Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Обоснование прогностической оценки мышечно-инвазивного роста при хирургическом лечении рака мочевого пузыря

На правах рукописи

БЛИННИКОВ 003486477

Алексей Анатольевич

ОБОСНОВАНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РОСТА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.27-хирургия 14.00.40 - урология

- 3 ДЕК 2009

Автореферат

диссертации на соискапие ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск 2009

003486477

Работа выполнена на курсе урологии кафедры факультетской хирургии Медицинского института ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н, П. Огарева»

Научные руководители: заслуженный деятель науки РФ и РМ

доктор медицинских наук профессор Пиксин Иван Никифорович;

, . кандидат медицинских наук

' доцент Рязанцев Евгений Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Окунев Николай Александрович профессор кафедры факультетской хирургии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П.Огарева»

доктор медицинских наук профессор Павлов Андрей Юрьевич заместитель директора по научной работе ФГУ «НИИ Урологии Росмедтехнологий»

Ведущая организация: ГОУВПО «Нижегородская государствен-

ная медицинская академия»

Защита состоится «^'У » у$ 2009 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. М. М. Бахтина Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68), с авторефератом - на сайте www.mrsu.ru Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева.

Автореферат разослан «/6 » нлЯ&^-Р 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В структуре онкологической заболеваемости рак мочевого пузыря (РМП) составляет 70 % всех опухолей мочевого тракта (Чиссов В. И. и др., 2006). Доля злокачественных новообразований мочевого пузыря (ЗНМП) достигает 2,7 %, занимая 8-е место у мужчин и 18-е у женщин (Аль-Шукри С. X. и др., 2003; Чиссов В. И. и др., 2009). Ежегодно в мире РМП заболевает около 335,8 тыс. человек, в России - 11,3 тыс. (Аксель Е. М., 2005). По темпам прироста ЗНМП занимают 2-е место среди онкоурологических заболеваний после рака предстательной железы. За последние 10 лет темп прироста РМП достиг 58,6 % (Лоран О. Б., 2007; Аполихин О. И., 2008). Заболевание, как правило, возникает после 50 лет. Средний возраст больных РМП у мужчин составляет 65,7 года, у женщин - 69,3 года (Давыдов М. И. и др., 2007).

Среди причин смертности от онкоурологических заболеваний РМП занимает третье место (Аполихин О. И., 2007). Ежегодно в мире от него умирает 132,4 тыс., в России - 7,4 тыс. человек. В структуре смертности от злокачественных новообразований доля РМП составляет 2,6 %. Среди причин смерти мужского населения в возрасте 70 лет и старше РМП занимает 5-е место (5,6 %). Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составляет около 30 %. Число умерших на 100 вновь выявленных больных достигает 59 человек (Аксель Е. М., 2005).

Актуальность и сложность диагностики и лечения опухолей мочевого пузыря (МП) связаны с анатомо-физиологическими особенностями органа, биологическими свойствами опухолей из переходного эпителия, их мультицентриче-ским ростом, склонностью к рецидивированию после местного хирургического лечения, достигающего 25-90 % (Лопаткин Н. А. и др., 2003; Галеев Р. X., 2003, 2008). При первичном обращении у 25-30 % больных РМП диагностируются мышечно-инвазивные опухоли (Коган М. И., Перепечай В. А., 2002; Fahmy N. М. et al., 2006), у 15-20 % пациентов с поверхностной локализацией опухоли, несмотря на проводимое лечение, в последующем выявляется инва-зивный рост новообразования (Матвеев Б. П. и др., 2003). Из-за погрешностей диагностики и стадирования, по мнению ряда авторов, частота инвазивного РМП значительно занижается - при первичном обращении примерно у 60 % больных уже имеется мышечная инвазия (Vaidya A. et al., 2001).

Согласно международной классификации по клиническому течению выделяют поверхностный, или мышечно-неинвазивный (T¡s, Та, Т,), мышечно-инвазивный (Т2), местно-распространенный (Т3) и метастатический (Т4) РМП (Блинов Н. Н., 2003). Мышечно-неинвазивные опухоли мочевого пузыря, как и мышечно-инвазивные, в 90-95 % представлены переходно-клеточной карциномой, но отличаются по целому ряду молекулярно-генетических, морфологических и иммуно-гистохимических признаков (Корнеев И. А., 2006).

В большинстве случаев органосохраняющее лечение удается провести только в Т|_2-стадии заболевания: трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря, открытая резекция мочевого пузыря. В Т3 4-стадии выполняется радикальная цистэктомия или паллиативная операция. После удаления мочевого пу-

зыря качество жизни больных значительно снижается, им устанавливается 1-я или 2-я группа инвалидности. Неоправданно продолжительная консервативная терапия может привести к гибели пациента. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составляет 28,2 %. Результаты лечения РМП непосредственно связаны со стадией заболевания. Так, пятилетняя выживаемость в зависимости от стадии - Т|, Т2, Тз, Т4 - составляет соответственно 80-90 %, 63-70, 32-53 и 28-50 (Матвеев Б.П., 2003).

Приведенные статистические данные свидетельствуют о том, что ранняя диагностика и прогнозирование мышечной инвазии опухолевого роста при РМП до настоящего времени остаются актуальной проблемой онкоурологии.

Цель исследования: улучшить диагностику рака мочевого пузыря путем математического прогнозирования мышечно-инвазивного опухолевого роста.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологические особенности рака мочевого пузыря в Республике Мордовия.

2. Определить факторы, обусловливающие мышечно-инвазивный опухолевый рост при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря.

3. Исследовать динамику уровня фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и интерферона-гамма (ИФН-у) при раке мочевого пузыря.

4. Построить математическую модель прогноза опухолевой инвазии при раке мочевого пузыря и оценить качество согласия прогноза с клиническими данными заболевания с учетом специфичности и чувствительности.

5. На основании полученных результатов прогнозирования мышечно-инвазивного опухолевого роста разработать алгоритм диагностики и хирургического лечения рака мочевого пузыря.

Научная новизна. С учетом статистических методов комплексно изучены клинико-лабораторные, цистоскопические и иммунологические критерии рака мочевого пузыря. Подтверждена роль ФНО-а и ИФН-у в качестве онкомаркеров ранней диагностики опухолевого роста при раке мочевого пузыря. Увеличение ФНО-а при снижении отношения ИФН-у к ФНО-а указывает на прогрессирова-ние опухолевого роста из поверхностного в мышечно-инвазивный рак.

Изучена и доказана высокая заболеваемость РМП в Республике Мордовия, проведена ее сравнительная оценка с аналогичными показателями в Российской Федерации. Показан рост заболеваемости злокачественными новообразованиями мочевого пузыря в г.о. Саранск и районах республики за анализируемый период (1996 - 2008 гг.).

Использован многомерный логистический регрессионный метод статистического анализа, на основании которого построена математическая модель прогнозирования мышечно-инвазивного опухолевого роста и предложен алгоритм диагностики и хирургического лечения рака мочевого пузыря.

Практическая значимость. Выявлены наиболее значимые факторы, характеризующие мышечно-инвазивный опухолевой рост при раке мочевого пузыря. В комплексной оценке мышечной инвазии подтверждена роль ФНО-а и ИФН-у в качестве онкомаркеров, указывающих о наличии и глубине опухолевой инвазии.

Разработана математическая модель прогноза мышечной инвазии, свидетельствующая о целесообразности использования размера опухоли, уровня и соотношения ФНО-а и ИФН-у.

Полученные результаты расширяют представления о характере опухолевого роста и улучшают диагностику инвазивного рака мочевого пузыря, позволяя выбрать оптимальный метод хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Заболеваемость раком мочевого пузыря в Республике Мордовия выше, чем в Российской Федерации, и имеет тенденцию к увеличению.

2. Для раннего прогнозирования мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря целесообразно учитывать размер опухоли, уровень фактора некроза опухоли-альфа и соотношение интерферона-гамма к фактору некроза опухоли-апьфа.

3. Разработанная математическая модель прогнозирования опухолевого роста позволяет определить наличие мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 3-й межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онко-урологии» (Саранск, 2007), заседании регионального научно-практического общества урологов (Саранск, 2008), пленуме Российского общества урологов (Н. Новгород, 2009), 11-13-й научных конференциях молодых ученых, аспирантов (Саранск, 2006-2008) и 32-38-х Огаревских чтениях Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева (Саранск, 2003-2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 3 в рекомендованных ВАК изданиях, получены четыре рационализаторских предложения.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 139 страницах компьютерного текста, содержит 39 таблиц, иллюстрирована 21 рисунком. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и методов исследования (глава 2), собственных результатов (главы 3 - 4), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 243 источника (143 отечественных и 100 иностранных) и приложений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ материал и методы исследования

Характеристика клинического материала. Объектом исследования явились 182 пациента с клинически диагностированным и подтвержденным морфологически раком мочевого пузыря, которые в период с 2003 по 2009 год находились на стационарном лечении в урологических отделениях ГУЗ «Мордовская республиканская клиническая больница» и МУЗ «Городская больница № 13». Учитывали общий статус больного, местные симптомы заболевания, наличие сопутствующей патологии, лабораторные показатели крови и мочи, цистоскопическую картину и результаты последующего морфологического исследования биопсийного материла, секреторно-эвакуаторную характеристику

почек по данным экскреторных урограмм, функциональную способность мочевого пузыря по цистограммам.

Обследуемые пациенты были в возрасте от 39 до 91 года (средний возраст 63,8 ± 10,3 года), мужчин среди них - 143 (78,6 %), женщин - 39 (21,4 %). Пик заболеваемости у мужчин приходится на возраст 66 лет (62,3 ± 9,8 года), у женщин - 71 год (68,0 ± 10,7 года) (рис. 1).

□ 35^44 года И 45-54 года

□ 55-64 года

□ 65-74 года

□ 75-84 года

■ свыше 84 лет

Р и с. 1. Возрастная характеристика больных раком мочевого пузыря

При поступлении 134 (73,6 %) пациента предъявляли жалобы урологического и 36 (19,8 %) неурологического характера. У 119 (65,4 %) больных наблюдалась примесь крови в моче. Дизурические расстройства беспокоили 91 (50 %) пациента. Жалобы на боли в низу живота, в пахово-подвздошных и в поясничных областях были у 59 (32,4 %) больных. Отсутствие субъективных жалоб констатировано у 12 (6,6 %) пациентов (рис. 2).

□ Примесь крови в моче

□ Дизурические расстройства

□ Болевой синдром

0 Другие жалобы

И Отсутствие жалоб

Р и с. 2. Жалобы урологического характера при раке мочевого пузыря

По шкале оценки влияния симптомов нарушений мочеиспускания на качество жизни (С^ОЬ) двое больных оценивали свое состояние как очень хорошее, 18 (9,9 %) - как хорошее, 28 (15,4 %) больных - как удовлетворительное. Сме-

шанное чувство (у 19,8 %) и неудовлетворенность своим состоянием (у 19,8 %) отметили 72 человека. С неудовольствием и огорчением свое отношение к заболеванию высказали соответственно 33 (18,1 %) и 30 (16,5 %) пациентов.

Оценка лабораторных показателей. Исследуемые параметры: общее количество лейкоцитов (в 1 мкл) и лейкоцитарная формула в периферической крови, содержание в сыворотке крови гемоглобина по Сали, скорость оседания эритроцитов по Панченкову, лейкоцитарный индекс интоксикации (Кальф-Калифа), мочевина, определенная диацетилмоноксимным методом по набору реактивов фирмы «Lachema» (Чехия), креатинин в плазме крови по цветной реакции Яффе (Меньшиков В.В. и др., 1987; Popper Н. et al., 1937).

Лабораторное исследование мочи проводили по общепринятым методикам. При обнаружении патологических изменений в осадке производили посев мочи на флору с определением микробного числа, вида микроорганизма и чувствительности его к антибактериальным препаратам.

С помощью инструментальных методов исследования оценивали локализацию, размер опухолей, их количество, основание опухоли и наличие урете-рогидронефроза почек (табл. 1, рис. 3).

Ультразвуковые исследования (УЗИ) мочевого пузыря и предстательной железы (на предмет местного распространения опухолевого процесса) проводили с использованием абдоминального датчика 2,5 МГц аппаратом «ULTRA-MARK-9» и ректального датчика 5 МГц аппаратом «ALOKA-630».

Биопсию опухоли (ТУР-биопсию или щипковую холодную биопсию) выполняли при цистоскопии. Во время визуальной оценки новообразования забирали 3-5 кусочков из различных его участков (прицельная биопсия), а также из рядом расположенных, визуально не изменных участков слизистой мочевого пузыря для исключения cancer in situ (рандомизированной биопсии).

Рентгенологические методы обследования включали нисходящую экскреторную, восходящую осадочную или пневмоцистографию, которые выполняли всем больным, кроме пациентов с почечной недостаточностью и непереносимостью контрастных препаратов. Внутривенно вводили контрастное вещество с тремя атомами йода 60-76 % концентрации (верографин, урографин, хайпек, трийотраст) из расчета 1 мл на 1 кг массы больного. Снимки выполняли через 7-10 и 15-30 минут (по показаниям выполняли отсроченные снимки).

В зависимости от стадии и распространенности опухолевого процесса, степени инвазии стенки мочевого пузыря и функционального состояния 182 больным проводили различные хирургические вмешательства (табл. 2): 22 (12,1 %) пациентам была выполнена трансуретральная электрокоагуляция (ТУЭ), 46 (25,3 %) - трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря, 81 (44,5 %) - открытая резекция мочевого пузыря и 16 (8,8 %) больным выполнена цистэктомия с различными методами деривации мочи: уретрокутанеостомия у 3 человек (18,8 %), в том числе односторонняя слева - у 1 пациента; создание артифициального мочевого пузыря по P. X. Танееву - у 11 (68,7 %), по Studer -у 2 (12,5 %). Паллиативные операции (биопсия, троакарная эпицистотомия, циркулярная нефростомия, билатеральная уретерокутанеостомия, остановка кровотечения, тампонада и т.д.) выполнены 17 пациентам (9,3 %).

Характеристика фаюгоров опухоли, выявленных с помощью УЗИ, эндоскопических и рентгенологических методов

№ Исследуемые факторы Количество

п/п Абс. (14) %

Количество опухолей:

-единичная 134 73,6

1 -две 22 12,1

-три 16 8,8

- четыре - пять и более 8 2 4,4 1,1

Сторона локализации:

- односторонняя: 136 74,7

2 а) левосторонняя 67 36,8

б) правосторонняя 69 37,9

-пограничная 28 15,4

-двусторонняя 18 9,9

Локализация опухоли в пределах одной сторо-

ны мочевого пузыря (сегмент):

з - проксимальный 10 5,5

- средний 131 72,0

- дистальный 21 11,5

- несколько сегментов 20 11,0

Анатомическая локализация опухоли:

- передняя стенка 7 3,9

4 - верхушка -дно 2 1 1,1 0,6

- задняя стенка 25 13,7

- боковые стенки 79 38,0

- мочепузырный треугольник, шейка, уретра 11 6,0

- несколько локализаций 57 31,3

5 Размер опухоли: - до 3,5 см 106 58,2

- 3,5 см и более 76 41,8

6 Основание опухоли: - узкое 103 56,6

— широкое 79 43,4

Уретерогидронефроз:

- расширен только мочеточник 46 25,3

7 - расширен мочеточник и лоханка почки 23 12,6

- расширен мочеточник, лоханка и чашечки 10 5,5

почки 3 1,7

Органосохраняющее лечение выполняли под эпидуральной анестезией, цистэктомия - под эндотрахеальным наркозом.

Односторонняя Пограничная Двусторонняя

□ Одна опухоль 1ИДве опухоли ШТри и более

Р и с. 3. Количественная характеристика опухолей при раке мочевого пузыря

Таблица 2

Стадии рака и объем оперативных вмешательств

Стадия рака мочевого пузыря Вид оперативного вмешательства

ТУЭ и ТУР Открытая резекция Радикальная цистэктомия Паллиативные вмешательства

Количество наблюдений

Лбе. % Абс. % Абс. % Абс. % Итого

Та, Т, 46 25,3 38 20,9 2 Ы 5 2,7 91

Т2 22 12,1 28 15,4 6 3,3 1 0,6 57

Тз - - 15 8,2 6 3,3 6 3,3 27

Т4 - - - - 2 1,1 5 2,7 7

Итого 68 37,4 81 44,5 16 8,8 17 9,3 182

В зависимости от мышечной инвазии все больные разделены на 2 группы. 1-ю составили пациенты с поверхностным РМП (Та-, Ti-стадии), 2-ю - пациенты с мышечно-инвазивным ростом опухоли мочевого пузыря (Т2-, Т4-стадии). Контрольную группу составили здоровые доноры (10 человек).

По гистологической структуре опухоли у 175 (96,1 %) больных был пере-ходно-клеточный рак, у 4 (2,2 %) - плоскоклеточный, у 1 (0,6 %) - аденокарци-нома, у 2 (1,1 %) - недифференцированный рак. По степени гистопатологиче-ской дифференцировки рака мочевого пузыря выделены: G| (высокая) - у 85 (46,7 %), G2 (средняя) - у 71 (39,0 %), G3 (низкая) - у 26 (14,3 %).

Методы исследования показателей иммунной системы. До операции забор венозной крови (5-6 мл) у 77 обследованных пациентов проводили утром в стерильные пробирки с 0,1 М раствором цитрата натрия, затем ее центрифугировали 10 мин при 3000 об/мин. Уровень цитокинов в плазме крови устанавливали при помощи наборов для ИФА в соответствии с рекомендациями фирмы-изготовителя. Для количественного определения ИФН-у, ФНО-а в плазме крови использовали наборы «Вектор-Бест» (Новосибирск). Основным реагентом стандартных наборов являются комплекты, представляющие собой моно-

клональные антитела к ФНО-а и ИФН-у, сорбированные на поверхности лунок разборного полистирольного планшета (Петров Р. В., 1984).

Статистическая обработка результатов исследований. В диссертации использованы описательная и доказательная статистика. Для анализа вида распределения количественных признаков, определения его соответствия закону нормального распределения применяли следующие методы: правила «трех сигм»; проверки статистических гипотез с помощью одновыборочных критериев %-квадрат и Колмогорова-Смирнова о том, извлечена ли конкретная выборка из генеральной совокупности, в которой анализируемый признак имеет нормальное (гауссово) распределение (Кендалл М., Стьюарт А,, 1966; Гельман В. Я., 2002).

Описание центральных тенденций и рассеяния количественных признаков, имеющих нормальное распределение, проводили средним арифметическим значением (it) и стандартным отклонением (а). При неподчинении закону нормального распределения описание количественных и качественных порядковых признаков проводили значением, разделяющим распределение наблюдений на две равные части - медианой (Me), а также нижним (LQ) и верхним (UQ) квантилями, или 25- и 75 % процентилями. При описании распределения качественных номинативных признаков использовали параметр положения - моду (Mo) соответственно значению признака, наиболее часто встречающемуся в исследуемой выборке (Боровиков В., 2003).

Проверку нулевых статистических гипотез в группах, сформированных по качественному признаку, проводили на основе построения таблиц сопряженности наблюдаемых и ожидаемых частот (Аптон Г. Дж. Г., 1982; Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н., 2001). Применяли критерий Pearson Chi-square с указанием числа степеней свободы df и рассчитанного уровня значимости р (Ллойд Э., Ледерман У., 1989; Soong Т. Т., 2004; Плавинский С. Л., 2005). В случаях неустойчивости критерия Chi-square использовали метод Monte-Carlo (Соболь И. М., 1968). При анализе ассоциаций вычисляли количественные индикаторы силы сопряженности: коэффициент Pearson (С) с учётом его максимального и нормированного значений, Cramer's V&S, Phi (Елисеева И. И., 1982; Зайцев В. М., Лифляндский В. Г., Маринкин В. И., 2003; Леонов В. П., 1990; Хили Дж., 2005).

Для сравнения независимых групп по бинарным признакам строили таблицы, содержащие частоты взаимоисключающих значений анализируемых бинарных признаков в каждой из групп. Проверку нулевых гипотез об отсутствии различий частот в этих группах осуществляли с помощью критериев X2 (Афифи А., Эйзен С., 1982; Кендалл М., Стьюарт А., 1973; Лемешко Б. Ю., Чимитова Е. В., 2002) с поправкой Yates на непрерывность при наличии в четырехпольной таблице (2 х 2) абсолютных частот менее 10 и двустороннего Fisher exact test в случаях наличия в таблице ожидаемых частот менее 5 (Дубнов П. Ю., 2004; Гайдышев И., 2001).

При анализе взаимосвязи порядковых и количественных признаков использовали непараметрический корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции рангов - Spearman Rank R (Лакин, Г. Ф., 1990).

Сравнение независимых групп по количественному признаку осуществляли при помощи непараметрического критерия Mann-Whitney U-test (для двух групп) (Медик В. А., Токмачев М. С., Фишман Б. Б., 2000).

Для одновременного анализа нескольких переменных и моделирования результативных признаков применяли многомерный метод (логистический регрессионный) (Григорьев С. Г., Юнкеров В. И, Клименко Н. Б., 2001; Дюк В. А., Эмануэль В. JL, 2003; Friedman J., Hastie Т., Tibshirani R., 2001). Пропуск в данных хотя бы по одному признаку из числа включенных в интеллектуальную диагностическую систему служил поводом для исключения объекта наблюдения из анализа. Изучение структуры номинативных контролируемых факторов и их оцифровку осуществляли с помощью анализа соответствий (Айвазян С. А., 1989).

В процессе работы нами построены доверительные интервалы для среднего арифметического, относительных частот и их разностей в зависимых и независимых группах, рассчитанных уровней значимости, коэффициентов корреляции, отношения шансов (Юнкеров В. И., Григорьев С. Г., 2002; Кельмансон И. А., 2002; Motulsky Н„ 1995).

При статистическом анализе альфа-уровень принимали равным 1 %. Статистическую мощность проверяли на этом же уровне. В случае множественных сравнений применяли поправку Бонферрони (Гланц С., 1998). В случаях отклонения нулевых гипотез об однородности, о независимости признаков рассчитывали вероятность правильного их отклонения (чувствительность исследования, статистическую мощность). При отсутствии статистически значимых различий вычисляли вероятность ошибочного принятия нулевых гипотез (Власов В. В., 2005).

Биометрический анализ осуществляли с использованием пакетов SPSS 16.0 (SPSS Inc., USA), STATISTICA 7.0. (StatSoft, USA), Microsoft Excel 2003 (Microsoft Corporation, USA).

результаты исследования и их обсуждение

В Республике Мордовия с 1996 по 2008 г. заболеваемость раком мочевого пузыря увеличилась у мужчин с 11,2 до 25,2 случая на 100 тыс. населения, у женщин - с 2,7 до 5,1, на оба пола - с 6,6 до 14,3 (рис. 4). За период 1996 - 2008 гг. в РМ были взяты на учет 1 096 впервые заболевших РМП. Прирост абсолютного числа заболевших в 2008 г. (по сравнению с 1996 г.) составил +85,7 %. Подобная ситуация с приростом показателя заболеваемости +216,7 % отмечена в 2008 г. (14,3 на 100 тыс. населения) в сравнении с 1996 г. (6,6 на 100 тыс. населения) (табл. 4).

Заболеваемость РМП в Республике Мордовия в 2 раза выше у мужчин и в 4 раза выше у женщин, чем в среднем по Российской Федерации. При этом за период с 1996 по 2008 г. количество больных увеличилось в 2 раза. За анализируемые 13 лет доля больных с I - II стадиями РМП увеличилась на 9,6 % при снижении на 7,7 % числа пациентов с IV стадией опухолевого процесса. За период с 1996 по 2008 г. смертность от РМП уменьшилась с 6,0 до 4,9 на 100 тыс. населения при снижении одногодичной летальности на 16,9 %.

* Мужчины - -»- - Женщины —А— Оба пола

Р и с. 4. Динамика заболеваемости раком мочевого пузыря в Республике Мордовия

Таблица 4

Показатели состояния онкологической помощи больным раком мочевого пузыря в Республике Мордовия

Показатель Республика Мордовия

1996 г. 2000 г. 2008 г.

Число больных с впервые установленным диагнозом, абс. число 63 78 117

Заболеваемость на 100 тыс населения 6,6 8,5 14,3

Морфологическая верификация диагноза, % 69,8 78,2 94,9

Выявляемость при профилактических осмотрах, % к вновь выявленным больным 4,8 5,1 10,3

Распределение вновь выявленных больных по

стадиям, %:

I — II 46,0 35,9 55,6

III 31,8 42,3 29,9

IV 22,2 21,8 14,5

Число больных, состоящих на учете:

абс. число 289 347 395

на 100 тыс. населения 30,5 37,8 47,0

из них 5 лет и более, % 45,7 43,5 34,9

Летальность одногодичная, % 34,9 20,5 18,0

Летальность контингентов, % 19,7 11,2 10,4

Число умерших: абс. число 57 39 41

на 100 вновь выявленных больных 90,5 50,0 35,0

на 100 тыс. населения 6,0 4,2 4,9

Соотношение между летальностью на 1-м году и

долей больных с IV стадиен заболевания 1,6 0,9 1,2

Индекс накопления контингентов 4,6 4,5 3,4

Наиболее высокие показатели заболеваемости РМП в 12 районах: Ардатов-ском (11,9 на 100 тыс. населения), Атяшевском (10,8), Большеберезниковском (9,9), Большеигнатовском (11,5), Дубенском (12,0), Ельниковском (11,5), Ичал-ковском (12,4), Кадошкинском (12,39), Кочкуровском (11,1), Старошайговском (10,4), Чамзинском районах (10,1) и г.о. Саранск (9,6). На 5 территориях показатели заболеваемости превышали средние республиканские: в Инсарском (7,8), Ковылкинском (8,3), Краснослободском (8,5), Ромодановском (6,9), Торбеевском районах (7,1). Самые низкие уровни заболеваемости в расчете на 100 тыс. населения в 6 районах: Атюрьевском (5,4), Зубово-Полянском (4,5), Лямбирском (5,3), Рузаевском (5,9), Темниковском (4,8) и Теньгушевском (5,0) (рис. 5).

Р и с. 5. Заболеваемость раком мочевого пузыря в Республике Мордовия (темным, серым и белым цветом соответственно высокая, средняя и низкая заболеваемость на 100 тыс. населения)

На втором этапе исследования анализировали матрицу наблюдений с соотношением рефлюксирующих единиц (строк) и признаков (столбцов).

Для реализации моделирования прогноза мышечной инвазии при раке мочевого пузыря нами были статистически проверены 35 факторов прогноза инвазии рака мочевого пузыря. Из них уровнем статистической значимости р < 0,01 обладали 23 признака (табл. 5). На мышечно-инвазивный рост опухоли мочевого пузыря не влияет пол пациента, ранее проведенные курсы химиолу-чевой терапии, процент эозинофилов, палочкоядерных и сегментоядерных ней-трофилов, лейкоцитарный индекс интоксикации, уровень креатинина крови, левосторонняя и правосторонняя локализация опухоли. Лейкоциты крови, процентное содержание лимфоцитов и моноцитов, а также уровень мочевины крови с уровнем значимости менее 0,05, но больше 0,01 оказывали влияние на прогрессию рака мочевого пузыря из мышечно-неинвазивиого в мышечно-инвазивный.

Результаты статистического анализа исследуемых факторов (с уровнем значимости р < 0,01)

.№ п/п Исследуемый фактор Статистический критерий Значение Р

1 Количество рецидивов в год Хи-квадрат 26,338 < 0,001

2 Патология общего анализа крови до операции Хи-квадрат с поправкой Иетса 21,561 <0,001

3 Гемоглобин Манна-Уитни 1969,5 < 0,001

4 Скорость оседания эритроцитов Манна-Уитни 1819 < 0,001

5 Патология общего анализа мочи до операции Хи-квадрат 35,945 < 0,001

6 Степень лейкоцитурии Манна-Уитни 1651 <0,001

7 Анатомическая локализация правдоподобия 27,612 < 0,001

8 Размер опухоли Манна-Уитни 1046 <0,001

9 Размер опухоли 3,5 см и более Хи-квадрат с поправкой Йетса 31,972 <0,001

10 Основание опухоли Хи-квадрат с поправкой Иетса 39,455 < 0,001

11 Степень уретероигдронефроза Хи-квадрат 42,249 < 0,001

12 Фактор некроза опухоли-альфа* Т-критерий -5,599 < 0,001

13 Соотношение интерферона-гамма к фактору некроза опухоли-альфа* Т-критерий 7,018 < 0,001

14 Возраст* Т-критерий -3,273 0,001

15 Качество жизни Хи-квадрат 21,985 0,001

16 Интерферон-гамма* Т-критерий 3,508 0,001

17 Степень эритроцитурии Манна-Уитни 1422,5 0,002

18 Множественность поражения анатомических областей Хи-квадрат с поправкой Иетса 9,294 0,002

19 Жалобы Хи-квадрат 21,535 0,003

20 Сторона локализации Хи-квадрат 9,003 0,003

21 Раннее перенесенные оперативные вмешательства Хи-квадрат 20,601 0,004

22 Количество опухолей Хи-квадрат 15,059 0,005

23 Локализация в пределах одной стороны Хи-квадрат 12,289 0,006

* Подчиняется закону нормального (гауссового) распределения.

Статистически значимые различия показателей (р < 0,01) с группой здоровых лиц отмечены при Тгстадии у ФНО-а и ИФН-у, а также при Т2-стадии у ФНО-а. У ФНО-а, ИФН-у и отношения ИФН-у к ФНО-а статистически достоверно доказаны различия между мышечно-неинвазивным и мышечно-инвазивным РМП. Между Т2- и Т3_4-стадиями достоверно изменяются ФНО-а и отношение ИФН-у к ФНО-а. И только у ИФН-у выявлено статистически значимое различие группы с мышечно-неинвазивным (Та,1 -стадия) и группы местно-распространенного и метастатического (Тз_4 -стадия) РМП (рис. 6).

—ФНО-а -»- ИФН-у -*-ИФН-у/ФНО-а

Здоровые Taj Т2 Т3,4

Здоровые * Та,1

— * -Т2

— » - Т3,4

Р и с. 6. Диаграммы «онкогенности» уровня цитокинов при разных стадиях опухоли Примечание: * отмечены показатели с р < 0,01

Для разработки моделей прогноза применен многомерный метод нелинейного регрессионного анализа, позволяющий рассматривать исход инвазии (Р) как логит-преобразование: logit transformation (Р) = In (Р / (1 - Р)). Основанием для отбора факторов, которые предлагались для алгоритма в качестве независимых предикторов, были результаты предварительного одномерного статистического анализа. При моделировании использовали метод прямой селекции, пошагового введения факторов, ранжирующие факторы в соответствии с их вкладом в модель.

Уровень значимости для включения факторов в уравнение регрессии и исключения из него принимали таким, чтобы рассчитанный уровень значимости критерия согласия Chi-Square для каждого фактора по окончании пошаговой процедуры пе превышал р < 0,01. Из 182 наблюдений для построения формулы отобрано 77 (42,3 %). Остальные наблюдения (57,7 %) неполностью характеризовались всеми предложенными факторами.

Уровень зависимого качественного бинарного признака по патоморфоло-гическому диагнозу - наличие мышечно-инвазивного роста (1) представлен 38 случаями из 77 (49,4 %) и не имел значимого различия с группой мышечной инвазии во всех наблюдениях (50 %): р = 0,833. Результаты пошаговой процедуры (Step) включения отобранных факторов (Variable) отражены в табл. 6.

Результаты применения алгоритма регрессионного анализа

Шаг Факторы, включаемые в уравнение Коэффициенты регрессии Статистика Вальда хи-квадрат Уровень значимости р

1-й размер опухоли 1,065 30,113 < 0,001

константа -3,835 31,285 < 0,001

2-й отношение ИФН-у к ФНО-а -1,211 17320 < 0,001

размер опухоли 1,052 21,408 < 0,001

константа -1,595 13,630 0,007

3-й фактор некроза опухоли-а 0,087 14,871 0,003

отношение ИФН- у к ФНО-а -0,903 7,825 0,005

размер опухоли 1,096 22,232 0,001

константа -3,925 7,888 0,005

Общий вид модели представлен формулой

ехр(Д,+ДХ,+/?2Х2+Д,Х3) 1 + ехр(Д1+/?|Х,+/?2Х2+/?зХз)' где Ро - константа, рассчитанная на третьем шаге анализа, Х| - размер опухоли; Х2 - отношение ИФН-гамма к ФНО-апьфа; Хз - уровень фактора некроза опу-холи-апьфа; Р\-[Ь - коэффициенты регрессии для каждого из предикторов Х1 (табл. 6), р - вероятность мышечной инвазии при значении р > 0,5 дается прогноз мышечной инвазии, при значении р < 0,5 прогнозируется мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря. Модель является статистически значимой: СЫ-Бяиаге = 92,412, <К= 3, р < 0,001.

Проведена проверка работоспособности модели. Классификация результатов, полученная с помощью многомерного анализа по данным обучающей информации, и сопоставление этой классификации с наблюдаемой клинически приведены в табл. 7.

Таблица 7 Соответствие клинических результатов с прогнозируемыми

Группы объектов обучающей выборки Результаты классификации по модели Всего в базе данных

Нет инвазии Инвазия

Нет инвазии 32 (82,1 %) (ИО) 7 (17,9 %) (ЛП) 39 (100%)

Инвазия 5 (13,2 %) (ЛО) 33 (86,8 %) (ИИ) 38(100%)

Итого 37 (48,1 %) 40 (51,9 %) 77 (100 %)

В группе мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря модель обеспечивала совпадение прогнозируемого результата с реальным в 82,1 % случаев (диаг-

ностическая специфичность = ИО / (ИО + ЛП) 100 %), а способность системы выявить инвазивный рост опухоли - полнота правила (диагностическая чувствительность = ИП / (ИП + ЛО) 100 %) составила 86,8 %. Точность или безошибочность метода определялась как (ИП + ИО) / (ИП + ИО + ЛП + ЛО) 100 % и равна 84, 4%. В качестве «золотого стандарта» диагностики мышечной инвазии принималась морфологическая верификация гистологического материала.

Прогностическая ценность положительного ответа (ПЦПО), т.е. вероятность мышечной инвазии при положительном результате, показанном диагностической моделью, рассчитывалась как ИП / (ИП + ЛП) 100 %) и составила 82,5 %. Прогностическая ценность отрицательного ответа (ПЦОО), т.е. вероятность мышечно-неинвазивногс» рака мочевого пузыря при отрицательном результате, показанном диагностической моделью, определялась математически с помощью формулы ИО / (ИО + ЛО) 100 % и равнялась 86,5 %. Ложноотрица-тельный ответ (ошибка первого рода), т.е. относительная частота отнесения истинно мышечной инвазии к классу мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря, - 100 - чувствительность = 100 - 86,8 % = 13,2 % или (ЛО + ИП - ИП) / / (ЛО + ИП) 100 % = 13,2 %. Ложноположительный ответ (ошибка второго рода), т.е. относительная частота отнесения истинно мышечно-неинвазивного РМП к классу мышечной инвазии, - 100 - специфичность = 100 - 82,1 % = = 17,9 % или (ИО + ЛП - ИО) / (ИО + ЛП) 100 % = 17,9 %.

Общая оценка согласия модели и реальных данных оценивалась с использованием критерия Hosmer and Lemeshow Goodness-of-Fit Test Statistic = 152,394, df = 8, p = 0,110: гипотеза об отсутствии различий не отклонена. В итоговое уравнение не включены факторы, наименее существенные для предсказания: возраст пациента, ранее перенесенное оперативное лечение по поводу рака мочевого пузыря, количество рецидивов в год, жалобы, качество жизни, патология общего анализа крови до операции, содержание гемоглобина, скорость оседания эритроцитов, общий анализ мочи до операции, степень эритроцитурии и лейко-цитурии, степень уретерогидронефроза, количество опухолей, сторона локализации опухоли, локализация в пределах одной стороны (сегмент), множественность поражения анатомических областей, анатомическая локализация опухоли, размер опухоли 3,5 см и более, основание опухоли, уровень ИФН-у.

На данном этапе исследования построена математическая модель, позволяющая прогнозировать наличие мышечной инвазии, что существенно помогает в выборе оперативного вмешательства. Наибольшее значение для прогноза имели три фактора: размер опухоли, отношение ИФН-у к ФНО-а, уровень ФНО-а. По уровню предсказательной ценности во всех системах ведущим был размер опухоли. Диагностические системы хорошо согласуются с реальными данными и позволяют говорить о целесообразности их применения для прогноза инвазивного роста рака мочевого пузыря в других лечебных учреждениях.

Установлено, что из 23 факторов, влияющих на инвазивный рост опухоли, с достоверностью более 99 % влияли следующие: возраст пациента; его жалобы; ранее перенесенные оперативные вмешательства по поводу РМП; количество рецидивов в год; уровень гемоглобина; скорость оседания эритроцитов; содержание лейкоцитов крови, процент лимфоцитов и моноцитов; мочевина

крови; патология в общем анализе мочи до операции; степень лейкоцитурии и эритроцитурии; уровень ФНО-а и ИФН-у; отношение ИФН-у к ФНО-а; анатомическая локализация опухоли; сторона локализации опухоли; локализация в пределах одной стороны (сегмент); основание опухоли; количество опухолей; размер опухоли; степень уретерогидронефроза; качество жизни. Из перечисленных факторов наиболее существенными для прогноза инвазии были только три: размер опухоли, отношение ИФН-у к ФНО-а, уровень ФНО-а. Не обнаружена взаимосвязь инвазивного роста опухоли с полом пациента, наличием в анамнезе курсов химиолучевого лечения, процентом эозинофилов, палочкоя-дерных и сегментоядерных нейтрофилов, лейкоцитарным индексом интоксикации, уровнем креатинина крови, левосторонней и правосторонней локализацией опухоли.

Прогноз наличия инвазивного роста может быть дан на основе расчетов по предложенной математической модели и алгоритму.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость раком мочевого пузыря в Республике Мордовия выше в 2 раза у мужчин и в 4 раза у женщин, чем в среднем по Российской Федерации. Показатель заболеваемости на 100 тыс. населения с 1996 по 2008 г. увеличился с 11,2 до 24,4 у мужчин и с 2,7 до 6,8 у женщин.'

2. При раке мочевого пузыря наблюдается достоверное увеличение уровня фактора некроза опухоли-альфа, интерферона-гамма и снижение отношения ИФН-у к ФНО-а.

3. Факторами, позволяющими предопределить развитие мышечно-инвазивного роста при раке мочевого пузыря, являются размер опухоли, уровень фактора некроза опухоли-альфа и отношение ИФН-у к ФНО-а.

4. Предлагаемая математическая модель прогноза опухолевого роста при раке мочевого пузыря, обладая высокой специфичностью (82,1 %) и чувствительностью (86,8 %), согласно разработанному алгоритму, позволяет оценить наличие мышечной инвазии и выбрать оптимальный метод хирургического лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики инвазивного рака мочевого пузыря рекомендуется определение уровня ФНО-а и ИФН-у в плазме крови.

2. Прогнозирование инвазивного опухолевого роста целесообразно проводить методом математического моделирования с учетом размера опухоли, содержания фактора некроза опухоли-альфа и отношения концентрации ИФН-у к ФНО-а.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Трансуретральная резекция при заболеваниях простаты и мочевого пузыря / Е. В. Рязанцев, В. Е. Рязанцев, С. А. Плигузов, А. А. Блинников // Есте-

ственно-научные исследования : теория, методы, практика : межвуз. сб. науч. тр. - Вып. 2. - Саранск, 2003. - С. 162-166.

2. Рязанцев, Е. В. Трансуретральная резекция при заболеваниях мочевого пузыря и простаты / Е. В. Рязанцев, Д. Р. Мусякаев, А. А. Блинников // XXXII Огаревские чтения (6-11 декабря 2003 г.) : материалы науч. конф. : в 2 ч. Ч. 2 : Естественные и технические науки. - Саранск, 2004. - С. 40-41.

3. К вопросу о хирургическом лечении рака мочевого пузыря / Е. В. Рязанцев, В. В. Симонов, А. А. Кирпичников, А. А. Блинников [и др.] // Материалы XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева : в 2 ч.Ч. 2 : Естественные и технические науки. - Вып. 4. - Саранск, 2006. - С. 34-35.

4. Некоторые сравнительные аспекты эпидемиологии рака мочевого пузыря в Мордовии / Е. В. Рязанцев, А. А. Блинников, В. Е. Рязанцев, В. А. Бабаев // Естественно-технические исследования : теория, методы, практика : межвуз. сб. науч. тр. - Вып. 6. - Саранск, 2006. - С. 180-185.

5. Блинников, А. А. Результаты хирургического лечения рака мочевого пузыря // Естественно-технические исследования : теория, методы, практика : межвуз. сб. науч. тр. - Вып. 7. - Саранск, 2007. - С. 79-82.

6. Рязанцев, Е. В. К вопросу о прогнозировании хирургического лечения инвазивного рака мочевого пузыря / Е. В. Рязанцев, А. А. Блинников, В. А. Бабаев // Актуальные проблемы управления здоровьем населения : сб. науч. тр. Вып. 1 / под ред. И. А. Камаева. - Н. Новгород, 2007. - С. 43-47.

7. Эффективность трансуретральной резекции при заболеваниях нижних мочевых путей / Е. В. Рязанцев, А. В. Крылов, А. А. Блинников, В. Е. Рязанцев // Материалы I Российского конгресса по эндоурологии. - М., 2008. - С. 93-94.

8. Инновационные технологии в изучении иммунологических механизмов развития рака мочевого пузыря / Е. В. Рязанцев, В. А. Атдуев, А. А. Блинников, В. Е. Рязанцев // Наука и инновации в Республике Мордовия : материалы VII респ. науч.-практ. конф. / Мордов. гуманит. ин-т ; редкол. : В. А. Нечаев (отв. ред.) [и др.]. - Саранск, 2008. - С. 355-359.

9. Блинников, А. А. Оценка фактора некроза опухоли-a и у-интерферона при неинвазивном и нвазивном раке мочевого пузыря / А. А. Блинников, Е. В. Рязанцев // Технические и естественные науки : проблемы, теория, практика : мевуз. сб. науч. тр. - Вып. 7. - Саранск, 2008. - С. 142-145.

10. Рязанцев, Е. В. Илеоцистопластика в структуре хирургического лечения инвазивных форм рака мочевого пузыря / Е. В. Рязанцев, А. А. Блинников, В. А. Бабаев // Технические и естественные науки : проблемы, теория, практика : мевуз. сб. науч. тр. - Вып. 7. - Саранск, 2008. - С. 148-152.

П.Цитокиновый профиль плазмы крови как маркер инвазивности рака мочевого пузыря / Е. В. Рязанцев, А. А. Блинников, В. Е. Рязанцев, С. А. Плигу-зов // Естественно-научные исследования : теория, методы, практика : Межвуз. сб. науч. тр. - Вып. 6. - Саранск, 2008. - С. 123-125.

12. Блинников, А. А. Динамика некоторых цитокинов плазмы крови в структуре хирургического лечения рака мочевого пузыря // А. А. Блинников, Е. В. Рязанцев // Вестн. РУДН. Серия Медицина. - 2008. - № 7. - С. 623-626.

13. Морфологическая характеристика объемных образований мочевого пузыря и простаты / И. Н. Чаиркин, Е. В. Рязанцев, А. А. Блинников [и др.] // Морфологические ведомости. - 2008. - № 3 - 4. - С. 225-226.

14. Цитокиновый профиль некоторых мононуклеаров плазмы крови как маркер стадии неинвазивного и инвазивного рака мочевого пузыря / Е. В. Рязанцев, В. А. Атдуев, А. А. Блинников, В. Е. Рязанцев // Актуальные проблемы управления здоровьем населения : сб. науч. тр. - Вып. 2 / под ред. И. А. Камае-ва. - Н. Новгород, 2009. - С. 326-329.

15. Блинников, А. А. Заболеваемость раком мочевого пузыря в Саранске / А. А. Блинников // Аспирант, вестн. Поволжья. - 2009. - № 3 - 4. - С. 79-82.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Блинников А. А. (в соавторстве с Рязанцевым Е. В. и Рязанцевым В. Е.). Способ прогнозирования адекватности резекции рака мочевого пузыря при Ti-стадии в раннем послеоперационном периоде. Удостоверение на рационализаторское предложение № 1071 от 16.10.2008 г., выдано ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».

2. Блинников А. А. (в соавторстве с Рязанцевым Е. В. и Рязанцевым В. Е.). Способ диагностики мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Удостоверение на рационализаторское предложение № 1072 от 16.10.2008 г., выдано ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».

3. Блинников А. А. (в соавторстве с Чаиркиным И. Н., Рязанцевым Е. В., Рязанцевым В. Е., Дёминым А. В., Байтяковым А. Е.). Способ забора ткани мочевого пузыря и простаты на гистологическое исследование. Удостоверение на рационализаторское предложение № 1075 от 01.11.2008 г., выдано ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».

4. Блинников А. А. (в соавторстве с Атдуевым В. А., Рязанцевой И. Е., Рязанцевым Е. В., Плигузовым С. А.). Способ подготовки биопсийного материала мочевого пузыря для гистологического исследования. Удостоверение на рационализаторское предложение № 1083 от 19.01.2009 г., выдано ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».

Подписано в печать 16.11.09. Объем 1,25 и. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1584.

Типография Издательства Мордовского университета 430005, Саранск, ул. Советская, 24

Актуальность проблемы. С каждым годом увеличивается количество больных раком органов мочеполовой системы во всех возрастных группах населения. Согласно статистическим данным, в экономически развитых странах среди причин смерти рак занимает 2-е место (23%) после сердечнососудистых заболеваний (29%) (Лоран О.Б., 2007). Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 70% всех опухолей мочевого тракта (Чиссов В.И. и др., 2004). В структуре онкологической заболеваемости доля злокачественных новообразований МП достигает 2,74% и занимает 7-е место среди мужчин и 18-е среди женщин (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Матвеев Б.П, 2001).

Ежегодно в мире заболевает около 335 800 человек, в России - 11 267 (Чиссов В.И. и др., 2005). По темпам прироста РМП занимает 2-е место среди онкоурологических заболеваний, уступая раку предстательной железы (РПЖ). За последнее десятилетие темп прироста РМП составил 58,6% (Чиссов В.И. и др., 2007; Лоран О.Б., 2007). Средний возраст мужчин, больных РМП, составляет 65,7 года, женщин - 69,3 года.

Среди причин смертности от онкоурологических заболеваний РМП занимает третье место (Аполихин О.И., 2007). Ежегодно в мире от РМП умирает 132,4 тыс. человек, а в России - 7,4 тыс. человек. В структуре смертности от злокачественных новообразований доля РМП составляет 2,6%. Среди причин смерти мужского населения в возрасте 70 лет и старше рак мочевого пузыря занимает 5-е место (5,6%) после рака легкого, желудка, колоректально-го рака и рака предстательной железы. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составляет около 3%. Число умерших составляет 59 на 100 вновь выявленных больных (Аксель Е.М., 2005).

В последние два десятилетия в научной периодике опубликовано достаточное количество новой информации о канцерогенезе, биологическом развитии, новых способах диагностики и лечения рака. Актуальность и сложность диагностики и лечения опухолей МП связаны с анатомо-физиологическими особенностями органа, биологическими свойствами опухолей из переходного эпителия, их мультицентрическим ростом, склонностью к рецидивированию после местного хирургического лечения, достигающего 25-90% (Галеев Р.Х., 2008). При первичном обращении у 25-30% больных РМП диагностируются мышечно-инвазивные опухоли (Лопаткин Н.А. и соавт., 2003), у 15-20% пациентов с поверхностной локализацией опухоли, несмотря на проводимое лечение, в последующем выявляется инвазив-ный рост новообразования (Матвеев Б.П. и др., 2004). Из-за погрешностей диагностики и стадирования, по мнению ряда авторов, частота инвазивного РМП значительно занижается - при первичном обращении примерно у 60% больных РМП уже имеется мышечная инвазия (Vaidya A. et al., 2001). Заболевание, как правило, возникает после 50 лет, наиболее часто выявляется в возрасте 60-70 лет. Мужчины болеют в 5-7 раз чаще женщин (Аль-Шукри С.Х., Корнеев И.А., 2003).

По клиническому течению выделяют поверхностный или мышечно-неинвазивный (Tis, Та, Tt), мышечно-инвазивный (Т2) и метастатический (Т4) РМП. У впервые выявленных больных в 45,8 % диагностируются I-II-я, в 37,6 % - Ш-я ив 16,6 % - IV-я стадии РМП. В большинстве случаев органо-сохраняющее лечение удается провести только в Ti2 стадии заболевания (трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР), открытая резекция мочевого пузыря (ОРМП). В Т34 стадии выполняется радикальная цистэктомия (РЦЭ) или паллиативное лечение. После удаления мочевого пузыря качество жизни больных значительно снижается, им устанавливается 1-я или 2-ая группа инвалидности. Неоправданно продолжительная консервативная терапия может привести к гибели пациента. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составляет 28,2 %. Результаты лечения РМП непосредственно связаны со стадией заболевания. Так, пятилетняя выживаемость в стадии Ti составляет 90-80 %, в стадии Т2 - 70-63 %, в стадии Т3 -53-32 % и в стадии Т4 - 28-50 % (Матвеев Б.П., 2001).

Приведенные статистические данные свидетельствуют о том, что ранняя диагностика первичной и рецидивной опухоли, прогнозирование склонности мышечно-неинвазивного РМП к последующей прогрессии и исходы лечения остается актуальной. В связи с этим, важен поиск новых методов, которые выявляют наличие онкологического заболевания мочевого пузыря и возможность последующей прогрессирования.

Цель исследования: улучшить раннюю диагностику рака мочевого пузыря путем математического прогнозирования мышечно-инвазивного опухолевого роста.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологические особенности рака мочевого пузыря в Республике Мордовия.

2. Определить факторы, обусловливающие мышечно-инвазивный опухолевый рост при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря.

3. Исследовать динамику уровня фактора некроза опухоли-альфа

ФНО-а) и интерферона-гамма (ИФН-у) при раке мочевого пузыря.

4. Построить математическую модель прогноза опухолевой инвазии при раке мочевого пузыря и оценить качество согласия прогноза с клиническими данными заболевания с учетом специфичности и чувствительности.

5. На основании полученных результатов прогнозирования мышечно-инвазивного опухолевого роста разработать алгоритм диагностики и хирургического лечения рака мочевого пузыря.

Научная новизна. Впервые с учетом статистических методов комплексно изучены клинико-лабораторные, цистоскопические и иммунологические критерии рака мочевого пузыря. Подтверждена роль ФНО-а и ИФН-у в качестве маркеров ранней диагностики опухолевого роста злокачественных новообразований мочевого пузыря. Увеличение ФНО-а при снижении отношения ИФН-у к ФНО-а указывает на прогрессирование опухолевого роста из поверхностного в мышечно-инвазивный рак.

Изучена и доказана высокая заболеваемость РМП в Республике Мордовия, проведена ее сравнительная оценка с аналогичными показателями в Российской Федерации. Показан рост заболеваемости злокачественными новообразованиями мочевого пузыря в г.о. Саранск и районах республики в период (1996 - 2008 гг.).

Использован многомерный нелинейный регрессионный метод статистического анализа, на основании которого построена математическая модель прогнозирования мышечно-инвазивного опухолевого роста и предложен алгоритм диагностики и хирургического лечения рака мочевого пузыря.

Практическая значимость. Выявлены наиболее значимые факторы, характеризующие мышечно-инвазивный опухолевый рост при раке мочевого пузыря. В комплексной оценке мышечной инвазии подтверждена роль фактора некроза ФНО-а и ИФН-у в качестве онкомаркеров, указывающих о наличии и глубине опухолевой инвазии. Разработана математическая модель прогноза мышечной инвазии, свидетельствующая о целесообразности использования размера опухоли, уровня и соотношения ФНО-а и ИФН-у. Полученные результаты расширяют представления о характере опухолевого роста и улучшают диагностику инвазивного рака мочевого пузыря, позволяя выбрать оптимальный метод хирургического лечения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Заболеваемость раком мочевого пузыря в Республике Мордовия выше, чем в Российской Федерации, и имеет тенденцию к увеличениию.

2. Для раннего прогнозирования мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря целесообразно учитывать размер опухоли, уровень ФНО-а и отношение ИФН-у к ФНО-а.

3. Разработанная математическая модель прогнозирования опухолевого роста позволяет определить наличие мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 3-й межрегиональной конференции «Актуальные вопросы он-коурологии» (Саранск, 2007), заседании регионального научно-практического общества урологов (Саранск, 2008), пленуме Российского общества урологов (Н. Новгород, 2009), 11-13-й научных конференциях молодых ученых, аспирантов (Саранск, 2006-2008) и 32-38-х Огаревских чтениях Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева (Саранск, 2003-2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 3 в рекомендованных ВАК изданиях, зарегистрировано четыре рационализаторских предложения.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 139 страницах компьютерного набора, содержит 39 таблиц и иллюстрирована 21 рисунком. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3 - 4), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 243 источника (143 отечественных и 100 иностранных) и приложений.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость раком мочевого пузыря в Республике Мордовия выше в 2 раза у мужчин и в 4 раза у женщин, чем в среднем по Российской Федерации. Показатель заболеваемости с 1996 по 2008 гг. увеличился с 11,2 до 24,4 у мужчин и с 2,7 до 6,8 у женщин на 100 тыс. населения.

2. При раке мочевого пузыря наблюдается достоверное увеличение уровня ФНО-а, ИФН-у и снижение соотношения ИФН-у к ФНО-а.

3. Факторами, позволяющими предопределить развитие мышечно-инвазивного роста при раке мочевого пузыря, являются размер опухоли, уровень ФНО-а и соотношение ИФН-у к ФНО-а.

4. Предлагаемая математическая модель прогноза опухолевого роста при раке мочевого пузыря, обладая высокой специфичностью (82,1%) и чувствительностью (86,8%), согласно разработанному алгоритму, позволяет оценить наличие мышечной инвазии и выбрать оптимальный метод хирургического лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики инвазивного рака мочевого пузыря рекомендуется определение ФНО-а и ИФН-у в плазме крови.

2. Прогнозирование инвазивного опухолевого роста целесообразно проводить методом математического моделирования с учетом размера опухоли, уровня ФНО-а, и соотношения ИФН-у к ФНО-а.