Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Очаговые травматические повреждения головного мозга: клинико-экспериментальное обоснование применения антиоксидантов в комплексной терапии

Белорусский ордена Трудового Красного Знамени государственный институт усовершенствования ирачеи

Г 5" " о Л

^ УДК (П(1831-001:011-81-08-612.014.471

ФЕДУЛОВ Александр Сергеевич

ОЧАГОВЫЕ ТРАВМАТИЧЕСКИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА: КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.28 - нейрохирургия 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Минск, 1996

Работа выполнена в Минском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском ппетшуге

II алчные

доктор медицинских паук, член-корреспондент ЛИ РБ, профессор Ф.В. Олешкеппч

доктор медицинских паук, академик ЛИ РБ, член-корреспондент ЛМП РФ, заслуженный деятель пауки БССР, профессор И.П. Антонов.

доктор медицинских наук М.В. Павловен,

доктор медицинских паук-, профессор Э.С. Гпткнна

доктор медицинских нате, профессор A.M. Матеша

Оппонирующая организация: Витебский государственный медицинский институт

Защита состоится « ■> CLbxJ^Ji.^^ 1990 года п dSl^f- часок па заседаний Совета но защите диссертации Д 03.lo.01 (внутренние болезни, нервные болезни, нейрохирургия) при Белорусском ордена Трудового Красного Знамени государственном институте усовершенствования врачей по адресу: 220714. г.Минск, ул. П. Бровки, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского ордена Трудового Красного Знамени государственного институт усовершенствования грачом.

Автореферат разослан <•_»_ 1996 года.

консультанты:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат медицинских паук, доцент

С.Л. Петров.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации. Черепно-мозговая травма (ЧМТ) по социальному и народно-хозяйственному значению остается одной из актуальных проблем. Частота ее, по данным проспективных эпидемиологических исследований, колеблется от 3 до 10 случаев на 1 ООО населения, составляя в среднем 4% [Коновалов А.Н. и соавт., 1990; Ромоданов А.П. и соавт., 1990; Marshall L.F. е.а.,1979]. Частота очаговых травматических повреждений (ОТП) мозга (ушибов, размозжений, внутримозговых гематом) в структуре ЧМТ по различным литературным источникам составляет 39-45% от всех форм ЧМТ [Потапов A.A., 1989; Педаченко Е.Г., 1990]. Проблема дифференцированного (хирургического и/или консервативного) лечения ОТП достаточно сложна. Расширение показаний к оперативному вмешательству при очаговых повреждениях вещества мозга, на определенном этапе, привело к некоторому снижению летальности [Лантух A.B., 1991; Koziarski А. е.а., 1991]. Однако кажущаяся эффективность радикального лечения пострадавших с ОТП не подтвердилась катамнестическим изучением, выявившим высокий процент инвалидизкрованкых пациентов [Лихтерман Л.Б., 1992; Потапов A.A. и соавт., 1992]. В результате наметилась тенденция к переходу к более щадящим, чем операция, методам лечения ОТП мозга [Лантух A.B., 1990; Зотов Ю.В. и соавт., 1991].

Ключом к дальнейшим успехам в лечении ОТП является понимание сути молекулярно-клеточных механизмов, вовлекаемых в патогенез травматического повреждения, который в настоящее время рассматривается как сочетание первичных и вторичных структурно-функциональных повреждений [Romodanov А.Р. е.а., 1990; Siesjo B.K. е.а., 1991]. Среди вторичных повреждений по своей значимости и влиянию на исходы ЧМТ ведущее место занимает гипоксия мозга. Последняя, закономерно, в силу особенностей биоэнергетического обмена в нервной ткани ведет к активации свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) [Cohadon F., 1995; Teasdale G., 1995].

Определение места и значения активации ПОЛ в патогенезе травматической болезни мозга должно, очевидно, способствовать дальнейшей разработке лечебных мероприятий, направленных на снижение летальности и инвалидности больных с ЧМТ.

В настоящее время не существует достаточно эффективных схем медикаментозной терапии, оказывающих ингибирующее (антиоксидантное) действие на ПОЛ в мозге, базируясь на которых можно было бы повысить резистентность нервной ткани и сохранить ее функциональную активность при ОТП. Остаются недостаточно изученными клинико-неврологические и компьютерно-томографические (KT) корреляции при применении различных медикаментов, обладающих антиокскдантной активностью. Не в полной мере

раскрыты механизмы действия существующих антиоксидантов (АО), не отработаны дозировки и схемы их применения.

Среди известных синтетических АО по своим фармакологическим свойствам выделяются производные 3-оксипиридина. Наибольшей активностью и широтой спектра фармакологических эффектов в этом ряду обладает ЭМОКСИПИН.

Итак, неясность многих аспектов роли ПОЛ в патогенезе травматических повреждений мозга, неоднозначность результатов относительно немногочисленных исследований эффективности применения АО у больных с ОТП мозга дает основание для детального изучения процессов ПОЛ при этом заболевании.

Связь работы с крупными научными программами

Различные этапы данной работы выполнялись в рамках Отраслевой научно-технической программы в области медицины С.09 "Разработать новые методы диагностики, комплексного лечения и реабилитации, создать научно-обоснованную систему организации помощи больным с травмой центральной нервной системы" (Утверждена приказом МЗ СССР N 1137 от 26.08.85 г.), по двум разделам которой - "Разработать дозировки и способы введения медикаментозных средств, воздействующих на перекисное окисление липидов и протеолиз при травматическом поражении мозга в эксперименте" (шифр 07.03.04.) и "Разработать клинические показания для применения ингибиторов перекисного окисления липидов и протеолиза при черепно-мозговой травме" (шифр 07.03.05.) лаборатория психонейрохирургии ЦНИЛ Минского медицинского института (ММИ) являлась головной организацией; а также в рамках научных исследований, проводившихся АМН СССР по проблеме "Нейрохирургия" (регистрационный N 01.85.008198). По результатам выполения указанных выше научных исследований на базе лаборатории психонейрохирургии ЦНИЛ ММИ проведены два Республиканских научно-практических семинара: "Перекисное окисление липидов в патогенезе черепно-мозговой травмы" (Минск, 1986 г.) и "Клинические аспекты современной проблемы функциональной асимметрии мозга" (Минск, 1989 г.)

Цель исследования - на основе клинического, инструментального и биохимического исследований изучить значение перекисного окисления липидов в патогенезе очаговых травматических повреждений головного мозга и разработать комплексную систему лечения больных с черепно-мозговой травмой с применением антиоксидантов.

Задачи исследования Л. В экспериментальной части:

1. Провести комплексный анализ состояния процессов ПОЛ в структурах головного мозга лабораторных животных в различные сроки после ЧМТ;

2. Изучить зависимость антиоксидантного действия препарата эмоксипин от его концентрации в модельных системах, содержащих ткань мозга;

3. Исследовать влияние парентерального введения эмоксипина на ПОЛ в головном мозге лабораторных животных с ЧМТ;

4. Определить в эксперименте влияние эмоксипина на степень выраженности посттравмагического отека головного мозга;

5. В условиях хронического эксперимента изучить динамику структурно-морфологических изменений в ткани мозга лабораторных животных с ЧМТ на фоне введения эмоксипина;

6. Провести скриннинг ряда впервые синтезированных АО (производных галловой, тиофосфоновой кислоты, дву - и три-замещенных фенолов) и выявить среди них наиболее эффективные ингибиторы ПОЛ;

7. На модели ЧМТ у лабораторных животных изучить влияние впервые синтезированных АО на концентрацию продуктов ПОЛ в ткани мозга, экспериментально обосновать возможность их применения в остром периоде ЧМТ;

8. На культуре клеток ткани головного мозга лабораторных животных определить биологическую активность среднемолекулярных пептидов (СМП), выделенных из плазмы крови и ликвора больных с тяжелой ЧМТ.

Б. В клинической части:

1. Провести клиническое изучение лечебной эффективности препарата эмоксипин у больных с ОТП головного мозга;

2. При динамическом КТ исследовании уточнить особенности эволюции патоморфологических изменений в мозге больных с ОТП мозга на фоне применения эмоксипина;

3. Изучить эффективность хирургических методов лечения ОТП головного мозга и уточнить показания к их применению у больных с очагами размозжения и внутрнмозговыми гематомами в зависимости от вида и сроков формирования компремирующего субстрата, выраженности компрессионно-дислокационных проявлений;

4. В условиях мониторинга клинико-неврологических проявлений острого периода ОТП мозга и клинико- катамнестического наблюдения за пострадавшими провести сравнительное изучение влияния базисной схемы лечения и комплексной терапии с применением эмоксипина на ближайшие результаты и исходы повреждения;

5. Разработать методику интенсивной терапии очаговых ушибов и размозжений мозга с применением эмоксипина и изучить ее эффективность с учетом патогенеза и особенностей клинического течения ЧМТ;

б. Изучить, на основании оценки индивидуальных профилей функциональной асимметрии (ФА) мозга, динамику уровня компенсации церебральных функций в различные периоды травмы и выделить типы изменений ФА;

7. Изучить динамику индивидуальных профилей ФА у пациентов с ушибами мозга под воздействием комплексного лечения с применением эмоксипина.

Научная новизна полученных результатов

Впервые проведено систематическое изучение динамики содержания продуктов ПОЛ в ткани мозга лабораторных животных с ЧМТ и патогенетической роли перекисного окисления в развитии травматической болезни мозга.

Обнаружена гетерогенность активации ПОЛ в структурах мозга лабораторных животных, что проявляется избирательно повышенной чувствительностью стволовых структур мозга к усилению перекисного окисления при ЧМТ.

Впервые выявлено лечебное действие водорастворимого антиоксидантного препарата эмоксипина у животных с ЧМТ, проявившееся снижением летальности и ослаблением клинических проявлений травматического повреждения мозга.

Впервые показано, что под влиянием внутривенного введения эмоксипина животным с травматическим повреждением головного мозга происходит нормализация уровня общей воды и концентрации осмогенных электролитов в ткани мозга.

Исследования морфологических изменений в мозге животных с ЧМТ показали благоприятные изменения гистоструктуры мозга при применении эмоксипина. Это выражалось в ускорении темпа адаптационно-восстановительных процессов в нейронах и глии, а также снижением степени выраженности отека нервной ткани.

Впервые на культуре ткани головного мозга установлено прямое цитотоксическое действие СМП из плазмы крови и ликвора больных с ОТП мозга. Обоснована патофизиологическая связь активации ПОЛ и протеолиза при травматическом повреждении мозга.

В экспериментальных условиях показана взаимосвязь морфо-функциональных изменений и гистоструктуры мозга с фазой травматического процесса при применении эмоксипина.

Проведенный направленный поиск в ряду производных галловой и тиофосфоновой кислоты, дву- и тризамещенных производных фенолов привел к созданию нового класса соединений с выраженным антиоксидантным эффектом.

Впервые на клиническом материале изучены основные фармакологические свойства и раскрыты некоторые механизмы лечебного действия эмоксипина при ЧМТ.

Впервые обоснована и клинически апробирована схема терапии ОТП мозга, включающая, помимо общепринятых базисных лечебных мероприятий, применение антиоксиданта эмоксипина. Определены показания к применению эмоксипина у больных с ЧМТ, способы введения, оптимальные лечебные дозы и продолжительность курса лечения.

Уточнены принципы дифференцированного лечения ОТП, учитывающие патогенетическое значение активации ПОЛ и предусматривающие включение в комплексную интенсивную терапию травматического поражения мозга антиоксидантов.

Впервые предложен способ лечения ОТП мозга, включающий введение синтетического водорастворимого антиоксиданта эмоксипина, который позволяет расширить спектр воздействия комплексной патогенетической терапии, уменьшить количество вводимых препаратов, сократить длительность лечения больных в стационаре.

Установлена корреляционная зависимость между тяжестью клинических проявлений ЧМТ и частотой отличающихся по степени нарушения профилей ФА.

Впервые, на основании анализа динамики индивидуальных профилей ФА больных с ОТП головного мозга, выявлено облегчающее действие эмоксипина на ассоциативные процессы, лежащие в основе интегративной деятельности мозга.

Совокупность полученных в диссертационной работе данных, основывающихся на результатах комплексного клинического и КТ обследования больных и данных эксперимента, позволила осуществить концептуальный подход к применению антиоксидантной терапии очаговых травматических повреждений головного мозга.

Практическая значимость работы

На основании данных, полученных в ходе выполнения настоящей работы, предложена научная концепция об универсальности свободно-радикальных механизмов патогенеза ОТП мозга.

Выдвинутые в работе теоретические положения и практические рекомендации могут служить основой для целенаправленного и более активного включения методов анализа и фактических достижений мембранолопш и нейрохимии в разработку новых эффективных средств профилактики и коррекции молекулярно-клеточных нарушений при ЧМТ.

Обоснована необходимость применения при ОТП мозга водорастворимого ингибитора ПОЛ - эмоксипина.

Изучена терапевтическая эффективность и определены показания для применения впервые внедренного метода лечения ОТП мозга -внутривенной инфузии препарата эмоксипин. Интенсивная терапия тяжелой ЧМТ с включением в нее эмоксипина, позволяет, благодаря его комплексному воздействию, расширить границы адаптации и увеличить функциональную сохранность ткани головного мозга, улучшить результаты социально-трудовой реабилитации

пострадавших.

Определены клинико-компьютерно-томографические критерии для включения в интенсивную терапию больных с ЧМТ указанного препарата.

На основании изучения отдаленных результатов лечения уточнены показания к хирургическому лечению и интенсивной терапии очаговых ушибов, размозжений, внутримозговых гематом.

Предложенная схема лечения ОТП мозга способствует ускорению репаративных процессов в ткани мозга, сокращению сроков пребывания больных в стационаре.

Разработаны подходы для количественного определения нейротоксических эффектов СМП в перевиваемых культурах ткани головного мозга лабораторных животных и человека.

Изучены свойства ряда впервые синтезированных соединений, обладающих антиоксидантным действием, которые создают перспективу разработки нового класса лекарственных препаратов [A.c. N 1452087 и N 1498033].

Создана компьютеризированная версия формализованной истории болезни больного с ЧМТ, что может послужить основой для организации национального банка данных Республики Беларусь по травме центральной нервной системы.

Полученные в ходе выполнения работы данные способствовали организации на ОАО "БЕПМЕДПРЕПАРАТЫ" при поддержке администрации предприятия, Комитета по фармацевтической и микробиологической промышленности РБ и Беларуско-Американского СП "МЕДАВИТ" выпуска эмоксипина, что практически обеспечило потребность лечебно-профилактических учреждений Беларуси в данном препарате, а клиника неврологии и нейрохирургии ММИ с лабораторией психонейрохирургии ЦНИЛ МММ стали научно-методическим центром РБ по применению новых фармацевтических средств для лечения ЧМТ и сосудистых заболеваний ЦНС.

Практические выводы и рекомендации, вытекающие из результатов исследования, используются в лечебной работе в клинике неврологии и нейрохирургии ММИ, отделениях нейрохирургии, реанимации и интенсивной терапии 9-й и 5-й клинической больницы г.Минска, отделениях нейрохирургии Могилевской городской больницы скорой медицинской помощи, Брестской, Гродненской и Витебской областных больниц, Барановической и Новополоцкой ЦРБ. Основные положения и выводы диссертации включены в курс лекций по нейрохирургии на кафедре неврологии и нейрохирургии ММИ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Черепно-мозговая травма сопровождается возрастанием интенсивности процессов перекисного окисления липидов в структурах мозга лабораторных животных, а использование эмоксипина приводит к нормализации его уровня, снижению летальности и уменьшению степени выраженности клинических проявлений травмы;

2. Синтетические антиоксиданты, относящиеся к группе полидисульфидов галловой кислоты, производных тиофосфоновой кислоты, дву- и тризамещенных фенолов могут являться базисными

соединениями для разработки патогенетических средств коррекции метаболизма мозга при его травматическом повреждении.

3. В клинических проявлениях, течении и исходах очаговых травматических поражений головного мозга существенная роль принадлежит активации свободнорадикального перекисного окисления липидов;

4. Интенсивная терапия очаговых травматических поражений мозга с применением эмоксипина, при условии отстутствия клинических и компьютерно-томографических признаков выраженного вторично-дислокационного поражения стволовых структур мозга, позволяет, в большинстве случаев, отказаться от хирургического лечения и обеспечить удовлетворительные исходы;

5. Б крови и ликворе больных с тяжелыми очаговыми травматическими поражениями • мозга возрастает концентрация среднемолекулярных пептидов, оказывающих значительное повреждающее воздействие на нервную ткань.

Апробация результатов диссертации

Материалы диссертации были представлены и обсуждались на научных сессиях НИИ неврологии, нейрохирургии и физиотерапии МЗ РБ (1994, 1995 гг.), заседаниях научного общества нейрохирургов РБ (1993, 1995 1т.), на 1 Всесоюзной конференции "Принципы и механизмы деятельности мозга" (Ленинград, 1985), на 3 (Москва, 1989) и 4 (Москва, 1992) Всесоюзной конференции "Биоантиоксидант", на 4 Всесоюзном съезде нейрохирургов (Ленинград, 19В8), на Республиканском научно-практическом семинаре "Перекисное окисление липидов при черепно-мозговой травме" (Минск, 1988), на Республиканском совещании-семинаре "Клинические аспекты современной проблемы функциональной асимметрии мозга" (Минск, 1989 г.), на 9 Международном конгрессе нейрохирургов (Нью Дели, 1989), на 5 конгрессе нейрохирургов стран Балтии (Таллин, 1990), на Всесоюзном симпозиуме "Механизмы адаптационного процесса в остром периоде черепно-мозговой травмы" (Новосибирск, 1990), на 9 (Москва, 1991) и 10 (Берлин, 1995) Европейском конгрессе нейрохирургов , Итоговой конференции отраслевой программы С.09 "Травма ЦНС" (Одесса, 1992), на Всесоюзной конференции "Медико-биологические аспекты применения ангиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение)" (Москва, 1992).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 36 работ, издана 1 монография, получено 2 авторских свидетельства на изобретения.

Структура и обьем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, . 5 глав, обсуждения результатов, заключения, выводов, указателя литературы и 2 приложений. Она изложена на 149 страницах текста, содержит 46

рисунков и 34 таблицы. Список цитируемой литературы включает 347 источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Объект исследования Общая характеристка. экспериментального материала Для решения поставленных в работе экспериментальных задач были проведены исследования на 430 лабораторных животных (крысы, кролики, морские свинки). Животные были разделены на следующие группы:

1-я группа (15) - контрольная, в которой крысы подвергались только воздействию наркоза; 2-я группа (35) - крысы с дозированной ЧМТ, которых для изучения уровня ПОЛ в мозге, выводили из эксперимента декапитацией через 4 часа после повреждения; 3-я группа (100) -животные, у которых была исследована динамика содержания продуктов ПОЛ в структурах мозга через 1,4, 24 часа и далее на 3, 5, 7, 9 и 14 сутки после ЧМТ, соотвественно; 4-я группа (50) - крысы, которым за 1 час до ЧМТ внутрибрюшинно вводили 1% раствор эмоксипина в дозе 25 мг х кг массы тела и выводили из эксперимента через 4 часа после травмы; 5-я группа (150) - крысы с ЧМТ, которым эмоксипин в дозе 25 мг х кг массы тела вводили ежедневно внутрибрюшинно в течение 4 суток и выводили из опыта последовательно сериями (по 10-15 животных) через 4, 24, 48, 72, 96, 120 и 168 часов, причем первую инъекцию прапарата производили через 1 час после повреждения.

Общая характеристика клинических наблюдений В работе анализируются результаты комплексного клинического обследования и лечения 314 больных с ОТП мозга, поступивших в клинику нейрохирургии ММИ в период с 1984 по 1994 год. Средний возраст больных составил 43,2 + 5,7 года, мужчин - 238, женщин - 76. У 182 (58%) пострадавших обнаружены переломы костей свода и основания черепа, у 213 (68%) - диагностирована закрытая, у 101 -(32%) - открытая ЧМТ. У 38 (12%) пациентов травма была сочетанная, 135 (43%) - травму получили в состоянии алкогольного опьянения.

На основании результатов клинических, КТ (по классификации Корниенко В.Н. и соавт., 1987) исследований пациенты были распределены на следующие группы: 1-я группа - 85 больных (27%) с очаговыми ушибами мозга 1-2 КТ-типов (очаги локального снижения либо умеренного повышения плотности); 2-я группа -135 больных (43%) с очаговыми ушибами и размозжениями мозга 3-4 КТ-типов (неоднородное повышение плотности либо очаги гомогенного повышения плотности/гематомы в очаге ушибов); 3-я группа - 44 больных (14%) с оболочечными (эпи-субдуральными гематомами) в

сочетании с очаговыми ушибами мозга 1-2 КТ-вида; 4-я группа - 50 больных (16%) с оболочечными гематомами (эпи-субдуральными) в сочетании с очагами размозжения мозга 3-4 КТ-типа.

45 больных оперированы по поводу эпи-, субдуральных и внутримозговых гематом. У остальных проводили только консервативное лечение.

В зависимости от применяемого комплекса консервативной терапии больные были разделены на две группы:

- первая (контрольная, 142 человека) - пострадавшие, которые получали базисный комплекс фармако-метаболических воздействий, направленных на коррекцию функционального состояния мозга; - вторая (основная, 127 человек) - пациенты, которым дополнительно к базисной терапии внутривенно капельно вводили препарат эмоксипин в дозе 10-15 мг/кг массы тела/сутки на протяжении 10-12 суток.

2. Методы исследований А. Методы экспериментальных исследований

Методика моделирования черепно-мозговой травмы. Дозированную ЧМТ вызывали у крыс под эфирным наркозом с помощью специального устройства, используя свободное падение груза на конвекситальную поверхность фиксированного черепа, так, что сила удара составила 0,45- 0,50 Дж.

Оценку выраженности общемозговой и локальной неврологической симптоматики после ЧМТ производили, используя модифицированный метод McGrow A. et al (1974).

Методика морфологических исследований. Обработку и окрашивание (гемотоксилин, эозин, люксолевый синий по Клювер-Барреру в модификации Викторова И.В.,1987) фиксированных в формалине и залитых в парафин препаратов мозга производили по общепринятым методикам.

Методика оценки состояния процессов перекисного окисления липидов в головном мозге крыс. ПОЛ изучали: а) в модельных системах "in vitro" с использованием общего гомогената мозга; б) в общем гомогенате мозга и гомогенате его отдельных структур (коре больших полушарий - КБП, стволе мозга - СМ, базальных ганглиях - БГ и мозжечке - М). ПОЛ индуцировали смесью железо:аскорбат.

О состоянии процессов ПОЛ судили по кинетике накопления малонового диальдегида (МДА), уровню диеновых коньюгатов (ДК) и флюоресцирующих продуктов (ФП) ПОЛ.

Определение содержания общей воды и электролитов (Ñau К ) в ткани мозга лабораторных животных. Содержание воды в ткани мозга кроликов (50 животных) определяли путем высушивания навески мозга при 100 С до постоянной массы; концентрацию электролитов' - в HNO -супернатанте образцов мозга методом пламенной фотометрии.

Методика культивирования ткани головного мозга лабораторных животных. Приготовление первичных монослойных культур клеток

мозга осуществляли по Gilden D.H. е.а. (1975) в модификации Квачевой З.Б. (1987), используя, эмбрионы морской свинки, либо новорожденных (1-3 суток крысят).

Методика выделения среднелюлекулярных пептидов (С МП) из плазмы крови и ликвора больных. СМП выделяли путем фракционирования белков плазмы крови и ликвора методом гель-фильтрации на сефадексе G-50 Fine (Farmacia, Швеция). Содержание компонентов фракций определяли спектрофотометрически. Обьединенную фракцию, соответствующую выходу пика СМП, обессоливали путем диализа в течение 24 часов через купрофановую мембрану против бидистиллированной воды. Полученные таким образом образцы СМП после предварительной фильтрации через фильтры Millipor (США), с целью их стерилизации, лиофильно высушивали.

Б. Методы клинических исследований

Программа обследования была составлена с целью оценки в динамике клинико-неврологической симптоматики, функционального состояния основных систем организма и включала:

- изучение неврологического статуса и оценку тяжести состояния, определяемых по совокупности общемозговой, очаговой, стволовой и соматической симптоматики. Состояние сознания оценивали, используя рекомендованные НИИ нейрохирургии им.акад.Н.Н.Бурденко РАМН градации, и шкалу комы Глазго (ШКГ);

- компьютерно-томографическое (KT) исследование головного мозга проводили на аппарате "CT 9000РН" фирмы "General Electric" (США) по стандартной методике без контрастного усиления. Для количественной оценки его результатов использовали денситомегтрические параметры. Все КТ-исследования выполнены в динамике: в первые 1-3 суток после травмы, затем на 14-16 сутки, а в дальнейшем - на 30-60 сутки. У ряда больных повторное КТ-исследование выполнено и в более поздние сроки (3-16 месяцев).

- определение функциональных асимметрии (ФА) мозга, составляющих индивидуальный профиль (ИП) ФА. ИП ФА составили: асимметрии моторных (рук и ног) и сенсорных (зрения в прицельной способности и слуха в дихотическом восприятии словесных стимулов) асимметрии. Выраженность асимметрий определялась количественно с помощью коэффициента правой руки (Кир) и правого уха (Кпу). Степень нарушения ИП ФА устанавливалась относительно критериев услов:;.>й "нормы".

- изучение биоэлектрической активности головного мозга -электроэнцефалографию (ЭЭГ) проводили на аппарате "BST-1" (ГДР) по схеме 10/20 с последующим визуальным анализом;

- ликворологическое исследование, которое включало определение люмбального ликворного давления, уровня белка, цитоза и клеточного состава цереброспинальной жидкости;

- нейроофтальмологическое и отоневрологическое обследование; • контрастное исследование церебральных сосудов .

Степень медицинского и социального восстановления оценивали по шкале исходов Глазго.

Для решения ряда задач настоящей работы нами была разработана совместимая с персональным компьютером (РС) версия формализованной истории болезни (ФИБ). Данные о больных вводились в РС ХТ/286.

Математическая обработка и анализ результатов клинических, инструментальных и биохимических исследований проводили с помощью РС 1ВМ ХТ/286, с использованием статистического пакета БиРЕЯСАЬС (версия 5.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Результаты экспериментальных исследований

Влияние экспериментальной черепно-мозговой травмы на состояние процессов перекисного окисления липидов в головном мозге крыс Скорость образования МДА в КБП, СМ и БГ крыс с эксперименальной дозированной ЧМТ оказалась уже через 4 часа после повреждения, соответс-

Таблица 1

Показатели перекисного окисления липидов в структурах головного мозга крыс с экспериментальной дозированной черепно-мозговой травмой

Статисги- Скорость обра- Содержание продуктов ПОЛ

Исследованная Структура ческие по- зования МДА, _

группа мозга казатели нмоль/мг белка/ ДК, нмоль/ ФП ПОЛ, усл.ед./

мин мг белка мг белка

Контрольная (ц = 35)

Черепно-мозговая травма (в = 45)

Кора больших полушарий Ствол мозга Назальные ганглии Мозжечок Кора больших полушарий

Ствол мозга

Базальные ганглии

Мозжечок

М±ш 7,20 + 0,75 2,00 + 0,18 4,23+1,79

М+.Ш 22,31 ±0,18 1,11 + 0,12 3,30 +1,80

М±_ш 13,01 ±0,53 1,07 + 0,86 1,25 + 0,33

М±_ш 26,46 + 0,24 2,64+0 1,30 + 0,84

Mim 29,80 + 2,19 3,65 + 0,19 10,54 + 1,55

Р < 0,001 < 0, 001 < 0,001

1-2

% от 414% 166% 249%

контроля

Mim 33,13 + 2,23 3,66 + 0,13 9,81 + 1,86

Р < 0,005 < 0,001 <0,001

1-2

%от 149% 330% 298%

контроля

М+_ m 41,89+3,36 3,67 + 0,24 8,25 +1,47

P < 0,001 -< 0,001 < 0,001

1-2

% от 321% 343% 659%

контроля

М+_т 31,20 + 1,50 2,87 + 0,24 1,40 + 0,19

р > 0,5 >0,5 >0,5

1-2

твенно, в 4.1, 1,5 и 3,2 раза выше, чем у интактных животных. Концентрация ДК и ФП ПОЛ в КБП при этом увеличивалась в 1,2 и 2,5 раза. Существенно - в 3-6,6 раза - возрастало содержание указанных

продуктов ПОЛ в СМ и БГ (табл. 1)._

Таким образом, анализ результатов комплексной оценки состояния процессов ПОЛ, указывает на значительную активацию в мозге перекисного окисления уже в ближайшие часы после травматического

воздействия._

В дальнейшем динамика содержания продуктов ПОЛ в структурах головного мозга животных с ЧМТ различалась как по степени активации перекисного окисления в каждой из исследованных структур, так и по характеру посттравматических изменений концентрации перекисей липидов в них. Наиболее высоких значений уровень ПОЛ достигал в СМ и КБП, превышая контрольные значения в 2.5-3 раза, и сохранялся таковым на протяжении 3-7 суток.

Следовательно, анализ этих данных позволяет выявить еще и та -кую закономерность, как различную подверженность структур мозга активации ПОЛ при ЧМТ. Последнее, очевидно связано как с биомеханикой травмы, так и с регионарными особенностями кровоснабжения и метаболизма исследованных структур головного мозга лабораторных животных.

Обращает на себя внимание достаточно длительное (по ряду показателей до 3-7 суток) и устойчивое возрастание уровня продуктов перекисного окисления в мозге животных в посправматическом периоде. Это, с одной стороны, свидетельствует о срыве механизмов регуляции ПОЛ и истощении эндогенных запасов АО в ткани ЦНС, а с другой, если рассматривать данное явление с точки зрения возможности его специфической медикаментозной коррекции - предполагает достаточно длительное использование фармакологических средств, в том числе, направленного антиоксидантного действия.

Влияние эмоксипина на клиническое течение экспериментальной дозированной черепно-мозговой травмы Внутрибрюшинное введение эмоксипина крысам с ЧМТ сопровождалось снижением выраженности неврологических расстройств и повышением выживаемости животных. Применение препарата приводило к снижению среднего показателя тяжести состояния животных (индекса поражения) с 7,8 в контроле, до 2,0 баллов - в опыте. Одновременно количество животных, у которых общее состояние после ЧМТ оценивалось как тяжелое и средней тяжести, уменьшалось на 14% и 15%, соответственно. Наконец, летальность в группе крыс, которым вводили эмоксипин, спустя 30 дней после травмы снизилась, по сравнению с контролем (табл. 2), в 1,6 раза.

Таблица 2

Эффективность лечебного действия эмоксипина при экспериментальной дозированной черепно-мозговой травме у крыс (30 дней после травмы)

Тяжесть клинической симптоматики Количество наблюдений в % (в скобках, число животных) (баллы)

Контроль <п=135)

Эмоксипин (п=155)

Отсутствие изменений в неврологическом 4% (5) статусе

Легкая степень (16) 9% (12)

Средняя степень (2-56) 36% (49)

Тяжелая степень (< 55) 51% (69)

Летальность 43% (53)

Средний показатель тяжести состояния 7Л ±1.6 (баллы)

8% (12)

34% (53) 21% (33) 37% (36) 27% (36) 2.0 + 0.4

Все вышесказанное позволяет заключить, что препарат эмоксипин является эффективным средством при лечении экспериментальной дозированной ЧМТ. Лечебное действие эмоксипина при травматическом поражении мозга проявляется: в снижении летальности, уменьшении степени выраженности общемозговой и локальной неврологической сим птоматики, увеличении латентного периода развития клинических проявлений ЧМТ._

Влияние эмоксипина на состояние процессов перекисного окисления липидов в головном мозге крыс при черепно-мозговой травме Эмоксипин ограничивал ПОЛ в ткани мозга при экспериментальной ЧМТ. Антиоксидантное действие препарата проявлялось как при профилактическом, так и при лечебном его применении.

Снижение активации ПОЛ в головном мозге крыс с ЧМТ достигало, по исследованным показателям, 60-160%.

Итак, выявленные метаболические изменения в мозге животных с ЧМТ свидетельствуют о наличии у препарата эмоксипин выраженных протекторых свойств, обусловленных его антиоксидантным действием.

Влияние эмоксипина на содержание воды и концентрацию осмогенных электролитов в ткани головного мозга животных при черепно-мозговой травме

Экспериментальная дозированная ЧМТ приводила к возрастанию содержания в головном мозге кроликов общей воды. Так, на третьи сутки после повреждения уровень воды в КБП, белом веществе, СМ и в БГ оказался на 8,1%, 14,3%, 7,9% и 9,8% выше, чем в контрольной группе животных (табл. 3).

Одновременно это сопровождалось накоплением в указанных структурах мозга Ыа , содержание которого превысило показатели контроля на 61,5%о, 63,6%, 125% и 92,3%, соответственно, в КБП, белом веществе, СМ и БГ.

Травматическому поражению мозга сопутствовало уменьшение концентрации ионов К в БГ - на 17,5%, в КБП - на 13,5%, в СМ - на 12,1%, в белом веществе больших полушарий мозга - на 27,5%.

Внутривенное ежедневное, в течение первых трех суток после ЧМТ, введение кроликам эмоксипина в дозе 30 мг/кг массы тела/сутки способствовало снижению содержания воды в ткани мозга: в КБП - на 9,6%, в БГ - на 5,9%, в белом веществе - на 12,7%, в СМ - на 3,2% по сравнению с таковым у кроликов без лечения. Одновременно снижалась концентрация ионов Ыа : в КБП - на 47,7%, в БГ - на 36%, в белом веществе - на 5% и в СМ - на 37%.

Концентрация К при этом в белом вещесте повысилась на 25,6%, в СМ - на 11,3% по сравнению с таковым у кроликов, которые препарат

не получали._

Таким образом, комплексная экспериментальная оценка влияния эмоксипина на содержание воды и ионов № и К позволяет констатировать наличие у препарата противоотечного действия._

Эмоксипин, естественно, не является типичным противоотечным средством в том смысле, что в условиях ЧМТ он не воздействует непосредственно на ионные каналы, а влияет на них опосредованно -через липидный матрикс мембраны и стабилизацию клеточного метаболизма. Следовательно, полученные данные свидетельствуют о важной роли свободно-радикальных процессов в развитии травматического отека мозга и о необходимости применения антиоксидантов при его комплексной медикаментозной коррекции.

Структурно-морфологические изменения в мозге животных с черепно-мозговой травмой под влиянием эмоксипина

Гистологические исследования головного мозга животных с ЧМТ показали наличие тяжелых изменений в виде массивных

внутрим озговых кровоизлияний, множественных геморрагии в глубинных отделах мозга (подкорковые ядра, перивентрикулярные отделы). Патологические изменения носили диффузный характер и были представлены выраженным лизисом хроматина с последующим уменьшением вещества Ниссля вплоть до гибели клеток. Все это сопровождалось значительно выраженным отеком мозга, который с 7 суток после ЧМТ постепенно уменьшался. В последующем (14 суток после ЧМТ) хроматолиз в нейронах становился менее выраженным, происходило накопление вещества Ниссля. К 21 суткам в мозге формируется глиальный "рубец", восстанавливается структура нейронов. Проявлением этого процесса служит нарастание хроматолиза, манифестирующее появлением больших групп гиперхромных нейронов. Признаки отека мозга к 21 суткам не отмечались.

Га&шцаЗ

Влияние эмоксипниа на содержание воды в ткани головного мозга кроликов при черепно-мозговой травме (проценты)

Исследуемая Структура Статистические Содержание Разница

группа мозга показатели воды (контроль-опыт)

Контрольная

ЧМТ

Кора БП М + м 75,1 + 0,59

Белое вещество М + м 72,8 + 0,72

Ствол мозга М + м 74,1 ¿0,88

Базальные ганглии М + м 73,6 ± 0,83

Кора БП М + м 83,2 +1,03

Р <0,01

1-2

Белое вещество М + м 86,7 + 1,64

Р < 0,001

1-2

Ствол мозга М+м 82,0 + 2,12

Р <0,01

1-2

Базальные ганглии М + м 83,4 + 1,00

Р < 0,001

1-2

Кора БП М + м 73,6 + 0,83

Р > 0,5

1-3

Р <0,01

2-3

Белое вещество М + м 73,7 + 0,54

Р >0,5

1-3

Р < 0,001

2-3

Ствол мозга М + м 78,8 + 0,57

Р >0,5

1-3

Р >0,5

2-3

Базальные ганг лии М+м 77,5 +1,09

Р >0,5

1-3

р < 0,05

2-3

+ 8,1 + 13,9 + 7,9 + 9,8

+ 4,7

+ 3,9

Под влиянием эмоксипина наблюдалось ускорение темпа репаративных процессов в нейронах и клетках глии.

Различия в динамике редукции посттравматических изменений в ткани мозга животных опытной и контрольной группы начинали прослеживаться с 3-5 суток после ЧМТ. Они состояли: в уменьшении степени выраженности явлений хроматолиза, возрастании количества гиперхромных нейронов, снижении явлений отека нейропиля, ускорении рассасывания внутримозговых гематом. Все сказанное свидетельствует о протекторном - в отношении компенсатороно-приспособительных структурно-функциональных процессов - действии

эмоксипина при ЧМТ._

Итак, из представленных данных следует, что в группе животных, получавших эмоксипин, восстановительно-адаптивные процессы начи

нались на 2-3 суток раньше, чем в контроле. Проявлялись они не только уменьшением отека мозга, но и в виде снижения хроматолиза и более интенсивного накопления вещества Ниссля. Данные изменения в дальнейшем (7-21 сутки) неуклонно прогрессировали и заканчивались повсеместным гаперхроматозом нейронов, что является

морфологическим подтверждением наличия высокой функциональной активности клеток ЦНС.

Таким образом, рассмотренные выше экспериментальные данные позволяют заключить, что при травматических повреждениях мозга происходит чрезмерная активация ПОЛ и повреждение его продуктами мембран клеток, а применение ингибиторов ПОЛ - антиоксидантов, создает перспективу зашиты мозга при этих повреждениях.

Способность эмоксишша одновременно оказывать регуляторное воздействие на процессы ПОЛ, физиологическую систему регуляции водно-электролитного гомеосгаза тканн мозга обосновывает возможность его применения при травматическом повреждении головного мозга._

Влияние среднемолекулярных пептидов на монослойные культуры клеток головного мозга Сравнительное исследование культур нервной ткани, растущих в присутствии и без СМП, выделенных из ликвора и плазмы крови больных с ЧМТ, выявило существенные различия в динамике дифференцировки клеточных элементов.

Так, в частности, в контрольных культурах в течение 10-12 дней наблюдался активный рост и фасцшсуляция отростков нервных и глиальных клеток.

Культивировние ткани мозга в присутствии СМП сопровождалось дозозависимым цитотоксическим эффектом. А именно, в дозе 20 мкг/мл деструкции подвергалось 15-25% клеток монослоя, в дозе 50 и 100 мкг/мл - 30-50% и 60-80% клеток, соответственно.

Добавление в питательную среду СМП (20 мкг/мл) приводило к образованию в культуре нервной ткани аномальных клеток: округлых с эксцентрично расположенным ядром крупных размеров клеток, которые превышали обычные в 5-10 раз; многоядерных клеткок, содержащих от 2 до 10 мелких ядер. Дальнейшее увеличение концентрации СМП (50 мкг/мл) сопровождалось появлением в культуре ткани мозга патологических форм митоза: рассеивание хромосом в метафазе, возникновением многополюсных метафаз.

Конечным результатом воздействия СМП на культуру ткани мозга был распад крупных многоядерных клеток на несколько (5 -10) более мелких и последующая их деструкция. Деструктивные изменения большинства культивируемых глиальных клеток после добавления СМП наблюдались уже через 10-12 часов. В дальнейшем эти изменения нарастали, вплоть до полной дегенерации, в среднем через 72 часа культивирования.

СМП, таким образом, могут выступать в качестве мощных эндогенных пептвдергических факторов патогенеза ЧМТ. Эти данные указывают на целесообразность применения в остром периоде тяжелой ЧМТ методов детокснкации организма, каковыми могут быть применение препаратов - ингибиторов протеолитических ферментов, плазмофереза, гемосорбции.

Определение уровня СМП в жидких средах организма больных с ЧМТ является важным критерием тяжести повреждения и может служить показателем адекватности проведения фармакологической коррекции обменных нарушений._

Антиоксидантные свойства ряда впервые синтезированных соединений

На основании скрининга 23 впервые синтезированных соединений на модельной системе, содержащей гомогенат головного мозга интактных крыс, выявлены вещества, обладающие наиболее выраженными антиоксвдантными свойствами. Ими оказались полидисульфид галловой кислоты (A.c. N 1452087) (ПДГК) и (n-N-фениламинофенил)-тиофосфоновая кислота (A.c. N 1498033) (ФТФК), а также группа производных дву- и тризамещенных фенолов, обозначенных нами "Т-3", "Т-15" и "Т-37".

ПДГК и ФТФК в модельных системах, содержащих гомогенат мозга крысы, по своим антиоксидантным свойствам значительно (на 3-94% в зависимости от концентрации) превосходят эмоксипин.

Высокоактивными АО оказались и производные фенолов. Так, в зависимости от концентрации, они ингибировали ПОЛ в гомогенате мозга при его индукции смесью железо:аскорбат в 5-15 раз более эффективно, чем эмоксипин.

Предварительное (за 1 час до ЧМТ) введение ПДГК в дозе 25 мг/кг способствовало снижению скорости образования МДА, концентрации ДК и ФП ПОЛ в общем гомогенате мозга крыс на 19.6%, 18% и 32.8%, соответственно, по сравнению с животными, которым его не вводили. Применение эмоксипина в аналогичных условиях уменьшало скорость образования МДА на 8%, а уровня ДК и ФП ПОЛ - на 10 % и 12%.

Таким образом, все изученные вещества обладают антиоксилительными свойствами. Дальнейшее выяснение механизмов их антиоксидантного действия создает условия для целенаправленного поиска среди них потенциальных лекарственных средств._

Результаты клинических исследований

Неврологическая семиотика. В зависимости от исходной, определяемой при поступлении в стационар степени угнетения сознания, пострадавшие распределились следующим образом: у 154 (49%) уровень сознания соответствовал умеренному или глубокому оглушению (< 10

баллов по ШКГ)> У 50 (16%) - сопору (8-10 баллов ШКГ), У 85 (27%) была умеренная (6-7 баллов ШКГ), у 25 ( 8 %) - глубокая кома (6 и менее баллов ШКГ).

Различной степени выраженности полушарные гемисиндромы отмечались у 45% пострадавших, в 40% наблюдений выявлена анизокория; у 42% больных была снижена или угнетена реакция зрачков на свет; у 54% были угнетены корнеальные рефлексы. В значительном числе наблюдений (78%) имело место ограничение произвольного или рефлекторного взора вверх; у 12% был угнетен

окулоцефалический рефлекс._

Обобщение и анализ клинических данных показали, что: а) клиническая картина ОТП мозш складывается из сочетания комплекса преходящих и стойких неврологических симптомов; б) глубина и длительность нарушения сознания, выраженность неврологической симптоматики зависят от вида очаговых ушибов, их локализации, распространненносги отека мозга; в) важнейшим критерием степени выраженности структурно-морфологических, функциональных и метаболических нарушений, а, следовательно, тяжести ЧМТ и тяжести состояния больных служит глубина и длительность нарушения сознания.

Данные компьютерной томографии. Наиболее часто, согласно КТ-исследованиям, очаги ушибов и размозжений мозга локализовались у обследованных нами больных в полюсно-базальных отделах лобных и височных долей, реже - в теменных и затылочных долях. Характер и распространенность поражения мозга, выраженность его отека и дислокации у обследованных пациентов с ОТП представлены в табл.4. Между степенью паренхиматозного повреждения, частотой развития диффузного отека мозга и степенью угнетения сознания прослеживалась достаточно тесная зависимость. Так, только 21% больных находились в коме и 11% - в сопоре при наличии на КТ перифокального, долевого или полушарного огека. Тогда как среди больных с ушибами 1-4 видов, у которых при КТ выявлялся диффузный отек мозга, в коме находились 42%, а в сопоре - 21% больных.

Функциональная асимметрия мозга. Выявлены существенные различия соотношений асимметрий-симметрий, входящих в индивидуальные профили ФА здоровых испытуемых и пациентов с ЧМТ. Полученные данные продемонстрировали сдвиг всех изученных функций в сторону симметрии или левой асимметрии у больных с ЧМТ, по сравнению с имеющими место у здоровых (габл. 5).

У больных с ЧМТ по сравнению со здоровыми отмечено уменьшение частоты правых асимметрий, особенно в отношении движений рук (68,2%) и 89,2%,) и слуха (59,5% и 73,5%). Вместе с тем отмечалось учащение левых асимметрий, более заметное в восприятии слов (17,4% и 6,0%, ), а также симметрии, особенно в движениях рук (26,0%). Средний Кпр у больных был равен 33%, Кпу - 24 %, у здоровых, соответственно, 53% и 17 %.

Компьютерно-томографические данные у обследованных больных

Таблица 4

Виды очаговых ушибов

Число

Масс-эффект Долевой/ полушарный отек Диффузный отек

п % п % а %

29 3 9 - . 3 9

135 34 25 25 19 58 43

46 28 60 9 20 8 18

59 27 45 17 29 14 24

269 92 34 51 19 83 30

1

2-3

2-3 + оболочечные

гематомы 4 + внутримозговые

гематомы Всего

Сравнительная частота асимметрии-симметрии изученных функций у больных с черепно-мозговой травмой и здоровых испытуемых (проценты)

Таблица 5

Изученные функции

Асимметрия

правая

больные здоровые больные здоровые

Симметрия

больные

здоровые

Движения рук

Зрение

Слух

63,2 89,2 67,1 73,5 59,5 73,5

5,8 3,6 32,9 26,5 17,4 6,0

26,0 0

23,1

7,2 0

20,5

*-р<0,01,

- р < 0,001

У пациентов с ЧМТ, в отличие от здоровых испытуемых, реже встречался правый профиль ФА (28,3% против 48,2% ), преобладал смешанный тип (57,2% и 45,8%), чаще проявлялись левый, преимущественно левый и симметричный профили ФА (14,5% и 6,0%).

Наши данные демонстрируют существенные отличия профилей ФА у больных с ЧМТ и здоровых лиц: у здоровых индивидуальные профили ФА с 1 < Кпр/Кпу < 5 отмечены в 69,9%, у больных - только в 15,6% наблюдений. Профили ФА с другими вариантами соотношения коэффициентов, напротив, преобладали у больных с ЧМТ (84,4% и 30,1%).

Между тяжестью клинических проявлений травмы мозга и частотой отличающихся по степени нарушений профилей ФА существует корреляционная зависимость. Она заключается в уменьшении процента профилей ФА, присущих здоровым, с 29,0% - при легкой ЧМТ до 11,8% - при ЧМТ средней тяжести и учащении "патологических"

профилей ФА с 71,0% до 88,3%._

У больных с ЧМТ, таким образом, выявлена иная, по сравнению с имеющими место у здоровых лиц, структура индивидуальных профилей ФА - сдвиг в сторону симметрии и левой асимметрии моторных и сенсорных функций.

Степень нарушения индивидуальных профилей ФА тесно коррелировала с клинической симптоматикой ЧМТ и динамикой ее

отстройки. А именно: чем тяжелее клинические проявления заболевания, тем больше показатели ФА отличаются от присущих здоровым людям.

Становится, таким образом, очевидным, что мониторинг показателей ФА мозга у больных с ЧМТ может быть использован в качестве дополнительного объективного метода контроля за эффективностью лечебных мероприятий и реабилитации больных. Анализ клиники ОТП мозга с учетом особенностей межполушарной ФА приобретает определенную диагностическую, прогностическую значимость и должен учитываться при выработке наиболее рациональных методов лечения.

Влияние эмоксипина на клиническое течение черепно-мозговой травмы Анализ результатов клинического изучения ЭМОКСИПИНА при ОТП выявил его достоверный положительный лечебный эффект, который заключался в снижении выраженности общемозговой, очаговой

и стволовой симптоматики._

Полный регресс общемозговой, очаговой и стволовой симптоматики к исходу 4 недели лечения был достигнут у 60% больных, получавших эмоксипин и у 45% - в контрольной группе обследованных. Частичное восстановление неврологического дефицита наступало в 32% и в 45% случаев на фоне и без введения эмоксипина, соответственно. Развившиеся в результате травмы очаговые неврологические нарушения не претерпели существенных изменений у 8% больных, которым вводили эмоксипин, и у 10% контрольной группы.

Таблица 6

Длительность сохранения клинических симптомов ушиба головного мозга в зависимости от варианта консервативной терапии (М +_ ш)

Клинический симптом, Длительность* сутки

критерий Контрольная группа Основная группа Р

Головная боль 24,5 + 3,0 14,3 + 2,0 <0,05

Головокружение 15,5 + 2,0 9,5 + 1,0 <0,05

Тошнота 9,5 + 2,0 10,0 ± 1,0 >0,5

Общая слабость 18,5 + 2,5 11,5 + 2,0 <0,05

Спонтанный нистагм 12,0 + 1,5 7,0 + 1,5 <0,05

Парез лицевого нерва 16,0 + 2,0 >,5 + 2,5 <0,05

Менингеалыше симп- 12,0 + 2,5 6,5 + 1,5 <0,05

томы

Пирамидная недоста- 16,5 + 2,0 12,5 + 2,0 >0,05

точность

Длительность пребыва- 27,0 + 4,5 23,5 + 5,5 >0,05

ния в стационаре

Имели место отличия в динамике восстановления отдельных групп симптомов у больных с ушибами головного мозга, получавших и не получавших эмоксипин. Это проявлялось в более быстром, по

сравнению с контрольной группой обследованных, восстановлении (табл. 6): уровня сознания (на 4,3 + 1,1 суток); двигательных (на 2,1 + 0,5 суток) и афатических (на 2,7 + 1,0 суток) нарушений. В подавляющем большинстве наблюдений у больных с ЧМТ, получавших эмоксипин на 3-4 суток раньше отстраивались нарушения функции черепных нервов, исчезали менингеальные симптомы и головная боль.

Результаты исследования динамики неврологической симптоматики показали, что применение эмоксипина, начатое в ближайшие часы после травмы, оказывало наиболее выраженный терапевтический эффект.

Это положение согласуется с данными литературы о ведущем значении не структурных, а функциональных изменений мозга при его ОТП в первые часы после травмы с возможностью восстановления функции травматизированных участков и уменьшения зоны "метаболически полутени" вокруг них.

Сопоставление результатов лечения больных в зависимости от морфологического субстрата повреждения мозга (табл. 7, 8) выявил достоверное возрастание среди пострадавших с наиболее тяжелыми формами ЧМТ (ушибы 3-4 вида, их сочетание с гематомами) доли больных, у которых в результате применения в комплексной терапии с применением эмоксипина, удалось добиться хорошего восстановления и умеренной инвалидизации.

Таблица 7

Распределение больных с очаговыми травма-плескими повреждениями мозга, получавших базовый лечебный комплекс, в зависимости от вида ЧМТ и исходов (в %)

Исходи

Вид ЧМТ Хорошее восстановление Умеренная иивалидизаиия Глубокая иивалидизаиия Смерть

Ушибы 1-2 видов 72 28 -

Ушибы 3-4 видов 33 29 5 33

Гематомы +

ушибы 1-2 видов 69 17 - 14

Гематомы +

ушибы 3-4 видов 18 24 8 55

Таблица 8.

Распределение больных с очаговыми травматическими повреждениями мозга, получавших эмоксипин, в зависимости от вида ЧМТ и исходов (в %)

Исходы

Вид ЧМТ Хорошее восста иовление Умеренная инвали дизация Глубокая инвали дизашш Смерть

Ушибы 1-2 видов 85 15

Ушибы 3-4 видов 47 20 3 16

Гематомы +

ушибы 1-2 видов 77 14 - 9

Гематомы +

ушибы 3-4 видов 25 34 6 43

Влияние эмоксипина на эволюцию компьютерно-томографических

признаков очаговых травматических повреждений мозга Эмоксипин оказывал положительное влияние и на структурно-морфологические изменения в мозге, выявляемые при КТ исследовании. Оно состояло: а) в более быстром (в среднем на 6,3 + 1,6 суток) регрессе КТ-признаков масс-эффекта; б) в ускорении (в среднем на 4,2 ± 1,3 суток) исчезновения КТ -признаков отека мозга в виде восстановления томоденситометрических показателей, характерных для нормальной ткани мозга; в) в более быстром (в среднем на 5,1 + 1,8 суток) регрессе КТ -признаков кровоизлияний в мозговую паренхиму, в том числе в виде внутримозговых гематом объемом 50-60 мл.

Из табл.9, где представлен сравнительный анализ больных с очагами ушибов 1-4 вида в зависимости от распространенности отека мозга следует, что на фоне применения эмоксипина наряду с ускорением эволюции КТ-признаков отека-набухания мозга, удалось добиться и улучшения исходов ОТП.

Таблица 9

Характер исходов очаговых травматических повреждений мозга в зависимости от выраженности отека мозга и применяемого лечения

Характер отека Обследованная группа Чисто больных Исходы

1 2 3 5

и % п % в % в %

Долевой/ Контрольная 98 41 42 25 26 22 22 10 10

Полушарный Основная 87 51 58 16 19 18 21 2 2

Диффузный Контрольная 37 12 31 9 24 10 29 6 16

Основная 15 9 40 5 26 4 20 3 14

Итого... 243 110 45 58 24 53 22 22 9

Обозначения: 1 - хорошее восстановление; 2 - умеренная инвалидизация; 5 - глубокая инвалндаза ция; 5 - смерть

Так, например, в контрольной группе больных с наличием явлений долевого/полушарного отека хорошее восстановление и умеренная инвалидизация составили 68%, тогда как в группе больных, дополнительно получавших эмоксипин - 77%, а летальность 10% и 2%, соответственно. У больных контрольной группы при развитии диффузного огека хорошего восстановления и умеренной инвалидизации удалось добиться в 55% случаев, тогда как при применении эмоксипина эти виды исходов наблюдались в 66%. Существенного влияния на летальность при развитии такого тяжелого осложнения ОТП, каковым является диффузный отек мозга, использование эмоксипина не оказало (16% и 14% в контрольной и

основной группе, соответственно)._

Таким образом, проведенные исследования демонстрируют положительное воздействие эмоксипина на динамику важнейших посттравматических КТ-нзмененин в остром периоде._

Для изучения патоморфологических изменений в месте очагов ушиба 3-4 КТ-вида в резидуальном периоде ЧМТ (3 и более месяцев) проведены КТ исследования у 27 больных. 9 из них получали базисную консервативную терапию, 10 - консервативное лечение с применением эмоксипина, 8 - оперированы.

У пациентов, которым проводилось базисное лечение, через 3-4 месяца после травмы в месте очага ушиба с формированием внутримозговой гематомы определялась зона пониженной плотности (до 25-32 ед.Н) с нечеткими контурами. В более поздний период (6 месяцев-3 года) в месте расположения травматического субстрата визуализировалась кистозная полость у 7 (78%) пострадавших, содержимое которой по плотности соответствовало плотности ликвора.

У больных, которым было проведено оперативное вмешательство, направленное на удаление внутримозговой гематомы и/или очага размозжения мозга, при КТ исследовании выполненном через 3-4 месяца после ЧМТ наблюдались патоморфологические изменения, сходные с упомянутыми выше. В более поздние сроки у 5 (63%) больных выявлена порэнцефалия, у 3 (37%) - гадроцефальные изменения.

У больных, полушавших эмоксипин через 3-4 месяца после ЧМТ в месте бывшего очага ушиба-размозжения также визуализировалась зона пониженной плотности однако денситометрически она приближалась к плотности ткани мозга (35-40 ед.Н). Формирование в отдаленном (6 месяцев-2 года) изоплотной с ликвором кистозной полости отмечено у 4

(40%) больных этой группы._

Таким образом, динамическое КТ изучение патоморфологических изменений мозга больных с ОТП выявило в отдаленном периоде травмы возрастание среди больных получавших эмоксипин, по сравнению с контрольной группой обследованных, числа пациентов с менее выраженными структурно-морфологическими нарушениями мозга, что, по-видимому, обусловлено нейропротекторным действием препарата.

Влияние эмоксипина на динамику показателей функциональной асимметрии мозга Принципиально важным подтверждением лечебного действия эмоксипина при ОТП являются данные о динамике показателей индивидуальных профилей ФА. мозга. Изменения их указывают на улучшение, под влиянием препарата, интегративной деятельности мозга. Последнее обстоятельство, с известной долей вероятности, позволяет констатировать наличие у эмоксипина ранее неизвестных свойств, а именно - свойств ноотропных лекарственных средств. Эффект этот проявлялся в частности в том, что благоприятные изменения профилей ФА отмечались у 76,6% больных, получавших эмоксипин по сравнению с 40,9% пациентов , лечение которых проводилось без него. Полная нормализация показателей асимметрии мозга к 20-25 суткам после травмы отмечена у 60,9% и 37,0% больных опытной и контрольной групп, соответственно (табл. 10).

В случаях, когда ЧМТ сопровождалась инверсией показателей Кпр/Кпу (-5 < Кпр/Кпу < 1, среднее значение 0,5), под влиянием эмоксипина соотношение этих коэффициентов нормализовалось (среднее значение достигало 2,0). У пациентов, получавших базисную консервативную терапию, при этом отмечалось даже некоторое снижение Кпр/Кпу с 0,4 до 0,3. При исходном расхождении показателей асимметрии, когда Кпр значительно превышает Кпу (5 < Кпр/Кпу < 0), у больных второй группы при динамическом изучении также отмечалась нормализация (среднее значение возросло от-29,5 до 1,8). У пациентов первой группы этот показатель изменялся незначительно, не достигнув границы "нормы" (соответственно, от -6,3 до -1,7).

Восстановление профилей ФА. или приближение к показателям, присущим здоровым, происходило у больных, комплексное лечение которых осуществлялось с применением эмоксипина на 5 -22 сутки, а в

Таблица 10

Сравнительная динамика показателей функциональной асимметрии мозга у больных с очаговыми травматическими повреждениями мозга иа фоне и без лечения змоксипином (частота в %)

Исследованная Динамика показателей ФА (25-30 сутки от начала лечения)

группа Положительная (в т.ч."нормализация") Отрицательная Отсутствует

Контрольная (п=61) Опытная (п=36) 40,9(37,0) 7«,7 (60,9) 34,9 13,3 24,2 10,0

контрольной группе - на 8-26 сутки. В среднем положительные сдвиги индивидуальных профилей асимметрии проявлялись у больных опытной группы на трое- четверо суток раньше, чем в контроле.

Изменения качественных характеристик выполнения дихотического теста состояли в следующем. У больных с ОТП, получавших эмоксипин, среднее число правильно воспроизведенных слов увеличилось от 27,9 до 40,2, т.е. на 44,1%, и приблизилось к показателю нормальной продуктивности. Обьем правильно воспроизведенных слов у больных контрольной группы почти не изменился (31,6% - в начале и 33,7% - по окончании лечения в стационаре). Эффективность воспроизведения у больных опытной группы возросла от 56,4% до 74,0% - на 31,2% относительно исходного уровня, т.е. нормализовалась, в контрольной группе - от 58,8% до 60,8% - лишь на 3,4 %.

Динамическое исследование параметров выполнения дихотического теста свидетельствует об улучшении, под влиянием эмоксипина, внимания, психической работоспособности больных с ОТП, увеличении обьема памяти, избирательности мнестических процессов.

Динамика ЭЭГ при лечении больных с ушибалши головного мозга эноксипинан

Применение эмоксипина способствовало существенному (на 5-10 суток) ускорению динамики наступления положительных сдвигов на ЭЭГ. Под влиянием препарата происходила значительная редукция патологической медленноволновой (3, 9) активности, возрастала доля а - и р -активности, при одновременном увеличении ритмичности и частоты этого вида колебаний.

Важным, на наш взгляд, явилось, выявляемое при ЭЭГ умеренное активирующее влияние препарата на неокортикальные структуры.

Темп восстановления ЭЭГ у больных, которые получали эмоксипин коррелировал с динамикой отстройки неврологической симптоматики и структурными изменениями в паренхиме мозга, определяемыми при КТ.

Итак, анализ клинических и лабораторных данных, результатов инструментальных обследований показал, что применяемы»! нами комплекс фармакотерапии очаговых травматических повреждений мозга с использованием ЭМОКСИПИНА способствовал повышению процента выживаемости больных с относительно ранней эволюцией клинических и КТ признаков отека и ушиба мозга, укорачивал острый период и обеспечивал раннее наступление фаз стабилизации и обратного развития функциональных нарушений._

Обобщенный анализ результатов лечения и исходов Анализ распределения больных контрольной группы, в зависимости от степени угнетения сознания при поступлении и исхода, показал, что из 22,5% пострадавших, находившихся в коме 1 (6-7 баллов по ШКГ), выжило 65,1%, а из 8,5% пострадавших в коме 2 (5 баллов по ШКГ) -7,6%. Средняя продолжительность коматозного состояния у этих больных составила 6,5 суток. Легальность среди больных данной группы составила 43,1%.

Из 24,5% пострадавших основной группы, поступивших в коме 1 выжило 64,6%, а из 9% пострадавших в коме 2 - 25,8%. Это свидетельствует о росте благоприятных исходов под влиянием фармако-метаболической защиты мозга антиоксидантной терапией. Средняя продолжительность коматозного состояния у больных данной группы составила 5,7 суток, летальность - 36,7%, то есть по сравнению с контрольной группой летальность уменьшилась на 6,4%.

Отдаленные исходы ОТП мозга оценены у выживших больных спустя З-б месяцев после ЧМТ. Катамнеспические исследования проведены в период от 1 до 5 лет. Согласно унифицированной (пятибальной) оценке исходов ЧМТ, исход у больных, не получавших эмоксипин, был расценен: как хорошее восстановление у 42% больных, у 38% - как умеренная ннвалидизация, у 20% - как глубокая инвалидизация.

При оценке исходов у больных, которые получали эмоксипин: хорошее восстановление отмечено у 63% пострадавших, умеренная и глубокая инвалидизация у 15% и 17% больных, соответственно.

У 43 больных, выделенных нами в отдельную опытную группу, очаговые травматические повреждения мозга сопровождаются возникновением внутримозговых гематом.

В группе больных, которым было выполнено оперативное вмешательство - удаление внутримозговых гематом, очагов размозжения ткани мозга - легальность составила 46%. Лишь у 13% пострадавших удалось добиться хорошего восстановления, 41% - вышли на умеренную или глубокую инвалидизацию. При сопоставимых размерах субстратов повреждения мозга исходы оказались лучше у неоперированных больных, которые получали эмоксипин: легальность -12%, хорошее восстановление - 70%, а уровень умеренной и глубокой инвалидизации - 18%._

Изучение основных вариантов исходов в указанных двух группах больных выявило, таким образом, возрастание удельного веса благоприятных исходов ЧМТ при применении в остром периоде травмы эмоксипина.

Таким образом, проведенные исследования показали, что применение у больных с очагами ушибов и размозжений мозга и наличием небольших внутримозговых гематом комплексной интенсивной терапии с использованием эмоксипина, при условии тщательного динамического контроля неврологического статуса, повторной компьютерной томографии, позволяет добиться разрешения отека мозга, внутричерепной пшертензии и избежать оперативного вмешательства._

Консервативное лечение ОТП с использованием эмоксипина под динамическим клиническим и КТ-контролем является обоснованным при следующих условиях:

- пребывание больного в фазе субкомпенсации или умеренной клинической декомпенсации;

- состояние сознания в пределах умеренного или глубокого оглуше-ния (по шкале комы Глазго не ниже 10 баллов);

- объем очага размозжения по КТ-данным менее 50 мл либо мозаичность его структуры, максимальный диаметр внутримозговой гематомы менее 4 см;

- отсутствие выраженных КТ-признаков боковой (смещение срединных структур не более 5-7 мм) и аксиальной (сохранность или незначительная деформация охватывающей цистерны) дислокации мозга.

Оперативное лечение показано в случаях:

- пребывания больного в стойкой фазе грубой клинической декомпенсации;

- состоянии сознания в пределах сопора и комы (по шкале комы Глазго ниже 10 баллов);

- выраженных клинических признаках дислокации ствола мозга;

- объеме очага размозжения по данным КТ более 50 мл при гомогенной плотности его структуры либо максимальном диаметре внутримозговой гематомы более 4 см;

- выраженных КТ-признаках боковой (смешение срединных структур более 7 мм) и аксиальной (грубая деформация охватывающей цистерны) дислокации мозга.

ВЫВОДЫ

1. Экспериментальная черепно-мозговая травма приводит к активации процессов перекисного окисления липвдов в ткани мозга лабораторных животных. Степень выраженности этих изменений зависит от исследуемого отдела мозга и максимальных значений достигает в стволовых структурах и коре больших полушарий. Препарат антиоксидантного действия - эмоксипин - существенно снижает уровень продуктов перекисного окисления липидов в ткани мозга, способствует ослаблению степени выраженности клинических проявлений повреждения и повышению выживаемости лабораторных животных с черепно-мозговой травмой.

♦ ♦ ♦

2. Применение эмоксшпша при экспериментальной черепно-мозговой травме сопровождается нормализацией содержания в ткани мозга воды и концентрации осмогенных электролитов (N3+ и К+), что указывает на его неспецифическое, опосредуемое, через мембраностабилизирующий эффект, противоотечное действие. Эмоксипин оказывает выраженное протекторное влияние на ткань мозга в условиях экспериментального травматического повреждения. Защитное действие препарата характеризуется повышением степени морфологической сохранности нейроглиальных комплексов и возрастанием выраженности структурно-функциональных проявлений адаптационно-компенсаторных процессов в

клетках нервной ткани в зоне травматического повреждения.

♦ ♦♦

3. Синтетические ингибиторы перекисного окисления липидов -производные галловой, тиофосфоновой кислот, дву- и тризамещенные производные фенола - эффективные антиоксиданты, проявляющие свою активность как в модельных системах, содержащих гомогенат головного мозга, так и при внутрибрюшинном и внутривенном введении

лабораторным животным с черепно-мозговой травмой.

♦ ♦♦

4. Препарат эмоксипин - высокоэффективное средство лечения больных с очаговыми травматическими повреждениями головного мозга. Положительное лечебное действие эмоксипина превышает эффект существующих схем комплексного консервативного лечения очаговых травматических повреждений мозга: по степени восстановления неврологического дефицита - на 15-20%, по скорости регресса неврологической симптоматики - на 6-8 суток, по динамике отстройки

компьютерно-томографических признаков очаговых травматических

повреждений мозга - на 4-8 суток.

♦ ♦♦

5. Применение эмоксипина в качестве компонента фармако-метаболического комплекса коррекции обменных нарушений в мозге при черепно-мозговой травме позволило значительно уменьшить показания к оперативному лечению ушибов и размозжений мозга, даже в

случаях формирования внутримозговых гематом небольшого обьема.

♦ ♦♦

6. Очаговые травматические повреждения мозга сопровождаются сдвигом моторных и сенсорных функций, составляющих индивидуальный профиль функциональной асимметрии, в сторону симметрии или левой асимметрии, по сравнению с имеющими место у здоровых. Между тяжестью клинических проявлений травмы мозга и профилем функциональной асимметрии существует прямая корреляционная зависимость. Динамика функциональной асимметрии в постгравматическом периоде соответствует динамике

восстановительных процессов в мозге.

♦ ♦♦

7. Применение эмоксипина способствует значительному ускорению (на 3-5 суток) и полноте восстановления индивидуальных профилей функциональной асимметрии мозга, что проявляется в существенном улучшении психической работоспособности, увеличении обьема памяти, избирательности мнестических тестов (в целом по этой группе показателей на 15-30%).

♦ ♦♦

8. Очаговые травматические повреждения мозга сопровождаются накоплением в жидких средах организма среднемолекулярных пептидов, обладающих цитодеструктивным действием на клетки ткани головного мозга в условиях культивирования. Применение культуры клеток ткани головного мозга позволяет, в контролируемых условиях, прижизненно наблюдать нейродеструктивные процессы, вызываемые среднемолекулярными пептидами, изучать эффекты антагонистов, препятствующих деструкции клеточных элементов нервной ткани.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Бычко Г.Н., Николайчик В.В., Осповат Т.П., Шилай И.Л., Федулов A.C. Исследование накопления пептидов в биологических жидкостях // Тез.докл. 4 Всесоюзн. межуниверситет. конф.:"Биология клетки". Тбилиси. Сентябрь 1985 г. С. - 234

2. Федулов A.C., Олешкевич Ф.В., Кряжев Ю.А. Влияние комплексной терапии на содержание продуктов перекисного окисления липидов в ликворе больных эпилепсией // Тез. и рефераты докл. 1-й Всесоюзн. конф.: Принципы и механизмы деятельности мозга человека. Ленинград. Октябрь 1985г. - С. 185

3. Федулов A.C. Клинико-диагностическое значение активации ПОЛ в крови и ликворе нейрохирургических больных // Тез.докл. 1 болгаро-советского симп.:"Свободные радикалы и биостабилизаторы". НРБ. София. Ноябрь 1987 г. С. - 142 4. Шведова A.A., Федулов A.C., Марченко JI.H., Заяц Г.Р. Применение эмоксипина при лечении травматического гемофтальма в эксперименте // В сб.:"Эмоксипин". Москва. 1987. С. - 23-24

5. Олешкевич Ф.В., Федулов A.C. Синдром эндогенной интоксикации при тяжелой черепно-мозговой травме // 4 Всесоюзн. сьезд нейрохирургов. 11-14октября 1988г. Ленинград. Тез.докл. -С. 65-66

6. Олешкевич Ф.В., Федулов A.C. Применение антиоксидантов в комплексной интенсивной терапии черепно-мозговой травмы // Тез.докл. 4 сессии Координационного Совета программы С.09 с Бюро Проблемной комиссии "Нейрохирургия". Днепропетровск. Сентябрь 1988 г. С.-8

7. Олешкевич Ф.В., ТегеркинаТ.И., Федулов A.C., Массальский Г.В. Особенности эпилептического процесса у больных с различными профилями функциональной асимметрии мозга II Тез. докл. совещания-семинара: Клинические аспекты современной проблемы функциональной асимметрии мозга. Минск. 31 мая-1 июня 1989 г. - С. 43-44

8. Олешкевич Ф.В., Федулов A.C. Клинико-экспериментальное обоснование применения эмоксипина при черепно-мозговой травме // Тез.докл. 3 Всесоюзн. конф. "Биоантиоксидант". Москва. 27-29 июня 1989г.-С. 148-149

9. Олешкевич Ф.В., Федулов A.C. Симпозиум по перекисному окислению липидов при черепно-мозговой травме // Вопр.нейрохирург. - 1989-N4. -С. 61

10. Федулов A.C., Тетеркина Т.Н., Олешкевич Ф.В., Михайлова Г.И., Никитина Л.И., Рожанец Н.И., Шевлякова С.М. Индивидуальные профили функциональной асимметрии как показатель церебральных компенсаторных процессов II Материалы Всесоюзн. симп.: Механизмы адаптационного процесса в остром периоде черепно-мозговой травмы. Новосибирск. 21-23 ноября 1990 г. - С. 53-54

11. Олешкевич Ф.В., Федулов A.C., Тетеркина Т.И. Применение ингибиторов перекисного окисления липидов и протеолиза при черепно-мозговой травме // Материалы Всесоюзн. конф. нейрохирургов: Всесоюзная научно-практическая коференция посвященная итогам выполнения отраслевой научно-технической программы С.09 "Травма центральной нервной системы". Одесса. 29 сентября - 1 октября 1991 г. - С. 81-82

12. Тетеркина Т.И., Федулов A.C., Олешкевич Ф.В. О возможности влияния факторов внешней среды на проявления функциональной асимметрии мозга жителей Белоруссии // Материалы Всесоюзн. конф.¡"Комплексные гигиенические исследования в районах интенсивного освоения". Новокузнецк. 1991. - С. - 37-39

13. Федулов A.C., Олешкевич Ф.В., Тетеркина Т.И. Принципы фармакотерапии тяжелой черепно-мозговой травмы (мониторинг клинических, нейропсихологических, компьютерно-томографических данных. Применение антиоксидантов) // Тез.докл. конф. посвящ. 70-летию МГМИ. Минск. 31 октября 1991 г. - С. 65-66

14. Федулов A.C., Тетеркина Т.И., Олешкевич Ф.В. Динамика индивидуальных профилей асимметрии мозга у больных с черепно-мозговой травмой под влиянием лечения змоксипином И Вопросы нейрохирургии - 1992.-N 4-5,- С. 17-19

15. Федулов A.C., Олешкевич Ф.В., Тетеркина Т.И., Никитина Л.И., Михайлова Г.И. Клинические, компьютерно-томографические и нейро-психологические корреляты при лечении черепно-мозговой травмы змоксипином II Бюллетень Всесоюзн. науч. центра по безопасности биологически активных веществ. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение). Москва. 1992. С. - 87-88

16. Федулов A.C., Олешкевич Ф.В. Эффективность эмоксипина при цереброваскулярных заболеваниях // Бюллетень Всесоюзн. науч. центра по безопасности биологически актиных веществ. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение). Москва. 1992. С. - 78-79

17. Федулов A.C., Мезен Н.И., Квачева З.Б., Шадыро О.И., Тимощук В.А., Олешкевич Ф.В. Антиоксшштельная активность некоторых дву-и три-замещенных производных фенола в гомогенатах мозга и культуре нервной ткани // Тез. докл. 4 Всесоюзн. конф.:"Биоантиоксидант". Москва. 2-4июня 1992г. -С. -256

18. Федулов A.C., Тетеркина Т.И., Олешкевич Ф.В. Изменения функциональной асимметрии мозга у больных с черепно-мозговой травмой Н Вопросы нейрохирургии - 1993.- N 1. - С. 21-23

19. Федулов A.C., Олешкевич Ф.В. Механизмы регуляции свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантная терапия при ушибах мозга // Тез.докл. 1 Украинского сьезда нейрохирургов. Киев. Октябрь 1993 г. - С. 67 т.

20. Олешкевич Ф.В., Федулов A.C., Дарвазе М. Диагностика и тактика лечения очаговых травматических повреждений головного мозга // Тез.докл. 1 Украинского сьезда нейрохирургов. Киев. Октябрь 1993 г. - С.- 89

21. Коносевич В.М., Федулов A.C. Динамика ЭЭГ при лечении больных с ушибами головного мозга змоксипином // Тез.докл. 1 Украинского сьезда нейрохирургов. Киев. Октябрь 1993 г. - С.- 97

22. Тетеркина Т.И., Олешкевич Ф.В., Доброхотова Т.А., Федулов A.C. Эпилепсия и функциональная асимметрия головного мозга. Минск. 1993 г. 128 С.

23. Олешкевич Ф.В., Федулов A.C. Современное комплексное лечение сосудистых нейрохирургических заболеваний И Учебное пособие.

Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии. - Минск.: БелГИУВ, 1994. - С. 68-79

24. Олешкевич Ф.В. , Федулов A.C. Фармакотерапия ЧМТ // Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов A.A. (ред.) Нейротравматология. Справочник. - М.: ИПЦ Вазар-Ферро, 1994. - С. 191-194

25. Тетеркина Т.И., Олешкевич Ф.В., Федулов A.C. Определение латерализации патологического процесса с помощью показателей функциональной асимметрии мозга // Рук. депонир. ВНИИМИ N Д-19575- И С.

26. Ахрем A.A., Долгопалец В.И., Кисель М.А., Мезен Н.И., Тимощук В.А., Федулов A.C., Шадыро О.И. Синтез и свойства мембраноадресованных антиоксидантов на основе фосфоршшрованных пирокатехинов // Биоорганическая химия. - 1995. - Т. 21. - N 5. - С. 391395

27. Федулов A.C. Применение эмоксипина в лечении больных с очаговыми травматическими повреждениями головного мозга // Здравоохранение. - 1996. - N 4. - С. 38-41

28. A.c. N 1498033 МКИ 4 С 07F 9/38, А 61 К 31/66 (n-N-фениламинофенил) тиофосфоновая кислота в качестве биоантиоксиданта / Лосев Ю.П., Федулов A.C., Олешкевич Ф.В., Петряев Е.П., Климкович В.А. (СССР). - N 4050500; Заявлено 07.04.86; Опубл. 19.05.89, Бюл. N 5. - 3 с.

29. A.c. N 1452087 МКИ4 С 08 G 75/14, А 61 К 31/795 Полидисульфид галловой кислоты как биоантиоксидант / Лосев Ю.П., Лосев В.И., Федулов A.C., Олешкевич Ф.В., Климкович В.А., Бирюкова Н.М. (СССР). - N 4179973; Заявлено 12.01.87; Опубл. 17.04.89, Бюл. N 4. - 3 с.

30. Oleshkevich F.V., Fedulov A.S. Lipid Peroxidation and Its Correction following Head Injuries II 9 th Intern. Congress of Neurological Surgery. New Dheli. India. October 8-13, 1989. Book of Abstr. - P. - 82

31. Oleshkevich F.Y., Fedulov A.S. The Significance of Emoxypin Therapy in Intensive Care of Brain Contusions II Intern. Symp. on Processes of the Cranial Midline. Vienna. May 21-25 1990. Book of Abstr. -P. -176

32. Oleshkevich F.V., Fedulov A.S., Teterkina T.I., Konosevich V.M. Results of Emoxypin Application in Brain Contisions Treatment / Forum Neurochirurgicum Balticum 5. Tallin. April 1990. Exerpta. -P.-Iii

33. Oleshkevich F.V., Fedulov A.S. Effects of Emoxypin Administration in Brain Contusions // 9 th European Congress of Neurosurgery. USSR. Moscow. June 23-28, 1991. Book of Abstr. - P. - 512

34. Oleshkevich F., Fedulov A., Kamyshko V., Plenina L., Hlustov S., Mezen N., Kvacheva Z., Lobanok E., Shukanova N., Shemagonov A. Complex Antioxidant Treatment of Ischemic Stroke (Clinical and Experimental Study) // European J. of Neurology. Vol. 2, Suppl. 1. Abstracts of the 1st Congress of the European Federation of Neurological Societies. Marseille, France, 9-14 September 1995 - P. - 79

35. Fedulov A., Teterkina T., Oleshkevich F., Plenina L., Hlustov S., Mihailova G., Zholnerovich E. Diavitol and Emoxipin in Complex Treatment of Brain Contusions: Interrelationship Between Clinical, CT and Neuropsychological Data // 10 th European Congress of Neurosurgery. Berlin, Germany, 7-12 May 1995. Abstracts. - P. 231 (Poster N 16)

36. Fedulov A., Mezen N., KvachevaZ., Plenina L., Hlustov S., Babuk L., Oleshkevich F., Marchenko L. Mollecular and Cellular Basis of Protective Emoxipin and Diavitol Action During Traumatic Brain Injuries II 10 th European Congress of Neurosurgery. Berlin, Germany, 7-12 May 1995. Abstracts. - P. 239 (Poster N 108)

Федулов Александр Сергеевич

"Очаговые травматические повреждения головного мозга: клиннко-экслериментальное обоснование примененеия антиоксидантов в комплексной терапии"

Ключевые слова: головной мозг, очаговые травматические повреждения, перекисное окисление липидов, антиоксиданты, эмоксипин, функциональная асимметрия, среднемолекулярные пептиды, культура нервной ткани.

Объект исследования: 314 больных с черепно-мозговой травмой, 450 лабораторных животных, культура нервной ткани. Цель работы - на основе клинического, инструментального и биохимического исследований изучить значение перекисного окисления липидов в патогенезе очаговых травматических повреждений головного мозга и разработать комплексную систему лечения больных с черепно-мозговой травмой с применением антиоксидантов. Методы исследования и аппаратура: клиническое наблюдение, компьютерная томография, оценка функциональной асимметрии (ФА) мозга, определение уровня продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в ткани мозга лабораторных животных и степени выраженности его отека, оценка структурно-функциональных характеристик культуры нервной ткани.

Полученные результаты и их новизна: впервые в эксперименте обнаружена гетерогенность активации ПОЛ в различных структурах головного мозга лабораторных животных. Впервые показано выраженное протекгивное действие эмоксипина в условиях экспериментального травматического повревдения мозга, которое проявилось снижением летальности, выраженности клинических проявлений травмы, нормализацией концентрации перекисей липидов и ускорением регресса отека мозга. Впервые на культуре ткани головного мозга установлено прямое цитотоксическое действие

РЕЗЮМЕ

среднемолекулярных пептидов из плазмы крови и ликвора больных с очаговыми травматическими повреждениями (ОТП) мозга. Обоснована патофизиологическая связь активации ПОЛ и протеолиза при травматическом повреждении мозга. Проведенный направленный поиск в ряду производных галловой и тиофосфоновой кислоты, дву- и тризамещенных производных фенолов привел к созданию нового класса соединений с выраженным антиоксидантным эффектом. Впервые на клиническом материале изучены основные фармакологические свойства и раскрыты некоторые механизмы лечебного действия эмоксипина при черепно-мозговой травме (ЧМТ). Впервые обоснована и клинически апробирована схема терапии ОТП мозга, включающая применение эмоксипина. Определены показания к применению препарата у больных с ЧМТ, способы введения, оптимальные лечебные дозы и продолжительность курса лечения. Установлена корреляционная зависимость между тяжестью клинических проявлений ЧМТ и частотой отличающихся по степени нарушения профилей ФА. Впервые, на основании анализа динамики индивидуальных профилей ФА больных с ОТП головного мозга, выявлено облегчающее действие эмоксипина на ассоциативные процессы, лежащие в основе интегративной деятельности мозга. Уточнены показания к хирургическому лечению и интенсивной терапии очаговых ушибов, размозжений, внутримозговых гематом. Совокупность полученных в работе данных позволила осуществить концептуальный подход к применению антиоксидантной терапии ОТП.

Результаты исследования позволяют рекомендовать для широкого внедрения в практику специализированных отделений способ лечения ОТП мозга, включающий введение эмоксипина, который расширяет спектр воздействия комплексной патогенетической терапии, уменьшает количество вводимых препаратов, сокращает длительность лечения больных в стационаре.

Область применения: нейрохирургия, неврология, экспериментальная и клиническая нейрофармакология.

РЭЗЮМЕ

Фддулау Аляксандр Сяргеев1ч

"Ачаговыя трауматычныя пашкоджанш галаунога мозгу: клинка-эксперыментальнае абгрунтаванне выкарыстання антыаксщантау у комплякснай терапи"

Ключавыя ело вы: галауны мозг, ачаговыя трауматычные пашкоджанш, переккнае аккленне лшщау, антыакещанты, эмакешш, функцыянальная аамегрыя, еярэднемалекулярныя пептыды, культура нервовай ткашны Абъект дасследавання: 314 хворых з чэрапна-мазгавой траумай, 450 лабараторных жывел, культура нервовай ткашны

Мэта работы: на аснове клшчнага, шструментальнага i б1ях]м1чнага даследаванняу вывучыць значэнне пераккнага акклення лшздау у патагенэзе ачаговых трауматычных пашкоджанняу галаунога мозгу i распрацаваць комплексную асгэму лячэння хворых з чзрапана-мазгавой траумай з выкарыстаннем антыаксщантау.

Метады дасследавання i аппаратура: юпшчнае наз!раине, кампьютэрная тамаграф1я, аценка функцыянальнай айметрьн (ФА) мозгу, вызначэнне узроуня рэчывау пераккнага акклення лшщау (ПАЛ) у тканшах мозгу лабараторных жьшел i ступеш выразнасш яго ацеку, ацэнка структурна-функцыянальных характерыстык культуры нервовай ткашны.

Атрыманые BbiHiKi i ix навпна: упершыню у эксперыменце выяулена гегерагеннасць актывЬацьа ПАЛ у розных структурах галаунога мозгу лабараторных жывел. Упершыню паказана выражанае пратыктыунае дзеянне эмаксшша ва умовах эксперыметальнага трауматычнага пашкоджання мозгу, якое праявйгася зшжэннем лятальнасщ, выразнаац клнйчных праяу траумы, нармалвацыяй канцэнтрацьп пераисей лшцхау i паскарэннем рэгрэсу ацеку мозгу. Упершыню на культуры тканшы галаунога мозгу устаноулена прамое цытатакачнае дзеянне сярэднемалекулярных пяпцщау з плазмы крыв1 i лжвару хворых з ачаговым! трауматычным1 пащкоджаштп (АТП) мозгу. Абаснавана патаф1з1ялапная сувязь актывацьп ПАЛ i пратэол1зу пры трауматычнам пашкоджанш мозгу. Праведзены нак!раваны пошук у радзе пра1зводных галавай i тыафасвонавай юслаты, давюх i тры-замешчаных вытворных фенолау правеу да стварэння новага класа злучэнняу з выражаным антыаксщантным эфектам. Упершыню на клппчным матэрыяле даследаваны асноуные фармакалапчныя уласщвасщ i раскрыты некаторыя мехашзмы лячэбнага дзеяння эмакстшу пры чэрапна-мазгавой трауме (ЧМТ), Упершыню абаснавана i юпшчна апрабавана схема терапн АТП мозгу, якая уключае прымяненне эмакстшу. Вызначаны паказанш па прымяненню прэпарата для хворых з ЧМТ, спосабы увядзення, аптымальныя лячэбныя дозы i працягласць курса лячэння. Устаноулена карэляцыйная залежнасць пам1ж цяжкасщо кл1шчных праяуленняу ЧМТ i частатой адрозшвакгах па сгупеш парушэння профшей ФА. Уперипню на аснове анашзу дынамш шдывщуальных профшей ФА хворых з АТП галаунога мозгу, выяулена аблягчаючае дзеянне эмакстшу на асацыятыуныя працэсы, як!я ляжасць у аснове ¡нтэгратыунай дзейнасщ мозга. Удакладнены паказанш да xipypri4Hara лячэння i штэнаунай тэрапй ачаговых ударау, размазженняу, унутрымазгавых гематом. Сукупнасць атрыманых у рабоце дадзеных дазволша ажыццявщь канцэптуальны падыход да прымянення антыаксщантнай тэрапИ АТП. Bmhíkí даследавання дазваляюць рэкамедаваць да шырокага укаранення у практыку спецьшнзаваных аддзяленняу спосаба лячэння АТП мозгу, уключаючый увядзенне эмаксшшу, як» пашырае спектр удзеяння

комплекснай патагенетычнай rspanii, памяншае колькасць увадз1мых прэпаратау, скарачае час лячэння хворых у стацыянары.

Вобласць_выкарыстання: нейрах1рурпя, неурапаталопя,

эксперыментальная i кл!шчная нейрафармакалопя.

SUMMARY FEDULOV Alexander Sergeyevich

"Focal Traumatic Brain Injuries: Clinical and Experimental Basing of Antioxidants Usage in Complex Therapy"

Key Words: brain, focal traumatic injuries, free radical oxidation of lipids, antioxidants, Emoxipin, functional asymmetry, medium-molecular peptides, nerve tissue culture.

Objects of Study: 314 patients with brain injuries, 450 laboratory animals, nerve tissue culture.

Purpose of Research: Based on the clinical, instrumental and biochemical research, to study the impact of free radical oxidation of lipids in the pathogenesis of focal traumatic brain injuries, as well as to elaborate a complex system of treating patients with brain injuries through the use of antioxidants.

Methods of Research and Instruments: clinical observations, computer tomography, evaluation of brain functional asymmetry (FA), determination of content of products of free radical oxidation (FRO) of lipids in the brain tissue of laboratory animals, as well as of the degree of its swelling, evaluation of structural and functional characteristics of nerve tissue culture. Results Obtained and Their Novel Character: the heterogeneity of FRO activation in various structures of laboratory animals brain has been detected for the first time. A highly manifest protective action of Emoxipin under conditions of an experimental brain injury has been shown for the first time, as displayed by lower lethality, lesser clinical trauma manifestations, normalization of lipid peroxides concentration, and faster regress of the brain swelling. For the first time, direct cytotoxic action of medium-molecular peptides extracted from the blood plasm or cerebrospinal fluid of patients with focal traumatic brain injuries has been established. The pathophysiological connection between the activation of FRO and proteolysis in a traumatic brain injury has been substantiated. The purposeful research in the row of gallic and thiophosphene acids, bi- and tri- replaced derivatives of phenols has resulted in the creation of a new class of compounds possessing a highly manifest antioxidant effect. For the first time, basic pharmacological properties of Emoxipin have been studied and certain mechanisms of its curative effect in truamatic brain injuries revealed. A scheme of therapy for focal brain traumatic injuries including the use of Emoxipin has been for the first time substantiated and clinically tested. The

indications for the use of the preparation, methods of introduction, optimal doses and duration of treatment have been determined. The correlation between the gravity of brain injuries and frequency of FA profiles differing in the degree of irregularity has been ascertained. For the first time, based on the analysis of dynamics of individual FA profiles in patients with focal traumatic brain injuries, the relieving effect of Emoxipin on associative processes making foundation of the integrative activity of the brain has been disclosed. Indications for surgery or intensive therapy of focal contusions, smashings, intracerebral hematomae have been made more precise. The data collected as the result of the work have enabled the researchers to adopt a new conceptual approach to the use of antioxidant therapy of focal traumatic brain injuries. The results of the research make it possible to recommend the method of treating focal traumatic brain injuries including the infusions of Emoxipin, to be widely used by specialized medical wards, as the method widening the spectrum of action of a complex pathogenetic therapy, reducing the array of preparations normally injected, and shortening the patients stay in the clinic.

Fields of Use: neurosurgery, neurology, experimental and clinical neuropharmacology.

Подписано в печать 29.02.96 г. Формат 60 х 84 /16. Объем 2 печ. листа

Заказ 60. Тираж 100. Бесплатно.

Отпечатано в МГМИ. г.Минск, ул.Ленинградская, 6