Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние ингаляционного оксида азота и небиволола на клинико-гемодинамический и нейрогуморальный статус больных с легочной гипертензией различной этиологии

НИИ КАРДИОЛОГИИ ИМ. А.Л. МЯСНИКОВА ФГБУ «РК НИК» МЗ РФ

На правах рукописи

КОНОСОВА ИРИНА ДИМИТРИЕВНА

ВЛИЯНИЕ ИНГАЛЯЦИОННОГО ОКСИДА АЗОТА И НЕБИВОЛОЛА НА КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЙ И НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ С ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.01.05 - кардиология 03.01.04 - биохимия

005556373

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4 ДЕК 2014

Москва 2014

005556373

Работа выполнена в отделе гипертонии и в отделе нейрогуморальных и иммунологических исследований НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.

Научные руководители:

Член-корр. РАН

доктор медицинских наук, профессор Чазова Ирина Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Масенко Валерий Павлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Остроумова Ольга Дмитриевна

профессор кафедры факультетской терапии и профболезней ГБОУ ВПО «Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ,

член-корр. РАН, доктор медицинских наук,

профессор Терентьев Александр Александрович

заведующий кафедрой биохимии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» МЗ РФ

диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., д.15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.

Защита диссертации состоится

2015 г. в 13-30 на заседании

Автореферат разослан

2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

Полевая Т.Ю.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

eNOS - эндотеоиальнаяМОЗ

¡NO - ингаляционный N0

¡NOS - индуцибельнаяКОБ

MetHb - метгемоглобин

L-NAME - N-нитро-Ь-аргинин метилэстра

L-NMMA - N-MOHOMeTR/i-L-аргинина

nNOS - нейрональнаяЫОЗ

N0 - оксид азота

NOS - NO-синтаза

NYHA — Нью-Йоркская Ассоциация Сердца

SaÛ2 - насыщение артериальной крови кислородом

SvÛ2 - насыщение венозной крови кислородом

АГ - артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВПС - врожденные пороки сердца

ГМФ - гуанилатциклаза

ДДЛА - диастолическое давление в легочной артерии

ДЗЛА - давление заклинивания в легочной артерии

ДЛАср. - среднее давление в легочной артерии

ДМПП - дефект межпредсердной перегородки

ДПП - давление в полости ГШ

ЗСЛЖ - задняя стенка ЛЖ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КПОС - катетеризация правых отделов сердца

КСО - конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер

КТИ - кардиоторакальный индекс

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛАГ-ВПС - легочная артериальная гипертензия при врожденных пороках сердца

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

МСКТ- мультиспиральная компьютерная томография

НПВ - нижняя полая вена

ОЛСС - общее легочное сосудистое сопротивление ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром ОФП - острая фармакологическая проба ПЖ - правый желудочек ПЗР - передне-задний размер ПП - правое предсердие СВ - сердечный выброс

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СИ - сердечный индекс

СНС - симпатическая нервная система

Т6МХ - тест 6-ти минутной ходьбы

ТЛГД - транслегочный градиент давления

ТМ ПЖ - толщина миокарда ПЖ

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УЗИ - ультразвуковое исследование

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки

ЧСС - частота сердечный сокращений

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭхоКГ - эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Легочная гипертензия - это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, которое приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациентов. Диагноз ЛГ определяется при среднем давлении в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм рт. ст. при физической нагрузке.

Легочная гипертензия (ЛГ) является прогрессирующим и часто фатальным заболеванием. Как при идиопатической (первичной ЛГ - ПЛГ), так и при ЛГ вследствие целого ряда других заболеваний (вторичной ЛГ - ВЛГ) различные инициирующие факторы болезни приводят к постепенному увеличению легочного сосудистого сопротивления и развитию правожелудочковой недостаточности. Известно, что повышенный вазомоторный тонус легочных сосудов возникает вследствие дисбаланса между продуцируемыми эндотелием вазоконстриктивными и вазодилатирующими веществами. Среди последних особое место занимает нарушение продукции оксида азота (N0). В связи с этим актуальным представляется изучение эффективности высокоселективного р-1 блокатора небиволола, который обладает способностью индуцировать продукцию N0 после ингаляции N0 у больных с ЛГ различной этиологии.

Цель исследования: Изучить влияние ингаляционного оксида азота и небиволола на клинико-гемодинамический и нейрогуморальный статус у больных с легочной гипертензией различной этиологии.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние 2-х недельной ингаляции оксида азота на толерантность к физической нагрузке, систолическое давление в легочной артерии, структурно-функциональные параметры сердца, уровень метаболитов оксида азота и вязкость крови у больных с легочной гипертензией различной этиологии.

2. Изучить влияние 2-х недельной ингаляции оксида азота на концентрацию вазоактивных медиаторов (эндотелии-1, тромбоксан В2 и 6-кето-простагландин) у больных с легочной гипертензией различной этиологии.

3. Изучить влияние небиволола в суточной дозе 5 мг/суткн в течение 6 месяцев на толерантность к физической нагрузке, систолическое давление в легочной артерии, структурно-функциональные параметры сердца, уровень вазоактивных медиаторов, вязкость крови и метаболиты оксида азота у больных с идиопатической легочной гипертензией.

4. Изучить влияние небиволола в суточной дозе 5 мг/сутки в течение 6 месяцев на толерантность к физической нагрузке, систолическое давление в легочной артерии, структурно-функциональные параметры сердца, уровень вазоактивных медиаторов, вязкость крови и метаболиты оксида азота у больных с легочной артериальной гипертензией при врожденных пороках сердца.

5. Оценить переносимость приема небиволола в суточной дозе 5 мг/сутки в течение 6 месяцев у больных с легочной гипертензией различной этиологии.

Научная новизна: В настоящей работе впервые показано, что позитивные изменения клинико-гемодинамического и нейрогуморального статуса больных с ЛГ различной этиологии, достигнутые в результате ингаляционной терапии оксидом азота можно поддержать и усилить при назначении Р-адреноблокатора небиволола.

Продемонстрировано, что применение небиволола в дозе 5 мг/сут в течение б месяцев у больных с ЛАГ различной этиологии приводит к существенному увеличению толерантности к физической нагрузке, снижению СДЛА и улучшению реологических свойств крови.

Практическая значимость: результаты исследования позволяют определить место ингаляционного оксида азота и небиволола в лечении больных с ЛГ. Целесообразно назначение небиволола в суточной дозе 5 мг/сут больным с ЛАГ различной этиологии после 2-х недельной ингаляции оксида азота в дозе 20 ррш в течение 4 часов в сутки.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела артериальной гипертонии НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.

Апробация работы. Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова «РКНПК» МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 20.06.2014 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы. Материалы диссертации были представлены на: 14lh ERS Annual Congress, Glasgow, UK, September 4 - 8, 2004; 16th ERS Annual Congress, Munich, September 2-6, 2006.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованных источников, включающего 219 публикаций отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 27 таблиц и 16 рисунков. Материалы и методы

Исследование проводилось в Отделе Системных гипертензий ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ. Включались больные с ЛАГ в возрасте от 18 до 55 лет. Все больные были разделены на три группы: основную группу составили 12 больных с ИЛГ, группу сравнения - 15 больных с ЛАГ ассоциированных состояний - врожденных пороков сердца (дефект межпредсердной перегородки) и контрольную группу - 10 здоровых добровольцев, СДЛА которых по данным ЭхоКГ не выше 25 мм рт. ст. в возрасте старше 18 лет. Критерии включения:

• Больные с верифицированным диагнозом ИЛГ и ЛАГ вследствие дефекта межпредсердной перегородки с хирургической коррекцией порока, проведенной более 12 месяцев назад;

• Возраст - старше 18 лет;

• Стабильная стандартная терапия ЛАГ в течение Зх месяцев (до момента включения в исследование);

• «Ответчики» по результатам острой фармакологической пробы с ингаляционным оксидом азота.

Критерии исключения:

• Невозможность выполнения теста 6-ти минутной ходьбы;

• ЧСС менее 60 ударов в минуту;

• Наличие атриовентриклярной блокады;

• Нарушения ритма, требующие назначения антиаритмических препаратов;

• ЛГ другой установленной этиологии;

• Хроническая обструктивная болезнь легких;

• Бронхиальная астма;

• Непереносимость NO и небиволола;

• ЛАГ IV ФК (ВОЗ);

• Гипотония.

Алгоритм обследования больных с легочной гипертензней.

В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению больных с ЛГ от 2007 г. диагностический алгоритм был разделен на 4 этапа: (1) На 1 этапе в связи с наличием жалоб на одышку, боли в области сердца неопределенного характера, снижение толерантности к физическим нагрузкам и т.д., данных физикального осмотра -цианоз губ, расширение границ сердца вправо при перкуссии, акцент II тона на легочной артерии при аускультации и т.д. осуществлялось клинико-инструментальное и лабораторное обследование, направленное на установление тяжести гемодинамических и функциональных нарушений. (2) На 2-м этапе диагностического поиска всем больным проводились следующие методы инструментального обследования: рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография (ЭКГ), трансторакальная ЭхоКГ и при

необходимости Чреспнщеводная ЭхоКГ. (3) На 3-м этапе диагностики для установления клинического класса ЛГ проводились: исследование функции внешнего дыхания, перфузионная сцинтиграфия легких с 99мТс, магнитно-резонансная томография сердца и крупных сосудов, МСКТ легких с ангиопульмонографией. (4) Для оценки ЛАГ на 4-м этапе осуществлялся комплекс лабораторных исследований и УЗИ внутренних органов, оценивался ФК и проводился Т6МХ с определением индекса одышки по Боргу.

Для характеристики тяжести ЛГ использовалась функциональная классификация (ВОЗ) - модифицированный вариант классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA), предложенной для больных с недостаточностью кровообращения:

Класс I - больные с ЛГ без ограничения физической активности. Обычная физическая активность не вызывает появление одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения.

Класс II - больные с ЛГ, приводящей к некоторому снижению физической активности. В покое они ощущают себя комфортно, однако обычная физическая активность сопровождается появлением одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения.

Класс III - больные с ЛГ, приводящей к выраженному ограничению физической активности. Небольшая физическая активность вызывает появление одышки, слабость, боль в грудной клетке, головокружение.

Класс IV - больные с ЛГ неспособны выполнять любую физическую нагрузку без вышеперечисленных клинических симптомов. Одышка или слабость могут присутствовать даже в покое, а ощущение дискомфорта возрастает при минимальной нагрузке.

Клинико-инструментальные методы обследования

Сбор жалоб, анамнестических сведений и физикальный осмотр осуществлялся по общепринятой схеме. Всем больным с ЛАГ было проведено тщательное общеклиническое обследование, включавшее расспрос и осмотр.

Инструментальные методы исследования включали ЭКГ покоя в 12 отведениях; рентгенографию органов грудной клетки в двух стандартных проекциях на аппарате PhilipsMedio 65 СР-Н; трансторакальную ЭхоКГ выполняли по стандартной методике [Шиллер Н., Осипов М.А., 2009] на ультразвуковой системе экспертного класса Vivid 7 (GEMedicalSystems, США), оснащенной специальным пакетом программ для записи и обработки изображений в режиме цветового тканевого миокардиального допплера (Echopac, GE); Тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ); оценку степени выраженности одышки по шкале Борга [BorgG., 1982].

Лабораторные методы исследования: общий клинический анализ крови с развернутой формулой выполняли на гематологическом анализаторе Cell DYE-3700 (Abbott, США). Биохимические показатели определяли на анализаторах Architect С-800 (Abbott, США) и ИЛК 650 (Instrumentallaboratory, США). Показатели функционального состояния эндотелия, определение продуктов метаболизма оксида азота (NO) проводилось методом ВЭЖХ на хроматографе фирмы Shimadzu, Япония. Показатели функционального состояния эндотелия: определение продуктов метаболизма NO, определение уровней тромбоксана В2 и 6-кетопростациклина (стабильных метаболитов тробоксанаА2 и 12) в сыворотке крови определяли методом твердофазного ИФА с использованием реактивов компании AssayDesigns (США), уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) в сыворотке крови определяли методом твердофазного ИФА на тест-системах компании Biomedica (Германия). Всем участникам исследования определялись такие параметры свертываемости как вязкость артериальной и венозной крови, концентрация фибриногена, вязкость плазмы и агрегация тромбоцитов.

Дизайн исследования

Изучение эффективности 2-х недельной ингаляции NO и назначение небиволола проводилось в два этапа (см. рисунок №1): на первом этапе работы пациентам с ЛГ назначалась 2-х недельная ингаляция NO (не менее 4 часов в сутки), на втором этапе -

всем пациентам на 6 месяцев назначался (3-блокатор небиволол в дозировке 5 мг/сутки (однократно).

Рисунок №1. Дизайн исследования

Всем пациентам на протяжении 2-х недель проводилась ежедневная ингаляция NO в дозе 20 ррт в течение 4 часов в сутки. Контроль токсичности и подбор дозы NO осуществлялись на приборе PrinterNOx (Англия). Больные на протяжении всего периода наблюдения продолжали принимать стандартную терапию (антагонисты кальциевых каналов, антикоагулянты и т.д.), при этом стандартная терапия на протяжении 2-х недель не менялась. Исходно и через 2 недели ингаляции NO всем пациентам проводились Т6МХ, ЭхоКГ, определение уровня N0 и концентрации тромбоксана Вг, эндотелина-1, 6-кето-простагландина в плазме крови.

II этап. Применение небиволола

Больные на протяжении всего периода наблюдения продолжали принимать стандартную терапию (антагонисты кальциевых каналов, антикоагулянты и т.д.), при этом стандартная терапия на протяжении 24-х недель не менялась. Всем пациентам в течение 7 - 10 дней в условиях стационара проводилось титрование дозы небиволола, начиная с 2,5 мг 1 раз в сутки под контролем АД, ЧСС и общего состояния. В случае хорошей переносимости, отсутствии клинически значимого снижения ЧСС и АД, доза небиволола увеличивалась до 5 мг/сутки, эта дозировка оставалась неизменной на протяжении 24 недель. Исходно, через 12 и 24 недели всем пациентам проводился контроль общего состояния, АД, ЧСС, Т6МХ, определение уровня NO, тромбоксана ЕЬ, эндотелина, 6-кето-простагландина и ЭхоКГ.

Статистическая обработка

Статистическая обработка результатов проводиласьна персональном компьютере с использованием приложения MicrosoftExcel и пакета статистического анализа данных Statistica 6.1 for Windows (StatSoftlnc., USA). Информация, содержащаяся в протоколах, вводилась в компьютер вручную, после чего проведена программная и визуальная проверка данных на полноту, допустимые диапазоны, логические и медицинские взаимосвязи. Все ошибки, обнаруженные в ходе процесса контроля качества, были исправлены. Количественные переменные описывались следующими статистиками: числом больных, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (8), 25-ым и 75-ым процентилями, медианой. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки р<0,05. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Для проверки распределения использовался тест Холмогорова-Смирнова. Если выборки из переменных не подчинялись нормальному закону распределения, использовали непараметрические тесты: U-тест по методу Манна и Уитни, Н-тест по Крускалу и Уоллису. Для определения различий между двумя группами использовался парный t-критерий (параметрические

данные) и парный тест Уилкоксона (непараметрические данные), для определения различий между 3 и более группами использовался параметрический и непараметрический тест ANOVA. Для изучения взаимосвязи показателей использовался корреляционный анализ. Для выявления взаимосвязи между отдельными показателями вычислялся ранговый коэффициент корреляции Спирмана. Различия считались достоверными (нулевая гипотеза отвергалась) при уровне р<0.05. Статистический пакет -SPSS.

Результаты собственных исследований Сравнительный анализ клинико-функционалыюго статуса, эхокардиографических и лабораторных данных у больных с ЛАГ различной этиологии

Всего в исследование было включено 12 больных с ИЛГ, 15 больных с ЛАГ-ВПС и 10 человек в группу контроля. Распределение больных по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ) представлено в таблице №1.

Показатель ЛАГ-ВПС (п=15) ИЛГ (п=12) Группа контроля (п=10)

Демографические и анамнестические данные

Возраст, лет 44,1±7,8 37,3 ±9,2 27,7±4,1

Пол: мужчины (п,%) 6(40) 5(21) 4(40)

ИМТ, кг/м2 24,7±3,9 23,9 ± 4,7 24,4±4,5

Как видно из таблицы №3, средний возраст больных составил 44 года в группе ЛАГ-ВПС, 37 лет в группе ИЛГ и 35 лет в группе контроля. Больше половины во всех группах составляли женщины.

На момент включения в исследование все больные с ЛАГ отмечали одышку при выполнении физической нагрузки. Клиническая характеристика жалоб представлена на рисунке №2. Больные с ИЛГ предъявляли жалобы на повышенную утомляемость (81%), боли в грудной клетке, не связанные с нагрузкой (46%), сердцебиение (29%), головокружение (64%), синкопальные состояния (12%), отеки голеней и стоп (10%). Больные с ЛАГ-ВПС предъявляли жалобы на повышенную утомляемость (62%), боли в грудной клетке, не связанные с нагрузкой (42%), сердцебиение (34%), головокружение (34%), синкопальные состояния (6%), отеки голеней и стоп (2%).

Рисунок №2. Жалобы больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС на момент включения в исследование.

ИЛГ

ЛАГ-ВПС

100

80

« - 60

о н 40

я У 20

0

T-ttt

46

_ 29

■ щ 12 10

' J?

100 80 60 40 20 0

62

34 42 34

2

У,'

■Г

cf

Средний функциональный класс сердечной недостаточности у больных с ИЛГ составил 2,4±0,8 и 2,3±0,9 у больных ЛАГ-ВПС. Более 80% больных имели II - III ФК (см. рисунок №3). Средняя дистанция по данным Т6МХ (см. таблицу №2) составила 457 метров в группе ИЛГ и 421 метров группе ЛАГ-ВПС. Индекс одышки по Боргу был равен 1,98±0,99 балла и 2,12±0,79 балла, соответственно.

Рисунок №3. Функциональный класс по классификации ВОЗ

ФИ V больных с ИЛГ t'K v вольных с JL\J HIH

Таблица №2. Функциональный статус больных с ЛАГ в исследовании.

Показатель ИЛГ (п=12) ЛАГ-ВПС (п=15)

ФК (ВОЗ):

1 2 (7%) 2(13%)

II 15(58%) 9(60%)

III 9(35%) 4 (27%)

IV 0(0%) 0(0%)

Т6МХ, метры 457±55 421±56

Индекс одышки по Боргу, баллы 1,98±0,99 2,12±0,79

Т6МХ-тест 6-ти минутной ходьбы

Больные как с ИЛГ, так и с ЛАГ-ВПС принимали антагонисты кальция (в среднем, дозировка амлодипина составила 7,5 мг/сутки и дилтиазема 180 мг/сутки), антикоагулянты (варфаринЗ,25 мг/сутки), антиагреганты (аспирин 100 мг/сутки) и петлевые диуретики (фуросемид 60 мг/сутки и торасемид 5 мг/сутки). Терапия представлена на рисунке №4.

Рисунок №4. Медикаментозная терапия больных с ЛГ

ИЛГ

ЛАГ-ВПС

£

п ion

П. 80

й hl)

ä 41)

£ 20

! 0

73 -ff-

iz

J

У с/

Данные рентгенологического исследования органов грудной клетки (см. таблицу №3) больных в группах ИЛГ и ЛАГ-ВПС: кардио-торакальный индекс (49,7±4,3% и 48,5±7,6%, соответственно), индекс Люпи (39,1±4,9% и 38,3±3,4%, соответственно) и индекс Мура (37,4±4,9% и 36,1±3,1%, соответственно).

Таблица №3. Данные рентгенологического исследования органов грудной клетки у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС_

Показатель ИЛГ (п=12) ЛАГ-ВПС (п=15)

КТИ, % 49,67±4,26 48,47±7,57

Индекс Люпи, % 39.11±4,89 38,27±3,43

Индекс Мура, % 37,43±4,89 36,07±3,06

В таблице №4 представлены исходные показатели ЭхоКГ исследования у больных с ИЛГ. СДЛА у больных с ИЛГ составило 99 мм рт. ст., а у больных с ЛАГ-ВПС 76мм рт. ст. В обеих группах отмечалось расширение легочных артерий и увеличение размеров правого желудочка. У больных с ЛАГ-ВПС также было выявлено увеличение размеров левого предсердия.

Таблица №4. Данные ЭхоКГ больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС

Параметр ИЛГ(п = 12) ЛАГ-ВПС (п = 15)

ЛП, см 3,46±0,9 4,19±1,3

КДР, см 4,37±0,57 4,18±0,44

КСР, см 2,43±0,76 2,88±0,5

Аорта, см 3,22±0,44 3,4±0,55

ТМЖП, см 0,84±0,12 0,8±0,1

ЗСЛЖ, см 0,84±0,11 0,81 ±0,1

СДЛА, мм рт. ст. 98,5±29,6 76,1 ±31,0

ЛА, см 3,34±0,86 2,84±0,34

ТМ ПЖ, см 0,84±0,34 0,74±0,13

ПЗР ПЖ, см 4,1±1,27 4,27±1,59

Показатели вязкости крови, вазоактивных медиаторов и метаболитов N0 в трех группах представлены в таблице №5.

Таблица №5. Показатели вязкости крови, вазоактивные медиаторы и метаболиты N0 больных с ЛАГ по сравнению с группой контроля_

Показатель ИЛГ (п=12) ЛАГ-ВПС (п=15) Группа контроля (п=10)

Гематокрит, % 51,8±5,6* 50,8±4,1 45,1 ±2,2

Вязкость артериальной крови, сПз 5,8±1,1 5,3±0,4 4,7±0,4

Вязкость венозной крови, сПз 30,5±7,9 28,7±5,5 18,1±3,5

Вязкость плазмы, сПз 1,58±0,08 1,52±0,1 1,4±0,1

Агрегация эритроцитов, сПз 5,22±0,9 5,34±0,79 4,1 ±0,4

Метаболиты NО

Нитраты/нитриты, мкмоль/мл 38,0±18,6 41,1 ±24,9 25,8±7,6

* - р<0,05 по сравнению с группой здоровых добровольцев, ИМТ- индекс массы тела, ЛГ—легочная гипертензия, ФК - функциональный класс

У больных с ИЛГ уровень гематокрита был достоверно выше, чем в группе контроля (51,8±5,6% и 45,1 ±2,2%, р<0,05). Такие показатели реологии крови в группе контроля, ЛАГ-ВПС и ИЛГ как вязкость артериальной крови (4,7±0,4сПз, 5,3±0,4сПз и 5,8±1,1сПз, соответственно), вязкость венозной крови (18,1±3,5сПз, 28,7±5,5сПз и 30,5±7,9сПз, соответственно), вязкость плазмы крови (1,4±0,1сПз, 1,58±0,08сПз и 1,52±0,1сПз, соответственно) и агрегация эритроцитов (4,1±0,4сПз, 5,22±0,9сПз и 5,34±0,79сПз, соответственно) в обеих группах были выше, но данная разница статистически недостоверна.

Нами не было выявлено статистически значимых различий между исходным содержанием метаболитов N0 в крови здоровых добровольцев и больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС (25,8±7,6 мкмоль/мл, 41,1±24,9 мкмоль/мл и 38,0±18,6 мкмоль/мл, соответственно), хотя уровень метаболитов N0 в обеих группах был выше (таблица №5).

Исходный уровень вазоактивных медиаторов в группе контроля, ИЛГ и ЛАГ-ВПС представлен в таблице №6.

Таблица №6. Исходный уровень вазоактивных медиаторов

Показатель ИЛГ (п=12) ЛАГ-ВПС (п=15) Группа контроля (п=10)

Эндотелии-1, пг/мл 2,89±1,41* 2,34±1,4* 1,1 ±0,3

Тромбоксан В2, пг/мл 267,2±86,1* 232,6±68,5* 148,5±52,8

6-кето-простагландин, пг/мл 158,2±73,0* 317,7±98,9* 657,5± 171,6

* - р<0,05 по сравнению с группой контроля

По сравнению с группой контроля (1,1±0,3пг/мл) уровень эндотелина-1 в группе ИЛГ почти в 3 раза (2,89±1,41 пг/мл, р<0,01), а в группе ЛАГ-ВПС - почти в 2,5 раза (2,34±1,4пг/мл, р<0,05) превышал нормальные значения. Уровень тромбоксана В2 также был достоверно выше в группах ИЛГ и ЛАГ-ВПС (267,2±86,1 пг/мл и 232,6±68,5пг/мл, соответственно, р<0,05) по сравнению с контрольной группой (148,5±52,8пг/мл), тогда как уровень 6-кето-простагландина был существенно ниже в группах ИЛГ и ЛАГ-ВПС

(158,2±73,0пг/мл и 317,7±98,9пг/мл соответственно, р<0,01) по сравнению с группой контроля (657,5±171,6пг/мл).

При сравнении исходного уровня вазоактивных медиаторов между группами здоровых добровольцев, ИЛГ и ЛАГ-ВПС был подтвержден факт, что уровень таких вазоконстрикторов как эндотелии-1 и тромбоксан Вг при ЛАГ-ВПС повышен, тогда как уровень вазодилататора 6-кето-простагландина снижен. Также в работе было показано, что степень этих изменений напрямую зависит от тяжести ЛАГ (минимальный при ЛАГ-ВПС и максимальный при ИЛГ). Полученные данные хорошо согласуются с данными других авторов. В работе Christman B.W. и соавт. показано увеличение уровня стабильного метаболита тромбоксана А2 (11-дегидро-тромбоксана В2) у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС по сравнению со здоровыми добровольцами (3224±482, 5392±1640 и 1145±221 пг/мл соответственно, р<0,05). При этом концентрация 2,3 — динор-6-кето-простагландина Fl (стабильный метаболит простациклина) в суточной моче была снижена (369±106, 304±76 и 644±124 пг/мл, соответственно, р<0,05). Авторы отметили отсутствие достоверной динамики вазоактивных медиаторов у пациентов с ХОБЛ и без ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами. Похожие данные были получены и в других работах, показавших увеличение не только циркулирующего [Stewart D.J., 1991] эндотелина-1, но и экспрессированного в легких пациентов с ИЛГ [GiaidA., 1993].

2-х недельная терапия ингаляциоинымМО у больных с легочной гипертензией различной этиологии

Влияние 2-х недельной ингаляции NO на клинико-функциональный статус больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС

2-х недельная ингаляция N0 по ранее описанной схеме (см. Материалы и методы) проводилась у 12 больных с ИЛГ и 15 больных с ЛАГ-ВПС. По окончании 14-дневной ингаляции NO у больных наблюдалось значительное улучшение переносимости физических нагрузок, которое субъективно отметили 7 (54%) больных с ИЛГ и 9 (60%) больных с ЛАГ-ВПС (таблица №14). Число больных с исходным III ФК в группе ИЛГ снизилось с 5 (38%) до 3 (23%), а в группе ЛАГ-ВПС - с 4 (27%) до 2 (13%). Число больных с 1-11 ФК увеличилось с 8 (62%) до 10 (77%) в группе ИЛГ и с 11 (73%) до 13 (87%) в группе ЛАГ-ВПС. В Т6МХ больные и с ИЛГ, и с ЛАГ-ВПС прошли достоверно большую дистанцию (512±42 и 452±55 метра, соответственно). По сравнению с исходной дистанцией увеличение метров при Т6МХ в обеих группах были статистически значимыми. Похожая динамика отмечалась и при определении степени выраженности одышки по индексу Борга. Так в группе ИЛГ индекс Борга статистически значимо снизился с 1,98±0,99до1,1±0,8 (р<0,05), в группе ЛАГ-ВПС с 2,12±0,79 до 1,3±0,8 (р<0,05).

Таблица №7. Функциональный статус больных с легочной гипертензией после 2-х недельной ингаляции N0_

Показатель ИЛГ (п=12) ЛАГ-ВПС (п=15)

Исходно После ¡NO Исходно После ¡NO

ФК (ВОЗ) 2,4±0,8 2,1±0,6* 2,3±0,9 2,0±0,7*

Т6МХ, метры 457±55 512±42* 421±56 452±55*

Индекс одышки по Боргу, баллы 1,98±0,99 1,1±0,8* 2,12±0,79 1,3±0,8*

*-р<0,05

В связи с ограниченным числом работ по изучению влияния 2-х недельной ингаляции NO на толерантность к физической нагрузке, мы сравнили полученные нами данные с результатами исследования Parsons S. и соавт. В этой работе при изучении дистанции, проходимой больными с ЛГ за 6 минут при дыхании обычным воздухом и NO не было получено статистически значимых различий в Т6МХ (543±83 против 540±79,6 метров, р>0,05). Результаты наших исследований можно сравнивать лишь условно, т.к. мы изучали эффект 2-х недельной ингаляции N0, в то время как ParsonsS. и соавт. -короткого курса, чем, скорее всего, и можно объяснить различия в полученных результатах.

Влияние 2-х недельной ингаляции N0 на уровень СДЛА и структурно-функциональные показатели сердца

Ингаляция N0 в течение 2-х недель проводилась у 12 и 15 больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС соответственно (таблицы №8и №9). У больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС через 2 недели ингаляции N0 отмечалось достоверное снижение СДЛА. Размеры ЛП в среднем по группе больных с ИЛГ достоверно снизились на 0,26±0,3 см (р=0,03), при этом размеры левого желудочка, аорты, МЖП и ЗСЛЖ, толщина миокарда правого желудочка, размеры правого желудочка и легочной артерии существенно не изменились (см. таблицу №15).

Таблица №8. Структурно-функциональные параметры сердца у больных с ИЛГ исходно и после 14-дневной курсовой ингаляции N0_

Параметр Исходно После ¡N0 А. Не Р

ЛП, см 3,46±0,9 3,43±0,95 0,26±0,3 0,03

КДР, см 4,37±0,57 3,96±0,78 0,4±0,89 нд

КСР, см 2,43±0,76 2,5±0,82 0,05±0,12 нд

Аорта, см 3,22±0,44 3,24±0,33 -0,025±0,17 НД

ТМЖП, см 0,84±0,12 0,77±0,08 0,04±0,1 НД

ЗСЛЖ, см 0,84±0,11 0,81 ±0,06 0,025±0,1 нд

СДЛА, мм рт. ст. 98,5±29,6 83,1±31,5 6,5±10,4 0,042

ЛА, см 3,34±0,86 3,21 ±0,6 -0,3±0,74 НД

ТМ ПЖ, см 0,84±0,34 0,84±0,37 0,06±0,13 нд

ПЗР ПЖ, см 4,1±1,27 4,27±0,97 0,06±0,85 нд

У больных с ЛАГ-ВПС 2-х недельная ингаляция N0 приводила к статистически значимым изменениям морфологических параметров как правого, так и левого желудочков. Как видно из таблицы №16 через 2 недели статистически значимо уменьшились размеры левого предсердия, КСР ЛЖ, толщина МЖП и задней стенки ЛЖ (левые камеры сердца), размер легочной артерии, толщина миокарда ПЖ и передне-задний размер ПЖ.

Таблица №9. Структурно-функциональные показатели сердца у больных с ЛАГ-ВПС исходно и после 14-дневной ингаляции N0_

Параметр Исходно После ¡N0 А,НЙ Р

ЛП, см 4,19±1,3 4,02±1,29 0,11±0,24 0,0098

КДР, см 4,18±0,44 4,12±0,34 0,06±0,25 НД

КСР, см 2,88±0,5 2,79±0,45 0,09±0,1 0,0059

Аорта, см 3,4±0,55 3,38±0,55 0,01 ±0,13 НД

ТМЖП, см 0,8±0,1 0,73±0,08 0,08±0,05 0,0039

ЗСЛЖ, см 0,81 ±0,1 0,75±0,1 0,06±0,05 0,0078

СДЛА, мм рт. ст. 76,1 ±31,0 57,6±25,0 18,5±9,4 <0,0001

ЛА, см 2,84±0,34 2,76±0,31 0,08±0,12 0,0313

ТМ ПЖ, см 0,74±0,13 0,66±0,11 0,09±0,07 0,0039

ПЗР ПЖ, см 4,27±1,59 3,97±1,38 0,3±0,45 0,0039

В ряде работ было показано снижение легочного сосудистого сопротивления и ДЛА при ингаляции оксида азота у больных с ЛАГ [БкЬоп О., 1998]. Механизм такого действия объясняется быстрым проникновением N0 сразу после вдыхания через альвеолярные в гладкомышечные клетки легочных сосудов и активацией гуанилатциклазы с последующей вазодилатацией [51еис1е1 1999]. Как и в работе других авторов в нашем исследовании было зарегистрировано статистически значимое снижение СДЛА при ингаляции N0, при этом процент больных с сохраненной реактивностью легочных артериол в нашей работе (23%) был сопоставим с данными ЗИЬоп О. и соавт., где у 30% больных отмечалось значимое снижение ДЛА.

В литературе нам удалось найти лишь единичные данные на небольшой выборке больных по влиянию 2-х недельной ингаляции N0 на показатели легочной гемодинамики и функциональный статус у больных с ИЛГ, тогда как данных о влиянии 2-х недельной ингаляции N0 у взрослых больных с ЛАГ-ВПС нам обнаружить не удалось. Так в работе СНапшск Я.Ы. и соавт. при изучении системы для ингаляции N0 у 8 больных с ИЛГ

только у 2 больных ингаляция продолжалась более 15 минут: у одного - 24 часа, у второго - 9 месяцев. В нашем исследовании через 2 недели ингаляции N0 систолическое давление в легочной артерии снизилось на 7,3% у больных с ИЛГ и на 24,3% у больных с ЛАГ-ВПС. Полученные нами данные согласуются с результатами работы Рсгсг-РспаЮ в. и соавт., которые изучали эффективность и безопасность 12 месячной ингаляции N0 у одной пациентки с ИЛГ. Авторы показали, что ингаляция N0 в течение 12 месяцев была безопасна и эффективна: среднее ДЛА снизилось на 9%, при этом не было отмечено значимых побочных эффектов и проявлений токсичности N0. Большая степень снижения СДЛА у больных с ЛАГ по сравнению с группой ИЛГ через 14 дней ингаляции N0 (24,3% и 7,3%, соответственно), скорее всего, объясняется большим процентов больных в группе вторичной легочной гипертензии с сохраненным резервом вазодилатации (67% и 23% больных с ЛАГ-ВПС и ИЛГ, соответственно).

В литературе не удалось найти данных по влиянию 2-х недельной ингаляции N0 на параметры ЭхоКГ у больных с легочной гипертензией. По нашим данным в группе ИЛГ статистически значимо уменьшился лишь размер левого предсердия (3,46±0,9 и 3,43±0,95 см, р=0,03), тогда как размеры остальных камер сердца, толщина миокарда и размеры полости ПЖ достоверно не изменились за время наблюдения. Скорее всего, это связано с относительно коротким периодом применения N0 и далеко зашедшими, часто необратимыми, патологическими изменениями со стороны легочных сосудов у этой категории больных. Так как для структурного ремоделирования сердца необходимо длительное время (месяцы), вероятно, 2-х недельный курс ингаляции N0 был недостаточно длительным. В группе ЛАГ-ВПС были зарегистрированы значительно более выраженные положительные структурно-функциональные изменения со стороны правых и левых отделов сердца. У больных со вторичной ЛГ через 2 недели ингаляции N0 статистически значимо уменьшился размер левого предсердия (4,19±1,3 и 4,02±1,29 см, р<0,01), КСР ЛЖ (2,88±0,5 и 2,79±0,45 см, р<0,01), ТМЖП и ЗСЛЖ, размеры легочной артерии (2,84±0,34 и 2,76±0,31 см, р=0,03), толщина миокарда ПЖ (0,74±0,13 и 0,66±0,11 см, р=0,004) и передне-задний размер ПЖ (4,27±1,59 и 3,97±1,38 см, р=0,004). Положительная динамика со стороны морфологических показателей сердца на фоне 2-х недельной ингаляции N0 в группе ЛАГ-ВПС, скорее всего, объясняется более низким исходным уровнем СДЛА и большим процентом больных с сохраненным резервом вазодилатации.

Влияние курсовой ингаляции N0 на уровень эндотелина-1, тромбоксана и простациклина у больных с легочной гипертензией различной этиологии

2-х недельная ингаляция N0 у больных как с ИЛГ, так и с ЛАГ-ВПС (таблица № 10) не привела к статистически значимым изменениям со стороны эндотелина-1. В группе ИЛГ уровень 6-кето-простагландина через 2-е недели ингаляции N0 достоверно увеличился (158,2±73,0пг/мл исходно и 251,4±51,8пг/мл после N0, р<0,05) при недостоверном снижении тромбоксана (267,2±86,1пг/мл и 198,6±75,9пг/мл соответственно, р>0,05). В группе ЛАГ-ВПС достоверно снизился уровень тромбоксана (232,6±68,5 пг/мл исходно и 107,2±41,5пг/мл после ингаляции N0, р<0,05) при недостоверном увеличении простагландина (317,7±98,9пг/мл исходно и 367,8±103,4 пг/мл после N0, р>0,05).

Таблица №10. Динамика вазоактивных медиаторов после 2-х недельной ингаляции N0 у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС_

ИЛГ

Исходно После ¡N0

Эндотелии, пг/мл 2,89±1,41 2,76±1,98

Тромбоксан В2, пг/мл 267,2±86,1 198,6±75,9

6-кето- простагландин, пг/мл 158,2±73,0 251,4±51,8*

ЛАГ-ВПС

Исходно После ¡N0

Эндотелии, пг/мл 2,34± 1,4 2,28±0,92

Тромбоксан В2, пг/мл 232,6±68,45 107,2±41,5*

6-кето-простагландин, пг/мл 317,7±98,9 367,8±103,4

* - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Литературные данные по влиянию 2-х недельной ингаляции N0 на уровень вазоактивных медиаторов противоречивы. При изучении влияния ингаляции N0 на уровень эндотелина-1 и интерлейкина-8 на животной модели (свиньи) ТгасЬэс! Б. и соавт. отметили статистически значимое снижение уровня эндотелина-1 (0,1 [0,1 Ю 2,1] р§/т1 против 3,0 [2,5 7,5] р<0,05) и интерлейкина-8 (1,5 [О Ю 3,25] против 27 [16

Ш 28]ng/ml, р<0,05) у животных с сохраненным резервом вазодилатации по сравнению с животными без этого резерва, при этом уровень тромбоксана Вг и 6-кето-простагландина значимо не отличался между группами. В исследование динамики эндотелина-1 у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией (ПЛГН) СЬп51ои Н. и соавт. включили 46 больных с ПЛГН и 15 здоровых новорожденных. Больные с ПЛГН были разделены на две подгруппы: в первой подгруппе проводилась ингаляция N0, во второй — традиционная терапия. Авторы показали, что исходный уровень эндотелина-1 при ПЛГН был существенно выше, а концентрация циклического гуанизин-монофосфата (цГМФ) была достоверно ниже, чем в контрольной группе (средний уровень эндотелина-1 составил 28 против 11 ршо1/Ь, р=0,0001; цГМФ - 35 против 61 ршо1/ш1; р=0,0001 соответственно). Уровень эндотелина-1 увеличивался в обеих подгруппах больных с 1 по 24 час с последующим снижением перед выздоровлением, при этом наиболее выраженное снижение наблюдалось в группе, получающей N0. Уровень цГМФ достоверно увеличивался только в подгруппе, получавшей N0 (максимум повышения отмечался через 1 час ингаляции N0 - 61 ршо1/ш1), и по мере снижения концентрации N0 уровень цГМФ также снижался. В группе традиционного лечения концентрация цГМФ достоверно не отличалась от исходной, существенно снижаясь лишь после выздоровления.

Влияние 2-х недельной ингаляции N0 на уровень нитратов и нитритов крови

После 2-х недельной ингаляции N0 уровень нитратов/нитритов (таблица №11) у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС статистически значимо увеличивался по сравнению с исходными уровнями (на 14,97±22,1 и 13,6±19,6 мкмоль/л, соответственно).

Таблица №11. Уровень нитратов/нитритов исходно и после 2-х недельной ингаляции N0 у больных с ЛГ различной этиологии_

Исходно После ¡N0

ИЛГ (п=12) 38,0±18,6 48,9±26,6*

ЛАГ-ВПС (п=15) 41,1 ±24,9 51,5±24,4*

* - р<0,05 но сравнению с исходным уровнем

При изучении влияния ингаляционного N0 на уровни его метаболитов было выявлено достоверное увеличение концентрации метаболитов N0 на 22,6±21,9 мкмоль/мл и 23,6±17,9 мкмоль/мл в группе ИЛГ и ЛАГ-ВПС соответственно (р<0,001), скорее всего, объясняется непосредственным метаболизмом ингалируемого (экзогенного) N0.

В исследовании Рояепс!^ М.А. и соавт. при ингаляции N0 у новорожденных с бронхолегочной дисплазией по схеме 20ррш><3 дня, 10рртх7 дней, 5 ррт><7 дней и 2 рртх7 дней (минимум 24 дня) показали статистически значимое увеличение метаболитов N0 по сравнению с контрольной группой при ингаляции N0 20 ррш (95,9 против 42,1 мкмоль/мл, р<0,001), 10 ррш (80,9 против 35,5 мкмоль/мл, р<0,001) и 5 ррш (55,0 против

15

34,6 мкмоль/мл, р=0,0016), при этом ингаляция N0 в концентрации 2 ррш не приводила к значимому повышению уровня метаболитов N0 (44,0 против 38,7 мкмоль/мл, р=0,37). Авторы объясняют прямую корреляцию между концентрацией ингаляционного N0 и метаболитов N0 хорошим проникновением ингалируемого N0 из дыхательных путей в кровь. На модели бронхолегочной дисплазии у новорожденных бабуинов при ингаляции N0 в концентрации эквивалентной 5-10 ррш уровень метаболитов N0 в плазме крови увеличивался почти вдвое на протяжении всего периода наблюдения [МипБоп О.А., 2005].

Влияние 14-дневной ингаляции N0 на вязкость крови

Влияние 2-х недельной ингаляции N0 на показатели вязкости крови у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС представлено в таблице №12.

Таблица №12. Динамика показателей вязкости крови при 2-х недельной ингаляции N0 у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС по сравнению с контрольной группой_

ЛАГ-ВПС

Показатель Исходно После iNO Группа контроля

Гематокрит, % (Ш) 50,8±4,1 50,2±3,0 45,1±2,2

Вязкость артериальной крови, сПз (п 1) 5,3±0,4 5,2±0,4 4,7±0,4

Вязкость венозной крови, сПз (>12) 28,7±5,5 25,8±3,3* 18,1±3,5

Вязкость плазмы, сПз (ч2/г| 1) 1,52±0,1 1,45±0,096* 1,4±0,1

Агрегация эритроцитов, сПз (г|р2) 5,34±0,79 4,84±0,67* 4,1 ±0,4

ИЛГ

Показатель Исходно После iNO Группа контроля

Гематокрит, % (Ж) 51,8±5,6 50,7±6,1* 45,1 ±2,2

Вязкость артериальной крови, сПз (г| 1) 5,8±1,1 5,3±0,8* 4,7±0,4

Вязкость венозной крови, сПз (г|2) 30,5±7,9 27,8±6,5 18,1±3,5

Вязкость плазмы, сПз (л1/г12) 1,58±0,08 1,52±0,12* 1,4±0,1

Агрегация эритроцитов, сПз (пр2) 5,22±0,9 5,45±0,72* 4.1 ±0,4

* - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

При 2-х недельной ингаляции NO у больных с ЛАГ-ВПС вязкость артериальной крови и гематокрит достоверно не изменялись, тогда как вязкость венозной крови и плазмы, агрегация эритроцитов статистически значимо (р<0,05) снижались.

У больных с ИЛГ после 14-дневной ингаляции NO уровень гематокрита, вязкость артериальной крови и плазмы статистически значимо уменьшились, но не достигали контрольных значений, тогда как агрегация эритроцитов значимо увеличилась, а вязкость венозной крови хоть и недостоверно, но снизилась.

Причина увеличения вязкости плазмы крови до конца не понятна. Нам не удалось найти литературные данные о влиянии 2-х недельной ингаляции NO на показатели вязкости крови у больных с легочной гипертензией.

Антитромбоцитарное действие NO обусловлено активацией растворимой гуанилатциклазы с цитозоле тромбоцитов [Radomski M.W., 1987]. Основные клинически эффекты ингаляционного NO на функцию тромбоцитов заключаются в увеличении времени кровотечения, отмеченного при изучении лабораторных показателей как у здоровых добровольцев [Albert J., 1996], так и у новорожденных с легочной гипертензией [George T.N., 1998]. Исследования invitro показали дозо-зависимый эффект ингибирования активации тромбоцитов экспрессии Р-селектина и связи фибриноген-гликопротеин Ilb/Illa [Gries А., 1998]. Литературные данные о влиянии ингаляции N0 на показатели вязкости крови при ЛАГ ограничены. Так в работе Högman М. и соавт. при изучении влияния ингаляции NO у кроликов обнаружили тенденцию к снижению свертываемости крови. Так время кровотечения достоверно увеличивалось с 51±5 до 72±7 сек, (р<0,001) через 15 минут ингаляции N0 в дозе 30 ррш, при этом гематокрит, вязкость цельной крови и плазмы, агрегация эритроцитов существенно не менялись. В нашей работе в группе ЛАГ-ВПС вязкость венозной крови и плазмы, агрегация эритроцитов значимо уменьшались с 28,71±5,5, 1,52±0,1 и 5,34±0,79 до 25,8±3,3, 1,45±0,096 и 4,84±0,67, соответственно (р<0,05). В группе ИЛГ ингаляция NO приводила к таким изменениям вязкости крови:

гематокрит, вязкость артериальной крови и плазмы в группе ИЛГ уменьшились 51,8±5,6, 5,77±1,11 и 5,21±0,9 до 50,7±6,1, 5,3±0,8 и 1,52±0,12, соответственно (р<0,05).

Безопасность курсовой ингаляционной терапии NO

В целом все больные хорошо переносили длительную ингаляцию N0. У части больных (6,3%) в первые дни ингаляционной терапии NO возникала головная боль средней интенсивности, проходящая самостоятельно и не требующая прекращения лечения. Ни у кого из больных после прекращения ингаляции NO не отмечалось эффекта отмены - ухудшения состояния, усиления одышки. Переносимость терапии к 14 дню лечения больные субъективно характеризовали как «отличную» (п=7, 25%), «очень хорошую» (п=14, 50%) и «хорошую» (п=7, 25%). При оценке динамики системного АД обращало на себя внимание снижение САД: в среднем по группе с 106,5±13,1 до 105±12,7 мм рт. ст. (р<0,05), ДАД с 73,8±6,1 до 71,2+6,1 мм рт. ст. (р<0,001), что не сопровождалось клинически значимыми побочными явлениями. Средняя ЧСС уменьшилась к 14 дню терапии NO с 80,5±7,2 до 79±7,2 уд./мин (р<0,001).Ключевые биохимические показатели крови, характеризующие состояние функции печени и почек, находились в диапазоне нормальных значений.

Таким образом, курсовая ингаляция NO в течение 14 дней у больных с легочной гипертензией различной этиологии приводила к субъективному улучшению самочувствия, увеличению толерантности к физической нагрузке, снижению СДЛА по данным ЭхоКГ, уменьшению размеров как левых, так и правых камер сердца в группе ЛАГ-ВПС, сопровождалась повышением уровня метаболитов NO и в целом снижением вязкости крови.

Применение небивололау больных с легочной артериальной гипертензией

По данным литературы опыт применения бета-блокаторов (Р-АБ) при легочной гипертензии ограничен. В основном изучение влияния бета-блокаторов проводилось в экспериментальных работах на животных. Предпосылкой для таких работ стали данные о повышении активности симпато-адреналовой системы у больных с легочной гипертензией. Так Velez-Roa S. и соавт. показали значимое повышение активности симпатической нервной системы (СНС) у больных с ЛГ, при этом уровень активации СНС прямо коррелировал с функциональным классом сердечной недостаточности по классификации NYHA. В работе Usui S. и соавт. было выявлено увеличение концентрации норадреналина и ангиотензина II в плазме крови крыс при монокроталин-вызванной ЛГ. Эти данные подвели теоретическую базу под назначение Р-АБ у больных с ЛГ, хотя необходимо учитывать и тот факт, что р-АБ обладают отрицательным влиянием на сократительную способность миокарда как левого, так и правого желудочков сердца, поэтому необходимо тщательное изучение пользы и риска от их назначения у больных с ЛГ. Так в работе Provencher S. и соавт. было показано увеличение толерантности к физической нагрузке при отмене р-АБ у 10 больных с ЛГ вследствие портальной гипертензии. Влияние Р-АБ на легочную вазоконстрикцию до конца не понятно. Несмотря на снижение активности симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем у больных с правожелудочковой сердечной недостаточностью [Henkens I.R., 2009, McGowan C.L., 2009], было показано, что агонисты Рг-адренорецепторов вызывали увеличение эндотелий-зависимой дилатации легочных артериол в экспериментах на животных [Pourageaud F., 2005, Leblais V., 2008]. В то же время, в нескольких экспериментальных исследованиях был отмечен положительный эффект Р-АБ у больных с ЛГ. Fujio Н. и соавт. показали, что карведилол in vitro блокирует избыточную пролиферацию гладкомышечных клеток у больных с ИЛГ посредством блокады (3-рецепторов и кальциевых каналов. Inoue М. и соавт. показали, что а-блокатор буназозин снижает систолическое давление в правом желудочке крыс при монокроталин-вызванной ЛГ. Usui S. и соавт. отметили увеличение выживаемости у крыс с вызванной ЛГ при лечении карведилолом. В недавно опубликованной работе Bogaard H.J. и соавт. показали, что карведилол вызывал улучшение функции ПЖ и обратное ремоделирование ПЖ у крыс при экспериментальной ЛГ.

Влияние небиволола на клинико-фунщиональный статус больных с ЛАГ 12 пациентам с ИЛГ и 15 пациентам с ЛАГ-ВПС назначался небиволол в дозе 2,5-5 мг/сутки. Прием небиволола в течение 6 месяцев в группе ИЛГ и ЛАГ-ВПС приводил к статистически значимому увеличению толерантности к физической нагрузке уже к 3 месяцу терапии, причем этот эффект удерживался в течение последующих 3 месяцев (таблица №13 и рисунок №5).

Таблица № 13. Динамика Т6МХ при приеме небиволола у больных с легочной

ИЛГ ЛАГ-ВПС

А, ср. Р Д, ср. Р

Исходно и 3 мес 59,5 <0,05 37,9 <0,001

Исходно и 6 мес 64,5 <0,05 39,4 <0,001

3 мес и 6 мес 5,0 НД 1,5 НД

ЛАГ-ВПС

В * 550 Hg 500 5*450 Ч 400

-421—

"512*

"532*

"537*"

Ч*

* - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Рисунок № 5. Динамика Т6МХ при приеме небиволола у больных с легочной гипертензией различной этиологии

Больше половины (62,5%) больных в группе ИЛГ и почти 2/3 (73%) больных отметили субъективное улучшение самочувствия в виде уменьшения одышки, увеличения толерантности к физической нагрузке. Число больных с исходным III ФК в группе ИЛГ снизилось с 5 (38%) до 3 (23%), а в группе ЛАГ-ВПС - с 4 (27%) до 3 (20%). Число больных с I-II ФК увеличилось с 8 (62%) до 10 (77%) в группе ИЛГ и с 11 (73%) до 12 (80%) в группе ЛАГ-ВПС.

Работы по изучению влияния ß-АБ на функцию ПЖ, СДЛА, толерантность к физической нагрузке у больных с ИЛГ немногочисленны. Чазова И.Е. и соавт. показали, что 6 месячное применение карведилола у больных с ИЛГ приводит к достоверному увеличению толерантности к физической нагрузке и тенденции к увеличению выживаемости у больных с III-IV функциональным классом сердечной недостаточности по классификации NYHA. Эти данные согласуются с полученными нами результатами о положительном влиянии небиволола на толерантность к физической нагрузке. Больше половины (62,5%) больных в группе ИЛГ и почти 73% больных в группе ЛАГ-ВПС отметили субъективное улучшение самочувствия в виде уменьшения одышки, увеличения толерантности к физической нагрузке. Дистанция, проходимая за 6 минут в Т6МХ, на фоне 24-месячного приема небиволола достоверно увеличилась в группе ИЛГ через 3 и 6 месяцев на 59,5 м и 64,5 м, в группе ЛАГ-ВПС на 37,9 м и 39,4 метра, соответственно (р<0,05).

Влияние небиволола на уровень СДЛА и размеры камер сердца

Применение небиволола в течение 6 месяцев приводило к умеренному, но статистически значимому снижению СДЛА у больных как с ИЛГ, так и ЛАГ-ВПС через 3 мес, при этом уровень давления в легочной артерии удерживался на достигнутом уровне и через 6 месяцев приема небиволола (см. таблицу № 14 и рисунок №6).

Таблица № 14. Динамика СДЛА при приеме небиволола у больных с легочной

ИЛГ ЛАГ-ВПС

А, ср. Р Д, ср. Р

Исходно и 3 мес -8,25 <0,05 -23 <0,001

Исходно и 6 мес -7,5 <0,05 -22 <0,001

3 мес и 6 мес -0,75 нд -1,0 НД

| Исходно ■ 3 мес. 6 мес.

ИЛГ

шг рпг

* - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Рисунок № 6. Динамика СДЛА при приеме небиволола у больных с легочной гипертензией различной этиологии

При этом изменения левых, правых камер, аорты и легочной артерии изменялись несущественно при применении небиволола (таблица №15).

Таблица №15. Динамика размеров камер сердца через 3 и 6 мес назначения

Параметр Исходно Через 3 мес Через 6 мес Р

ЛП, см 3,46±0,9 3,1 ±0,49 3,2±0,5 НД

КДР, см 4,37±0,57 3,95±0,83 4,2±0,56 НД

КСР, см 2,34±0,76 2,42±0,26 2,58±0,3 нд

Аорта, см 3,22±0,44 3,1 ±0,39 ЗД±0,27 нд

ТМЖП. см 0,84±0,12 0,74±0,12 0,77±0,15 нд

ЗСЛЖ, см 0,84±0,11 0,79±0,11 0,83±0,16 нд

ЛА, см 3,34±0,86 3,4±0,7 3,38±0,72 нд

ТМ ПЖ, см 0,84±0,34 0,82±0,38 0,83±0,4 нд

ПЗР ПЖ, см 4,1±1,27 3,9±1,2 3,9±1,2 нд

Прием небиволола у больных с ИЛГ не приводил к статистически значимым изменениям как стороны левых, так и правых отделов сердца (таблица №15).

Таблица №16. Динамика размеров камер сердца через 3 и 6 мес назначения небиволола у больных с ЛАГ-ВПС___

Параметр Исходно Через 3 мес Через 6 мес

ЛП, см 4,19±1,3 4,03±1,29 4,0±1,3*

КДР. см 4,18±0,44 4,07±0,31 4,05±0,3*

КСР, см 2,88±0,5 2,77±0,46* 2,74±0,46*

Аорта, см 3,34±0,55 3,32±0,52 3,31 ±0,5*

ТМЖП, см 0,8±0,1 0,71±0,13* 0,69±0,1 *

ЗСЛЖ, см 0,81 ±0,1 0,75±0,1* 0,71 ±0,13*

ЛА, см 2,84±0,34 2,73±0,26 2,73±0,26

ТМ ПЖ. см 0,74±0,13 0,65±0,14 0,62±0,1 1 *

ПЗР ПЖ, см 4,27±1,59 3,97±1,37* 4,02±1,37*

* - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Размеры левого предсердия исходно и через 3 мес достоверно не отличались (4,19±1,3 см и 4,03±1,29 см. соответственно, р=НД), а через 6 мес статистически значимо уменьшились по сравнению с исходным значением (4,19±1,3 см и 4,0±1,3 см, соответственно, р<0,05). КДР ЛЖ через 6 месяцев также значимо уменьшился (4,18±0,44 см и 4,05±0,3 см, соответственно, р<0,05); КСР ЛЖ значимо уменьшался уже через 3

месяца с последующем снижением через 6 месяцев (2,88±0,5 см исходно, 2,77±0,46 см через 3 мес и 2,74±0,46 см через 6 мес, р<0,05); размеры аорты через 6 месяцев достоверно уменьшились с 3,4±0,55 см до 3,32±0,52 см. ТМЖП и ЗСЛЖ ЛЖ через 3 и 6 месяцев статистически значимо уменьшились (0,8±0,1 см и 0,81±0,1 см исходно, 0,71±0,13 см и 0,75±0,1 см через 3 мес и 0,69±0,1 см и 0,71±0,13 см через 6 мес, соответственно, р<0,05); размеры легочной артерии имели тенденцию к уменьшению, но различия не достигали статистически значимых значений (2,84±0,34см, 2,73±0,26 см и 2,73±0,26 см, соответственно, р>0,05); толщина миокарда ПЖ через 6 месяцев статистически значимо уменьшилась с 0,74±0,13 см до 0,62±0,11 см, соответственно, р<0,05); передне-задний размер ПЖ уже через 3 мес достоверно снизился с 4,27±1,59 см до 3,97±1,37 см (р<0,05), через 6 месяцев размеры ПЖ несколько увеличились по сравнению с 3 месяцами, но по сравнению с исходными данными различия оставались статистически значимыми (4,27±1,59 см исходно и 4,02±1,37 см через 6 мес, р<0,05).

В 2012 году So Р. и соавт. опубликовали результаты самого крупного проспективного наблюдения по применению ß-АБ у больных с легочной гипертензией. В исследование по типу случай-контроль было включено 94 пациента с ЛГ, медиана наблюдения составила 20 месяцев, 54% больных в группе 1 (без ß-АБ) и 61% больных в группе 2 (бета-блокаторы) составили больные с ИЛГ, 46% и 48% больных с II и III ФК в первой группе и 43% и 54% - во второй. Исходно дистанция в Т6МХ было достоверно больше в первой группе (322±131 метров) по сравнению со второй группой (239±127 метров), при последующем наблюдении дистанция в Т6МХ увеличилась в обеих группах примерно на одинаковое количество метров (на 28±75 метров в группе без ß-АБ и на 26±100 метров в группе ß-АБ). Исходные показатели морфологических параметров левых и правых камер сердца не отличались между двумя группами, за время наблюдения показатели ремоделирования правого желудочка имели тенденцию к улучшению, но различия между группами не достигали достоверных значений. Исходно и по завершению исследования 80% и 39% больных проводилась катетеризация правых отделов сердца. За время наблюдения в обеих группах было зарегистрировано некоторое снижения уровня среднего ДЛА и легочного сосудистого сопротивления, при этом сердечный индекс увеличился больше в группе ß-АБ (абсолютное увеличение на 0,9±0,4 л/мин/м2 и на 0,4±0,6 л/мин/м' соответственно, р=0,027). Такие показатели как общая смертность (19% и 23%), госпитализация из-за легочной гипертензии (29% и 34%) и правожелудочковая недостаточность (63% и 67%) в группе I и 2, соответственно, статистически значимо не отличались. Пропорция больных, принимавших диуретики, в конце исследования между группами не отличалась (58% и 54%, соответственно). В нашей работе уровень СДЛА по данным ЭхоКГ в обеих группах достоверно снижался уже через 3 месяца применения небиволола, однако более выражено это снижение отмечалось в группе ЛАГ-ВПС: так, через 3 и 6 месяцев СДЛА снизилось в группе ИЛГ в среднем на 12,7 и 12 мм рт. ст. (р<0,05), в группе ЛАГ-ВПС - на 16,6 и 16,3 мм рт. ст. (р<0,001) соответственно. Различия по СДЛА в обеих группах между 3 и 6 месяцами приема небиволола были статистически не значимы. Скорее всего, эти изменения вместе со снижением СДЛА обусловлены большим числом больных с обратимой легочной вазоконстрикцией в группе ЛАГ-ВПС, что еще раз подчеркивает значение небиволола как уникального ß-АБ с дополнительными свойствами NO-обусловленной вазодилатации. Более выраженное влияние небиволола па показатели легочной гемодинамики как в группе ИЛГ, так в группе ЛАГ-ВПС в нашей работе по сравнению с исследованием SoP. и соавт. может быть обусловлено как особенностями небиволола индуцировать продукцию NO, так и отличиями в структуре причин ЛГ. В отличие от работы So Р и соавт. в нашем исследовании отсутствовали больные с ЛАГ на фоне ВИЧ (4%), болезнями соединительной ткани (8%), портальной гипертензией (12%), в то время как больных с врожденными пороками сердца было существенно больше (63,4% против 1 1% в работе So Р. и соавт.). Скорее всего, ЛАГ при ВИЧ и портальной гипертензии протекает более тяжело, поэтому в работе So Р и соавт. в отличие от наших данных не было получено такого значительного улучшения

морфологических изменений со стороны сердца и снижения СДЛА, особенно в группе ЛАГ.

ЭеМап И. и соавт. при изучении влияния р-АБ бисопролола на ремоделирование правого желудочка у крыс с монокроталин-индуцированной ЛГ показали замедление прогрессирования правожелудочковой недостаточности и частичное восстановление систолической и диастолической функции правого желудочка. Структурно-функциональные изменения сердца в группе ИЛГ в нашей работе были минимальными и не достигали статистически значимых изменений через 6 месяцев лечения небивололом. Вероятно, отсутствие достоверной динамики со стороны правых отделов сердца обусловлено коротким сроком применения небиволола. По аналогии с левожелудочковой сердечной недостаточностью, где эффективность применения р-АБрастет по мере утяжеления заболевания, при ИЛГ р-АБчерез блокаду гиперактивации симпато-адреналовой системы могли бы увеличивать выживаемость этой тяжелой категории больных. В группе ЛАГ-ВПС прием небиволола оказывал более значимое положительное влияние на структурно-функциональные параметры как левых, так и правых отделов сердца.

Влияние небнволола на уровень вазоактивных медиаторов

У больных с ИЛГ прием небиволола не вызвал статистически значимых изменений вазоактивных медиаторов, отмечалась лишь тенденция к снижению уровня эндотелина-1 и тромбоксана, увеличению уровня простациклина. В группе ЛАГ-ВПС (таблица №17) применение небиволола привело к статистически значимому снижению уровня тромбоксана (232,6±68,45 пг/мл исходно, 144±54,1 пг/мл через 3 мес и 110,2±47,2 пг/мл через 6 мес, р<0,05) и увеличению уровня 6-кето-простагландина (317,7±98,85 пг/мл исходно, 864.4±82,6 пг/мл через 3 мес и 591,4±67,9 пг/мл через 6 мес, р<0,05).

Таблица №17. Динамика вазоактивных медиаторов через 3 и 6 мес приема небиволола у больных с легочной артериальной гипертензией_

ИЛГ

Исходно Через 3 мес Через 6 мес Группа контроля

Эндотелия, пг/мл 2,89± 1,41 2,44±0,97 2,52±1,17 1,11 ±0,32

Тромбоксан В2, пг/мл 267,2±86,12 189,9±83,9 169,3±94 148,5±52,77

6-кето-простагландин, пг/мл 158,2±73,0 171,1 ±91,5 162,1 ±87,5 657,5± 171,6

ЛАГ-ВПС

Эндотелии, пг/мл 2,34±1,4 1,26±3,1 1,23±3,1 1,11 ±0,32

Тромбоксан В2, пг/мл 232,6±68,5 144±54,1 110,2±47,2* 148,5±52,77

6-кето-простагландин, пг/мл 317,7±98,9 864,4±82,6 591,4±67,9*§ 657,5± 171,6

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными; § - р<0,05 между 3 и б мес приема небиволола

Работ по влиянию Р-АБ у больных с ЛГ на уровень эндотелина, тромбоксана и простациклина нам найти не удалось. При изучении влияния карведилола [Зауоптаа О., 1997], пропранолола, метопролола и целипролола [СагНсИэ С.О., 1999] на эндотелиальной культуре клеток было выявлено снижение продукции эндотелина-1 (ЭТ-1), при этом подавление продукции ЭТ-1 не восстанавливалось ни после введения нитро-Ь-аргинин-метилэстеразы, ни после назначения индометацина, что указывает на N0 и простациклин-независимые механизмы снижения концентрации ЭТ-1. В нашей работе у больных с ИЛГ прием небиволола не вызвал статистически значимых изменений вазоактивных медиаторов, отмечалась лишь тенденция к снижению уровня эндотелина и тромбоксана, недостоверное увеличение уровня простациклина. Тогда как в группе ЛАГ-ВПС применение небивалола привело к статистически значимому снижению уровня тромбоксана В2 и увеличению уровня 6-кето-простагландина. Отсутствие динамики вазоактивных медиаторов у больных с ИЛГ на фоне приема небиволола скорее всего связаны с высоким уровнем давления в легочной артерии и с необратимыми процессами ремоделирования сосудистой стенки.

Влияние небиволола на уровень нитратов и нитритов крови

Как видно из таблицы №18, на фоне приема небиволола в группе ИЛГ отмечалась тенденция к увеличению уровня метаболитов N0 (38,0±18,6мкмоль/мл исходно, 42,71±32,4 мкмоль/мл через 3 мес и 38,0±24,3 мкмоль/мл через 6 мес, соответственно), но различия не достигали достоверных значений (р>0,05). В группе ЛАГ-ВПС через 3 месяца отмечалось статистически значимое повышение уровня метаболитов N0 с последующим некоторым их снижением (41,1±24,9 мкмоль/мл исходно, 58,5±32,2 мкмоль/мл через 3 мес и 49,6±31,2 мкмоль/л через 6 мес, соответственно, р<0,05).

Таблица№18. Динамика нитратов/нитритов при приеме небиволола у больных с

ЛГ различной этиологии

Нитраты/нитриты Исходно Через 3 мес Через 6 мес

ИЛГ (п=12), мкмоль/мл 38,0±18,6 42,71±32,4 38,0±24,3

ЛАГ-ВПС (п= 15), мкмоль/мл 41,1 ±24,9 58,5±32,2* 49,6±31,2

Группа контроля (п=10) 25,8±7,6 - -

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными

На рисунке №7 представлена динамика метаболитов N0 (нитраты/нитриты) у

больных с ЛГ различной этиологии.

Рисунок №7. Динамика метаболитов N0

ЛАГ-ВПС

Как видно из рисунка №7после длительной ингаляции N0 уровень нитратов и нитритов у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС достоверно повышался (до 48,9±26,6 и 51,5±24,4 мкмоль/л, р<0,05). Уровень метаболитов N0 у больных с ИЛГ вернулся к исходному уровню через 3 и 6 мес приема небивалола (42,71±32,4 и 38,0±24,3 мкмоль/л, соответственно1. Чепез 3 месяца ппиема небивалола уровень нитратов/нитритов у больных с ЛАГ- * - р<0,05 по сравнению с исходным уровнем ной ингаляции N0 и оставался достоверно выше исходного уровня (58,5±32,2 мкмоль/л), тогда как через 6 месяцев приема небивалола концентрация метаболитов N0 в плазме крови практически вернулась к исходному уровню (49,6±31,2 мкмоль/л). Скорее всего, это связано с более выраженной и часто необратимой эндотелиальной дисфункцией у больных с ИЛГ и небольшой длительностью приема небиволола.

Влияние небиволола на показатели свертываемости крови

Небиволол оказывал положительное влияние на некоторые параметры вязкости крови как у больных с ИЛГ, так и у больных с ЛАГ-ВПС. Как видно из таблицы №19, у больных с ЛАГ-ВПС статистически значимо не менялся только гематокрит, тогда как показатели вязкости артериальной и венозной крови снижались, в то же время агрегация эритроцитов значимо увеличивалась.

Таблица №19. Динамика показателей вязкости крови при назначении небиволола у больных с ЛАГ-ВПС

Исходно Через 3 мес Через 6 мес

Гематокрит, % 50,8±4,1 50,3±4,6 51,6±4,1

Вязкость артериальной крови, сПз 5,3±0,4 4,88±0,43* 4,85±0,6*

Вязкость венозной крови, сПз 28,7±5,5 24,5±4,9* 26,9±4,9

Агрегация эритроцитов, сПз 5,34±0,8 5,4±1,02 5,85±0,97*

Вязкость плазмы, сПз 1,52±0,11 1,52±0,11 1,7±0,14*§

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными: § - р<0,05 между 3 и 6 мес приема небиволола

У больных в группе ИЛГ гематокрит, вязкость артериальной и венозной крови, плазмы статистически значимо снижались (таблица №20).

Таблица №20. Динамика показателей вязкости крови при назначении небиволола у больных с ИЛГ

Исходно Через 3 мес Через 6 мес

Гематокрит, % 51,8±5,6 49,3±5,6* 47,96±6,3*

Вязкость артериальной крови, сПз 5,77±1,11 4,84±0,69* 4,16±0,92*§

Вязкость венозной крови, сПз 30,5±7,9 26,5±6,5* 27,4±6,9*

Агрегация эритроцитов, сПз 5,21 ±0,9 5,02±0,86 4,38±0,97*§

Вязкость плазмы, сПз 1,58±0,08 1,44±0,12* 1,38±0,15*

*-р<0,05 по сравнению с исходными данными: § - р<0,05 между 3 и б мес приема небиволола

На рисунках 8-12 показана динамика показателей вязкости крови при назначении небиволола у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС. 55

Е»

а 50 I ^ 45

- - -» 51,6 47,96*

Исходно

14 дн. N0

Небиволол 3 Небиволол 6 мес мес

--ЛАГ-ВГГС — ИЛГ

Рисунок № 8. Динамика гематокрита крови при назначении небиволола у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС

Ц ч 3 2

О я г

5,8

5,2

4,8*

П Г~1------ г-, ~ /1 ■!»

- 4,85*

Исходно 14 дн. N0 Небиволол 3 Небиволол 6 мес мес

--«--ЛАГ-ВПС

Рисунок № 9. Динамика вязкости артериальной крови при назначении небиволола у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС

30,5 27,8 26,5* 27,4*

Л >5

5 X * § 2 "

г =

Щ ££

40 30 20 10

8 5 §• о

Исходно

2в,7

14 дн. N0 Небиволол 3 Небиволол 6 мес мес

—в—ЛАГ-ВПС

Рисунок № 10. Динамика вязкости венозной крови при назначении небиволола у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС

о 6 я = 4

< а

Исходно

—5,34— -&,4-52- 5,ог 438

с: 99 Ч А

14 дн. N0 Небиволо 3 Небиволол 6 мес мес

-■«—ИЛГ

—В—ЛАГ-ВПС

Рисунок №11. Динамика агрегации эритроцитов крови при назначении небиволола у больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС

Исходно

14 дн. NO

Небиволол 3 мес

Небиволол 6 мес

- ЛАГ-ВПС -ИЛГ

Рисунок № 12. Динамика вязкости плазмы крови при назначении небиволола v больных с ИЛГ и ЛАГ-ВПС

Нам не удалось найти работ, в которых бы изучалось влияние р-АБ на вязкость крови у больных с ЛГ. В работе Задионченко B.C. и соавт. было показано достоверное снижение спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией при применении небиволола, при этом вязкость крови значимо не изменялась. В исследованиях in vitro было показано, что небивалол, пропранолол и карведилол ингибируют как АДФ-, так и коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов, хотя эффект небивалола был существенно больше выражен и исчезал после ингибирования eNOS [Falciani M., 2001]. Более того, небивалол вызывал достоверное снижение среднего объема тромбоцитов и уровня sP-селектина плазмы, приводил к положительной модификации гемостатического и фибринолитического статуса [Celik Т., 2009, Tarighi S., 2007], включая снижение уровня фибриногена плазмы, активатора ингибитора-1, гомоцистеина и эндотелина-1 [Vyssoulis G.Р., 2004]. В нашей работе при назначении небиволола в группе ИЛГ статистически значимо не менялся только гематокрит, тогда как показатели вязкости артериальной и венозной крови снижались, а агрегация эритроцитов значимо увеличивалась. В группе ЛАГ-ВПС гематокрит, вязкость артериальной и венозной крови, агрегация эритроцитов статистически значимо снижались.

Безопасность применения небиволола у больных с легочной гипертензией различной этиологии

За время наблюдения не было отмечено клинически значимых побочных эффектов как в группе ИЛГ, так и в группе ЛАГ-ВПС; случаев досрочного прекращения приема или отмены небиволола зарегистрировано не было. Все больные хорошо переносили прием препарата.

Таким образом, 24-недельный прием небиволола в суточной дозе 5 мг/сутки у больных с легочной гипертензией различной этиологии приводил к статистически значимому увеличению толерантности к физической нагрузке и снижению СДЛА, изменениям вязкости крови; у больных с ЛАГ-ВПС на фоне лечения небивололом достоверно улучшались структурно-функциональные параметры правых и левых отделов сердца, снижался уровень тромбоксана и простагландина, увеличивался уровень метаболитов NO.

Таким образом, в нашей работе было выявлено, что 2-х недельный курс ингаляционного NO в дозе 20 ррт в течение 4 часов в сутки приводит к статистически значимому увеличению толерантности к физической нагрузке, снижению давления в легочной артерии, уменьшению размеров полостей сердца, увеличению содержания NO в выдыхаемом воздухе и улучшению реологических свойств крови, увеличению уровня 6-кето-простагландина в группе ЛАГ-ВПС и снижению уровня тромбоксана В2 в группе ЛАГ-ВПС; последующий 24-недельный прием небиволола в суточной дозе 5 мг/сутки у больных с легочной гипертензией различной этиологии приводил к статистически значимому увеличению толерантности к физической нагрузке и снижению СДЛА, изменениям вязкости крови; у больных с ЛАГ-ВПС на фоне лечения небивололом достоверно улучшались структурно-функциональные параметры правых и левых отделов сердца, снижался уровень тромбоксана и увеличивался уровень простагландина и метаболитов NO.

выводы

1. Применение ингаляции оксида азота в течение 2х недель у больных с идиопатической легочной гипертензией и с легочной гипертензией вследствие врожденных пороков сердца приводит к статистически значимому увеличению толерантности к физической нагрузке, снижению давления в легочной артерии, уменьшению размеров полостей сердца и улучшению реологических свойств крови. Отмечена хорошая переносимость, серьезных нежелательных явлений не было.

2. Применение 2х недельной ингаляции оксида азота у больных с легочной гипертензией различной этиологии приводит к статистически значимому повышению уровня 6-кето-простагландина в группе с идиопатической легочной гипертензией и достоверному снижению уровня тромбоксана-В2 в группе с легочной артериальной гипертензией при врожденных пороках сердца.

3. Применение небиволола в течение 6-ти месяцев у больных с легочной гипертензией различной этиологии приводит к статистически значимому увеличению толерантности к физической нагрузке, снижению систолического давления в легочной артерии и улучшению реологических свойств крови.

4. У больных с идиопатической легочной гипертензией при 6-ти месячном приеме небиволола не отмечается статистически значимы структурных изменений ЭхоКГ-параметров сердца, содержания в крови вазоактивных медиаторов (эндотелина-1, тромбоксан В2 и 6-кето-простагландин) и уровня метаболитов оксида азота.

5. Применение небиволола в течение 6-ти месяцев у больных с легочной артериальной гипертензией при врожденных пороках сердца сопровождается снижением давления в легочной артерии, улучшением структурных ЭхоКГ-параметров правых и левых отделов сердца, снижением уровня тромбоксана, увеличением уровня простагландина и метаболитов оксида азота.

6. 6-ти месячный прием небиволола в целом хорошо переносится больными, серьезных нежелательных явлений, клинически значимого снижения системного артериального давления и эффекта отмены отмечено не было.

Практические рекомендации:

1. Применение 2-х недельной ингаляции оксида азота в дозе 20 ррт в течение 4 часов в сутки рекомендуется пациентам с ИЛГ и ЛАГ-ВПС для увеличения толерантности к физической нагрузке, снижения давления в легочной артерии, обратному ремоделированию сердца и улучшению реологических свойств крови.

2. Можно рекомендовать назначение небиволола после курса 2-х недельной ингаляции оксида азота больным с легочной гипертензией различной этиологии для улучшения структурно-функциональных параметров правых и левых отделов сердца, снижения уровня тромбоксана и увеличения уровня простагландина, метаболитов N0.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1) Ингаляционный оксид азота у пациентов с идиопатической легочной гипертензией: результаты пилотного исследования. Коносова И.Д., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. Системные гипертензии, 2012; 1:51— 53.

2) Применение небиволола у пациентов с идиопатической легочной гипертензией: результаты пилотного исследования. Коносова И.Д., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. Терапевтический архив, 2012; 12: 49 - 53.

3) Современные подходы к медикаментозному лечению легочной гипертензии. Коносова И .Д., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. СопвШшттесКсит, 2003; 5 (5): 293 - 300.

4) Использование оксида азота у больных с легочной гипертензией. Матвиенко О.О., Коносова И.Д., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. Фарматека, 2009; 12 (186): 70 - 72.