Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Обоснование включения антиоксидантов и мембранопротекторов к интенсивной терапии тяжелых форм НПГ-гестозов

а в -і зз

ь.-.- ■ 1 ■ *>

ДНІПРОПЕТРОВСЬКИЙ-МЕДИЧНИЙ шсппгг

На правах рукопису

КОНОПКІН Ігор Васильович

І5ГРУНТУВАННЯ ВКЛЮЧЕННЯ АНТИОКСИДАНТІВ І ММЗРЖШОТЕКТОРІВ ДО ІНТЕНСИВНОЇ ТЕРАПІЇ ВАЖКИХ ФОРМ НПТ-ГВСТОЗІВ

14.00.37 - Анестезіологія та реаніматологія

Автореферат дисертації на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук

Дніпропетровськ - 1992

йзйота виконана у Дніпропетровському медичному інституті

Наукові керівники - член-кораопондент АН України, заслужений діям наука України, доктор медичних наук, професор І.В.Усеико .

доктор медичних наук,

. професор К.В.Воронін

Офіційні опоненти - заслужений діяч наука України, доктор медичних наук, професор А., І.Треідинський

: заслужений діяч науки України,

доктор медичних наук, професор Г.О.Можасв

Провідна установа - Київський медичний інститут

Захист дисертації відбудеться <£/ на засіданні спеціалізованої ради по захисту кандидатських д. сертацій гіри Дніпропетровському медичному інституті /320044, м,Дніпропетровськ, вул.Дзершнського, 9а/

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці інституту.

Автореферат розіслано ^^

Вчений секретар спеціалізованої ради,

кандидат медичних наук, -

доцент В.М.Ткачейкі

- з -

лЗАГАЛЬНА ШАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

4 ' ■

Актуальність проблеми. Ваякі форми НПГ-гестозів - еклампсія -та енламптичнин яабряк головного мозку - залишаються одні ten з головних проблем -акушерської реаніматології Я займактіГ третє місце й структурі ‘материнської смертності /Г.М.Савельєва І спів-, автори, 1992/, а я деяких регіонах в провідними /BenodeVtl *t al., 1985; Pox, 1Й!5/. Основна причина цього - відоутяіоть адиішї '■ кснцепцИ патогенезу розвитку цього грізного ускладнення вагітності, що утруднює проведення адекватної цілеспрямованої тера- ' пії /А.Б.Гузман, 1990/.

Вплив набутих 1 вроджеюіх факторів ризику на організм ваґіт-ної призводить до порушення макро- 1 мікроииркуляції, і,.в кінцевому підсумку, до тканинної гіпоксії /JC.X.Xanlfl, 1992/.

- Оста’шз десятиліття характеризується підвищеним-Інтересом клініцистів до питань тканинної гіпоиоії, що вивчається на ос' ноні нових уявлень про роль і патогенетичну сутність вільнора-дшсальнях реакцій на рівні біологічних мембран, -зокрема, процесів пєрекисного окислення ліпідів /ЙОЛ/, фосфоліпазного гідролізу /ФГ/ та функціонування антиоксидатної системи /І.М.Іванов, 1990/. .

Посилення ГОЛ при ІПТГ-гастозах легкого 1 середнього ступеня тяткості вперше відзначено у працях Б.П.Казначэева 1 співавт. /1979/, Є.В.Костюдаза /1984/, А.А.ГаніноІ /1905/ й пддтвердяе-но дослідженнями І.Б.Куй /1988/, P.І.Жаліі'лї /1939/. »

7 сіа"язку з цим перспективним напрямком g дослідження процесів вілонорадикального окиолення при наиких формах НПГ-гестсзІв, на підставі яких моклим розробка патогенетично обгрунтованої . медикаментозної корекції.'

Мата роботи. Дослідженій ліпідних порушень 1 патогенетично обгрунтоване включення антиоксидантів /АО/ і мзмбранонротекто-рів до інтенсивної терапії важких форм ШТГ-гестозІв,

ЗаЕдакня дослідження.

1. Нявчати особливості ПОЛ, рівень продуктів ФГ, стану АО

захисту орган ів-лу п післяпологовому періоді неускладненях пологів і при важких {юрмах ШІГ-гестоз ів. ..

2. Визначити діагностичну і прогностичну цінність показників ліпідних порушень у названого контингенту.

3. Обгрунтувати і виявити о^ьтивність включення АО і мом-

..брашпротеЬторів до інтенсивної терапії еклампсії та екламптичного набряку головного мозку. •. • ;. ■

г Наукова новизна.У роботі вперше досліджені в динаміці показники продуктів ФГ і кінетика ініційованої хемілюмінесценції /От/ еритроцитів у породілей з важкими формами НПГ-гестозів. Вперте зіставлйні показній® ІІОЛ, ФГ( АО замету,. Ю еритроци- , тівпрії Даній патологі ї й1 доведена, роль процесів в {ліворадикального окислення в патогенезі розвитку еклампсії та екламптичного, набряку головного. Мозку. На основі одержаних, даних вперше запропонована маубрапаііротекториа терапія названого контингенту хво-. рчх.,• ' ; . ’ ' •' . '

■ Практичне значення роботи.'Показано істотне значення наком-' попсованого посилення ІІОЛ» ФГ та. зміни активності АО системи в патогенезі важких.форм НПГ-гестозів. , ,

Розроблено .комплекс метолів визначення функціонального стану клітинних, мембран еритроцитів і системи АО захисту при неусклад-ненкх пологах і у хворих і з.важкими формада.НПГ-гестозів. .Патогенетично'обгрунтовано включеная АО 1 мембранопротекторів до інтенсивної терапії'еклампсії та'екламптичної коми., '

. / .Положення. йо висуваються на захист: . ..

1. Неускладнані пологи супроводжуються активацією процесів ІІОЛ■ 1 Я’ з, адекватною реакцією, з боку АО системи, що. поєднано ■ді' структурно-функціональними перетвореннями на рівні клітинних .мембран еритроцитів. ■. .

: ' 2. Неспроможність АО захисту при важких формах НПГ-гестозів призводить -до надмірної. актисаці і ГОЛ і ФГ, що супроводжується .деструктивними змінами в клітинних мембранах. . . .

. 3. Включенм до інтенсивно! терапії АО/аскорбінової та глу-

• камінової І кислот, вітаміну Е/, антагоністів Са /фіноптин, ізоп-■ тин/ у поєднанні, з обзіданом і ююфеліном, мембранопротекторів

/есенціале, ліпостаОіл/ прозводить до зниження активності віль-НорадИкйльних реакцій, відновлює АО захист клітин, стабілізує .іклітинні мембрани....

• Апробація роботи. Основні результати дисертаційної роботи доповідалися'й обговорювалися на засіданні Дніпропетровського обласного товариства анестезіологів-реаніматорів /1939-1992 рр./, підсумкових наукових конференціях і конференціях молодих учених Дніпропетровського медичного інституту /1987-1991 рр./, на

зовнішні зміни щомиті компенсувалися й урівноважувалися”,

Провідною патогенетичною ланкою важких форм ІШГ-гесгозів fc , генералізований артеріолоспазм /А.П.Зільбер1 і співавт., 1992; Basterllag, 1989/, причпнно-наслідковии фактором котрого е НОШ і ФГ. ' . ' .

За нашими даними, у першу добу після еклампсії відзнаеться високий рівень ВРО. Кількість АГ в досліджуваній групі першої доби післяпологового періоду була підвищеною в, уоіх об'єктів , дослідження: у плазмі на 17,89 %, в гемолізаті —на 461,27 %, на мембраЕгах еритроцитів - на-219,83 % у порівнянні з цим же періодоц неускладнених пологів /Р^_2 ^-0,05; ^ 0,001;

Р^_2 ^ 0,001/ відповідно. Концентрація ВДА в основній групі при надходженні була в еритроцитах на 15,76 % більшою /Р]_о ^

0,05/, а в -плазмі - на 35,67 % /Р-^2 0,05/ у порівнянні з

цим же періодом у другій контрольній групі. Виявлений сильний кореляційний зв’язок між рівнем АГ і.ВДА0р і АГгм і ІШер ^підтверджує думку Ю.В.Владимирова, А.Б.Арчакова /1972/ про ием-бранозалежність реакцій ВРО в умовах патології. . •

Вивчення рівня ВяК як продуктів ФГ дало змогу еиявити їхнє закономірне збільшення паралельно продуктам ПОЛ при-важних формах ШІГ-гесгозів, Одержана сильна позитивна кореляція між плазми і; АГПЛ; АГ0р; АГрм; ШКар5 ВІКШ, міх ВІК еритроцитів І; АГ^; АГер; АГШ; НК^, між ШК-гемолІзаду і АГер;АГгм; . АГ^. Це узгодяувться з даними М.В.Білєнко /1989/ про. пов"яза-ність процесів ПОЛ і ФГ в умовах ішемії та реперфузії. Необхідно відзначити, що зростання ШК найбільш виражене в мембранах еритроцитів /у 2,63 pasa//Pj_2 '< 0,001/, дещо менше у плазмі /у 2,4 раза/Л?^<- 0,001/ і в 1,65 раза /Pj_2< 0,05/ - в ге-, молізаті у порівнянні з першою добою неускладнених пологів. Вірогідне збільшення продуктів ФГ у мембранах еритроцитів при ок-лампсії доводить, що^джерелом утворення ШК в процеси клітинного ліполізу і фосфоліполізу. В умовах перфузії» що зберігається, або в реперфузійному періоді жирні кислоти потрапляють до кровообігу і дають.цитотоксичний і вазоконстрикторний ефекти /Л.І. Ольбінська, П.Ф.Іитвицький, 1986; М.В.Білєнко, 1989;. L.HtPpie, 1979; Van. 4ег Vuase at al. ,1982/. Порушення мікроциркуляції та проникності клітинних мембран /на тлі сивдроиу пероксвдаці ї/ замикають порочна коло; набряки - гіповолемія - гіпортензія.Нз-ми відзначена залежність між показниками АГвр, АГгм, I5EKQpAі рівнем артеріального тиску. Нормалізація останнього до субнор-

..іадьних цифр /130 - 140 / 50 - 100 ш рт.ст. /паралельно поєднана з рівнем перелічених вща показників ІЮЛ і ФГ на 7-12 добу перебування., у ВріТ хворих перші досліджуваної підгрупи.

При визначенні активності АО відповіді нами відзначено віро-1 ГІДНО ’зниження /Р < 0,05/ рІВНЯ ГлП еритроцитів у хворих із тяжкими формами ВДІГ-гестозів в кілька перших.дій у порівнянні з цим же’ періодом п.рв неускладнених пологах. Зниження ферментативної активності І'лП еритроцитів у хворих, в дерті кілька діб перебування у.ВРГГ на 60,4 % гіо відношентр до цього^ ж періоду у породілей пояснюється,її участю в реакціях відновлення ^03, ГБ'.ЩЩ /УогквЬрр, 1985/ і ГП ВЖ, ГП стероїдів, ГП холестерину /б.іїоШ еЬ а1;> 1984/ і ГЦ б і смембрац / Ь.І.ІЛіга et аі.,

1989/..Це підтверджується наявністю сильного зворотного зв'язку між активністю еритроцитарної глутатіонпероксвдази і: АГ0р; ВЖК^ї ПГЕ; МПАщ]. і середньої зворотної кореляції з: АГ^;

ВЩер; ВІК^; ,ВДА0р у перші кілька діб у хворих із важкими формами ШГ-геотозгв, . ’ і . .

На думку М.В.Білєнко /1989/, в період ішемії та реііерфузії зниження-кількості ДГ без зростання продуктіз ПОЛ є ,вірогідним фактором, що.підтверджує дані про його захисну вротиішемічну , дів, Зниження’ БИ носія іщ тлі активності ВРО свідчить при Губину пошкодження окисл»вально-відновлювальних процесів. Нами отримано вірогідна зниження, /Р1-2 < 0,05/ вмісту ВГ па 19,4 % в досліджуваній групі по відношенню до другої контрольної груші в перші кілька діб післяпологового періоду. Глибокий окислю-' вально- відновлювальний дисбаланс підтверджується наявністю пильного негативного кореляційного звпязку між відновленим глу-тат іоном і: АГы;.АГер; АГгм; 8®^; ВДК ; ЩК^; Ш; Швр‘, ОДЦдд. і сильною позитивное кореляцією з.ГлП у хворих із важками формами ШІГ-гастоз ів у перші кілька діб післяпологового па-ріоду. - .

При Ш еритроцитів у хворих основної групи першої доби ПІСЛЯ розродження відзначено.вірогідне /Р>0,05/ снижения показника активності АО ферментів -є у 9,34 раза у порівнянні з ідецг ■ тичцим.періоду у післяпологовому, періоді неускладнених пологів»'-Зменшення величини в .’основному залежить від при^нічецня активу

ноаті каталази і СОД. Таким чином, одержані дані даіоть змогу зробили висновок, до В ранньо^ післяпологовому порізі у хворих ; 1э' важкими .формами ІПІГг-гестозів спостерігається різке .гальмуван-^1 ня Ай, ферментативної; активності на рівні еритроцитів. Аналогіч-

но знижується активність мембранозв"язаних АО, враховуючи зміну кута. Л з відповідним збільшенням на 35,2 % /Р 0,05/ по відношоннюдо перших кількох дій неускладнених пологів. Зро.с- . тания інтегруючого показника взаємодії між шмбранозв”язанимй АО 1 реакціями ВРОЯ на 23,97 % /Р ^ 0,05/ характеризує нгад-мірну активацію процесів ліпопероксидації на тлі значного знижання АО потенціалу в ранньому післяпологовому періоді у хпо-рих із важкими формами ІШГ-геотозів. Ца призводить до порушення структурно-функціональної цілісності еритроцитів, ІДО підтверджу €ТЬСЯ зростанням їх перекисного гемолізу на 33,71 % /Р

0,05/ го відношенню до групи з [щускладіївниин пологагля.

Інтенсивна терапія, що проводяться за загальноприйнятою методикою із включанням аскорбінової кислоти й вітаміну Е, не 1 . дала бажаної корекції показників у хворих першої підгрупи /ряс. З/. Протягом всього періоду перебування у ВРІТ Ьоказники ПОЛ і ФГ залишались значно підвиїценрли і на момент переведення хворих .до відділення реабілітації, коли малася стабілізація вітальних функцій організму/9-12. доба/, показники ліпопероксидації не відповідали таким на п"яту добу після неускладнених пологів.

Відзначена особливість змін показників АГ„_ і ВкК та нгіг-. ер,гм ер -

малізації АД, але мала кількість спостережень не дає змоги робити висновки про закономірності спостереження. ,

У процеоі інтенсивної терапії хворих^першої підгрупи відзначалася позитивна динаміка в показниках фермантатявнзго та мем- " <5рашзв"язаноГо АО захисту, і до моменту переведення з реанімації вони булл,зниженими по відношенню до другого контролю на п"яту добу. . - . •

Нормалізація показників ГОЛ, ,ФГ та АО захисту відзначалася у хворих із важкими формами НПГ-геотозІв другої підгрупи, яким до комплексу інтенсивної терапії були включені есенціальні ФЛ та тнедурні інгібітори ФГ у поєднанні з АО. Вже до п"ятог доби терапії, що проводилася у другій, підгрупі хворих, перелічені вище показники відповідали таким на .7-12 добу в першій ; підгрупі хворих, а до сьомої досягали значень, характерних для п"ятої доби у групі неускладнених пологів. Не помічався дефіцит субстрату в гемолізаті еритроцит їв. у вигляді ВЖК, а нор-^ малізація АД в 90,9 % випадків спостерігалася на 7-12 добу.

Більш рання нормалізація процесів ліпопероксидації у хворих ' другої групи відповідала зменшзнно клінічних проявів поліор-ганної недостатності і дала можливість знизити ліжко-день перебування у ВРІТ на 34,3 у?.

.100% - здорові не вагітні жінки

тускяяпмєтії післяпологовий період

-------- І підгрупа обстежених

------- - 2 підгрупа обстежених

^ .рештки -

‘1. ФІзіоногІтнпй перабіг пологі» І ^овдіолагонрго .тіоріолу супроводжується актгтаціев рврекцспаго охцолояі'я діпідіа і $оо-фоліпазного гідролізу, 4° ззизпачас'тьоя, дїдвщеіппр;! вадіоту авд-лыгах гідроддрзкзоіц у плдзмі, ор^троіріта*,' гсдалізаті, тла- - і нового діяльдегіду в ьяязпї та ср;і?рортах,1; р'Ідьцях жирних кислот у плазмі, оритровдтах, грмолізаті, дбільяаннші гіорекиспого ( гомолізуоритрогщтів^пооялоїшям аптиохрцгатної активності, якз' виявляється п шсткедц!ї глутагІоігпзроксрлазп, '^1еі|я.'відновленого глутагІону еритроцитів, зйільшзкпі лгтзптиого пэр!оду при Ініційованій хемілшінеацорції оритроцят^а.'‘ '

2. Бзккі форми ИПГ-ГвСТСЗІВ ВІДПОВІДНО До Тр^ОСТІ, КЛІНІЧ-

НОГО перебігу супроводжуються ПОСМЄ^ІШГЩРЦ^ОІВ (П0р3^рііОГО окислення 1 фосфолі паз нога гідролізу та ангааршпл ан^ио]соіідат-цої активного!, . ' 1 : . .■■•’ ’..'і ; •

3. Метод Ініційованої хем1яшінесцзнц|ї оритроццтів у поє.ц-

канні з рівнем ацильнях гідроперашзіз I: оільцях жирних кім лот , у плазмі, еритроцитах, гомплізаті даг, підставу використовувати їх як критерії тяекосгі захворювавші й оцінкп'ефективності ді~' кування. . ■ 1 ' ' ". 1 ■ . 1 ■

4І Інтенсифікація процесів пераисдого окислення ліпідів І фоофоліпідяого гідролізу на тлі антшшвдатної недостатності , дає підставу рекомендувати до тераяИ в^ляаі форм НПГ-гвогоз й поряд Із антиокоидантами групу мємгіранопромятррішх; препаратів,

5, Базиона терапія важках форм ЩГГ-гестозїв Із включенням , антиоксидантних І мембранопротакторних препаратів оррияе.зниженню перебування в умовах ВРІГ, бідьш ранній стабілізації вітальній функцій організму І психо-нввродорічного статуоу,

ПРАКТЦЧИІ РЖОЩЩЦІЇ ;

1. Визначення вмісту продуктів Щ>Л, ■ЙГ і АО -активності коза

бути використане в реанімаційній та акушерськр-г1неколог'чи і З практиці як вірогідний діагностичний таг? вдятзлення тяжкості НПГ-гестозІв І для прогнозу розвитку еклампсії та еклаштичяо-го набряку головного мозку. . • . '

2. Кмяшокс пропонованих методик необхідний ДЛЯ ^ОНТрОЛК)

ефективності проведеної інтенгчвної терапії й визначення суро- . кін надходження ДО ВРІЇ. ' , ;

3. Метод ініційованої хемілюмінесценції .еритроцитів ьеобхід-яо використати для визначення тяжкості НПГ-геотозІн,1 конгроло.

адекватності проведеної терапії. Бвадати необхідним включення до Ітеноивло'і їорапії вачнсдх ілрм НПГ-ГйатогІз поряд Із антиоксидантами ьоміїлакоу мамбранопротакторвих■ препаратів, .спрямованого на досилання і^/нкцН анїпокаидант но ї систем, блокаду’ ' •І-оа;];ю«іііааіюго гідролізу 1 раннє відновлення клітинних фоофолі- . Іііиїв. ■ ' ' 1 ‘ ,

• ■ Запропонована пади методика містить, такі препарати; , .

а иьрщах дій ьн/тріїшино: гдуга-іінова ккопота 0,5 Ъ- 100,0; аскорбінчна кислота 10 % - 5,0 х 2 рааи на добу; Ізоптин, ніре-мітіін 0,22 % - 2,0 к 2 рааи на добу 1 обаодан 0,1 % т 2,0 % 2 ради и а досЗу и теднчині д ююїаліши 0,004 мг/кг на добу; шгуг-р^"азоно токоіарол /вітамін В/ ЗО ї - 2,0 х 2 рааи на добу; -Із другої доба ькуїріввішр яіноотабі'л 5,0 х 2 рази на добу ъ шсднаїші а всйщіада іі аналогічному дозуванні;

на 7-10 досіу - пероиедения хворих на таблетовані форгии пре-іпратім. ' . ■ ' '

СПИСОК ШБЯІКОІШІШ РОБІТ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Диагностическая ценность хемшіюмичесцентного метопа в реализационной практике // Шестая конференция ьрачей по актуальным ьопросам клиничеслой медицини: Тез.докл. - Днепропетровск, 1;)ВЙ. - С. 13Э-140 ( Соавт.: Л.И.Коношшна, Г’.Д.Мариноха ).

2. Состояние переписного окисления лигдацов и ангиокси.дантной

забити при якламптическоік отеке головного шага // Центральная нервная система и постреанимационная патология организма : Материали международного симпозиума 14-16 марта 1909 г. -Москва, ШІ9. - С. 66-67. .

3. Особенности перекпсаоги окисления липидов и аитиоксицаит-ііоіі защиты при физиологической беременности // У областная н.'.іучно-гірактичі;Сі«аи конференция но региональной комплексно-цедепой программ» "Здоровье": Тез.нокл. - Днепропетровск,

1.9Й9. - ч. 11. - С. 90-91 ( Соавт.: К.В.Воронин, Д.И.Коноп-кинг, ).

4. Родь ейобоцнорапикалшого окисления лнпицоц в патогенепе

ТЧЖИДЫХ ФОШ ГЄСТ0ЯСВ и ВОЯМйМНШв пути кго коррекции // Со, о

врймеыилс лреолеш і(.пушоіі и практический цермато-и^аероло-

і'М*> : Лпно-тиронані-іпк щюгрпчма научно-практической конференции 10—ТГ ркчнОря 1950 г. - Дайпропетронск, 1уЭ0. - С. І-іО ( ; Ц.".{.Игіпноіи )

5. Динамика хемйлшинесценции кров» у больных с окламглип^еким

отеком головного мозга // СПИД и другие инфекции, порелапр/ч-ьт половнм путем : Аннотированная программа научно-ирактическоГ) . конференции. - Днепропетровск, 1991. - С. 112. ,

6. Медикаментозное обеспечение операций кесарево сечзпиэ при окламптическом отеке головного мопх'а // Анестезиологическое обеспечение и интенсивная терапия критических состояний : Тез, докл. II с-да.знестезйологсш-реаниматологон Республики Беларусь. - Минск, 1$Э1. - С. 100 ( Соавт.: Д.Х^Куликов ), ,

7. Перепоктипы лечения гклаиттеЫого отека головного,моя го

с учетом нарушений лигшпи’ого обчйня // IX с-д акушерся-гинеко-логов УССР: Тез.покл. - Киеп, J99I. - С. 290-291 ( Соапт.: Л.В.Усенко ). .

8. Интенсивная терапия пкгячгггичоской кош ( методические ре-

комендации ). - Днепропетровск, 199J. - 12 с. ( Соайт.: Л.В.Усенко, К.В.Ворони" ). ,

9. Интенсивная терапия неотложных состояний в акушероко-гинекологической ■ практике ( методические разработки для субории-наторов акуиеровтгйнекологов ). - Днепропетровск, 1991. - Г>2е.

10.Bree-rad.ical oxidation processes and phosphclipase hydrolysis in oolaapsia // nejulatlon of fees radical reaction;} ( biomedical. aspects ): International conff-гопиё I3-I6 September

19^9.-^Bulgariai Varna, 1Ч'.5Ч.- BO С I.V.T.onopKin, b.V.Joenfeo, ft.I.Dvoretsky ). .