Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Обструктивные болезни легких при нарушении оксалатного обмена

министерство здравоохранения российской федерации государственный научный центр

0 Г Б ОД пульмонологии

О 2 ИЮН 1997

На правах рукописи

поспехова галина петровна

ОБСТРУКТИВНЫЕ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ ПРИ НАРУШЕНИИ ОКСАЛАТНОГО ОБМЕНА

14.00.43 — ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1997

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии им. акад. М. В. Черноруцкого и в консультативно-диагностическом отделении поликлиники № 31 Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И. П. Павлова

Научный консультант: з. д. н. РФ, профессор Федосеев Г. Б.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Гембицкая Т. Е.; доктор медицинских наук, профессор Клюева С. К.; доктор медицинских наук, профессор Коровина О. В.

Ведущая организация — Военно-медицинская Санкт-Петербургская Академия

Защита состоится «20» мая 1997 г. в 10 часов на заседании специализированного Совета Д.074.15.01 при Государственном научном центре пульмонологии Министерства здравоохранения России (197089, г. Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного научного центра пульмонологии Министерства здравоохранения России.

Автореферат разослан «_»_ 1997 г.

Ученый секретарь специализированного Совета — доктор медицинских наук, профессор Н. А. Богданов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Патоморфоз хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ), обусловленный экологическими, алиментарными (Волнов В. А. 1992), генетическими и другими факторами значительно опережает процесс нозологической верификации болезней органов дыхания (БОД). Уточнение этиологии и патогенеза и разработка первичной профилактики ХНЗЛ имеет большое практическое значение для этой распространенной, мультифакториальной патологии, имеющей четкую тенденцию к постоянному нарастанию (Путов Н. В., Федосеев Г. Б., 1984; Лешуко-вич Ю. В., 1996; Кокосов А. Н., Александрова Н. И. и др. 1996;). Диагностика неуточненного хронического бронхита (НХБ), доминирующего в структуре статистической отчетности амбулаторно-поликлинической сети, является на сегодня социально значимой проблемой в связи с ростом заболеваемости туберкулезом, с существованием клинических форм, при которых диагноз хронического бронхита является маской малых форм активного туберкулеза легких (Пунга В. В., 1995; Сон И. М., 1996).

Разработке патоморфоза БОД способствовала концепция биологических дефектов — первопричинных механизмов бронхиальной обструкции при бронхиальной астме (Федосеев Г. Б., 1989, 1996), учитывающая изменения бронхов и легких, эндокринной системы (Трофимов В. И., 1991), нервной системы (Лотоцкий А. А., 1989), рецепторного аппарата и субклеточных механизмов (Жихарев С. С., 1982; Мине-ев В. В., Жихарев С. С., Яблонская В.Н., Карпов О. И., 1994), гомеостаза двухвалентных катионов (Емельянов А. В., 1994).

Фундаментальность этой концепции базируется на исследованиях, подтверждающих ее наследственный характер, доказательством которого яавляется общность антигенов тканевой гистосовместимости НЬА у больных БА и их родственников (Услонцев Б. М., Петрова М. А., 1989; Гембиц-кая Т. Е., Фриндлянд А. К., Петрова М. А., 1996).

Концепция биологических дефектов патогенеза обструк-тивных заболеваний легких позволяет обосновать мультифак-ториальную природу заболевания, и, благодаря досимптомной диагностике, открывает реальные перспективы для переориентации от вторичной к первичной профилактике XH3JI. Это становится возможным благодаря изучению доклинических стадий обструктивной патологии легких, их лабораторных маркеров и антигенов I класса гистосовместимости — HLA (Петрова М. А., 1991, 1996). Особенные трудности в патогенетической верификации доклинических стадий среди НХБ представляют его обструктивные варианты (Кокосов А. Н., Александрова Н. И., 1990), имеющие многокомпонентные патофизиологические механизмы (Чучалин А. Г., Беро-ва М. М., 1989; Коровина О. В., Гаспарян Э. Г., Лас-кин Г. М., 1996) и составляющие основной массив неблагоприятно протекающих XH3JI (Лешукович Ю. В, 1996). Это препятствует повышению эффективности диспансеризации и лечения ХБ и может быть преодолено путем уточнения роли первичных, наследуемых биологических дефектов систем го-меостаза, прежде всего иммунной системы. При этом обращается внимание, что генетический дефект в ряде случаев определяет биохимическую аномалию, связанную с накоплением, отложением в органах и тканях (Путов Н. В., Илько-вич М. М., Канаев Н. Н., 1992) и выделением избыточно аккумулированных продуктов обмена веществ (Поспехо-ва Г. П., 1989).

К числу таких нарушений относится аномалия метаболизма оксалата при первичном почечном оксалозе, являющаяся ферментопатией наследственного генеза с аутосомно-ре-цессивным наследованием, с доказанным биохимическим дефектом — дефицитом печеночной трансаминазы аланин-гли-оксилатаминотрансферазы (GAT) (Toussaint С., De Pauw L., 1995). Врожденный дефект ферментации глицина — составной части соединительной ткани, называемый почечным первичным оксалозом, представляет собой патологию «накопления» избытка эндогенного синтезированного оксалата. При этом отложение аккумулированных кристаллов оксалата происходит преимущественно в почках.

Наряду с этим отложение оксалата при первичном оксало-зе происходит в ряде органов и систем: эндотелии сосудов (Spiers Е. М., 1990); сосудах сетчатки глаза (Smoll К. W., 1995); миометрии (Костерин С. А. и др., 1994); миокарде (Magnani G. et. al., 1992); костной ткани (Yamaguchi J. et. al., 1995)

При системном характере первичного оксалоза в накопительном 5-6 летнем периоде отмечается малая клиническая симптоматика пораженных органов. Болезнь манифестирует превышением экскреции оксалата в 100 и более раз. Образование кристаллов оксалата наблюдается в почках с ранним (в возрасте 10-11 лет) развитием острой почечной недостаточности на фоне оксалатно-кальциевого нефролитаза.

Значительно большая группа нефропатий, так называемого вторичного оксалоза характеризуется умеренной оксалу-рией с кристаллурией, при котором сочетается оксалатная ферментопатия с нестабильностью клеточных мембран различных тканей (Юрьева Э. А., 1979), что объединяет первичный и вторичный оксалоз. Избыточный синтез оксалатов идет как за счет эндогенных источников — глицина, так и экзогенных факторов — повышения всасывания оксалата из кишечника, а также повышенного содержания в пище витамина С. Причем, частота щавелево-кальциевой кристаллурии зависит от географической зоны проживания и широко распространена в Средней Азии и центральных районах нашей страны (Ишкабулов Д., 1980; Балтаев У. Б., 1990).

У 3,7% здоровых детей выявленная гилероксалурическая нефропатия сопровождается выраженными изменениями со стороны не только почечной, но и других систем — респираторными аллергозами, дерматозами (Игнатова М. С., Хари-на Е. А., Ярошевская О. И. и др., 1994).

Работ по изучению анатомо-функциональных показателей состояния бронхолегочной, иммунной, экскреторной систем при вторичном оксалозе у взрослых нет. Поэтому представляется обоснованным дальнейшее изучение наследственной диз-метаболической ферментопатии оксалата у взрослых, с целью анализа возможных нарушений по ходу транспорта и выделения избыточно синтезированного оксалата всей экскреторной

системой, в том числе железистым аппаратом кожи, слизистой респираторного тракта, желче- и мочевыводящих путей. Особого внимания заслуживает исследование состояния систем, контролирующих гемеостаз: генетической и иммунной.

Цель исследования: Установить клинические, иммунологические и генетические характеристики обструктивной формы заболевания легких при системном нарушении оксалатного обмена и разработать критерии их ранней диагностики.

Задачи исследования: 1. Определить диагностические критерии оксалатных вариантов обструктивных форм заболеваний легких.

2. Изучить особенности клинического течения оксалатных вариантов БОД среди амбулаторной и клинической группы больных.

3. Изучить иммунологические особенности патогенеза у больных при оксалатных вариантах БОД.

4. Изучить генетические особенности оксалатных вариантов БОД: наследственный характер, способы передачи наследственного дефекта — ферментопатии; концентрацию заболевания в семье.

5. Определить возможности диагностики оксалатных вариантов обструктивных заболеваний легких на донозологиче-ском периоде болезни с целью отбора групп первичной профилактики.

6. Исследовать возможности лечения оксалатных вариантов обструктивных заболеваний легких путем использования препаратов, изменяющих клиренс и интенсивность синтеза оксалата.

научная новизна работы

Впервые выделена особая форма хронического обструк-тивного бронхита с системным нарушением обмена щавелевой кислоты — оксалозом — гипероксалурический хронический обструктивный бронхит (ГХОБ) и установлено, что распространение ГХОБ в составе ХНЗЛ среди взрослых и в составе острых неспецифических заболеваний легких (ОНЗЛ) среди детей составляет 6%.

Впервые для клинической диагностики ГХОБ сформирован комплекс диагностических признаков: наличие рыжеволосых родственников первой степени родства по восходящей линии; характерного внешнего вида больных (цвета кожи, локально-гнездной пигментации — веснушек, деформации шейного отдела позвоночника), лабораторных критериев (ок-салурии, инверсия миграционной способности мононуклеаров периферической крови в ингибирующем тесте с ФГА). Показана корреляция диагностических маркеров анатомо-функци-альных особенностей фенотипа ГХОБ-РО между собой.

Для характеристики патогенетических механизмов ГХОБ дополнительно к обычным клиническим, лабораторным и инструментальным (в т. ч. исследованиям функции органов дыхания на аппарате Pneumoscreen II, фирмы Jäger — Германия) использованы специальные методики:

— Популяционно-статистический генеалогический анализ семейного способа передачи, концентрации признаков и определение носительства антигенов HLA 1-го класса гистосовме-стительства в трех поколениях больных ГХОБ.

— Метод полимеразной цепной реакции, которым изучена экспрессия гена TGFa — эозинофильного цитокина — отражающая природу неаллергической обструкции бронхов.

— Метод определения антител к туберкулезному антигену, которым изучалась возможная реактивация туберкулеза.

— Метод определения гидрооксипролина в моче, которым изучался возможный источник синтеза оксалата из коллагена.

— Метод спектральной хроматографии в инфракрасном спектре, которым изучалось химическое строение удаленных из желчного пузыря конкрементов.

Получены данные, свидетельствующие о возможности патогенетической верификации ГХОБ, как семейного заболевания с, вероятно, аутосомно-доминантным наследованием, ограниченной полом патологии.

Показано, что выделенная форма оксалоза с умеренной гиперксалурией имеет различную пенетрантность в зависимости от пола. У женщин она манифестирует преимущественно в виде бронхо-обструктивного заболевания с явлениями обратимой обструкции при незначительном изменении функции

почек, выявленной по ускорению выделения радиоактивной метки йодгиппурана I131, снижению клиренса мочевины и кре-атинина. У мужчин — в виде кислого оксалозного диатеза без выраженных клинических признаков бронхиальной обструкции.

Показано, что ассоциированные однонаправленные функциональные изменения секреторной функции железистых клеток кожи, слизистых трахеобронхиального дерева, желче-и мочевыводящих путей, изменения позвоночника, обусловленные дизметаболизмом и нарушением транспорта оксала-тов, характеризуют клинический фенотип ГХОБ-РО.

Показана возможность выявления биологического дефекта, связанного с нарушением метаболизма оксалатов, на до-симптомном периоде и, в том числе, в детском возрасте.

Впервые для лечения ГОХБ использован нетрадиционный метод купирования бронхиальной обструкции путем коррекции клиренса оксалата назначением препаратов магния, использованием пиридоксальфосфата при исключении аскорбиновой кислоты из лечебных прописей и продуктов с повышенным содержанием витамина С из пищевого рациона. Одновременно назначался оксидевит (стероидная форма витамина 02) стабилизатор метаболизма глицина.

Клиническими, генетическими, биохимическими методами в процессе динамического наблюдения показана общность некоторых клинико-лабораторных аспектов ГХОБ с первичным оксалозом, проявляющихся преимущественно поражением почек. А именно: наличие «накопительного» доклинического периода с рядом внелегочных проявлений (СапауегБе С. & а1., 1990; МаБпаш в. ег а!., 1992; Неуе N. ег а1., 1991), нарушение активности печеночных трансаминаз, описанное как патогенетический фактор первичного оксалоза фаприге С. ег а1., 1994; СосЬаЛ Р. е1 а1., 1994). В этой связи мы сочли возможным на данном этапе исследования обозначить ГХОБ, по аналогии с почечным оксалозом, респираторным оксалозом (РО).

практическая ценность работы

Разработанный метод индивидуальной диагностики ГХОБ-РО является достаточно надежным и доступным для лечебно-профилактических учреждений любого уровня.

Результаты динамического наблюдения больных с ГОХБ-РО в течение 5—10 лет свидетельствуют о том, что ГХОБ-РО является благоприятно текущим вариантом обструктивных форм БОД, доклинический период которого растянут на 15— 20 лет. В течение доклинического этапа представляется реальная возможность организации и проведения первичной профилактики.

Предложена схема первичной профилактики ГХОБ-РО путем коррекции наследственной ферментопатии за счет изменения клиренса оксалата и пиридоксальфосфат заместительной терапии в сочетании с безоксалатной диетой.

Разработана схема лечения ГХОБ-РО, путем введения препаратов увеличивающих клиренс оксалата, а также замещающих дефицит пиридоксальфосфата при условии исключения поступления продуктов, содержащих витамин С, сукрази-та, бобовых, глютаминовой кислоты.

положения, выносимые на защиту

1. Среди больных обструктивными формами ХНЗЛ в 6% случаев обнаружена семейная патология органов дыхания в сочетании с внелегочными проявлениями нарушенного окса-латного обмена со стороны билиарной, почечной, костной систем, являющимися болезнью накопления оксалата — ги-пероксалурическим хроническим обструктивным бронхитом (ГХОБ), которым проявляется респираторный оксалоз (РО).

2. Выделен комплекс взаимнообусловленных признаков — фенотипа ГХОБ-РО, являющихся маркерами оксалатной ферментопатии.

3. Высокая информативность и селективность предлагаемого комплекса признаков РО позволяет использовать их в качестве инструмента индивидуальной донозологической диагностики ГХОБ-РО.

4. С помощью комплекса признаков в трех поколениях обнаружены черты доминантного характера передачи наследственной дизметаболической ферментопатии при ГХОБ-РО.

5. Высказано предположение о едином наследственном кодировании функции иммунных и соматических клеток (железистых клеток бронхов, клеток печени, почек, моноцитов, эритроцитов), приводящее к формированию ГХОБ-РО.

6. Патогенетическая терапия, направленная на коррекцию дизметаболических нарушений оксалатного обмена, оказывает положительное воздействие на клиническое течение оксалатного варианта ХОБ, снижая продолжительность и частоту обострений ГХОБ-РО.

7. Изложенное позволяет наметить принципиально новые генетические подходы к организации первичной профилактики XH3JI и обосновать необходимость дальнейшего изучения дизметаболических нарушений оксалатного обмена в плане исследования патогенеза бронхиальной обструкции.

апробация работы

Материалы диссертации представлены на II, III, IV, V, VI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Челябинск, 1991; Санкт-Петербург, 1992; Москва, 1994, 1995; Новосибирск, 1996; II-ом национальном конгрессе иммунологов России, 1992, Новосибирск; Ш-ем национальном конгрессе генетиков, 1994, Москва.

На заседаниях общества иммунологов России (Санкт-Петербургское отделение: 18.03.88, 08.04.89, 04.02.91, 05.12.92, 03.03.93, 1995, 03.03.97. На заседании общества пульмонологов С.-Петербурга, 1986, 1989, 1995, научно-практического С.-Петербургского общества терапевтов 02.04.96 и 18.10.96.

На заседании общества фтизиаторов С.-Петербурга (02.12.93); общества Медицинских Генетиков С.-Петербурга (круглый стол 02.02.95).

Первичная апробация работы проведена на совместном заседании проблемной комиссии «Бронхиальная астма» Государственного научного центра пульмонологии МЗМП РФ и «Патологии системы дыхания» Санкт-Петербургского госу-

дарственного медицинского университета им. академика И. П. Павлова.

Практическая апробация работы — метода селективного иммунологического скринирования ГХОБ при массовых профилактических осмотрах лиц вредных профессий проведена поликлиникой Бокситогорского глиноземного завода, медпунктом завода «Вибратор»; при профилактическом осмотре абитуриентов I Ленинградского медицинского института медпунктом поликлиники №31, медсанчастями №62, №61.

внедрение результатов исследования

По материалам работы изданы:

— Пособие для врачей. Диагностика и лечение респираторного оксалоза. Санкт-Петербург, 1996, с. 8.

— Методические рекомендации в виде 40 минутного видеофильма тиражированного в ЛПУ Санкт-Петербурга (медсанчасти № 61, № 62), Ивановского научно-исследовательского института охраны материнства и детства МЗМП РФ, Новосибирск Академия постдипломного образования.

Основные методы диагностики ГХОБ внедрены в практику профилактических осмотров лиц вредных профессий на АО «Ленполиграфмаш» медсанчастью № 62, 61.

Диагностика и лечение ГХОБ осуществляется в госпитальной терапевтической клиники им. акад. М. В. Черно-руцкого Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. Павлова, институте детских инфекций, медико-генетическом центре Ивановского научно-исследовательского института материнства и детства МЗМП РФ.

объем и структура диссертации

Диссертация состоит из пяти глав, выводов, рекомендаций, списка литературы.

Диагностические аспекты респираторного оксалоза изложены в двух самостоятельных разделах собственного исследования амбулаторного и стационарного массива. Ввиду приоритетного характера исследования — диагностики формы об-структивной патологии легких как болезни «накопления» — с выделением донозологической диагностики респираторного

оксалоза в периоде «накопления», особое внимание этому вопросу уделено во всех главах диссертации с использованием литературы и с собственными выводами. Учитывая характер патологии — респираторного оксалоза, как болезни накопления с длительным доклиническим периодом, больший объем материала сосредоточен в амбулаторных исследованиях.

Работа изложена на 235 страницах машинописного текста, включает 45 таблиц, 10 рисунков, 6 диаграмм.

Список литературы состоит из 290 наименований, из которых 200 отечественных и 96 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами обобщены результаты изучения анатомо-функциональных особенностей выделенной обструктивной формы БОД — ГХОБ у 84 амбулаторных и 42 стационарных больных. В качестве группы сравнения исследованы 729 амбулаторных больных с хроническими обструктивными болезнями легких без признаков оксалоза. Контрольные группы практически здоровых лиц составили: при HLA типировании — 400 практически здоровых доноров; при определении оксипролина - 100 практически здоровых доноров; при установлении нормативов суточной экскреции оксалатов — 86 больных ХНЗЛ без признаков оксалоза. Группа сравнения при стационарных исследованиях состояла из 40 больных ХОБЛ без признаков оксалоза, и 26 больных с фенотипическим вариантом ГХОБ-РО (без показателя наследственности). Составлены генеалогические карты 37 семей.

Используя сформированный комплекс диагностических признаков респираторного оксалоза, проведен осмотр и иммунологическое скринирование 398 практически здоровых рабочих Бокситогорского глиноземного комбината с профвредно-стью — пыль с содержанием шестивалентного хрома и вибрация, 96 часто длительно болеющих рабочих завода Вибратор и у 100 детей, госпитализированных в клинику научно-исследовательского института детских инфекций с острыми респи-

раторными инфекциями, осложненных бронхо- или ларинго-спазмом.

В изучении различных аспектов респираторного оксалоза участвовали 12 научно-исследовательских учреждений.

Иммунологические методы исследований проводились в основном микрометодами по общепринятым методическим рекомендациям. Определение теста инверсии миграции в присутствии ингибирующих доз ФГА — в модификации, предложенной Фрейдлин И. С., Тотолян А. А., 1986 (зав. лабораторией JI. А. Алешина). Исследование функциональной активности мононуклеаров и нейтрофилов (тест ФГА) проведено в иммунологической лаборатории ИЭМ совместно с JI. С. Ко-сицкой. Определение титра антител к туберкулезному антигену в реакции РСК, РИГА, ИФА, РГЛ проведено в иммунологической лаборатории Института Фтизио-пульмонологии, совместно с Б. Е. Кнорринг. Изменчивость экспрессии гена TEGa эозинофильного цитокина методом олигонуклеотидных праймеров исследовалось в лаборатории Института Цитологии в лаборатории стабильности хромосом и клеточной инженерии (зав. лабораторией Н. И. Томилин). Количественное определение оксалата в суточной моче проведено в ЦКДЛ Государственной Санкт-Петербургской Педиатрической Академии ферментным методом с реактивами Sigma Diagnostik совместно с Е. JI. Матвеевой и в лаборатории контроля и качества СПбГМУ им. Павлова совместно с Бондаренко И. Б., а также по методу Сивориновского Г. А., в ЦКДЛ СПбГМУ им. Павлова. Определение активности печеночных трансами-наз, щелочной фосфатазы осуществлялось с помощью реактивов «Olvex» и комплексное функциональное обследование почек проведено в лаборатории ПНИЛ СПбГМУ им. Павлова (совместно с Л. И. Шишкиной). Изучение химического состава конкрементов, извлеченных из желчного пузыря у больных респираторным оксалозом, осложненных ЖКБ, проведено методом эмиссионной спектроскопии в инфракрасном свете на аппарате Ур20 (Германия) в Санкт-Петербургском Государственном Университете (Зав. лабораторией спектроскопии Л. А. Тимохина).

Эмиссионная электронная микроскопия альвеолярных макрофагов из бронхо-альвеолярного лаважа осуществлена совместно с лабораторией электронной микроскопии ГНЦ Пульмонологии МЗМПРФ (зав. лабораторией Лисоч-кин Б. Г).

Определение оксипролина в моче по методу Крель А. А., Фурцевой М. А., (1968) проведено совместно с лабораторией городского генетического центра (зав. Романенко П. А).

Изучение функции почек радионуклидным методом с помощью J131 гшшурана проведено совместно с кафедрой рентгенологии СПбГМУ им. Павлова (зав. Тюрин Е. И).

Функция внешнего дыхания, газовый состав крови, кислотно-щелочное состояние и реактивность бронхов определялись в межклинической лаборатории фукции внешнего дыхания СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова по общепринятой методике с компьютерным расчетом проходимости бронхов на аппаратах Pneumoscreen II (фирмы Jäger — Германия). Реактивность бронхов определялась по реакции на возрастающие концентрации ацетилхолина от 100 до 10 ООО мкг методом общей плетизмографии по динамике бронхиальной проходимости (зав. лабораторией Синицина Т. М).

Содержание кальция определяли в сыворотке крови, конденсате выдыхаемого воздуха методом атомно-абсорбци-онной спектрофотометрии на аппарате ААС—508 («Hitachi» Япония) и (ААС—1 Германия). Результаты составлялись с группой сравнения по описанной ранее методике (Емельянов А. В., 1994).

Определение прекалликреина и ингибитора калликреина в плазме и конденсате влаги выдыхаемого воздуха по методу Веремеенко К. М., Волконская Л. И., Кизим А. К., 1975 исследовали совместно с биохимической лабораторией ГНЦ Пульмонологии МЗ МП РФ (зав. лабораторией Гончарова В. А).

Выполнено (совместно ИЭМ — ст. н. сотр. Ворониной О. В.) банкирование крови с выделением ДНК в трех поколениях больных ГХОБ-РО.

Математический анализ данных исследования проведен статистическим методом с использованием критерия Стьюден-

та, ковариационной статистики, а также методом статусмет-рии по специальным программам ЭВМ (Разоренов Г. И., Поддубский Г. А., 1985) совместно с научно-исследовательским институтом растеневодства им. Н. И. Вавилова (зав. лабораторией Разоренов Г. И.).

полученные результаты и их обсуждение

Был сформирован комплекс диагностических критериев оксалатной ферментопатии при обструктивной патологии легких — гипероксалурическом хроническом обструктивном бронхите.

Ассоциация диагностических признаков гипероксалуриче-ского варианта хронического обструктивного бронхита на амбулаторном массиве 729 больных ХНЗЛ встречалась в б% случаев, и была клинически обозначена как гипероксалури-ческий хронический обструктивный бронхит (ГХОБ). В диагностический комплекс входили коррелирующие между собой показатели.

Внешние признаки — молочно-белый цвет лица, субатрофия видимых слизистых, локально-гнездная пигментация «веснушки» на верхней трети кожи спины, деформация шейного отдела позвоночника.

Клинические проявления — дискинезия бронхиального и билиарного тракта, мочевыводящих путей.

Лабораторные тесты — оксалурия, избирательная инверсия целенаправленной миграции мононуклеаров в присутствии ФГА; изменение соотношения печеночных трансаминаз.

Наследственного анамнеза — наличие прямых кровных рыжеволосых родственников по восходящей материнской линии.

На первом этапе работы с помощью диагностического комплекса признаков изучалась встречаемость ассоциации, характеризующей фенотип ГХОБ среди 1150 человек. Из них — среди 498 практически здоровых рабочих с профвред-ностью (вибрация и запыление шестивалентным хромом). В числе исследованных было 100 детей (от 1 года до 12 лет) с клиническим синдромом бронхиальной обструкции на фоне

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ МАРКЕРОВ РЕСПИРАТОРНОГО ОКСАЛОЗА НА ДОНОЗОЛОГИЧЕСКОМ И НОЗОЛОГИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ

%

(n = 1150 человек, %%)

100

80__

2%

6%

9%

12%

100%

Здоров. Здоров,

женщины II3JI мужщюш Атопический ГХОБ-РО

профвредн. дети профвредн. дерматит Хром (б) вибрация

202 100 398 450

Диаграмма 1

ОРВИ. Результаты скрининга представлены на диаграмме 1. Как показано, у детей на доклиническом этапе хронического заболевания легких частота комплекса ГХОБ составила 6%, что согласуется с литературой (Игнатова М. С. и др., 1994). Среди женщин этот процент был 5,9%.

Наибольшая встречаемость иммунологического маркера выявлена при атопическом дерматите, сочетающимся с бронхиальной обструкцией— 12% и у взрослых мужчин с проф-вредностью — 9%.

Клинической особенностью ГХОБ является длительный донозологический период, прослеженный частично по анамнезу, а также в периоде личного амбулаторного наблюдения в рамках диспансеризации.

Для ГХОБ характерно наличие продолжительного донозо-логического периода, который составлял 10-20 лет и манифестировал субклинической симптоматикой дискинезии бронхиального дерева, билиарного и мочевыделительного тракта.

Клиническая симптоматика ГХОБ-РО характеризуется этапностью внелегочных проявлений, показанной на диаграмме 2. Так, на первом этапе отмечается молочно-белая окраска кожи, веснушки, оксалурия, дискинезия желчных путей, шейный остеохондроз. На втором этапе — одышка и нерезультативный кашель манифестируют дебют ГХОБ, приходящийся часто на климактерический период.

Развернутая клиника регистрируется у женщин по отношению к мужчинам в пропорции 10:1. Характерной особенностью ГХОБ является зависимость клинического полиморфизма от пола. У мужчин дебют РО характеризуется кислым оксалозным диатезом с субклиническими проявлениями обструкции бронхов. У женщин дебют РО начинается с бронхо-обструктивного синдрома.

Особенностью ГХОБ-РО является благоприятное клиническое течение всех дискинетических синдромов — бронхо-обструктивного, билиарного, а также дискинезии мочевыдели-тельных путей.

Внелегочные проявления осложнений в виде мочекаменной и желчекаменной болезни у женщин встречаются в 6% , у мужчин в 25% случаев оксалозного варианта ХОБ.

ДИНАМИКА СИМПТОМОВ ОКСАЛАТНОЙ АСТМЫ У 69 ЖЕНЩИН ПРИ 10 ЛЕТНЕМ НАБЛЮДЕНИИ

симптомы

годы жизни

15

20

эо

40

ВО

80

70

МОЧЕИСПУСКАНИЕ ПРИ КАШЛЕ

ОДЫШКА

ШЕЙНЫЙ ОСТЕОХОНДРОЗ

ДИСКИНЕЗИИ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ

оксалурия

матовый цвет кожи лица

веснушки на коже спины

субатрофия слизистых

сухой кашель с обструкцией

бронхов

Диаграмма 2

Анализ иммунограмм, проведенный на альтернативных, по наследственному анамнезу, группах больных ГХОБ-РО женщин установил избирательную замену тормозящего влияния ФГА на целенаправленную миграцию мононуклеаров периферической крови только у женщин с положительным наследственным маркером. Характерным было некоторое снижение фагоцитоза, Е-РОЛ и умеренное повышение ИгА.

Результаты повторного определения иммунологического теста с ФГА, проведенного у той же группы женщин с положительным наследственным анамнезом (р+) в состоянии ремиссии через пять лет, приведены на диаграмме 3. Они могут быть интерпретированы в пользу предположения о существовании причинной связи положительного наследственного анамнеза (р+) и установленной у этих больных особенности функциональных свойств мононуклеаров.

Для уточнения высказанного предположения изучались секреторная способность клеток дистальных отделов нефрона на альтернативных по наследственности группах больных ГХОБ-РО женщин.

Критерием оценки функции почечных клеток была избрана скорость накопления и выведения (секреция) радионуклид-ной метки I гиппурана. Достоверное увеличение скоростей накопления радионуклида I131 гиппурана — 7,9 минут против 11,8 и выведения — 50,1% против 44,1% показано у женщин с положительным наследственным анамнезом (таблица 1).

Таблица 1

ХАРАКТЕРИСТИКА СЕКРЕЦИИ ИОД I131 ГИППУРАНА У БОЛЬНЫХ ГХОБ-РО ЖЕНЩИН ПО ДАННЫМ РЕНОГРАФИИ

л н о о Т 1/2 макс (минут) % Выведения с 4-6 минут

я о п н п Левая Правая

о « о ч и £ х ш 1 Х1 Ш1 X ш 1

р+ 20 7,9 ±0,61 8,65 ±0.61 50,1 ±0.98

р— 21 11,8 ±0,62 4,59 9,69 ±0.64 2,44 44,1 ±0.11 5

ВОСПРОИЗВОДИМОСТЬ ИНГИБИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ФГА НА ЛОКОМОТОРНУЮ ФУНКЦИЮ ПОЛИ- И МОНОНУКЛЕАРОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ЗДОРОВЫХ И БОЛЬНЫХ ГХОБ-РО ЖЕНЩИН С ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ НАСЛЕДСТВЕННЫМ АНАМНЕЗОМ

40 50 20 Ю О -10 -20 -30 -40

ИНДЕКС (%)

-МИГРАЦИЯ НЕИТРОШОВ ИСХОДНАЯ -МИГРАЦИЯ НЕНТРОФИЛОВ ЧЕРЕЗ 5 ЛЕТ

-МИГРАЦИЯ МОНОНУКЛЕАРОВ ИСХОДНАЯ -МИГРАЦИЯ МОНОНУКЛЕАРОВ ЧЕРЕЗ 5ЛЕТ Диаграмма 3

Клиника обструктивного бронхолегочного процесса у больных женщин, носительниц положительного наследственного анамнеза (р+) и теста ФГА, характеризовалась благоприятным течением ГХОБ-РО.

Изучение генетических особенностей ГХОБ-РО методом популяционной генетики с клинической оценкой каждого показателя выявило некоторые особенности, представленные в таблице 2.

Таблица 2 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГХОБ-РО

Показатель Степень родства

I п ш

Количество диагностических признаков ГХОБ-РО на 1 человека 7 5 4

Коэффициент корреляции* степени оксалурии 0,399 0,11 0,007

Антигены НЬА I класса гаплотипы В13_21, ®13-27' % 36 6 3,3

Примечание: * Коэффициент корреляции рассчитан по Слюсареву Л. Н., 1975; Ленцу В., 1984.

Накопление диагностических признаков фенотипа ГХОБ-РО, интенсивность оксалурии и встречаемость гаплотипов 13-21' ® 13-27^ указывают на существование причинной связи между анатомо-функциональными признаками фенотипа ГХОБ-РО и наследственным предрасположением к этому заболеванию.

Результаты изучения генетического анамнеза больных ГХОБ-РО медико-генетическим методом представили дополнительные данные о возможном способе передачи оксалатной ферментопатии. Были показаны особенности аутосомно-доми-нантного наследования ГХОБ-РО в каждом из трех изученных поколений в 37 семьях: поражение 50% сибсов, явление антиципации (снижение возраста дебюта ГХОБ-РО от 1-го к III поколению в семье), отсутствие передачи ГХОБ-РО от здоровых родителей и от больных отцов

сыновьям; встречаемость ГХОБ-РО среди 10 пар сибсов у одного из сибсов в 9 парах (свыше 50%).

Т. о. подтвержается генетическая природа наблюдаемой картины болезни — легочных и внелегочных проявлений респираторного оксалоза как врожденной наследуемой окса-латной ферментопатии, характеризующей обструктивную патологию легких.

Среди этапных проявлений ГХОБ-РО особое место занимает бронхиальная обструкция, которой обозначается дебют болезни. Бронхообструктивные проявления характеризуются умеренной гиперреактивностью бронхов в ацетилхолиновом тесте, гипоксией (снижение ра02 до 80% и рост рС02 до 42,8%). Особенностью установленного состояния гипоксии является ее компенсированный характер, который достигается за счет стойкого сохранения в ремиссии и при обострении в течение ряда лет наблюдения компенсированного метаболического ацидоза, при котором кривая диссоциации оксиге-моглобина сдвинута вправо с результирующим улучшением оксигенации тканей. Кроме того, как фактор компенсации гипоксии, у больных ГХОБ-РО отмечено высокое содержание гемоглобина (средний показатель 152,4 ед.).

Исследования природы хронического воспаления бронхов проведено при фибробронхоскопических исследованиях, цитологии мокроты и смывов, электронной микроскопии бронхо-альвеолярного лаважа. Установлено наличие диффузного эндобронхита с умеренным цитозом, тенденцией к моноцито-пении, нечеткой эозинофилией (до 9% в мокроте). При эмиссионной электронной микроскопии содержимого бронхо-альвеолярного лаважа установлена патогенетическая роль игольчатых кристаллов оксалата, расположенных внутрикле-точно в цитозоле альвеолярных макрофагов, в окружении значительного количества разрушенных макрофагов. Полученные результаты согласуются с литературными сообщениями о присутствии в подслизистом слое бронхиального дерева кристаллов оксалатов у больных БА с оксалемией (Волков В. Т., 1992; 1994), а также клиренсом оксалата легкими (Хит Д., Маркс Д. 1985). Микробный пейзаж бронхиальной системы характеризовался отсутствием значимых титров

пневмотропной флоры, одновременно отсутствовало нарастание титра соответствующих антител.

Изучение состояния аллергии при ГХОБ-РО включало определение у 25 больных РО с положительным наследственным анамнезом в фазе обострения болезни частоты выявления transforming growth factor-alfa (TGFa), который синтезируется эозинофилами. Присутствие эозинофильного цитокина TGFa обеспечивает сосудисто-инфильтративный характер аллергического воспаления (Calafat J. et al., 1996; Brach M. А. et al., 1994). Результаты тестирования с помощью полиме-разной цепной реакции не подтвердили эозинофильный механизм воспаления у больных ГХОБ-РО. Это может указывать на преимущественную ответственность за развитие хронического воспаления бронхов кристаллов оксалатов, расположенных внутри альвеолярных макрофагов, у наших больных.

Изучение проявления РО со стороны почек

Детально изучались проявления РО у больных ГХОБ со стороны почек путем комплексного функционального обследования почек. Показана интактность азотвыделительной функции почек с некоторым исходным ограничением клиренсов эндогенного креатинина и мочевины.

Количественное определение суточной оксалурии ферментным методом (реактивы Sigma Diagnostik) выявило превышение половой и возрастной нормы в полтора-два раза. Наиболее высокие показатели оксалурии (среднее значение 0,603 ±0,02 мМоль/24 часа) отмечались у женщин в ремиссии. В фазе обострения оксалурия снижалась как у мужчин (средние показатели 0,396±0,04 мМоль/24 часа), так и у женщин (средние показатели 0,411 ±0,05 мМоль/24 часа) (Диагр. 4).

146%

135%

I !

у

/ /

190%

ДИНАМИКИ СУТОЧНОЙ ОКСАЛУРИИ У БОЛЬНЫХ ГХОБ-РО В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФАЗЫ ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ

%

1000 __

190__

180__

170 160 150 140 130 120 110

женщины

Условные обозначения: 1-Н-Н1 — обострение \// \ — ремиссия

мужчины Примечание: % от нормы

Диаграмма 4

Изучение проявлений РО со стороны билиарного тракта

Одним из внелегочных проявлений за 15—20 лет до дебюта респираторного оксалоза в 100% случаев (таблица 3) выступает дискинезия желчных путей по гиперкинетическому типу. В 15% случаев РО осложняется желчекаменной болезнью. Углубленное изучение билиарных проявлений выполнено у 22 больных обоего пола рандомизированных по носи-тельству антигенов НЬА В13_21, инверсии теста ФГА, наличию рыжеволосых родственников.

Контрольная группа представлена 20 больными ХБ без признаков оксалоза. У больных РО имелись выраженные проявления дискинезии желчных путей и клиника билиарной обструкции при умеренно повышенных показателях сыво-рочного билирубина и щелочной фосфатазы. У них установлено повышение соотношения ферментной активности АСТ/АЛТ более 1, что указывает на некротический тип повреждения гепатоцитов (Титов В. Н., 1996). Кроме того установлено состояние внутрипеченочного холестаза (ГГТП/АСТ выше 1) (Титов В. Н., 1996). Указанные изменения отсутствовали в группе контроля.

Концептуальная схема некоторых превращений глицина при респираторном оксалозе может быть представлена с учетом литературных данных в виде 3 этапов оксалатогенеза. На I и III этапах в митохондриях гепатоцита совершаются превращения серина в глицин. Благодаря генетическому дефекту активности пиридоксальзависимых трансаминаз, участвующих в обратном процессе трансформации глицина в серии, в митохондриях накапливается избыток глицина и затем оксалата.

Эффект повреждения гепатоцита, возможно, обусловлен активным формальдегидом, образующимся при трансформации серина в глицин на промежуточной стадии из тетрагидро-фолата. На II этапе оксалогенеза осуществляются иррита-тивное воздействие оксалата при его выделении из кровотока в билиарных, бронхиальных, мочевыделительных путях и в коже. Градиентом концентрации оксалата в системе кровоснабжения и особенностями строения кровеносной системы

органов можно отчасти объяснить этанность внелегочных проявлений РО на доклиническом периоде ГХОБ-РО.

На III этапе оксалатогенеза благодаря избирательному захвату глицина из кровотока гепатоцитами (Уайт А., Хенд-лер Э., Смит А., 1981) в печени повторяется накопление оксалата (II этап). Последнее может объяснить ранние гепатобилиарные отклонения регистрируемые как дискинезия желчных путей за 15—20 лет до дебюта РО (диаграмма 1), а также 100% встречаемость дискинезии желчных путей у больных РО женщин (таблица 3).

таблица 3

РАСПРОСТРАНЕНИЕ МАРКЕРОВ РО СРЕДИ ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ ГХОБ-РО

Признак-маркер Частота в %

ХНЗЛ п=729 ГХОБ 11=80

Веснушки 0,4 100

Шейный остеохондроз 14 //

Дискинезия желчного пузыря 20 //

Оксалурия 13,8 //

Рыжеволосые рдственники 0,4 н

ДОФВ, до +20% от исх. 31 70

Компенсированный ацидоз 4 100

Индекс ФГА 3 н

Отсутствие этого маркера у мужчин может объясняться высоким гормональным контролем активности пиридоксальза-висимых трансаминаз, задействованных в концептуальной схеме оксалатогенезе I и II этапа со стороны тестостерона (Gerhard М., 1992).

Установленные нами однонаправленные изменения функциональных свойств клеток иммуной системы (инверсия миграции мононуклеаров), проксимальных отделов нефрона (ускорение выведения J131 гшшурина) представляются обусловленными возможным генетическим блоком глиоксилатре-дуктазы, присутствующей в клеточных мембранах гепатоци-та, реноцита, эритроцита (Toussaint С., De Pauw N., 1995) и, воможно, макрофага.

схема лечения гхоб-ро

Схема лечения ГХОБ-РО включает, исходя из факта нарушения пиридоксальзависимого синтезе оксалата, 40 дневный курс пиридоксальфосфата в дозах 100 мг в сутки и препаратов магния (magnesia usta) в дозе 200 мг в сутки. При этом исключается витамин С в качестве препарата и продуктов питания. Результаты 40 дневного курса лечения выразились в прекращении сухого кашля, восстановлении нормального у 98% больных дыхания. Ремиссия у 80% случаев достигала 6 месяцев и у 20% — до 1,5 лет.

результаты математической обработки полученных данных

Результаты настоящей работы проанализированы математическим методом статусметрии, в которой использована новая информационная техника (Разоренов Г. И., Поддуб-ский Г. А., 1985) — система комплексной оценки моделей альтернативных классификаций функциональных состояний типа: ГХОБ-РО с признаком наследования (р+) и фенотипи-ческий вариант с отрицательным показателем наследственности (р—) или ремиссия-обострение.

Была использована как новая информационная техника, так и критерии Стьюдента и ковариационно-корреляционный анализ показателей диагностической ассоциации между собой. Полученные на этом этапе результаты — однозначность уровня достоверности корреляций (р=0,01 до 0,0001) указывала на однородность выборки и точность методологической оценки альтернативных состояний (ремиссия-обострение) или ГХОБ-РО (р+) и фенотипический вариант его (р—)).

Статусметрйческий анализ результатов моделей альтернативных состояний включал автоматизированный компьютерный процесс дикриминантного анализа с методами распознавания образов с экспертом-«учителем». Функция эксперта-мучителя» состоит в точном клиническом определении анализируемого состояния. Сформированные таким образом статусметрические экспертные системы позволяют из сколь угодно большого количества выделить значимые показатели

и ранжировать их значимость в анатомо-физиологических особенностях изучаемых альтернативных состояний ГХОБ-РО (р+) и фенотшгаческий вариант (р—).

На амбулаторном массиве больных ГХОБ-РО из 236 показателей были отобраны 26 информативных признака. Наиболее информативными были 12 показателей, отнесенных ранее по клинико-лабораторным данным к диагностическому комплексу признаков клинического фенотипа ГХОБ-РО. Остальные 14 показателей можно было считать неинформативными.

Четкие различия между альтернативными по наследственности группами (р+) и (р—) были выявлены при ранжировании иммунологических показателей по абсолютной величине коэффициентов информативности. Самым весомым оказался иммунологический маркер — избирательная инверсия миграции мононуклеаров в присутствии ингибирующей миграцию дозы ФГА. Его информативность в 2,5 раза превышала таковую каждого из 5 последующих признаков.

В группе больных с положительной наследственностью информативность признаков убывает в следующей последовательности: (—0,806) — индекс миграции мононуклеаров, (—0,278)—фагоцитоз нейтрофилов; (+0,268)—.^А; (+0,222) — возраст; (+0,216) — спонтанная миграция мононуклеаров; (+0,135)—количество Е лимфоцитов (ЕРОЛ).

Положительные знаки при коэффициентах информативности указывают, что с ростом соответствующих величин обобщенный показатель состояния пациента растет. Чем выше положительная сумма обобщенного показателя тем вероятнее, что больной относится к группе с положительным наследственным анамнезом и благоприятным течением заболевания. Величина «7» в группе с положительным анамнезом (р+) превышала таковую в альтернативной группе больных.

Таким образом результатом статусметрического математического анализа было построение функциональной модели клинического варианта ГХОБ-РО.

Ошибка клинического определения принадлежности пациента, проводимая с помощью комплекса диагностических признаков врачем-экспертом, составила 3,7% — (1 человек).

На госпитальном массиве больных ГХОБ-РО (р+) методом статусметрического анализа результатов обследования больных была определена наибольшая информативная значимость изменения бронхиального сопротивления на фоне ингаляции бронхолитика (A Raw) количества оксалата в моче и уровня сывороточного билирубина (г=0,630 р=0,001).

Выявлены корреляции между соотношением печеночных трансаминаз ACT/AJIT и оксалурией (г=0,730; р—0,001). В группе сравнения — фенотипический вариант ГХОБ-РО (р—), эти показатели были в 2-3 раза меньше, 0,312 и 0,230 соответственно. Показатели соотношения печеночных трансаминаз были введены в диагностическую ассоциацию РО.

Ранжирование восьми показателей из диагностической ассоциации ГХОБ-РО по нисходящей информативности у женщин с положительным наследственным анамнезом выстроило ряд: оксалурия XI =0,646; локально-гнездная пигментация Х2=0,448; инверсия индекса миграции мононуклеаров Х3=0,137; обратимый бронхоспазм AO®Bx Х4=0,103. При этом достоверно коррелировали: оксалурия и наследственность; оксалурия и инверсия индекса миграции мононуклеаров; оксалурия и локальногнездная пигментация; АСТ/ЛЛТ и ГГТП/АСТ и шейный остеохондроз; цвет кожи лица и мочекаменная болезнь (р=0,01 до 0,001).

У мужчин с диагнозом ГХОБ-РО (p-f), но без клиники дискинезии билиарного тракта, отсутствовала корреляция между оксалурией и инверсией индекса миграции мононуклеаров, а также между цветом кожи лица и оксалурией.

выводы

1. Респираторный оксалоз является семейным хроническим обструктивным заболеванием легких с выраженными внелегочными проявлениями со стороны билиарной, мочевы-делительной, костно-суставной систем, обусловленными накоплением и выделением продуктов дизметаболизма щавелевой кислоты.

2. Эпидемиологической особенностью респираторного ок-салоза является преимущественное распространение среди женщин (10:1).

3. Клиническими особенностями респираторного охсалоза являются: длительный (15—20-летний) донозологический период с дебютом в климактерическом возрасте; внелегочные проявления первичной ферментопатии со стороны ряда органов, объединенных функцией выделения оксалата из общего кровотока: слизистыми оболочками желче- и мочевыдели-тельного тракта, респираторного тракта, костно-суставной системы, кожей; доминирующим является бронхообструктив-ный синдром, с которого обозначается дебют респираторного оксалоза; клинический полиморфизм, обусловленный полом; благоприятное течение.

4. С учетом клинических особенностей респираторного оксалоза он может рассматриваться как вариант хронического обструктивного бронхита — гипероксалурический хронический обструктивный бронхит (ГХОБ-РО).

5. Иммунологической особенностью респираторного оксалоза является избирательная инверсия, ингибирующего миграцию мононуклеаров, действия поликлонального митогена — ФГА.

6. Генетические особенности респираторного оксалоза имеют черты мультифакториального дефекта — оксалатной ферментопатии. Мультифакториальность характеризуется распространенностью в здоровой популяции (2,4—4:10000), антиципацией — накоплением признака поврежденного гена внутри семьи, ограничением пенетрантности поврежденного гена уровнем эстрогенации (полом).

7. Диагностика респираторного оксалоза может осуществляться с помощью ассоциации информативных, воспроизводимых признаков.

8. Селективное скринирование на донозологическом этапе предоставляет реальные возможности для первичной профилактики респираторного оксалоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Частота встречаемости ГХОБ-РО 4,7—6% среди ХНЗЛ.

2. Основными признаками являются главные маркеры ГХОБ-РО: рыжеволосые кровные родственники по восходящей материнской линии, оксалурия, молочно-белая окраска кожи, локальногнездная пигментация верхней трети кожи спины, деформация шейного отдела позвоночника, соотношение Де Ритиса больше 1, инверсия угнетающего действия ФГА на миграцию мононуклеаров периферической крови.

3. Принципы первичной профилактики и лечения респираторного оксалоза включают:

заместительную терапию предполагаемого дефицита пири-доксальзависимого фермента трансоксиметилазы гепатоцита, путем использования перорально пиридоксальфосфата, парентерально — витамина В6;

использования препаратов, увеличивающих клиренс окса-лата — окиси магния, аминофиллина;

ограничения продуктов питания, богатых содержанием оксалата и предшественника эндогенного синтеза оксалата — аскорбиновой кислоты.

4. Курс лечения включает: 40 дневный прием жженой магнезии в дозе 200 мг в сутки, пиридоксальфосфата в суточной дозе 100 мг.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Заболеваемость с временной утратой трудоспособности среди работающих в черной металлургии//Медико-демогра-фические исследования. — Л., — 1982. — С. 161.

2. Системное нарушение солевого обмена как критерий скрининга наследственных форм ХНЗЛ у женщин.//Сб. трудов I Ленинградского Медицинского института. — Л., — 1989. — С. 25—27.

3. Роль анамнестического скрининга и изучения неспецифической резистентности при массовых осмотрах с целью выявления предастмы//Тер. арх. — 1990. — Т. 62. — № 22. — С. 122—125. (Соавт. Т. С. Разоренова).

4. Астматический бронхит как проявление вторичного иммунодефицита при наследственной ферментопатии у женщина/Тер. арх. — 1992. — Т. 64. — № 3, — С. 49—54. (Соавт. Т. С. Разоренова, А. А. Тотолян, Л. А. Алешина).

5. Диагностика и лечение наследственной гипероксалурии у женщин при хроническом бронхите с вторичной иммунной недостаточностью.//1-ый съезд иммунологов России. — Новосибирск. — 1992. (Соавт. Т. С. Разоренова, А. А. Тотолян, Л. А. Алешина).

6. О путях улучшения диспансеризации больных хроническими заболеваниями легких.//3 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — 1993. — СПб — N»898. (Соавт. А. А. Тотолян).

7. О клинико-генетических особенностях оксалозного бронхита//1 (III) Российский съезд медицинских генетиков. — М. — 1994. — С. 190—191. (Соавг. В. Г. Вахорлов-ский, М. А. Петрова, М. А. Бакай).

8. Респираторный оксалоз. — Кн.: Библиотека врача общей практики. Бронхиальная астма. — (ред. Г. Б. Федосеев). — С.-Петербург. — 1996. — С. 106—109.

9. Клинические исследования накопления маркеров респираторного оксалоза в семье.//6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — Новосибирск. — 1996. — С. 259.

10. О взаимоотношениях диуретического и бронхолити-ческого действия теофиллина у бальных с респираторным оксалозом.//Тер. арх. — 1996. — Т. 68. — С 100. (Соавт. И. Г. Каюков, Т. М. Синицина, Т. С. Разоренова).

11. Индикаторные печеночные трансаминазы у больных респираторным оксалозом.//7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — М. — 1997. с.

12. Respiratory Oxalosis as a spesial form of inherited lung pathology//Europ. Resp. J. Stockholm. 1996. p. 345 s. (Ass. M. Petrova, V. Gaitskhoki, G. Fedoseev).

13. Oxalosis invertion of the inhibitory test of mononuclears in the peripheral Blood a liver ensimes as the markers of inherited lung pathology in women//Europ. Resp. J Berlin. — 1997 — №200. (Ass. M. Petrova, V. Gaitskhoki, G. Fedoseev).

14. Клинические и иммуногенетические особенности больных с различными вариантами хронического бронхита.//Вопросы клинической профилактической медицины. — Саратов. — 1995. — С. 77—79. (Соавт. М А. Петрова, И. Г. Иль-яшевич).

Приносим искреннюю благодарность фирме «Берингер Ингельхайм» за предоставление реактивов, необходимых для выполнения исследования.