20 демографических, клинических, функциональных и лабораторных параметров, по которым были выявлены достоверные различия на момент включения в исследование между выжившими и впоследствии умершими больными ИЛФ.

Таблица 14. Сравнительная характеристика умерших и выживших больных ИЛФ.

Параметры Умершие Выжившие Р

(п=24) (п=26)

Возраст, лет 65,1б±9,38 58,34±12,00 <0,05

BMI, кг/м' 22,33±2,42 26,12±4,13 <0,05

Длительность заболевания, лет 4,91±2,31 3,97±3,01 <0,05

Курильщики, % 50% 20% <0,05

Стаж курения, пачка/лет 11,00±14,65 25,00±9,69 <0,05

ЧД, мин' 35,66±9,29 23,72±5,29 <0,05

ЧСС, мин' 93,66±14,91 82,42±13,20 <0,05

Sp02, % (исходно) 85,66±8,92 93,02±4,05 <0,05

Sp02, % (после нагрузки) 80,34±6,67 91,12±3,23 <0,05

Одышка Borg, баллы (исходно) 2,41 ±0,90 0,4б±0,8б <0,05

Одышка Borg, баллы (после нагрузки) 4,00±0,00 3,08±1,04 <0,05

Одышка MRC, баллы 3,83±0,38 2,56±0.88 <0,05

Одышка CRP, баллы 17,16±3,01 б,98±3.96 <0,05

6-MWT, метры 205,45±127,46 411,4±17,7 <0,05

Ра02, мм рт.ст. 54,04+11,84 71,95±4,74 <0,05

FVC, % 58,62±15,41 75,93±5,30 <0,05

FEV,, % б2,1б±1б,8б 74,50±4,83 <0,05

DLco, % 29,40±14,80 47,82±1,20 <0,05

TLC, % 69,38+12,79 82,32± 18,46 <0,05

Альвеоломуцин, Е/мл 80,90±64,53 124,76±57,45 <0,05

Для оценки предикторов летального исхода использовали пропорциональную регрессионную модель Кокса. В заданную модель были включены 20 демографических, клинических, функциональных и лабораторных показателей. В унивзриантной регрессионной модели Кокса было выявлено 9 значимых предикторов летального исхода (табл.15). Из полученных результатов следует вывод, что одышка, показатели газообмена отражают риск смерти больных ИЛФ. Кроме того, высокая смертность связана также с повышением СДЛА.

Таблица 15. Унивариантная модель Кокса: предикторы летального исхода больных ИЛФ.

Параметр Относительный риск 95% ДИ Р

Одышка MRC, баллы 3.70 1.35-9.94 0.010

Одышка CRP, баллы 5.10 1.17-22.7 0.020

Одышка Borg в конце 6-MWT, баллы 1.27 0.99-1.63 0.050

Sp02 в конце 6-MWT, % 0.87 0.49-0.97 0.005

Возраст, лет 1.10 1.02-1.2 0.011

ЧД, мин"1 1.06 1.00-1.13 0.029

Дистанция в 6-MWT, м 0.72 0.41-0.90 0.011

DLC0 SB, % 0.83 0.78-0.97 0.004

СДЛА, мм рт.ст. 5.01 1.21-10.5 0.001

При использовании мультивариантной модели Кокса высокий риск летального исхода у больных ИЛФ был связан с 4-мя параметрами: одышка по шкале МЯС (ОР 2.3), диффузионная способность легких (ОР 0.88), дистанция в (ОР 0.75) и Эр02 в конце

6-М\УТ(0Р 0.84) (табл.16).

Таблица 16. Мультивариантная модель Кокса: предикторы летального исхода больных ИЛФ. _ ____

Параметр Относительный риск 95% ДИ Р

Sp02 в конце 6-MWT, % 0.84 0.52-0.99 0.050

Дистанция в 6-MWT, м 0.75 0.45-0.88 0.004

DLco SB, % 0.88 0.80-0.96 0.004

Одышка MRC, баллы 2.30 1.18-5.61 0.012

Для данных 4-х параметров был выполнен ROC-анализ.

Прогнозирование летального исхода больных ИЛФ на основе параметра дистанции в 6-MWT. Площадь под кривой ROC для дистанции в 6-MWT была равна 0,929 [95% ДИ 0,8620,996, р<0,001]. Пороговый уровень дистанции 6-MWT составил 330 м. Чувствительность теста 92%, а специфичность 81% (рис.5.А). При разделении больных ИЛФ на группы (>330 м или <300 м) были выявлены выраженные различия по 3-х летней выживаемости больных (LogRank z=4.699 (с поправкой Йейтса), р<0.001) (рис.6.А).

ROC Curve

1 - Specificity

А. Дистанция в 6-MWT как предиктор летального исхода больных ИЛФ

ROC Curve

ROC Curve

OJ-

ол о? a.4 oi ce 1Я

_1 * Speclflclty_

B. SeQ2 в конце 6-MWT как предиктор летального исхода больных ИЛФ

ROC Curve

С. DLco как предиктор летального D. Одышка по шкале MRC как предиктор

исхода больных ИЛФ летального исхода больных ИЛФ

Рисунок 5. ROC-анализ: прогнозирование летального исхода больных ИЛФ на основе параметров дистанции в 6-MWT (A), Sp02 в конце 6-MWT (В), DLco (С) и одышки по шкале MRC (D).

Прогнозирование летального исхода больных ИЛФ на основе параметра SpOi в конце 6-MWT. Площадь под кривой ROC для Sp02 в конце 6-MWT была равна 0,943 [95% ДИ 0,877-1,000, р<0,001]. Пороговый уровень для Sp02 в конце 6-MWT составил 86%. Чувствительность теста 92%, а специфичность 88% (рис.5.В). При разделении больных

ИЛФ на группы (>88% или <88%) были выявлены выраженные различия по 3-х летней выживаемости больных (1л^11апк г=4.435 (с поправкой Йейтса), р<0.001) (рис.б.В).

]! | j ш тш-Ч»!

__8Р«"»_

А. Выживаемость больных ИЛФ в зависимости от показателя дистанции 6-MWT

| ! \ I I А I А].I .1 1I

Время

В. Выживаемость больных ИЛФ в зависимости от показателей Бр02 в конце нагрузки

J М 11 1 i .1 J. i •'■ J.

Врамя

С. Выживаемость больных ИЛФ в зависимости от показателя DLc0

ЧЫ-

| 1 I J I J. I J. I Л I Л I

Emm

D. Выживаемость больных ИЛФ в зависимости от показателя одышки по шкале MRC

Рисунок 6. Анализ выживаемости больных ИЛФ (метод Kaplan-Meier) в зависимости от параметров: дистанция в 6-MWT (A), SpC>2 в конце 6-MWT (В), DLco (С) и одышка по шкале MRC (D).

Прогнозирование летального исхода больных ИЛФ на основе параметра DLco-Площадь под кривой ROC для DLC0 была равна 0,839 [95% ДИ 0,720-0,958, р<0,001]. Пороговый уровень для DLco составил 42%. Чувствительность теста 75%, а специфичность 77% (рис.5.С). При разделении больных ИЛФ на группы (>42% или <42%)

были выявлены выраженные различия по 3-х летней выживаемости больных (LogRank z=2.664 (с поправкой Йейтса), р= 0.008) (рис.6.С).

Прогнозирование летального исхода больных ИЛФ на основе параметра одышки по шкале MRC. Площадь под кривой ROC для одышки по шкале MRC была равна 0,888 [95% ДИ 0,794-0,982, р<0,001]. Пороговый уровень для одышки по шкале MRC составил 3.5 балла. Чувствительность теста 71%, а специфичность 92% (p»c.5.D). При разделении больных ИЛФ на группы (>3.5 или <3.5 балла) были выявлены выраженные различия по 3-х летней выживаемости больных (LogRank z=4.286 (с поправкой Йейтса), р<0.001)

(PHC.6.D).

ВЫВОДЫ.

1. Различные шкалы одышки отражают разные физиологические нарушения у больных ИЛФ: шкалы CRP и MRC тесно связаны как с параметрами газообмена (DLco и SpOj в покое), так и с параметрами легочной механики (TLC), а шкала Borg - с параметрами оксигенации (наилучшая корреляция отмечена с параметром десатурации во время физической нагрузки [г=0,71, р<0.001]);

2. Пациенты с ИЛФ наиболее часто описывают свою одышку как «Я чувствую, что мне не хватает воздуха» (70%), «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» (52%), «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании» (36%);

3. У больных ИЛФ во время физической нагрузки выявлена более выраженная десатурация, чем у больных ХОБЛ

4. Дистанция в 6-MWT у больных ИЛФ хорошо коррелирует с параметрами легочной механики (FVC и FEVi) и параметрами газообмена (DLco. РаОг в покое и Sp02 в конце теста);

5. Выявлено, что наиболее высокий риск летального исхода у больных ИЛФ, по данным мультивариантной модели Кокса, связан с выраженностью одышки по шкале MRC (относительный риск 2.30), диффузионной способностью легких (относительный риск 0.88), пройденной дистанцией в тесте 6-MWT (относительный риск 0.75) и Sp02 в конце 6-MWT (относительный риск 0.84).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Результаты исследования показывают, что различные шкалы оценки одышки у больных ИЛФ отражают различные физиологические нарушения, поэтому у данных больных целесообразно использование нескольких шкал одышки.

2. «Язык одышки» значительно дополняет оценку одышки у больных ИЛФ, такие категории как «Я чувствую, что мне не хватает воздуха» и «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» встречаются в описаниях более чем у половины больных ИЛФ. А описания «Мое дыхание требует дополнительной работы» и «Мое дыхание требует дополнительного усилия» присутствуют у больных с «далекозашедшими» стадиями ИЛФ (ОЬсо<39%).

3. Использование теста 6-MWT позволяет значительно дополнить картину заболевания у больных ИЛФ, для данных больных характерна такая особенность выполнения нагрузочного теста, как выраженная десатурация.

4. Оценка одышки в условиях обычной жизни и показатели теста 6-М\УТ являются ценными прогностическими маркерами, так как показана роль предсказания летального исхода у больных ИЛФ на основе оценки таких показателей, как выраженность одышки по шкале МЯС, дистанция в 6-М'\УТ и БрОг в конце 6-М\\ПГ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнение шкал одышки у больных с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ). Тезисы, 16-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург. Сборник резюме 2006: с.91. (Соавт. Авдеев С.Н., Марченков Я.В., Чучалин А.Г).

2. Особенности диспное и толерантности к физическим нагрузкам у больных с идиопатическим легочным фиброзом. Тезисы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2009: 55. (Соавт. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г).

3. Легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическим легочным фиброзом: морфофункциональное состояние сосудов системы легочной артерии, взаимосвязь с функциональными изменениями кардиореспираторной системы. Пульмонология 2007; №6: 23-28. (Соавт. Неклюдова Г.В., Черняев А.Л., Черняк А.В., Авдеев С.Н., Науменко Ж.К., Самсонова М.В., Михалева Л.М., Быканова А.В., Тарасенко И.Ю).

4. Маркеры конденсата выдыхаемого воздуха у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Тезисы, 15-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Москва. Сборник резюме 2005: 123 (с.38). (Соавт. Анаев Э.Х., Авдеев С.Н., Черняк А.В., Чучалин А.Г).

5. Множественное узловое поражение легких у женщины 46 лет. Пульмонология и аллергология 2007; № 2(25): 59-62. (Соавт. Авдеев С.Н., Самсонова М.В., Черняев А.Л., Чучалин А.Г).

6. Обострение идиопатического легочного фиброза. Пульмонология 2006; №4: 123-127. (Соавт. Авдеев С.Н., Черняев А.Л., Самсонова М.В.).

7. Exhaled breath condensate markers in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2005; 26(Suppl.49): abstract [2192]. (Соавт. Anaev E., Avdeev S., Chernifk A., Chuchalin A.).

8. Correlation of dyspnea scores with pulmonary function, high-resolution computed tomography (HRCT) and exercise capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Eur Respir J 2006; 28 (Suppl. 50): 305s. (Соавт. Avdeev S., Marchenkov Y., Chuchalin A.).

9. Der pH-Wert des Atemkondensates als prognostischer Faktor bei Lungentransplantation. Pneumologie 2008; 62(Suppl.2): S.107. (Соавт. Anaev E.H., Chuchalin A., Avdeev S., Samsonova M).

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 11.05.2009 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1,68 Печать авторефератов: 730-47-74,778-45-60

Актуальность проблемы

В течение последнего десятилетия появилось несколько национальных и международных согласительных документов, посвященных проблемам интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) [BTS, 1999; Xaubet et al., 2003; ATS/ERS, 2002; Wells & Hirani, 2008]. Особое внимание в перечне ИЗЛ уделяют идиопатическим интерстициальным пневмониям (ИИП) - клинико-морфологическим формам ИЗЛ, характеризующимся многими сходными чертами (неизвестная этиология болезней, близкие клинические, функциональные, рентгенологические и компьютерно-томографические признаки), однако имеющие достаточное число различий (в первую очередь, морфологические, разные подходы к терапии, различный прогноз) [ATS/ERS, 2000; 2002].

В настоящее время выделяют семь различных форм ИИП, среди которых самой распространенной является идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) [Чучалин, 2000; Шмелев, 2004; Авдеев, 2008]. ИЛФ - медленно прогрессирующее заболевание, при котором проводимая терапия малоэффективна или вообще не имеет эффекта [Rudd et al., 2007]. Поэтому дифференциальная диагностика этого заболевания от других ИЗЛ, прогностически более благоприятных, является первостепенной задачей [Шмелев, 2003].

Прогрессирующая одышка - один из главных симптомов у пациентов с ИЛФ. По мере прогрессирования заболевания, ежедневная активность больных постепенно ухудшается из-за одышки [Gross, 2001]. Таким образом, контроль одышки в повседневной жизни больного представляется важным для повышения качества жизни у больных с ИЛФ [ATS/ERS, 2000]. К сожалению, механизмы возникновения и усиления одышки у больных ИЛФ не нашли должного отражения в отечественной и зарубежной литературе, мало изучены качественные характеристики одышки (язык одышки) [O'Donnell et al., 2002]. Механизмы нарушения физической работоспособности больных ИЛФ также изучены недостаточно, а трактовка результатов нагрузочных тестов противоречива [Solway et al., 2001]. В настоящее время для оценки толерантности больных ИЛФ к физическим нагрузкам чаще всего используется тест с 6-минутной ходьбой (6-MWT) [Eaton et al., 2005]. Снижение уровня насыщения крови кислородом (десатурация) во время теста 6-MWT может иметь высокую прогностическую ценность у пациентов с ИЛФ [Lama et al., 2003].

ИЛФ - заболевание, характеризующееся неблагоприятным прогнозом и высоким уровнем летальности. Средняя выживаемость больных ИЛФ составляет всего 2.5-2.9 лет [Hubbard et al, 1998; Rudd et al., 2007]. Наиболее частой причиной смерти больных является дыхательная недостаточность как естественное следствие прогрессирования заболевания, среди других причин смерти ИЛФ большое значение имеют сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, центральный и периферический рак легкого и другие события [Panos et al., 1990]. Однако продолжительность жизни среди пациентов, страдающих этим заболеванием, колеблется в широких пределах. Выявление факторов, влияющих на прогноз заболевания, является актуальной проблемой [King et al., 2001]. Прогностическими факторами при ИЛФ являются возраст [Tukiainen et al., 1983] больных, показатели функциональных легочных тестов [Erbes et al., 1997], выраженность фиброза по данным компьютерной томографии [Gay et al., 1998; Nicholson et al., 2002], ответ больных на терапию глюкокортикостероидами (ГКС) [Gay et al., 1998]. Представляется перспективным изучение простых и доступных в клинической практике показателей - одышки и параметров 6-MWT - в качестве прогностических факторов ИЛФ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить особенности одышки и переносимости физических нагрузок у больных с идиопатическим легочным фиброзом, определить роль функциональных нарушений в их развитии и оценить их прогностическую значимость.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести качественную и количественную оценку одышки у больных ИЛФ, в условиях обычной жизни и во время нагрузочных тестов, и определить роль функциональных нарушений в развитии одышки у больных ИЛФ.

2. Изучить переносимость физических нагрузок у больных ИЛФ по данным теста с 6-минутной ходьбой.

3. Оценить прогностическую значимость одышки и параметров, полученных в тесте с 6-минутной ходьбой. Провести сравнение этих показателей с другими факторами прогноза ИЛФ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые:

-изучены особенности одышки у больных ИЛФ в условиях обычной жизни и во время нагрузочных тестов, проведено сравнение количественных характеристик одышки при помощи различных шкал (MRC, CRP и Borg), выявлены корреляционные зависимости между шкалами одышки и показателями ФВД и газообмена;

-проведена качественная оценка одышки у больных ИЛФ - «язык одышки», и показано, что наиболее характерными категориями «языка одышки» у больных ИЛФ являются «Я чувствую, что мне не хватает воздуха», «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» и «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании»;

-выявлено, что характеристики «языка одышки» «Я чувствую, что нуждаюсь в большем дыхании», «Мое дыхание требует дополнительной работы» и «Мое дыхание требует дополнительного усилия» присутствуют у больных с «терминальными» стадиями ИЛФ (DLCo<39%);

-показано, что у больных ИЛФ во время физической нагрузки наблюдается более выраженная десатурация, чем у больных ХОБЛ, и дистанция в 6-MWT у больных ИЛФ имеет высокую корреляционную связь с параметрами легочной механики (FVC и FEVi) и параметрами газообмена (DLco5 Sp02 в конце теста и РаСЬ в покое);

-продемонстрировано, что у пациентов ИЛФ с признаками легочной артериальной гипертензии толерантность к физическим нагрузкам ниже, чем у больных без нее;

-выявлено, что наиболее высокий риск летального исхода больных ИЛФ связан с выраженностью одышки по шкале MRC (относительный риск 2.30), диффузионной способностью легких (относительный риск 0.88), дистанция в 6-MWT (относительный риск 0.75) и Sp02 в конце 6-MWT (относительный риск 0.84).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Необходимо использовать различные шкалы оценки одышки у больных ИЛФ, т.к. они отражают различные физиологические нарушения. «Язык одышки» значительно дополняет оценку одышки у больных ИЛФ, такие категории как «Я чувствую, что мне не хватает воздуха» и «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» встречаются более чем у половины больных ИЛФ.

Использование теста 6-MWT позволяет значительно дополнить картину заболевания у больных ИЛФ, для данных больных характерна такая особенность выполнения нагрузочного теста, как выраженная десатурация.

Оценка одышки в условиях обычной жизни и показатели теста 6-MWT являются ценными прогностическими маркерами больных ИЛФ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Разработаны и апробированы подходы к ведению больных с ИЛФ. Результаты работы внедрены в работу пульмонологического отделения, блока интенсивной терапии и 1-го терапевтического отделения 57 ГКБ. Результаты данной работы используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами РГМУ и НИИ пульмонологии и слушателями сертификационных курсов ФПДО РГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

-15-м и 16-м Ежегодных Конгрессах Европейского Респираторного Общества, 2005 и 2006 гг. (Копенгаген, Мюнхен);

-15-м, 16-м, 17-м и 18-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания, 2005, 2006, 2007, 2008 гг. (Москва, Санкт-Петербург, Казань, Екатеринбург).

-Научных сессиях ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России 2005, 2006, 2007 и 2008 гг. (Москва);

-Совместном заседании ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Минздрава РФ в 2009 г. (Москва).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в отечественных и зарубежных печатных изданиях, из них 3 - в журналах, реферируемых ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 147 страницах машинописи, иллюстрирована

21 рисунком, содержит 32 таблицы, состоит из введения, глав «обзор

10 литературы», «материалы и методы исследования», «результаты собственных исследований», «обсуждение», «выводы», «практические рекомендации», «приложения». Библиографический указатель содержит 25 отечественных и 126 зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Для оценки одышки у больных ИЛФ необходимо использовать различные шкалы одышки, так как они отражают различные физиологические нарушения у больных ИЛФ.

2. Качественная оценка одышки («язык одышки») у больных ИЛФ позволяет выявить особенности ощущений одышки, характерные для данного типа заболевания.

3. Оценка переносимости физических нагрузок с помощью теста 6-MWT позволяет выявить особенности, характерные для данных больных -более выраженная десатурация при нагрузке, чем при других респираторных заболеваниях.

4. Оценка одышки и показателей теста 6-MWT является ценным прогностическим инструментом, так как данные показатели могут быть использованы для предсказания риска летального исхода у больных ИЛФ.

1. Результаты исследования показывают, что различные шкалы оценки одышки у больных ИЛФ отражают различные физиологические нарушения, поэтому у данных больных целесообразно использование нескольких шкал одышки.

2. «Язык одышки» значительно дополняет оценку одышки у больных ИЛФ, такие категории как «Я чувствую, что мне не хватает воздуха» и «Я чувствую необходимость вдохнуть глубже» встречаются в описаниях более чем у половины больных ИЛФ. А описания «Мое дыхание требует дополнительной работы» и «Мое дыхание требует дополнительного усилия» присутствуют у больных с «далекозашедшими» стадиями ИЛФ (DLco<39%).

3. Использование теста 6-MWT позволяет значительно дополнить картину заболевания у больных ИЛФ, для данных больных характерна такая особенность выполнения нагрузочного теста, как выраженная десатурация.

4. Оценка одышки в условиях обычной жизни и показатели теста 6-MWT являются ценными прогностическими маркерами, так как показана роль предсказания летального исхода у больных ИЛФ на основе оценки таких показателей, как выраженность одышки по шкале MRC, дистанция в 6-MWT и Sp02 в конце 6-MWT.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.