Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Обоснование уретрэктомии при радикальной цистэктомии в лечении инвазивного рака мочевого пузыря

На правах рукописи

УДК 616.62-006.6-089.87059:616.623-089.15

Р Г Б ОД 1 9 ФЕВ 2004

АКМАТОВ НУРДАН АМАНГЕЛЬДИЕВИЧ

ОБОСНОВАНИЕ УРЕТРЭКТОМИИ ПРИ РАДИКАЛЬНОЙ ЦИСТЭКТОМИИ В ЛЕЧЕНИИ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.40 — «Урология»

Автореферат на соискание ученой степени Кандидата медицинских наук

Москва 2004

Диссертация выполнена в Научно-исследовательском институте урологии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук Даренков Сергей Петрович

Официальные оппоненты:

— доктор медицинских наук, профессор Леонид Михайлович Гориловскнй

— доктор медицинских наук, профессор Александр Константинович Челуров

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (Москва)

Защита состоится « » 2004 г. в« » часов на заседании

Диссертационного совета 208.056.01 при Научно-исследовательского института урологии Министерства здравоохранения Российской Федерации. 105425; Москва, 3-я Парковая улица, дом 51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского Института урологии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан« » 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

Т. С. Перепанова

Актуальность темы. \

Среди урологических злокачественных новообразований рак мочевого пузыря занимает второе место после рака предстательной железы, причем распространенность рака мочевого пузыря с каждым годом растет. По данным Всемирной организации здравоохранения на долю рака мочевого пузыря приходится 70% всех опухолей мочевого тракта и около 4% всех онкологических заболеваний (Pow-Sang J.M., 2000). Лечение рака мочевого пузыря до сих пор остается трудной задачей, что обусловлено сложностью своевременной диагностики и определения степени местного распространения процесса.

Если целесообразность трансуретральной электрорезекции с последующей лучевой, химио- или иммунотерапией у больных раком мочевого пузыря в стадии Ti-T2, не вызывает сомнения, то подобная тактика лечения на более поздних стадиях рака во многом остается спорной. По мнению Н.А. Ло-паткина (1999) и Б.П. Матвеева и соавт. (2001), наиболее эффективный метод лечения рака мочевого пузыря в поздних стадиях — радикальная цистэктомия, а ограничение показаний к ней, стремление сохранить хотя бы часть мочевого пузыря, связаны с рецидивом заболевания и генерализацией процесса. (С. П. Даренков, 2001; А.С. Переверзев и С.Б. Петров, 2002; P. Gonick, Е. Berlet и В. Roswit, 1968; D. Poole-Wilson D.S. и R. Barnard, 1971; U.E. Studer и H. Danuser, 1995).

Постоянное совершенствование техники радикальной цистэктомии и методов деривации мочи обеспечило существенное увеличение средней продолжительности жизни больных после операции (С. Anderstrom, S. Johnson и L. Von Schultz, 1983; J. Bredael, B.P. Croker и J.E. Glenn, 2001). На фоне этих

положительных сдвигов особую актуальность приобрел вопрос о распространении онкологического процесса по уротелию, в первую очередь по уретре, а в случаях развития рецидивов опухоли после цистэктомии — вопрос о неудовлетворительных результатах оперативного лечения.

Согласно данным многих авторов, в уретре, не удаленной после радикальной цистэктомии, частота рецидивов колеблется от 4 до 19%, тогда как в удаленной при одномоментной «профилактической» уретрэктомии уретре опухолевый процесс обнаруживают в 12,5—45% случаев (M.Stockle и соавт., Н. Van Poppel и I.Beart, 1991). Эти данные свидетельствуют о том, что приводимые в литературе сведения о частоте распространения рака мочевого пузыря на уретру слишком вариабельны и единое мнение о том, каким больным и когда следует проводить уретрэктомию, отсутствует. Если риск распространения опухолевого процесса на уретру велик, большинство урологов выполняют уретрэктомию одновременно с цистэктомией. В остальных случаях обычно ограничиваются мониторингом состояния уретры, не удаленной при цистэктомии (G. Emme«, 1938; S. Baird, L. Bush и A. Livingstone (1955); T. Ahlering, G. Liesovsky и D. Skinner, 1984; M. Fish, и соавт. 1992). Подобная тактика логична, когда для деривации мочи используют ортотопическое замещение пузыря и операцию проводят по методу P. Walsh и Р. Donker (1982) для сохранения эректильной функции. В остальных случаях отказ от проведения уретрэктомии обусловлен нежеланием увеличивать продолжительность операции и возможными послеоперационными осложнениями. Данная проблема требует дальнейшего изучения.

Таким образом, в проблеме распространения рака мочевого пузыря на уретру остаются нерешенными следующие вопросы: 1) какова частота распространения первичного рака мочевого пузыря на уретру; 2) какие факторы риска способствуют распространению опухоли на уретру и требуют обязательного выполнения цистэктомии с уретрэктомией; 3) какие методы исследования уретры, не удаленной при цистэктомии, позволяют выявить изменения, свидетельствующие о рецидиве рака; 4) обеспечивает ли радикальная цистэктомия с уретрэктомией увеличение продолжительности жизни больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Все вышеизложенное определяет актуальность выбранной темы.

Цель исследования.

Определить обоснованность уретрэктомии при радикальной цистэктомии у больных с инвазивным раком мочевого пузыря.

Задачи.

1. Определить частоту распространения рака мочевого пузыря на уретру в ретроспективном и проспективном исследованиях.

2. Изучить частоту распространения рака мочевого пузыря на уретру в зависимости от стадии, степени дифференцировки клеток, формы роста.

3. Установить выживаемость групп больных после радикальной цистэктомии с одномоментной уретрэктомией и без нее.

4. Выяснить, какие морфологические критерии позволяют оценить возможность распространения рака мочевого пузыря на уретру.

5. Определить комплекс обследования больных инвазивным раком мочевого пузыря с сохраненной уретрой в послеоперационном периоде.

Научная новизна.

Определены наиболее достоверные признаки распространения первичного инвазивного рака мочевого пузыря на уретру: биохимическая и морфологическая катаплазия уротелия. Впервые установлено, что наличие в уротелии дисплазии 3-й степени с выраженной полиплоидией служит безусловным показанием к уретрэктомии.

Радикальная цистэктомия с одномоментной уретрэктомией повышает пятилетнюю выживаемость больных инвазивным раком мочевого пузыря на 13% (р <0,001).

Степень морфологической и биохимической катаплазии уротелия является определяющим фактором для проведения уретрэктомии.

Уретроскопия в период после радикальной цистэктомии — основной метод диагностики изменений в уретре и мониторинга ее состояния после цистэктомии.

Практическая значимость работы.

Для диагностики инвазивного рака мочевого пузыря необходимо определение степени биохимической и морфологической катаплазии. При выявлении диспластического процесса 3-й степени в полученном при биопсии материале из уретры необходимо проведение уретрэктомии. При динамическом наблюдении за больными, перенесшими радикальную цистэктомию по поводу инвазивного рака мочевого пузыря, необходимо в

первые два года проводить уретроскопию каждые 3 месяца, в последующие годы — I раз в 6 месяцев. В случае выявления подозрительных участков следует производить их биопсию и получать смывы из уретры для проведения цитологического исследования на предмет выявления атипических клеток.

Основные положения, выносимые на защиту.

Плоидность клеток рака мочевого пузыря, степень биохимической и морфологической катаплазии, имеют важное значение в прогнозе распространения опухолевого процесса на уретру. Надлобковая уретрэктомия позволяет улучшить результаты оперативного лечения инвазивного рака мочевого пузыря. Осложнения в послеоперационном периоде немногочисленны и неспецифичны для данной операции. Разработанный нами комплекс мониторинга состояния уретры после радикальной цистэктомии позволяет диагностировать распространение ракового процесса в послеоперационном периоде.

Апробация раеоты.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 4-й Всероссийской конференции с участием стран СНГ (2001), г. Москва. Материалы диссертации доложены на заседании Координационного совета № 2 Научно-исследовательского института урологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Москва, 17 июня 2003 г.).

Связь с планом научных исследований.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Научно-исследовательского института урологии Минздрава РФ, а также в соответствии с планом научно-исследовательских работ Межведомственного совета «Уронефрология» № 24 Российской академии медицинских наук и Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Номер государственной регистрации — 01.200.2 00270.

Внедрение в практику.

Надлобковая уретрэктомия как метод оперативного лечения инвазивного рака мочевого пузыря активно используется в Научно-исследовательском институте урологии МЗ РФ и урологических отделениях Городской клинической урологической больницы № 47 (г. Москва).

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 4 научные работы (2 из них — в центральной печати).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 151 странице и содержит разделы «Введение», четыре главы, «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации» и список литературы. Работа иллюстрирована 14 фотографиями и диаграммами, а также 15 таблицами.

Содержание работы

В основу диссертационной работы легли материалы обследования и лечения 54 больных инвазивным раком мочевого пузыря, которые находились на стационарном лечении в Научно-исследовательском институте урологии Минздрава Российской Федерации и в Городской клинической урологической больнице № 47 г. Москвы с 1996 по 2003 годы (табл.1). Всем больным была произведена радикальная цистэктомия, которая в 18 случаях была дополнена уретрэктомией. В число больных входили 46 мужчин (85%) и 8 женщин (15%.)

Таблица 1

Распределение больных инвазивным раком мочевого пузыря в

зависимости от проведенного оперативного лечения (число и процент)

Группа больных N Возраст (лет) Стадия (число и %) Степень дифферениировки

т 2, Т2Ь Ъ, Тзь Т4а в, с2 с3 с,

Радикальная цистэктомия 36 44—71 1 (2,7) 3 (8,3) 14 (38,9) 16 (44,4) 2 (5,5) 10 (27,7) 26 (72,3)

Радикальная цистэктомия + уретрэкто-мия 18 18—68 2 (11,1) 3 (16,7) 3 (16,7) 7 (38,9) 3 (16,7) 1 (5,5) 7 (38,9) 10 (55,5)

Обследование больных начинали со сбора жалоб и анамнеза, обращая особое внимание на урологическую симптоматику. Проводили общепринятое клиническое и инструментальное исследование мочевыводящей системы в пред- и послеоперационный периоды. В послеоперационный период уретроскопию с цитологическим исследованием смыва из культи уретры

проводили для динамического контроля в течение первых 2 лет после операции всем больным 1раз в 3 месяца, а в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев.

Для диагностики распространенности инвазивного рака мочевого пузыря: наличия метастазов в регионарные лимфатические узлы, а также в сложных случаях дифференциации рака мочевого пузыря и рака простаты или других, редких опухолей мочевого пузыря и внеорганных тазовых опухолей применяли компьютерную и магниторезонансную томографию.

Для определения плоидности клеток паренхимы рака мочевого пузыря мы использовали спектрофотометрический метод. Цитологическое исследование —ценный вид морфологической диагностики опухолей, особенно для мониторинга возможности рецидива опухоли в послеоперационном периоде.

Для статистической обработки данных мы использовали критерий Стьюдента, коэффициент корреляции г и непараметрический метод у?. Выживаемость рассчитывали по методу Каплана — Мейера, известному в настоящее время как экспертный "Life-table" метод, рекомендуемый к применению Международным противораковым союзом.

В первую группу были включены 35 больных мужчин в возрасте от 44 лет до 71 года (средний возраст составлял 62,5 ± 5,9 года) и одна женщина. Этим больным была произведена только радикальная цистэктомия.

Во вторую группу вошли 18 больных (11 мужчин и 7 женщин) в возрасте от 18 до 68 лет (средний возраст составлял 57,8 ± 5,4 года), Женщинам была произведена передняя экзентерация, включавшая панги-стерэктомию, удаление мочевого пузыря с покрывающей его брюшиной и околопузырной клетчаткой, передней стенки влагалища, уретры, а также тазовых лимфатических узлов. Стандартный объем радикальной цистэктомии

у мужчин сводился к двусторонней тазовой лимфаденэктомии в сочетании с удалением единым блоком предстательной железы, семенных пузырьков и мочевого пузыря с покрывающей его висцеральной брюшиной и околопузырной клетчаткой. Всем больным этой группы была произведена радикальная цистэктомия одномоментно с уретрэктомией.

Эта группа была разделена на две подгруппы:

Подгруппа А состояла из 9 человек (2 женщины и 7 мужчин) которым была выполнена уретрэктомия по абсолютным показаниям, основанным на данных уретроскопии и биопсии, а также в случаях подтверждения диагноза рака в проксимальном отделе уретры при экспресс-анализе. Подгруппа Б состояла из 9 больных (5 женщин и 4 мужчины), которым была произведена «профилактическая» уретрэктомия. У этих больных уретроскопия и биопсия выявили дисплазию 3-й степени с высокой степенью полиплоидии.

Больным, которым на первом этапе оперативного лечения была выполнена только радикальная цистэктомия, проводили длительный мониторинг состояния уретры.

Существование многочисленных модификаций оперативного лечения и методов деривации мочи при раке мочевого пузыря требовало выбора оптимального способа операции.

Показания к оперативному лечению

Радикальную цистэктомию мы выполняли по следующим показаниям:

1) множественные (субтотальные или тотальные) опухоли в стадии Т2.«;

2) опухоль, не позволяющая выполнить типичную резекцию мочевого пузыря без значительного уменьшения его емкости;

3) быстро рецидивирующие опухоли после органосохраняющего лечения,

4) появление высоко злокачественных рецидивов с более высокой категорией Т и (или) G;

5) опухоли, располагающиеся в области шейки пузыря и (или) обоих мочеточниках.

6) недифференцированный рак и низкодифференцированные опухоли (G3).

Показаниями к уретрэктомии у мужчин служили:

1. Поражения простатического отдела уретры и шейки мочевого пузыря;

2. Выявление опухолевых клеток в препарате, полученном при уретроскопии с биопсией.

3. Выявление опухолевых клеток в ходе экспресс-биопсии из свободного края уретры.

4. Развитие уретроррагии в отдаленные сроки после радикальной цистэк-томии.

5. Опухолевая инвазия протоков или стромы предстательной железы.

Показанием к уретрэктомии у женщин являлось поражение шейки мочевого пузыря и треугольника Льето в сочетании с низкой степенью дифференцировки клеток, опухолевая инвазия передней стенки влагалища.

Техника выполнения операции

Оперативное вмешательство всем больным мы проводили под общим обезболиванием (эндотрахеальным наркозом). Уретрэктомию одновременно с цистэктомией выполняли по методике, описанной Hein van Poppel и соавт. у мужчин и из промежностного доступа у женщин. Уретру удаляли на завершающем этапе операции, после цистэктомии и деривации мочи. Со

стороны малого таза тупым путем мобилизовали проксимальный отдел уретры насколько было возможно. Затем разрез срединной лапаротомии продолжали до нижнего края симфиза. В предлонном пространстве выделяли основание полового члена и брали его на резиновую держалку. Подтягивая за держалку, постепенно инвагинировали кавернозные тела полового члена в рану. Выделяли фасцию Buck, которую продольно рассекали над губчатым телом. Губчатое тело отсепаровывали, начиная с середины полового члена, а затем в дистальном направлении, до его головки, таким образом, что половой член оказывался практически полностью вывихнутым в рану; на уровне ладьевидной ямки уретру пересекали или выполняли резекцию меатуса. Далее мочеиспускательный канал выделяли в проксимальном направлении в пределах фасции Buck. По достижении луковичной части уретры тупым путем мобилизовали ее до мембранозного отдела, рассекая острым путем соединительнотканные перемычки между уретрой и мышцами тазового дна. В результате выполненной ранее цистэктомии и ретроградной мобилизации уретра оказывалась полностью выделенной и ее удаляли. Половой член эвагинировали в кожу и накладывали давящую повязку.

Уретрэктомию у женщин проводили из промежностного доступа. После удаления мочевого пузыря со стороны малого таза уретру мобилизовали тупым путем. Больную укладывали в положение для литотомии. Острым путем с использованием биполярных электроножниц или электроножа проводили окаймляющий уретру разрез кожи, рассекали переднюю стенку влагалища. Мобилизовали уретру от наружного отверстия до тазового дна и мембранозного отдела, ранее выделенного в ходе цистэктомии, после чего уретру удаляли. Проводили тщательный гемостаз; рану наглухо ушивали.

Удаление уретры в отдаленные сроки выполняли у трех мужчин с использованием промежностного доступа по Whitmore и Mount в связи с выявлением рецидива рака в отдаленные сроки после операции. Больного укладывали в положение для литотомии. Вводили металлический буж до уровня мочеполовой диафрагмы. По кожному шву от уровня корня мошонки, не доходя 3 см до анального отверстия, проводили продольный разрез кожи и подкожной клетчатки; устанавливали ретракгор Скота. Рассекали по средней линии волокна бульбоспонгиозной мышцы, поверхностной поперечной мышцы промежности и, ориентируясь на буж, выделяли луковичный отдел уретры. Рассекали фасцию Buck по обеим сторонам и отделяли мочеиспускательный канал от кавернозных тел на всем протяжении, подтягивая их краниально в рану и инвагинируя половой член до основания его головки. Уретру пересекали на уровне ладьевидной ямки, ее висячий отдел вытягивали наружу через разрез промежности. Клиновидным разрезом иссекали дистальную часть уретры вместе с ладьевидной ямкой. Ушивали разрез головки полового члена и производили тщательный гемостаз. В дальнейшем выделяли луковично-мембранозный отдел уретры и удаляли его. Затем выполняли реконструкцию тазового дна и послойное ушивание раны промежности, устанавливали резиновый выпускник, а на половой член накладывали давящую повязку.

Химиотерапия

Системную химиотерапию мы проводили 3—4 курсами; интервалы между курсами составляли 3—4 недели. По данным разных исследователей, применение химиотерапии одним препаратом позволяет добиться клини-

ческого эффекта у 20% больных инвазивным раком мочевого пузыря, а комбинация различных препаратов дает подобный результат уже в 70% случаев. Поэтому в настоящее время используется в основном только полихимиотерапия ( Б.П.Матвеев и соавт., 2001).

Мы применяли неоадъювантную лучевую терапию, химиотерапию или химиолучевое лечение у 6 больных, у которых до операции была установлена T3t>_4No_iMo стадия онкологического процесса (у 3, 3 и 1 больного соответственно). В трех случаях, когда стадия Тзь была установлена после морфологического исследования удаленного операционного материала, проведена адъювантная химиотерапия. Была использована схема «Гемзар + Цисплатин». Данная схема значительно легче переносится больными и имеет меньше осложнений в сравнении со схемой MVAC (Цисплатин + Метотрексат + Винбластин + Адриабластин (Доксорубицин). Всем больным после полихимиотерапии проводили контрольное исследование, включавшее рентгенологическое исследование, общий анализ крови и мочи, ЭКГ и компьютерную томографию.

Эффективность системной полихимиотерапии оценивали по шкале, рекомендованной комитетом экпертов ВОЗ.

Результаты оперативного лечения

В наших наблюдениях были отмечены следующие ранние послеоперационные осложнения (всего 5 случаев, или 9%): 1) инородное тело у одного больного (выполнена релапаротомия, удаление инородного тела); 2) несостоятельность резервуара после операции Mainz-Pouch II у 1 больного (выполнена релапаротомия, трансверзостома); 3) ранняя спаечная кишечная

непроходимость после операции Бриккера у одного больного (выполнена релапаротомия, разделение спаек, интубация тонкого кишечника); больной умер от нарастающей сердечно-сосудистой недостаточности; 4) несостоятельность трансуретероанастомоза у 1 больного (выполнено дренирование забрюшинного пространства, чрескожная пункционная нефростомия); 5) лим-фоцеле с воспалением в одном наблюдении (релапаротомия, дренирование).

Поздние осложнения цистэктомии с различными способами отведения мочи отмечаются по разным данным у 12—23% больных. Мы столкнулись со следующими поздними осложнениями: 1) стеноз илеокутанеостомы после операции Бриккера у 1 больного (произведена реилеокутанеостомия); 2) поздняя спаечная непроходимость у 2 больных (выполнена лапаротомия, рассечение спаек); 3) стриктура уретеросигмоанастомозов после операции MainzPouch II в 2 наблюдениях (выполнен реуретеросигмоанастомоз); 4) выраженный гиперхлоремический ацидоз после операции Mainz-Pouch II у 2 больных (выполнена конверсия в операцию Бриккера); 5) камни почек у 1 больного. Один больной умер через полтора месяца после операции от острого инфаркта миокарда. Таким образом, всего отдаленные осложнения были выявлены у 9 больных (17%), причем почти у половины из них (4 больных) — после операции Mainz-Pouch II.

В целом совпадение диагноза злокачественного новообразования при цитологическом и гистологическом исследовании встречалось на нашем материале в 99,44% случаев. Сопоставление данных цитологического и гистологического показало, что прослеживается четкая тенденция диагностических возможностей цитологического исследования (табл. 2).

Таблица 2

Диагностическая точность исследования эксфолиативного материала при раке мочевого пузыря*

Степень дифференцировки опухоли М* С2 С3

Частота совпадения цитологического и гистологического диагноза 99,44% 3,52% 38,51% 57,41%

Р<0,01

* Цитологическая диагностика опухоли без верификации гистологической формы.

Совпадение верифицированной степени дифференцировки опухоли при цитологической и гистологической трактовке возрастает при снижении степени дифференцировки.

Спекгофотометрическое исследование клеток паренхимы рака мочевого пузыря показало, что при снижении гистологической степени дифференцировки отмечается перераспределение основных направлений метаболизма клеток паренхимы опухоли (табл. 3).

Таблица 3

Активность основных оксидоредуктаз в клетках паренхимы

рака мочевого пузыря.

Степень опухоли Ферментно-гистологическая форма

СДГ ЛДГ Г-бФДГ а-ГФДГ НАДФ-д НАДН-д

в, 0,421 0,217 0,491 0,482 0,387 0,578

С2 0,362 0,304 0,601 0,405 0,511 0,306

Сз 0,289 0,527 0,870 0,217 0,792 0,281

Суть этого перераспределения характеризуется активацией при снижении степени дифференцировки клеток рака мочевого пузыря, филогенетически более древнего типа обмена — гликолиза (ЛДГ), при одновременном снижении значимости в энергетическом обеспечении клеток опухоли цикла трикарбоновых кислот (СДГ).

Кроме того, снижение степени дифференцировки опухоли сопровождается активацией пентозомонофосфатного шунта (Г-6ФДГ) и функционально связанной с ним части терминальной цепи биологического окисления, — НАДФ-д.

Вместе с тем отмечается снижение активности глицерофосфатного челночного механизма (а-ГФДГ) и части ферментов терминальной цепи биологического окисления (НАДн-Д).

Описанные выше трансформации энергетического обмена клеток паренхимы переходноклеточного рака мочевого пузыря свидетельствуют о нарастании биохимической катаплазии при снижении степени дифференцировки опухоли или, другими словами, о содружественном нарастании морфологической и биохимической катаплазии. Второй компонент, отражающий биохимическую катаплазию — изменения плоидности интерфазных ядер опухолевых клеток (табл. 4).

Полученные нами данные позволили прийти к выводу, что снижение степени морфологической дифференцировки сопровождается увеличением доли полиплоидных и анеуплоидных клеток. Среди клеток паренхимы высоко-дифференцированных опухолей (СО доминируют клеточные популяции, имеющие диплоидный набор хромосом (67,32%), а на полиплоидные и анеуплоидные клеточные формы приходится суммарно только (4,03%).

Таблица 4

Степень дифференцировки и сравнительная характеристика плоидности клеток паренхимы рака мочевого пузыря при снижении дифференцировки опухоли

Степень дифференцировки Показатели плоидности (концентрация клеточных клонов в %)

Диплоидные Тетраплоидные Полиплоидные Анеуплоидные

в, 67,32% 28,65% 3,17% 0,86%

с2 37,80% 38,58% 15,41% 8,20%

О, 8,42% 24,73% 36,92% 29,93%

р<0,005

Динамическое наблюдение за больными I и II групп проводилось в течение первых двух лет после операции один раз в три месяца, в дальнейшем, до пяти лет — каждые шесть месяцев.

В послеоперационный период умерли 12 больных (22,2%) первой группы и двое больных второй группы (11%). Один больной умер на 11-е сутки после операции от острой сердечной недостаточности; второй — через полтора месяца после операции от инфаркта миокарда. Остальные 10 больных (27%) умерли в отдаленные сроки (1,5, 6, 8 месяцев и 2 года) после операции вследствие прогрессирования рака и его метастазирования в отдаленные органы. Выживаемость больных первой группы (табл. 5; диаграммы) на протяжении пятилетнего наблюдения оказалась на 13% ниже, чем выживаемость больных обеих подгрупп второй группы (р < 0,001). В процессе пятилетнего наблюдения за больными первой группы рецидив опухоли в уретре был обнаружен у трех из 26 больных, оставшихся в живых, что составило 8,3% и заметно ниже показателей, приводимых большинством исследователей (гтске 1984; V/. Мапявоп 2000). Этим больным была произведена описанная выше промежностная уретрэктомия по методу

\Vhitmore в разные сроки после радикальной цистэктомии. Средняя продолжительность операции составляла 1 час.

Таблица 6

Выживаемость во второй группе больных

Время Наблюдалось к указанному времени, N Умерло к указанному времени Доля переживших указанное время Выживаемость (%)

1 год 17 1 0,94 94

2 года 16 1 0,94 88

3 года 16 0 1,00 88

4 года 16 0 1,00 88

5 лет 16 1,00 88

р<0,001

Выживаемость больных второй группы (в %)

1-й ГОД

2-й год

3-й год

4-й год

5-й год

Диаграмма 1.

Число больных второй группы, выживших за годы наблюдения

□ Наблюдались В Выжили

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й год год год год год

Диаграмма 2.

Таблица 7

Выживаемость больных первой группы

Время Наблюдалось к указанному времени, N Умерло к указанному времени, N Доля выживших к указанному времени Выживаемость, %

1 год 31 5 0,84 84

2 года 29 2 0,93 78

3 года 29 0 1,00 78

4 года 29 0 1,00 78

5 лет 26 1 0,96 75

Уменьшение числа больных связано с выходом 3 из них из-под наблюдения. р<0,001

Число больных первой группы, выживших за пять лет наблюдения

35 30 25 20 15 10 5 0

■Л '

I

□ Наблюдались ИУмерли_

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й Год

Диаграмма 3.

Чаще всего на уретру распространялся первичный низкодифференциро-ванный рак. В то же время при гистологическом исследовании уретры у больных первой группы выявило переходноклеточный рак высокой степени дифференцировки в одном случае, что свидетельствовало о наличии рецидива, а не о продолженном росте опухоли (резидуальная опухоль). Это позволяет

также подтвердить известное положение о том, что чем ниже степень дифференцировки опухоли, тем выше потенциал ее малигнизации. В 2 случаях опухоль была среднедифференцированной (62); низкодифференцированного (вз) рака в уретре не наблюдалось (р < 0,1). Во второй группе было отмечено 9 случаев рецидивирования рака мочевого пузыря в уретру: у 7 больных стадия в,, у одного больного — С2 и у одного — вз (р < 0,06).

Чтобы установить зависимость распространения рака мочевого пузыря на уретру от особенностей первичной опухоли, мы попытались проанализировать случаи распространения первичного рака мочевого пузыря дистально по направлению к мембранозной части уретры, так как при радикальной цистэктомии теоретически возможна профилактика распространения опухоли в простатическую часть уретры. Однако недостаточное число случаев (9 больных) выявления инвазии в уретру при первичных опухолях не позволяет прийти к четким выводам. Нам представляется, что для решения данной проблемы необходимо исследовать более крупные контингенты больных.

Нам не удалось также найти статистически значимой зависимости между частотой распространения первичного рака мочевого пузыря на уретру и его формой (солидной или папиллярной). Однако была отмечена тенденция к зависимости частоты выявления дисплазии уротелия в уретре от стадии первичного рака мочевого пузыря, а также от макроскопической формы (солидная или папиллярная) первичной опухоли (в обоих случаях 0,05 < р < 0,1). В то же время зависимость частоты распространения первичного рака мочевого пузыря на уретру от степени дифференцировки его клеток оказалась статистически высокозначимой (р < 0,02).

Полученные нами результаты в целом соответствуют данным, приводимым в литературе. Вместе с тем ряд положений (например, высокая эффективность метода радикальной цистэктомии с симультанной уретрэктомией, разработка показаний к этой операции, положение о значении

анеуплоидии уротелия при решении показаний к уретрэктомии, положение о статистически значимой зависимости между частотой распространения первичного рака мочевого пузыря на уретру от степени дифференцировки его клеток), по нашему мнению имеют теоретическое и практическое значение.

Анализ данных литературы и собственных наблюдений позволяет прийти к заключению, что радикальная цистэктомия с симультанной надлобковой уретрэктомией представляет собой оптимальный метод профилактики рецидивов рака мочевого пузыря в уретру. Метод лишь незначительно увеличивает продолжительность операции. Следует отметить, что, хотя радикальная цистэктомия считается «золотым стандартом» в лечении инвазивного рака мочевого пузыря, проблемы рецидивов опухоли в уретру эта операция не решает. Частота рецидивов после радикальной цистэктомии, по нашим данным, составляет 8,3%, хотя по данным ряда исследователей она может значительно превосходить этот уровень.

Несмотря на то, что первичный рак характеризовался низкой степенью дифференцировки, рецидив рака в уретре отличался высокой степенью клеточной дифференцировки, что свидетельствует об истинном рецидиви-ровании, но не о продолженном росте первичной опухоли,

В то же время нам представляется, что данное исследование не дает оснований считать проблему лечения инвазивного рака мочевого пузыря решенной. Наибольший интерес в данной проблеме, на наш взгляд, представляет дальнейшая разработка методов ранней диагностики рака мочевого пузыря, его распространения на уретру и рецидивы рака в уретре. Мы считаем необходимым всем больным после радикальной цистэктомии в процессе мониторинга состояния уретры проводить уретроскопию с обязательным взятием смыва из культи уретры и его цитологическим исследованием. Перспективно в плане диагностики рецидивов в уретре и селективной биопсии ее тканей фотодинамическое исследование культи уретры, которое, насколько нам известно, ранее никем не проводилось.

Отдельные критерии ранней диагностики рака мочевого пузыря и его рецидивов недостаточно изучены. Это в особенности относится к методам биопсии уретры, при использовании которых исследователи или ориентируются на визуально «подозрительный» характер уротелия, или производят серийную биопсию через определенные расстояния (обычно через каждые 2 см). Однако понятие «подозрительности» ткани носит отчетливо субъективный характер, а при серийной биопсии всегда сохраняется вероятность случайно не попасть в тот участок уретры, где и локализуются патологические изменения. В связи с этим нам представляется целесообразным во всех случаях принимать во внимание анализ полученных нами результатов исследований дисплазии уротелия на предмет выявления полиплоидии. Высокая степень анеуплоидии (высокая степень биохимической и морфологической катаплазии) биопсийного материала, полученного из уретры, служит бесспорным показанием к применению наиболее радикальных методов лечения (уретрэктомии).

Наше исследование позволило, по нашему мнению, прийти к ряду выводов, имеющих теоретическое и практическое значение.

Выводы

1. По данным использованных нами ретроспективных и проспективных материалов, частота распространения рака мочевого пузыря на уретру составила 8,3%.

2. Чем ниже степень дифференцировки опухолевого процесса при его локализации в шейке мочевого пузыря, тем больше вероятность распространения опухолевого процесса на уретру.

3. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе больных, которым была произведена радикальная цистэктомия с симультанной уретр-эктомией на 13% выше, чем в группе больных, которым уретрэктомия во время радикальной цистэктомии не производилась (различие статистически высоко значимо; р < 0,001).

4. Обнаружение высокой степени биохимической и морфологической катаплазии при дисплазии уротелия 3-й степени служит прямым показанием к уретрэктомии.

5. Все больные инвазивным раком мочевого пузыря, которым была выполнена радикальная цистэктомия, нуждаются при динамическом наблюдении в уретроскопии с последующим взятием смыва из уретры для проведения цитологического исследования на предмет выявления атипических клеток.

Практические рекомендации

1. В число исследований, проводимых для диагностики степени дифференцировки и гистогенетической принадлежности инвазивного рака мочевого пузыря, наряду со светооптическим исследованием необходимо включить: определение биохимического профиля и плоидности клеток паренхимы опухоли. В случае выявления полиплоидии и диспластического процесса 3-й степени в эпителиоцитах уретры необходимо проводить уретрэктомию.

2. При динамическом наблюдении за больными, перенесшими радикальную цистзктомию по поводу инвазивного рака мочевого пузыря, рекомендуется в первые два года проводить уретроскопию каждые 3 месяца. В последующие годы 1 раз в 6 месяцев. В случае выявления подозрительных участков производить их биопсию и получать смывы из уретры для проведения цитологического исследования на предмет выявления атипических клеток.

3. Показаниями к радикальной цистэктомии с симультанной уретрэктомией являются множественные субтотальные или тотальные опухоли в стадии Т2—Т4, не позволяющие выполнить типичную резекцию мочевого пузыря без значительного уменьшения его емкости, быстро рецидивирующие опухоли после органосохраняющего лечения, появление высоко злокачественных рецидивов с более высокими категориями Т и О; опухоли, располагающиеся в области шейки мочевого пузыря или обоих мочеточников; поражение простатического отдела уретры; выявление опухолевых клеток в препарате, полученном при уретроскопии с биопсией или при экспресс-биопсии из свободного края уретры; развитие уретроррагии в отддаленные сроки после радикальной цистэктомии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт органосохраняющего лечения больных инвазивным переходно-клеточным раком мочевого пузыря. Актуальные вопросы онкологии и радиологии. /Сб. научных трудов «К 40-летию Кыргызского НИИ онкологии и радиологии». Бишкек. — 1999. — С. 232-234 /соавторы: Токтомушев А.Т., Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Романов В.А.

2. Результаты лечения инвазивного рака мочевого пузыря. //Урология. — 2003. — № 4. С. 1-4 /соавторы: Лопаткин H.A., Даренков С.П., Чернышев И.В., Гориловский М.Л., Соколов А.Е., Самсонов Ю.В.

3. Показания к одномоментной и отсроченной уретрэктомии после радикальной цистэктомии у больных инвазивным раком мочевого пузыря. //Урология. — 2003. — № 5, —С. 5-8 /соавторы: Даренков С.П., Гориловский М.Л., Чернышев И.В.

4. Радикальное лечение инвазивного рака мочевого пузыря. /Материалы 4-й Всероссийской конф. с участием стран СНГ. Обнинск. — 21—22 нояб. 2003. — С. 23-24 /соавторы Даренков С.П., Чернышев И.В., Гориловский М.Л., Соколов А.Е., Самсонов Ю.В.

Актуальность проблемы. Среди урологических злокачественных новообразований рак мочевого пузыря стоит на втором месте после рака предстательной железы, причем распространенность рака мочевого пузыря с каждым годом растет. По данным Всемирной организации здравоохранения, на долю рака мочевого пузыря приходится 70% всех опухолей мочевого тракта и около 4% всех онкологических заболеваний (Pow-Sang J.M., 2000).

Лечение рака мочевого пузыря до сих пор остается трудной и далекой от решения задачей. Причина этого заключается в сложности своевременной диагностики и определения степени местного распространения процесса.

Если целесообразность трансуретральной электрорезекции с последующей лучевой или полихимиотерапией, применяемых у больных раком мочевого пузыря в стадии Т\—Т2, не вызывает сомнения, то подобная тактика лечения на более поздних стадиях рака мочевого пузыря во многом остается спорной. По мнению Н.А. Лопаткина (1999) и Б.П. Матвеева и соавт. (2001), наиболее эффективный метод лечения рака мочевого пузыря в поздних стадиях — радикальная цистэктомия, а ограничение показаний к ней, стремление сохранить хотя бы часть мочевого пузыря, связаны с рецидивом заболевания и генерализацией процесса. (С.П. Даренков, 2001; А.С. Перевер-зев и С.Б. Петров, 2002; P. Gonick, Е. Berlet и В. Roswit, 1968; D. Poole-Wilson D.S. и R. Barnard, 1971; U.E. Studer и H. Danuser, 1995).

Постоянное совершенствование техники радикальной цистэктомии и методов деривации мочи обеспечило существенное увеличение средней продолжительности жизни больных после операции (данные С. Anderstrom, S. Johnson и L. Von Schultz, 1983; J. Bredael, B.P. Croker и J.E. Glenn, 2001). Ha фоне этих положительных сдвигов особую актуальность приобрела проблема надежного установления частоты распространения онкологического процесса по уротелию, в первую очередь по уретре, а в случаях развития рецидивов опухоли после цистэктомии — вопрос о неудовлетворительных результатах оперативного лечения.

Как известно, рак мочевого пузыря характеризуется мультифо-кальностью поражения, чем и объясняются указанные особенности его распространения (М. Melicov, 1945, 1952).

Согласно данным многих авторов, в уретре, не удаленной после радикальной цистэктомии, частота рецидивов колеблется от 4 до 19%, тогда как в удаленной при одномоментной «профилактической» уретрэктомии уретре опухолевый процесс обнаруживают в 12,5—45% случаев (М. Stockle и со-авт.; Н. Van Poppel и I. Baert, 1991). Представленные данные свидетельствуют о том, что приводимые в литературе сведения о частоте распространения рака мочевого пузыря на уретру слишком вариабельны. Кроме того, в современной урологии отсутствует единое мнение в вопросе о том, каким больным и когда следует проводить уретрэктомию. Большинство урологов выполняют ее одновременно с цистэктомией, если риск распространения опухолевого процесса на уретру значителен. В остальных случаях урологи обычно ограничиваются мониторингом состояния уретры, не удаленной при цистэктомии (G. Emmett, 1938; S. Baird, L. Bush и A. Livingstone (1955); Т. Ahlering, G. Liesovsky и D. Skinner, 1984; M. Fish, и соавт. 1992) Подобная тактика логична и приемлема, когда для деривации мочи используют орто-топическое замещение мочевого пузыря и операцию проводят по методу P. Walsh и P. Donker (1982) для сохранения эректильной функции. В остальных случаях отказ от проведения уретрэктомии обусловлен нежеланием увеличивать продолжительность операции и возможными послеоперационными осложнениями уретрэктомии. Данная проблема требует дальнейшего изучения.

Таким образом, в отношении распространения рака мочевого пузыря на уретру остаются не решенными следующие вопросы: 1) какова частота распространения первичного рака мочевого пузыря на уретру; 2) какие факторы риска способствуют распространению опухоли на уретру и требуют обязательного выполнения цистэктомии с уретрэктомией; 3) какие методы исследования уретры, не удаленной во время цистэктомии, позволяют выявить изменения; 4) обеспечивает ли цистэктомия с уретрэктомией увеличение продолжительности жизни больных с инвазивным раком мочевого пузыря.

Все вышеизложенное определяет актуальность выбранной темы.

Цель и задачи исследования. Определить обоснованность уретрэктомии при радикальной цистэктомии у больных с инвазивным раком мочевого пузыря. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи.

1. Определить частоту распространения рака мочевого пузыря на уретру на ретроспективном и проспективном материале.

2. Изучить влияние частоты распространения рака мочевого пузыря на уретру в зависимости от его стадии, степени дифференцировки клеток, формы роста.

3. Установить выживаемость групп больных после радикальной цистэктомии с одномоментной уретрэктомией и без нее.

4. Выяснить, какие морфологические критерии позволяют оценить возможность распространения рака мочевого пузыря на уретру.

5. Определить комплекс обследования больных с инвазивным раком мочевого пузыря в послеоперационном периоде.

Объект исследования. Результаты обследования и лечения 54 больных, подвергшихся радикальной цистэктомии и уретрэктомии по поводу первичного инвазивного рака мочевого пузыря.

Научная новизна. Определены наиболее достоверные признаки распространения первичного инвазивного рака мочевого пузыря на уретру. Впервые установлено, что наличие дисплазии 3-й степени с высокой степенью полиплоидии уротелия мочевого пузыря или уретры служит безусловным показанием к уретрэктомии.

Радикальная цистэктомия с одномоментной уретрэктомией повышает пятилетнюю безрецидивную выживаемость больных инвазивным раком мочевого пузыря на 13% (р <0,01).

Степень морфологической и биохимической катаплазии является определяющим фактором для проведения уретрэктомии.

Уретроскопия в послеоперационном периоде — основной метод распознавания изменений в уретре и мониторинга ее состояния.

Практическая значимость работы. Для диагностики инвазивного рака мочевого пузыря необходимо определение степени биохимической и морфологической катаплазии. При выявлении диспластического процесса 3-й степени в полученном при биопсии материале из уретры необходимо проведение уретрэктомии. При динамическом наблюдении за больными, перенесшими радикальную цистэктомию по поводу инвазивного рака мочевого пузыря, необходимо в первые два года проводить уретроскопию каждые 3 месяца, в последующие годы 1 раз в 6 месяцев. В случае выявления подозрительных участков следует производить их биопсию и получать смывы из уретры для проведения цитологического исследования на предмет выявления атипических клеток.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Такие фундаментальные признаки рака мочевого пузыря, как плоид-ность клеток опухоли, степень биохимической и морфологической ка-таплазии, имеют важное значение в прогнозе распространения опухолевого процесса на уретру.

2. Надлобковая уретрэктомия позволяет улучшить результаты оперативного лечения инвазивного рака мочевого пузыря в плане онкологической радикальности. Частота осложнений в послеоперационном периоде невысока, причем они не специфичны для данной операции.

3 Разработанный комплекс мониторинга состояния уретры после радикальной цистэктомии позволяет контролировать распространенность ракового процесса в послеоперационном периоде. Связь с планом научных исследований. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Научно-исследовательского института урологии Минздрава РФ, а также в соответствии с планом научно-исследовательских работ Межведомственного совета «Уро-нефрология» № 24 Российской академии медицинских наук и Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Номер государственной регистрации 01.200.2 00270. Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы, из них 2 в центральной печати.

ВЫВОДЫ

1. По данным использованных нами ретроспективных и проспективных материалов, частота распространения рака мочевого пузыря на уретру составила 8,3%.

2. Чем ниже степень дифференцировки опухолевого процесса при его локализации в шейке мочевого пузыря или в простатическом отделе уретры, тем больше вероятность распространения опухолевого процесса на уретру.

3. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе больных, которым была произведена радикальная цистэктомия с симультанной уретрэк-томией на 13% выше, чем в группе больных, которым уретрэктомия во время радикальной цистэктомии не производилась (различие статистически высоко значимо; р < 0,001).

4. Обнаружение высокой степени биохимической и морфологической катаплазии при дисплазии уротелия 3-й степени служит прямым показанием к уретрэктомии.

5. Все больные инвазивным раком мочевого пузыря, которым была выполнена радикальная цистэктомия, нуждаются при динамическом наблюдении в уретроскопии с последующим взятием смыва из уретры для проведения цитологического исследования на предмет выявления атипических клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В число исследований, проводимых для диагностики наличия и выраженности инвазивного рака мочевого пузыря, необходимо включить определение биохимической и морфологической катаплазии. В случае выявления высокой степени катаплазии при диспластическом процессе 3-й степени в полученном при биопсии материале из уретры необходимо проведение уретрэктомии.

2. При динамическом наблюдении за больными, перенесшими радикальную цистэктомию по поводу инвазивного рака мочевого пузыря, рекомендуется в первые два года проводить уретроскопию каждые 3 месяца. В последующие годы 1 раз в 6 месяцев. В случае выявления подозрительных участков производить их биопсию и получать смывы из уретры для проведения цитологического исследования на предмет выявления атипических клеток.

3. Показаниями к радикальной цистэктомии с симультанной уретрэктомией являются множественные субтотальные или тотальные опухоли в стадии Т2—Т4, не позволяющие выполнить типичную резекцию мочевого пузыря без значительного уменьшения его емкости, быстро рецидивирующие опухоли после органосохраняющего лечения, появление высоко злокачественных рецидивов с более высокими категориями Т и G; опухоли, располагающиеся в области шейки мочевого пузыря или обоих мочеточников; поражение простатического отдела уретры; выявление опухолевых клеток в препарате, полученном при уретроскопии с биопсией или при экспресс-биопсии из свободного края уретры; развитие уретроррагии в отдаленные сроки после радикальной цистэк-томии.