Обоснование принципов лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей (ДСО)

Орлова, Рашида Вахидовна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Обоснование принципов лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей (ДСО)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Орлова, Рашида Вахидовна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование принципов лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей (ДСО)

На правах рукописи

ОРЛОВА

Рашида Вахидовна

ОБОСНОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Специальность - 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Директор, член-корр. РАМН, профессор К.П. Хансон)

Научный консультант:

доктор медицинских наук В.М. Моисеенко Официальные оппоненты:

засл. деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор М.Л. Гершанович доктор медицинских наук, профессор Э.Г. Топузов доктор медицинских наук, профессор В.Л. Винокуров

Ведущее научное учреждение:

Санкт-Петербургский Государственный Университет им. акад. И.П. Павлова

Защита диссертации состоится « 6 » апреля 2004 г. в 14.00 часов на заседании специализированного Ученого- Совета Д208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (197758, г. Санкт-Петербург, Песочный-2. ул. Ленинградская, 68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь специализированного совета, академик РАЕН, д.м.н.

В. В. Худо лей

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последнее десятилетие сохраняется неуклонный рост показателей заболеваемости и смертности у больных со злокачественными опухолями. По мнению экспертов ВОЗ, реальными методами снижения смертности являются раннее выявление и эффективное лечение локализованных форм (Чиссов В.И, Старинский В.В., Ковалев Б.Н., 2000). Как показывает опыт ряда стран Западной Европы и Северной Америки, с помощью программ скрининга удается значительно уменьшить число больных с запущенными формами рака и стабилизировать, а в отдельных случаях снизить показатели смертности в популяции для некоторых опухолей (рак шейки матки, рак молочной железы, рак ободочной кишки). Однако, несмотря на позитивные сдвиги в ранней диагностике злокачественных опухолей в этих странах, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания (IV стадия) остается в лучшем случае стабильным, а в некоторых — имеет тенденцию к увеличению.

В России и странах СНГ отмечен не только постоянный рост показателей заболеваемости основными локализациями злокачественных опухолей, но и запущенности процесса (Мерабишвили В.М., 2001). Это связано, прежде всего, с фактическим отсутствием государственных программ в области онкологии, предусматривающих проведение скрининга (маммография, гинекологические осмотры с цитологическим исследованием мазков, определение опухолевых маркеров и т. д).

Однако даже после внедрения самых совершенных программ скрининга, в силу биологических особенностей злокачественных опухолей, у 30% первичных больных заболевание выявляется уже при наличии отдаленных метастазов. Из оставшихся 70% больных только около половины могут быть успешно излечены локальными методами. Остальные 25—30% уже имеют оккультные микрометастазы, которые в дальнейшем манифестируют клинически, несмотря на интенсивно проведенное адъювантное лечение (Chevalier В., 1996). Таким образом, когорта первичных больных с диссеми-нифованными формами злокачественных опухолей постоянно пополняется пациентами, проходившими лечение ранее по поводу так называемых «ранних» операбельных форм, у которых в последующем развиваются отдаленные метастазы.

Из всего вышеизложенного становится очевидным, что сегодня больные с дис-семинацией опухолевого процесса нуждаются в проведении системного лекарственного лечения (химио-, иммуно-, гормонотерапия).

«МвнНАШШШЙМЦ

БИБЛИОТЕКА !

Cllmpi

о» еа

&Л

веществ на противоопухолевую активность in vitro и ex vivo в эксперименте к целенаправленному синтезу субстанций, действующих на конкретные элементы регуляции функционирования опухолевой клетки. Следствием этого стал быстрый рост арсенала онкологических препаратов, который увеличился с 25—30 в 80-ые годы до 55—60 в настоящее время. Около 350 препаратов проходят сейчас изучение на предклиниче-ском и клиническом этапах и можно ожидать в ближайшие годы увеличения их использования в практической онкологии, по крайней мерс, в 1,5—2 раза. Все это по результатам оценки на основе методов доказательной медицины сопровождается истинным клинически значимым улучшением результатов лечения больных в виде:

• увеличения частоты лечебных эффектов (полный и частичный регресс опухоли)

• увеличения времени до прогрессирования

улучшения качества жизни больных

Перечисленное является причиной обоснованного, повсеместно возрастающего оптимизма в отношении возможностей лекарственного лечения злокачественных опухолей. Вместе с тем, надо иметь в виду, что несомненные успехи лечения, к сожалению, не сопровождаются существенным увеличением общей выживаемости больных с диссеминированными опухолями. Это означает, что даже самое совремешюе лечение далеко не всегда способно изменить так называемую естественную историю роста солидных опухолей, и подавляющее большинство больных погибают в ближайшее время после выявления метастазов. Однако как медиана выживаемости, так и кривая наблюдаемой выживаемости существенно отличается у больных с различными злокачественными новообразованиями. Так, средняя продолжительность жизни боль-пых раком молочной железы (РМЖ) с момента выявления метастазов варьирует от 2 до 3,5 лет, 25 — 35% больных живут более 5 лет и только 10% из них — свыше 10 лет (Todd M. et al., 1993). Медиана выживаемости для больных с метастатическим немел-коклеточным раком легкого (НМРЛ) не превышает 6—10 месяцев, и практически все больные погибают в течение 2 лет после выявления опухоли (Cardenal F., Rossel R., Anton A. et al., 1997). Среди больных диссеминированной меланомой только единичные пациенты переживают 2-летний период (Green A. et al., 1995). В чем причина таких различий? Следует ли это учитывать при планировании лечения? Очевидно, что да. Но учитывается ли это на практике?

С другой стороны, приведенные данные позволяют заключить, что рак большинства локализаций па стадии клинической диссеминации является неизлечимым заболеванием даже в случае полного регресса. Это означает, что у этих пациентов рано или поздно будут клинические проявления прогрессирования опухоли, которые, в конце концов, станут причиной их смерти. В связи с концепцией неизлечимости дис-семинированного рака, естественно, возникает вопрос: нужно ли лечить этих пациентов? Ответ на этот вопрос далеко не всегда однозначный. На практике большинство больных диссеминированными опухолями различных локализаций вообще не получают противоопухолевого лечения, либо лечение проводится сумбурно, бессистемно, без учета целого ряда параметров. Следствием этого является многообразие лечебных подходов, противоречивость рекомендаций специалистов и сложность выработки стандартов терапии. Сегодня основной целью при терапии диссеминированного рака является облегчение симптомов болезни, т. е. улучшение качества жизни пациентов и

максимальное ее продление. Эта цель при условии рационального планирования лечения достижима для большинства больных. Современное противоопухолевое лечение позволяет добиться отчетливого паллиативного эффекта, а в ряде случаев, при достижении объективного лечебного ответа, — продлить жизнь пациентов. Поэтому концепция «неизлечимости» не должна относить этих больных к. категории инкура-бельных, т. е. не требующих лечения.

Сказанное свидетельствует о высокой актуальности разработки рациональных принципов лекарственного лечения больных с диссеминированными солидными опухолями.

Цель исследования

Определение рациональных принципов системной противоопухолевой терапии для улучшения результатов лечения больных диссеминированными формами солидных опухолей.

Задачи исследования

1. Изучение основных показателей выживаемости больных с диссеминированными формами различных солидных опухолей, не получавших системного противоопухолевого лечения.

2. Выявление основных прогностических факторов, влияющих на выживаемость больных с диссеминированными солидными опухолями, не получавших системной противоопухолевой терапии.

3. Исследование системной противоопухолевой терапии больных диссеминирован-ными формами солидных опухолей с точки зрения основных параметров эффективности (показатели выживаемости, частота объективных ответов).

4. Сравнение основных показателей выживаемости больных с различными диссе-минированными солидными опухолями в зависимости от режима получаемой лекарственной терапии.

5. Оценка влияния последовательного назначения различных режимов противоопухолевой терапии больным с диссеминированными солидными опухолями (I, II, Ш линии терапии) на показатели выживаемости и частоту объективного ответа;

6. Изучение влияния различных доз цитостатиков на показатели выживаемости, эффективности и токсичности у больных с диссеминированными опухолями.

7. Определение места современного симптоматического лечения и его влияния на качество жизни больных с диссеминироваными формами солидных опухолей (паллиативные операции, лучевая терапия).

8. Разработка и обоснование принципов рационального системного лечения больных с диссеминированными формами солидных опухолей.

Научная новизна

Новизна исследования определяется приоритетностью проблемы диссеминиро-ванных солидных опухолей и их системного лекарственного лечения. Эффективность лекарственного лечения рассматривалась не только с точки зрения частоты объективного ответа, но и его влияния на показатели выживаемости. В первую очередь, для этого были изучены основные показатели выживаемости больных с диссеминирован-ными солидными опухолями, не подвергавшихся противоопухолевому лечению, и

рассмотрены факторы, определяющие прогноз для этих больных. Следующим этапом явилось изучение показателей выживаемости больных с диссеминированными злокачественными новообразованиями, получавших различные режимы лекарственного лечения. Сравнение этих показателей двух групп больных позволило определить влияние совремешюго лекарственного противоопухолевого лечения на показатели выживаемости онкологических больных. На основе этого выявлены общие закономерности и особенности показателей выживаемости больных с диссеминированными опухолями, выдвинута гипотеза о гетерогенности опухолей с точки зрения изученных показателей и доминирующей роли биологического потенциала опухоли и организма для прогноза. Впервые в рамках этого исследования предпринята попытка изучения эффективности не отдельных препаратов и режимов противоопухолевой терапии, а их совокупности в зависимости от времени внедрения в клиническую практику. Кроме того, лекарственное лечение рассмотрено с общих позиций — последовательности и дозы.

Показана необходимость использования локальных методов лечения (хирургического и лучевого) у больных диссеминированными солидными опухолями.

На основании вышеизложенного разработаны и обоснованы общие принципы рационального лечения больных с диссеминированным раком.

Практическая значимость

Результаты исследования дали реальную возможность использования в повседневной онкологической практике принципов лечения больных с диссеминирован-ными солидными опухолями, что улучшит результаты лечения.

Разработанный алгоритм выбора лечебной тактики поможет сформировать единый взгляд специалистов на терапию этой категории больных. Учитывая факторы прогноза и эффективности современного лечения у больных с диссеминировапными опухолями, практические онкологи смогут с определенной вероятностью ожидать лечебного эффекта от назначенной терапии. Своевременное и рациональпое использование поддерживающего лечения позволит контролировать клинические симптомы диссеминированных опухолей.

Положения, выносимые на защиту

1. Все больные с диссеминированными солидными опухолями должны подвергаться паллиативному системному лекарственному лечению.

2. Прогностическими факторами с точки зрения выживаемости больных с диссеми-нированными солидными опухолями являются: общее состояние, локализация метастазов и характер паллиативного лечения.

3. Использование локальных (хирургического, лучевого) методов лечения в комплексе с системной противоопухолевой терапией у больных с диссеминирован-ными опухолями целесообразно, так как это способствует улучшению качества жизни пациентов.

4. В основе оптимизации лекарственного лечения больных с диссеминировашшми солидными опухолями лежит соблюдение принципов своевременности, рациональности, перспективности, этапности, адекватности и комплексности.

Апробация диссертации

Основные результаты работы обсуждались на научной конференции НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова (Отделение биотерапии и трансплантации костного мозга, Химиотерапевтическое отделение, Отделение опухолей молочной железы, Отделение общей онкологии, Онкогинекологическое отделение, Радиологическое отделение, Отделение детской онкологии) совместно с Кафедрой онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской Академии последипломного обучения.

Результаты работы были представлены на V и VI (г. Москва, 2001—2002) Ежегодных Российских онкологических конференциях под эгидой ESMO, VII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2000), Ежегодном Российском конгрессе «Проблемы паллиативной помощи в онкологии» (г. Анталия, 2002), IX Всероссийской конференции онкологов (г. Санкт-Петербург, 2002), Архангельской областной научно-практической конференции онкологов по проблемам рака легкого (г.Архангельск, 2000) и колоректального рака (г.Архангельск, 2001), Ставропольской Краевой научно-практической конференции по онкологии (г. Ставрополь, 2000), Мурманской Областной научно-практической конференции по проблемам онкологической помощи населению (г.Мурманск, 2001), Научно-практической конференции онкологов России (г. Санкт-Петербург, 2003), Отечественных школах онкологов (г. Санкт-Петербург, 2000—2002), XI Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО-11, Португалия, Лиссабон, октябрь 2001).

Публикации охватывают все разделы работы. В целом по теме диссертации опубликовано 50 научных работ.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Областном и Городском онкологических диспансерах г. Санкт-Петербурга, в учебном процессе кафедры онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской Академии последипломного обучения и кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного университета им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 4-х приложений. Текст изложен на 251 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 54 рисунка. Список литературы включает из 369 источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа основана на сведениях о 1045 больных с диссеминированными солидными опухолями, которые наблюдались в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова с 1992 по 2002 год. Ограниченность объема диссертации не позволяла подвергнуть анализу выживаемость и эффективность по отношению ко всем солидным опухолям. Поэтому выбор был ограничен новообразованиями, которые относятся к основным локализациям (рис. 1):

• колоректальный рак (КРР) — 194 (18,6%) больных

• меланома (МЛБ) — 165 (15,8%) больных

• немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) — 232 (22,2%) больных

• рак желудка (РЖ) — 60 (5,7%) больных

• • рак молочной железы (РМЖ) — 284 (27,2%) больных

• рак шейки матки (РШМ) — 50 (4,8%) больных

• рак яичников (РЯ) — 60 (5,7%) больных

Изучение столь различных по характеру течения, объему и эффективности лечебных мероприятий заболеваний обеспечило возможность довольно широкого взгляда на проблему. Важно отметить, что исследуемая группа больных являлась репрезентативной, потому что отбор в ней осуществлялся случайным образом.

Все больные, включенные в анализ, имели цитологическую или гистологическую верификацию злокачественной опухоли и подвергались предварительному обследованию для оценки степени распространения опухоли. В результате, у всех больных была подтверждена диссеминированная стадия заболевания.

□ 5% "6%

□ 19%

Рис. 1. Структура изученных локализаций опухолей

За точку отсчета наблюдения для больных, не получавших системную противоопухолевую терапию, принималась дата установления диссеминировашюй стадии, для больных получавших лечение — дата начала паллиативного системного противоопухолевого лечения.

Во время исследования проведен анализ факторов, которые могли бы оказать влияние на показатели выживаемости: пол, возраст, общее состояние пациентов, локализация метастазов и характер локального паллиативного лечения. Перечисленные факторы были выбраны в силу их объективности и общих клинических представлений о прогнозе заболевания.

В качестве источника информации о больных были использованы истории болезни, заполняемые при госпитализации пациента в клинику, и амбулаторные карты НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова. После получения данных из первичной документации, сведения из них кодировались и фиксировались в специально разработанных бумажных формах. При повторном поступлении информации, сведения дополнялись и вносились на бумажный носитель. В итоге этой последовательности формировался банк исходных данных. Если в случае каких-либо причин (ухудшения общего состояния, прогрессирования опухолевого процесса, отсутствия возможности у иногородних больных приезда в клинику Института, отказа от лечения, амбулаторного лечения по месту жительства) пациент не поступал на госпитализацию или не приезжал на консультативные приемы в поликлинику, осуществлялся контакт по телефону с ним или родственниками, иногда с лечащим врачом по месту жительства. Таким образом, сведения о больных пополнялись и регистрировались в программе Microsoft Excel персонального компьютера в виде самостоятельных файлов, представляя базу данных для каждой группы больных.

При оценке лечебного действия использованы единые критерии объективного и субъективного эффекта. Критериями объективного эффекта при лечении солидных опухолей является полная или частичная регрессия размеров опухоли и метастазов. Субъективный эффект оценивался по изменению статуса, исчезновению болей и изменению массы тела. Статус больного на момент решения вопроса о возможности проведения паллиативного системного лечения оценивался по системе ВОЗ. Степень токсичности цитостатиков определялась по шкале СТС NCIC (расширенная шкала ВОЗ).

При оценке показателей выживаемости период наблюдения исчислялся от даты регистрации диссемшшрованной стадии опухолевого процесса до даты смерти или последнего контакта с больным или родственниками. Изучение влияния системной терапии на выживаемость проводилось путем сопоставления выживаемости 2 основных когорт больных, наблюдаемых в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в течение ряда лет до и после внедрения новых режимов. Пациенты были разделены на две группы: группу больных, получивших противоопухолевое системное лечение в период с 1993 по 1997 год, и группу больных, получивших противоопухолевое системное лечение в период с 1998 по 2002 год. В табл. 1 указаны использованные препараты и режимы при различных локализациях первичной опухоли.

Таблица 1

Препараты и режимы системной противоопухолевой терапии, использованные для анализа влияния лечения на показатели выживаемости

Локализация первичной опухоли Системная лекарственная терапия ♦

1993—1997 гг. 1998—2002 гг.

Колоректальный рак • 5-фторурацил 500 мг/м2, в/в, 1 раз в неделю Интерферон-альфа 3 млн. ед, в/м, 3 раза в неделю • 5-фторурацил 600 мг/м2, в/в, еженедельно • Фторафур 1600 мг, р.о, 25 дней с интервалом 21— 28 дней • 5-фторурацил 450 мг/м2, в/в, в 1—5-й день + лейковорин 20 мг/м2, в/в в 1—5-й день с интервалом 21—28 дней • Капецитабин 2500 мг/м2, р.о, в 1—14-й день • УФТ 300 мг/м2, р.о, 28 дней • Иринотекан 350 мг/м2, в/в, в 1-й день, каждые 3 недели • Ралтитрексид 3 мг/м2, в/в, в 1-й день каждые 3 недели • 1)е<ЗгатопГ. Лейковорин 200 мг/м2, в/в, 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в струй но ^ 600 мг/м2 22-часовая в/в инфузия • РОЫЮХ: Оксалиплатин 100 мг/м2, в/в, в 1-й день+(1е СгатоШ • РОЬРШ: Иринотекан 180 мг/м2, в/в, в 1-й день+с!е Огатоги

Меланома • Дакарбазин 250 мг/м2, в/в, в 1—5-й день • Араноза 800 мг/м2, в/в, в 1—3-й день • СОГи 100 мг/м2, р.о. 1 раз в б недель • Дакарбазин 800 мг/м2, в/в, в 1-й день Винбластин 1,6 мг, в/в, в 1—5-й день Цисплатин 20 мг/м2, в/в, в 1-й день • Интерферон-альфа 3 млн. ед., в/м, 3 раза в неделю • Интерлейкин-2 1 мг, в/в, 1 раз в 2 недели • Интерферон-альфа с эскалацией дозы до 12 млн. ед, в/м, 3 раза в неделю • Интерлейкин-2 1 мг, в/в, в 1,3, 5, 7, 9-й день Интерферон-альфа 6 млн. ед, в/м, в 2—6-й день Цисплатин 20 мг/м2, в/в, в 2—6-й день Дакарбазин 200 мг/м2, в/в, в 2 —6-й день Винкристин 1,4 мг/м2, в/в, во 2-й день Блеомицин 10 мг/м2, в/м, в 2—6-й день Интел ейкин-2 1 мг, в/в, в 2,4,6, 8,10-й день Интерферон-альфа 3 млн. ед

1,3, 5,7,9 день Цисплатин 20 мг/м2, в/в, в1,3,5,7-й день Фотемустин 100 мг/м2, в/в, в 1,8,15-й день

Немелкоклеточный рак легкого • Циклофосфамвд 100 мг/м2, в/в, в 1-й день Доксорубицин 60 мг/м2, в/в, в 1-й день - Винкристин 1,4 мг/м2, в/в, в 1-й день • Метотрекеат 30 мг/м2, в/в, в 1-й день Доксорубицин 30 мг/м2, в/в, в 1-й день Циклофосфамид 400 мг/м2, в/м, в 1-й день ССШ (белустин) 40 мг/м2, р.о., в 1-й день • Вепезид 120 мг/м2, в/в, в 1,3,5-й день Цисплатин 80 мг/м2, в/в, в 1-й день • Винорельбин 30 мг/м2, в/в, в 1,8,15-й день Цисплатин 80 мг/м2, в/в, в 1-й день • Гемцитабин 1000 мг/м2, в/в, в 1, 8,15-й день Цисплатин 100 мг/м2, в/в, в 1-й день • Паклитаксел 200 мг/м2, в/в, в 1-й день Карбоплатин АиСб, в/в, в 1-й день

Рак желудка • Фторафур 1600 мг, р.о, 25 дней • 5-фторурацил 750 мг/м2, в/в, еженедельно • Доксорубицин 20 мг/м2, в/в, в 1,7-й день Цисплатин 40 мг/м2, в/в, в 2, 8-й день Этопозид 120 мг/м2, в/в, в 4,5,6-й день • 5-фторурацил 1000 мг/м2, в/в инфузия 24 часа в 1—4-й день Цисплатин 75 мг/м2, в/в, в 1-й день Доцетаксел 75 мг/м2, в/в, в 1-й день • 5-фторурацил 1000 мг/м2, в/в инфузия 24 часа в 1—4-й день Цисплатин 100 мг/м2, в/в, в 1-й день

Рак молочной железы • Циклофосфамид 600 мг/м2, в/в, в 1-й день Метотрекеат 40 мг/м2, в/в, в 1-й день 5-фторурацил 600 мг/м2, в/в, в1-день • Доксорубицин 50 мг/м2, в/в, в 1-й день Доцетаксел 75 мг/м2, в/в, в 1-й день • Доксорубицин 50 мг/м2, в/в, в 1-й день

• Циклофосфамид 500 мг/м2, в/в, в 1-й день Доксорубицин 50 мг/м2, в/в, в 1-й день 5-фторурацил 500 мг/м2, в/в, в 1-й день • Винорельбип 30 мг/м2, в/в, еженедельно • Новантрон 10 мг/м2, в/в, 1 день • ■ Тамоксифен 20 мг, р.о, до прогрессирования Паклитаксел 175 мг/м2, в/в, в 1-й день • Капецитабин 2500 мг/м2, р.о, в 1—14-й день • Гемцитабин 1000 мг/м2, в/в, в 1,8-й день Цисплатин 50 мг/м2, в/в, в 1, 8-й день

Рак шейки матки • Цисплатин 100 мг/м2, в/в, 1 раз в 3 недели • Цисплатин 60 мг/м2, в/в, в 1-й день Винкристин 1 мг/м2, в/в, в 1-й день Блеомицин 20 мг/м2, в/в, в 1—3-й день • Капецитабин 2500 мг/м2, р.о, в 1—14-й день • • Иринотекан 200 мг/м2, в/в, в 1-й день Цисплатин 80 мг/м2, в/в, в 1-й день

Рак яичников • Цисплатин 100 мг/м2, в/в, в 1-й день Циклофосфамид 600 мг/м2, в/в, в 1-й день • Цисплатин 100 мг/м2, в/в, в 1-й день Доксорубицин 50 мг/м2, в/в, в 1-й день Циклофосфамид 600 мг/м2, в/в, в 1-й день • Паклитаксел 175 мг мг/м2, в/в, в 1-й день Цисплатин 75 мг/м2, в/в, в 1-й день • Гемцитабин 1000 мг/м2, в/в, в 1, 8,15-й день Цисплатин 75 мг/м2, в/в, в 1, 8-й день

* Переводчикова Н.И., 2000

Кроме того, использовались следующие режимы высокодозной химиотерапии (ВДХТ):

Л. 1 цикл аблативной ВДХТ с последующей трансплантацией на 6-й день ауто-логичных гемопоэтических стволовых клеток (ЛГСК):

Циклофосфамид 1,5г/м2,в/в в1—4-й день

Тиофосфамид 150 мг/м2, в/в в1—4-й день

Митоксантрон 7,5 мг/м2, в/в в 1—4-й день

Б. 2—4 цикла неаблативной ВДХТ (НВДХТ) с интервалом 21 день без трансплантации ЛГСК:

Циклофосфамид 3 г/м2, в/в в 1-й день

Доксорубицин 100мг/м2 96-часовая внутривенная инфузия

Миелодепрессия является основным дозо-лимитирующим осложнением для большинства схем химиотерапии, и на сегодня одним из реальных методов защиты костного мозга является аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови. Режим А, оцененный в этом исследовании, включающий препараты циклофосфамид + тиофосфамид + митоксантрон, являлся миелоаблативным, в связи с чем на 6-й день цикла проводилась трансплантация АГСК. Режим химиотерапии Б (доксорубицин + циклофосфамид) являлся неаблативным, в связи с чем трансплантации АГСК не требовал и повторялся каждые 3 педели.

Интенсивность дозы (ИД) определялась как общее количество препарата, которое было введено больному на квадратный метр поверхности тела за единицу времени (мг/м2/нед) и рассчитывалась по следующей формуле:

Интенсивность дозы (ИД) — Количество препарата за один цикл (мг/м2) (мг/м2/нед) Количество недель дикла (нед)

ИД в применяемых схемах была сопоставлена сон стандартными дозами и режимами, которые включают те же самые препараты, что и в режиме ВДХТ.

Анализ исследований, проведенных на основе только сравнения выживаемости больных с диссеминированными опухолями в зависимости от характера лечения, не позволяет сделать окончательный вывод о влиянии лекарственного лечения на основные показатели. Наиболее достоверная информация может быть получена при прямом сравнении групп больных, не получавших и получавших противоопухолевое лечение. К сожалению, это не всегда возможно в связи с этическими проблемами проведения подобных исследований. Возможности сопоставления этих показателей также ограничены в связи с недостатком данных о продолжительности жизни нелечен-ных больных. Поэтому для сопоставления выживаемости между 2 основными когортами случайным образом набиралась 3-я когорта больных диссеминированным раком, наблюдаемых в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в течение ряда лет без какого-либо системного противоопухолевого лечения.

Основным методологическим недостатком настоящего исследования является его нерандомизированный характер. Проведение рандомизированных исследований с целью оценки влияния различных методов лечения па показатели выживаемости у этой категории больных крайне затруднительно по понятным этическим причинам. С другой стороны, отсутствие возможности проведения подобного исследования ставит под сомнение сам факт влияния какого-либо метода на выживаемость больных, так как основная и контрольная группы с высокой вероятностью оказываются несопоставимыми (в контрольной группе не были выполнены те или иные методы, так как они были невыполнимы технически). С целью решения этой проблемы нами было использовано исследование как нерандомизированное ретроспективное контролируемое с индивидуальным подбором пар больных каждому пациенту в основной группе. Задачей было изучение влияния объема операции при КРР с отдаленными метастазами на показатели выживаемости больных. Принцип исследования заключался в том, что для каждого исследуемого пациента подбирается контрольный больной, имеющий аналогичные характеристики, кроме изучаемого фактора. Для оптимизации исследо-

вания число одинаковых характеристик должно быть небольшим — не более четырех. К общим показателям относились пол, возраст, локализация первичной опухоли, а так же число и локализация отдаленных метастазов. Исследуемый фактор — объем оперативного вмешательства. Пациенту, подвергшемуся циторедуктивному вмешательству, была в качестве контроля подобрана пара — пациент, которому выполнена симптоматическая операция. Пары сопоставимы по важнейшим прогностическим факторам (пол, возраст, локализация первичной опухоли, число и локализация отдаленных метастазов). В исследование были включены 80 пациентов КРР с клинически определяемыми отдаленными метастазами. Для последующего анализа отобрано 34 пациента, которые были сформированы в пары. Таким образом, обе группы оказались сопоставимыми по важнейшим прогностическим признакам. Оставшиеся 46 пациентов из последующего анализа были исключены, в связи с отсутствием соответствующей пары.

Для оценки сроков жизни использовалась медиана выживаемости, определяемая как период времени, за который погибает половина больных исследуемой группы (Березкин Д.П., 1982) и средняя продолжительность выживания (М) с ее стандартной ошибкой (m).

Динамические характеристики выживания (функция и интенсивность), значимость различия функций выживания в различных группах больных, а также математические модели вероятности выживания к определенному времени в зависимости от совокупности предиктных факторов рассчитаны с помощью математико-статисти-ческих процедур анализа выживания (Survival analysis). Значимость различия функций выживания в двух группах оценивалась с помощью критерия Гехана-Вилкоксена,

2 .

в трех и более группах — критерия % -Пирсона. Графическая демонстрация в обоих случаях осуществлена с помощью кривых Каплана-Мейера.

Построение моделей вероятности выживания (функций продолжительности жизни) в зависимости от факторов, влияющих на выживание, осуществлялось методом регрессионного анализа с предположением об экспоненциальном или нормальном распределении времени выживания (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г, 2002). Для построения регрессионной модели избран метод пропорциональных рисков Кокса (Proportional Hasard (Cox) regression). Модель пропорциональных интенсивностей или пропорциональных рисков Кокса — наиболее общая регрессионная модель, в которой предполагается, что функция интенсивности имеет вид:

h(tHiO(l)y(zl.........zm)

Множитель h0(t) называется базовой функцией интенсивности. Функция интенсивности h0(t) может рассматриваться как функция интенсивности при равенсгве нулю всех ковариат. Она не зависит от переменных z (называемых ковариатами). Второй сомножитель зависит от переменных z, которые зависят от t. Одним из способов проверки адекватности любой модели, в том числе и регрессионной модели Кокса, является вычисление критерия Статистика Пирсона являлась как функция логарифма правдоподобия для модели со всеми оцениваемыми признаками (Li) и логарифма правдоподобия модели, в которой все ковариаты обращаются в 0 (Lo).

Для вычисления указанных критериев использовалась компьютерная программа Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Оценка показателей выживаемости больных с диссеминированпыми солидными опухолями, не получавших противоопухолевой лекарственной терапии

Информация о естественной истории роста злокачественных опухолей является исключительно важным источником, необходимым, во-первых, для принятия решения о целесообразности проведения лечения, и, во-вторых, для адекватной оценки его результата. Для этого в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова с 1993 по 1998 год был проведен анализ выживаемости больных с различными диссеминировашшми опухолями, не получавших системное противоопухолевое лечение. Эту группу составили пациенты, которым планировалось проведение лекарственной терапии, но по каким-либо причинам (отказ от лечения как пациента, так и врачей, ухудшение общего состояния и т. д.) пациенты ее не получали. Учитывая, что в ходе этого исследования была предпринята попытка не только расчета показателей выживаемости, но и оценки влияния основных прогностических факторов (возраст, пол, общее состояние, характер метастазирования) на выживаемость, нам кажется логичным в первую очередь остановиться на характеристике клинического материала этой категории больных.

В исследование были включены 255 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом диссеминировашюго рака, которым не проводилось системное противоопухолевое лекарственное лечение (химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия). Из 255 больных у 60 диагностирован колоректальный рак (КРР), у 65 — ме-ланома (МЛБ), у 130 — немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В исследование были включены больные с диссеминированной стадией опухолевого процесса с преимущественным поражением печени, легких, лимфатических узлов, костей. Средний показатель возрастного распределения больных во всех группах находился в одном диапазоне и составил 62,5, 59 и 61 год соответственно. У большей части пациентов (>70%) общее состояние расценивалось как средней тяжести или тяжелое (ЕСОв 2,3). Паллиативному хирургическому лечению гораздо реже подвергались больные с МЛБ и НМРЛ (7,7% и 7,7% случаев), чем больные КРР. Из 60 пациентов с КРР у 36 (60%) была выполнена неполная циторедуктивная операция (удаление первичной опухоли и/или метастазов печени, легких, парааортальных лимфатических узлов) или симптоматическая операция с наложением обходного анастамоза или колостомы. Основной причиной хирургического лечения этой группы пациентов в 77,8% случаях явилось экстренное оперативное вмешательство по поводу клинических признаков кишечной непроходимости.

Лучевая терапия проводилась у 23 больных в группе НМРЛ, что составило 17,7% от общего числа пациентов с этой локализацией опухоли. Всем 23 больным первоначально планировалось проведение радикального облучения. Однако у 17 (73,9%) из 23 больных завершить лучевую терапию по планируемой программе не удалось, и радиотерапия ограничилась паллиативными до-

замн. Основной причиной прерывания лучевой терапии была клиническая манифестация отдаленных метастазов. В группе больных с КРР и МЛБ лучевой терапии не подвергался никто.

К моменту окончания исследования все больные умерли. Аутопсия была проведена в 22,7% (58 больных) случаев. Однако, учитывая, что у 68,3—90% пациентов было плохое общее состояние (2—3 по шкале ECOG), обусловленное опухолевым процессом с преимущественным поражением висцеральных органов, врачи, констатировавшие смерть пациентов, заключили, что причиной летального исхода явилось прогрессирование опухолевого процесса.

На основании анализа данных были определены показатели выживаемости больных диссеминированным КРР, МЛБ и НМРЛ (табл. 2). Медиана выживаемости пациентов практически одинакова во всех группах и равна при КРР — 7 месяцам (1 — 37), МЛБ — 6 месяцам (1—30) и НМРЛ — 7 мссяцам(1—43).

Таблица 2

Показатели выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями, не получавших противоопухолевой терапии

Число больных Медиана (мес) Среднее М+т (мес) Мин. (мес) Макс, (мес) Стандартное отклонение Доверит, интервал -95% Доверит, интервал +95%

КРР 60 7 10,9+1,3 1 37 9,809758 8,3 13,4

МЛБ 65 6 6,8+0,6 1 30 5,276808 5,4 8,1

НМРЛ 130 7 9,2+0,7 1 43 7,629047 7,8 10,5

Таким образом, влияния локализации первичной опухоли на медиану выживаемости не отмечено: половина больных всех исследуемых групп погибала в интервале от 6 до 7 месяцев. Этот факт подтверждается и при рассмотрении графических данных (р>0,05) (рис. 2).

Однако при дальнейшем анализе кривых выживаемости их динамика имела особенности у больных с опухолями различной локализации. Кроме того, при рассмотрении средних значений показателей выживаемости выявлено различие показателей продолжительности жизни: в группе больных КРР среднее значение составило 10,9 месяцев, в группе МЛБ — 6,8 месяцев и в группе НМРЛ — 9,2 месяцев (р>0,05). Этот факт может быть связан с тем, что обычно распределение показателя времени выживания не соответствует нормальному закону, поэтому для оценки значимости различий сроков выживания оценивалась функция выживания больных во всех трех группах. Рассматривая динамический показатель выживаемости или так называемую скорость, с какой погибали пациенты, было выявлено, что 1-годичная выживаемость в группе КРР составила 35,0%, МЛБ — 16,2%, НМРЛ — 28,5%. В последующие 2 года уровни выживаемости падают, однако, скорость падения значительно медленнее, чем в первый год (табл. 3).

Рис. 2. Кривые выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями, не получавших противоопухолевой терапии

Таблица 3

Динамические показатели выживаемости больных с диссеминированньши солидными опухолями, не получавших системного противоопухолевого лечения

Выживаемость (%)+т

1-летняя 2-летняя 3-летняя

КРР 35,0+6,2 13,3+4,5 1.2+1,3

МЛБ 16,2+4,7 0,6+1,1 0

НМРЛ 28,5+4,0 7,0+2,3 0,6±0,6

Как видно из таблицы, вероятность прожить более 3 лет составила 1,2% в группе больных КРР и 0,6% — в группе НМРЛ. В группе больных с МЛБ этот временной интервал не пережил никто. Таким образом, первые 50% больных умерли в период, равный медиане выживаемости в своей группе, другие 50% больных, пережившие этот период, погибали в разные интервалы, что, безусловно, повлияло на показатель средних величин. Однако различий функций выживания у этих 3 групп больных найдено не было (р>0,05).

Чрезвычайно важным, по нашему мнению, выводом этого анализа является то, что больные с диссеминированными солидными опухолями представляют, с прогностической точки зрения, гетерогенную группу. Действительно, 1/2 больных КРР, МЛБ и НМРЛ погибают уже в первые 6—7 месяцев от момента диагностирования диссеминированного процесса. Остальные же больные живут без системного противоопухолевого лечения достаточно долго (1/3 КРР, 1/4 НМРЛ и 1/10 МЛБ). Отличаются ли чем-либо эти «долгожители»? Есть ли какие-либо клинические прогностические факторы, которые позволяют предполагать относительно «благоприятный» прогноз у этих пациентов?

Для ответа на этот вопрос был проведен дополнительный анализ факторов, которые могли бы оказывать влияние на показатели выживаемости. Среди них были: пол, возраст, общее состояние пациентов, локализация метастазов и характер локального паллиативного лечения. Влияние всех вышеуказанных признаков на показатели выживаемости рассматривалось в отдельности. Однако следует учитывать, что каждый пациент имеет не только различную их характеристику или степень выраженности, но и совокупность всех признаков. В связи с этим, нами предпринята попытка построения модели вероятности выживания (регрессионная модель пропорциональных рисков или модель Кокса) с целью выявления наиболее значимых признаков в совокупности для функции выживания этих групп больных. Учитывая однородность исследованных групп по основным прогностическим признакам, построена общая регрессионная модель Кокса для выявления факторов, определяющих ожидаемую продолжительность жизни больных диссеминированным КРР, МЛБ и НМРЛ, не получавших какого-либо системного лекарственного лечения. В табл. 4 представлена эта модель, из которой видно, что такими факторами оказались общее состояние больных (р==0,00001), паллиативное, локальное лечение (циторедуктивные операции, симптоматическая лучевая терапия) (р=0,00002) и локализация метастазов (р=0,006) с высокой достоверностью модели (р=0,000001).

Таблица 4

Общая регрессионная модель Кокса для больных с диссеминированными солидными опухолями изученных локализаций (КРР, МЛБ, НМРЛ), не получавших системного противоопухолевого лечения

Число больных N=255 Ве1а 8гапс1агс1 еггог М'аке ЕхропеШ Ье1а \Vald Р

Пол 0,213616 0,164623 1,29760 1,238146 1,68378 0,2

Возраст -0,005176 0,138966- -0,03724 0,994838 0,00139 0,97

Статус 0,879310 0,199623 4,40485 2,409236 19,40272 0,00001

Локальное лечение -0,559505 0,129967 -4,30499 0,571492 18,53289 0,00002

Локалзация метастазов 0,276325 0,145128 1,90400 1,318276 3,62523 0,006

х2=68,0177, с! £=5, р=0,000001

Таким образом, анализ больных с дисссминированными солидными опухолями (КРР, МЛБ и НМРЛ), не получавших какого-либо системного лекарственного лечения, показал, что:

• больные с диссеминированными солидными опухолями представляют собой гетерогенную группу с точки зрения выживаемости. Причем, если половила больных КРР, МЛБ и НМРЛ погибает в ближайшие 6—7 месяцев, то вторая — живет без системного противоопухолевого лечения достаточно продолжительное время. Это означает, с одной стороны, что больные, несмотря на значительное распространение опухоли, нуждаются в проведении интенсивного симптоматического лечения, которое должно обеспечить удовлетворительное качество их жизни. С другой стороны, учитывая неизлечимость диссеминированных солидных опухолей и ограниченное влияние на увеличение выживаемости даже самого эффективного современного лечения, не следует перелечивать больных, тем самым ухудшая качество их жизни, так как у части из них продолжительность жизни будет достаточно высокой даже при отсутствии противоопухолевого лечения;

• однолетняя выживаемость в группе КРР составила 35,9%, МЛБ — 16,2%, НМРЛ — 28,9% с последующим падением уровня выживаемости значительно медленнее, чем в первый год. Вероятность прожить более 3 лет составила 1,7% больных в группе КРР и 0,7% — в группе НМРЛ. При МЛБ этот временной интервал не пережил никто;

• многофакторный анализ у пациентов с диссеминированными опухолями, не получавших системной цитостатической терапии, выявил, что на прогноз с высокой достоверностью влияют общее состояние пациентов, характер паллиативного, локального лечения и локализация метастазов.

2. Оценка противоопухолевого лекарственного лечения у больных с диссеминированными солидными опухолями с точки зрения основных показателей выживаемости

2.1. Оценка показателей выживаемости у больных с диссеминированными солидными опухолями при лечении различными режимами противоопухолевой

системной терапии

В анализ были включены 642 больных с морфологически верифицированным диагнозом диссеминированного рака, которым проводилось какое-либо системное противоопухолевое лечение. Отбор больных в группы осуществлялся случайным образом. Из 642 больных у 100 был диагностирован колоректальный рак (КРР), у 100 больных — меланома (МЛБ), у 102 — немелколеточный рак легкого (НМРЛ), у 60 — рак желудка (РЖ), у 170 — рак молочной железы (РМЖ), у 50 — рак шейки матки (РШМ), у 60 больных — рак яичников (РЯ). В табл. 5 и на рис. 3 представлены показатели выживаемости этих больных. Как видно из таблицы, их медиана выживаемости значимо отличалась в зависимости от локализации первичной опухоли. Так, при РМЖ и РЯ медиана выживаемости была равна 16 и 13,5 месяцам соответственно, при РЖ, МЛБ и РШМ всего лишь 6, 6,5 и 7 месяцам соответственно. Кроме того, медиана выживаемости при КРР и НМРЛ имела промежуточное значение и была равна 10 и 9 месяцам соответственно.

Таблица 5

Показатели выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями, получавших различные варианты системной лекарственной терапии

КРР 100 10 10,6+0,7 1 36 7,0 9,2 12,0

МЛБ 100 7 8,5+0,6 1 25 5,8 7,3 9,7

НМРЛ 102 9 10,3+0,7 1 31 6,9 9,0 11,7

РЖ 60 6 7,7+0,7 1 29 5,6 6,2 9,1

РМЖ 170 16 16,4+0,7 2 60 8,9 15,1 17,0

РШМ 50 6,5 8,8+0,9 1 24 6,4 7,0 10,6

РЯ 60 13,5 12,5+0,9 3 34 7,0 12,5 16,2

Variables, выжив by группа (7 groups) (выжив печен ) Chi' = 124,627 df = 7 р =0,00000

30 40 месяцы

КРР МЛБ НМРЛ РЖ ■ РМЖ РШМ РЯ

Рис. 3. Кривые выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями, получавших различные режимы противоопухолевой системной терапии

Это подтверждается и при рассмотрении динамических показателей выживаемости. Согласно расчетам, 1-летняя выживаемость больных РМЖ составила 75,6 ±3,3%, больных РЯ — 75,3 ± 5,6%. В последующие два года уровни выживаемости у этих больных безусловно снижаются, однако, скорость падения — медленнее среди пациентов РМЖ, чем среди пациентов РЯ: 2-лстняя выживаемость больных РМЖ составила 30,4 + 3,9%, больных РЯ — 20,5 ± 6,1%, а 3-летняя выживаемость при РМЖ была равна 16,9 ± 4,1%, при РЯ — этот временной интервал из исследованных больных не пережил никто. В других группах наиболее такое значите 1-летней выживаемости имели больные в группе РЖ — 23,1 ± 5,6%, МЛБ — 28,6 ± 4,9 % и РШМ — 30,7 ± 6,6%. Этот показатель в группах КРР и НМРЛ имел также промежуточное значение среди всех групп больных и составлял 44,7 ± 5,1% и 44,8 ± 5,0% соответственно. Однако в последующие два года уровни выживаемости во всех этих группах снижаются с равной скоростью, и вероятность пережить 3-летний рубеж имели лишь отдельные больные КРР (1,7 ±1,6%). Таким образом, с точки зрения показателей выживаемости, можно выделить группы опухолей как с медленным индолентным течением процесса (РМЖ и РЯ), так и с быстрым агрессивным (РЖ, МЛБ, РШМ). Кроме того, среди изученных локализаций можно выделить группу опухолей (КРР и НМРЛ), которые имели промежуточную, не такую «быструю» как при РЖ, но и не такую «медленную» как при РМЖ, скорость роста.

Это еще раз подтверждает, что опухоли с разной первичной локализацией имеют свои особенности кинетики. Обращает на себя внимание менее агрессивное, чем предполагалось, учитывая показатели выживаемости не прошедших лечение больных, течение НМРЛ и КРР. Не могло ли повлиять на кинетику их роста проведение системного лекарственного лечения? Действительно, в последнее время именно при этих локализациях произошел существенный прорыв в лекарственной терапии, и в клиническую практику были внедрены новые цитостатики (гемцитабин, ириноте-кан, оксалиплатин, таксаны и т. д.). В связи с этим, мы провели сравнительный анализ показателей выживаемости между больными, получавшими системное противоопухолевое лечение, и не получавшими такового.

2.2. Анализ показателей выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями в зависимости от факта получения противоопухолевой

системной терапии

В этом анализе мы предприняли попытку сравнить показатели выживаемости между больными КРР, МЛБ и НМРЛ, которые получали системное противоопухолевое лечение (группа 1, п=302), и больными, которые его не получали (группа 2, п=255). Исследование методологически было построено как нерандомизированное, что является его определенным недостатком. Вместе с тем, при условии сопоставимости групп по важнейшим прогностическим признакам проводимый анализ сохранил достаточную объективность. Для определения однородности групп первоначально мы исследовали факторы, которые могли бы влиять на показатели выживаемости больных диссеминированным КРР, МЛБ и НМРЛ, получавших системную противоопухолевую терапию. Для этого мы построили регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса с включением тех же изученных признаков, которые представлены в модели Кокса для прогностической оценки показателей выживаемости групп больных, не получавших противоопухолевую системную терапию. Значимыми признаками для показателей выживаемости больных 1-й группы (п=302), как и для больных

2-й (п=255), являлись: общее состояние больного (р=О,000), факт проведения паллиативного, локального лечения (р=0,000) и локализация метастазов (р=О.000). В связи с этим, мы сравнили частоту именно этих признаков в обеих группах. При сравнительном анализе было выявлено, что пациенты обеих групп были сопоставимы по основным прогностическим факторам (общее состояние, локализация метастазов, характер локального лечения). Так, например, больные обеих групп при всех локализациях опухолей преимущественно находились в состоянии средней тяжести или тяжелом (ECOG 2,3): в 1-й группе при КРР — 66%, при МЛБ — 86% и при НМРЛ — 88,2%; во 2-й — при КРР — 68,3%, при МЛБ — 86,2% и при НМРЛ — в 90% случаев. Сопоставимы были группы и при анализе основных локализаций метастазов: метастатическое поражение печени в равной степени встречается в обеих группах как у больных КРР (83% и 85%), так и у больных с МЛБ (41% и 40%) и НМРЛ (47% и 49%), легких — в 27% случаев и 26,6% при КРР, в 57% случаев и 58,8% при МЛБ, в 94,1% и 92,3% при НМРЛ. С точки зрения частоты использования паллиативных локальных методов лечения, обе группы были также сопоставимы.

При изучении характеристики скорости изменения показателей выживаемости, выявлено, что медианы выживаемости у больных 1-й группы несколько выше, чем у больных 2-й группы (табл. 6). Эта разница отмечена при всех локализациях, однако, наиболее выражена при КРР и НМРЛ (10 месяцев против 7 и 9 месяцев против 7 соответственно). У больных с МЛБ разница в медиане выживаемости составила 1 месяц: 7 месяцев против 6. При этом отмечено значимое различие функций выживания среди больных НМРЛ и МЛБ (р<0,05) и не отмечено при КРР (р=0,05).

При анализе динамических показателей было выявлено увеличение 1-летней выживаемости при всех 3 локализациях опухолей у больных 1-й группы по сравнению со 2-й группой. При этом наиболее значительное увеличение 1-летней выживаемости отмечено в группе больных МЛБ и НМРЛ — 28,6% против 16,2% и 44,7% против 28,5% соответственно. В последующие два года уровни выживаемости снижаются во всех группах, но у больных КРР, получавших противоопухолевое системное лечение, скорость падения настолько быстрая, что опережает эти показатели у больных, не получавших лекарственное лечение. При МЛБ и НМРЛ динамические показатели выживаемости снижаются практически с равной скоростью.

Таблица 6

Зависимость медианы выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями (КРР, МЛБ, НМРЛ) от факта получения системной противоопухолевой терапии.

Локализация опухоли Число больных Системное противоопухолевое лечение Медиана выживаемости (мес) Р

КРР 100 + 10 0,05

60 - 7

МЛБ 100 + 7 0,03

65 - 6

НМРЛ 102 + 9 0,03

130 - 7

Таким образом, при сравнительной оценке показателей выживаемости прошедших и не прошедших лечение системной терапией больных КРР, МЛБ и НМРЛ было выявлено:

• увеличение медиан выживаемости у больных, подвергшихся системному противоопухолевому лечению, но сравнению с медианами выживаемости больных, не получавших такового: при КРР — 10 месяцев против 7 месяцев (р=0,05), при МЛБ — 7 месяцев против 6 месяцев (р=0,03), при НМРЛ — 9 месяцев против 7 месяцев (р=0,03);

• на показатели выживаемости влияют общее состояние пациентов, использование локального паллиативного лечения и локализация метастазов.

23. Оценка показателей выживаемости больных с диссеминированными опухолями в зависимости от особенностей полученной противоопухолевой терапии

Проведен анализ показателей выживаемости 2 групп больных в зависимости от года лечения: в период с 1993 по 1997 год и в период с 1998 по 2002 год (табл. 1). Результаты указаны в таблице 7. Из таблицы следует, что прослеживаются значимые различия в функциях выживания больных всех изученных локализаций опухолей (за исключением МЛБ) в зависимости от времени полученного лечения. Причем, изученный показатель выше у больных, получивших лечение в последнее время. Существенный, с этой точки зрения, прогресс наблюдается у больных КРР, НМРЛ и РШМ. Медиана выживаемости в период с 1998 по 2002 год, значимо отличается от медианы выживаемости пациентов, которые получали системное лекарственное лечение в период с 1993 по 1997 год.

Таблица 7

Зависимость медианы выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями от периода получения противоопухолевого системного лечения

Медиана выживаемости (мес)

Системное Системпое п

противоопухолевое противоопухолевое

лечение 1993—1997 гг. лечение 1998—2002 гг.

КРР 7 12 0,006

(п=48) (п=52)

МЛБ 6 7,5 0,07

(п=41) (п=59)

НМРЛ 5 12мес 0,0007

(п=43) (п=59)

РЖ 4 8 0,04

(п=25) (п=35)

РМЖ 13 17 0,01

(п=92) (п=78)

РШМ 4 10,5 0,0003

(п=28) (п=22)

РЯ 12 16,5 0,04

(п=34) (п=26)

Так, при КРР медиана выживаемости больных в период с 1993 по 1997 год (фто-рафур, 5-фторурацил в комбинации с модификаторами биологического ответа: лейко-ворином или интерфероном-альфа) равна медиане выживаемости не прошедших лечение системной терапией больных (7 месяцев). Напротив, пациенты, получившие современные цитостатики и схемы противоопухолевой терапии в период с 1998 по 2002 год (в монорежиме новые фторпиримидины, иринотекан, оксалиплатин и схемы De Gгamont, FOLFOX, FOLFIRI), имеют этот показатель равный 12 месяцам (р=О.006).

Медиана выживаемости больных НМРЛ, для лечения которых в 1993—1997 годах использовались в монорежиме этопозид, CCNU, циклофосфамид, цисплатин и комбииа-ции CAV, МАСС, ЕР, меньше медианы выживаемости не прошедших лечение больных згой локализации (5 месяцев и 7 месяцев соответственно). А включение в алгоритмы лечения диссеминированного 1ГМРЛ комбинаций, основанных на препаратах платины с такими цитостатиками как гемцитабин, доцстакссл, паклитаксел, винорельбин, существенно увеличило медиану выживаемости больных до 12 месяцев (р=0,0007).

Обращает на себя внимание разница медиан выживаемости у больных диссе-минированным РШМ. Так, в период 1993—1997 годов были попытки использования противоопухолевой терапии такими препаратами, как 5-фторурацил, блеомицин, циклофосфамид, винкристин, цисплагин. Медиана выживаемости больных, получавших указанное лечение, равна только 4 месяцам. Использование новых форм 5-фторурацила, в частности, такого препарата, как капецитабин, и комбинации цис-платина с иринотеканом привели в 1998—2002 годах к существенному повышению медианы выживаемости больных до 10,5 месяцев (р=0,0003).

Характер системного лечения больных диссеминированным РЖ также влияет та медиану выживаемости, хотя и в меньшей степени, чем при КРР, НМРЛ или РШМ. Этот показатель у пациентов, получавших в монорежиме фторпиримидины (5-фторурацил,. фторафур) или комбинацию ЕАР (этопозид + доксорубицин + цисплатин) в период с 1993 по 1997 год равнялся 4 месяцам, а у больных, получавших модифицированные режимы введения 5-фторурацила (длительные инфузии в комбинации с препаратами платины и доцетакселом), увеличили медиану выживаемости больных, получавших лечение в период 1998—2002 годов до 8 месяцев (р=0,004). Анализ системного лечения РМЖ и РЯ выявил увеличение медианы выживаемости больных в зависимости от характера лечения при значимых различиях в функциях выживаемости (р=О,01 и р=О,04 соответственно). Несмотря на увеличение арсенала новых препаратов и схем лечения, ожидаемого существенного прироста медианы выживаемости не выявлено: медиана выживаемости больных РМЖ, получавших лечехше в период 1993—1997 годов, равнялась 13 месяцам и больных, получавших лечение в период 1998—2002 годов — 17 месяцам, при РЯ — 12 месяцев и 16,5 месяцев соответственно.

Характер системного противоопухолевого лечения диссеминированной меланомы в изучаемых периодах, к сожалению, существенно не изменился: в терапии этих больных на протяжении 10 лет неизменно используются цитокины (интерферон-альфа, шггерлей-кин-2) или цитостатики (декарбазин, препараты платаны, винкоалколоиды) с одной лишь разницей, что во второй временной интервал использовались их комбинации. Медиана выживаемости больных в зависимости от временного периода использования противоопухолевой терапии равна в первом случае 6 месяцам, во втором — 7,5 месяцам (р=0,07).

Таким образом, показа гели выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями в значительной степени зависят от характера первичной опухо-

ли. Вместе с тем, очевидно, что заболевание на этой стадии неизлечимо, и все больные неизбежно погибают, несмотря на самое современное лечение. В связи с этим, естественно возникает вопрос: нужно ли лечить этих пациентов?

Наши данные убедительно показывают, что лечить нужно не только с точки зрения улучшения качества жизни, но и реальной возможности увеличения продолжительности жизни. Однако это лечение должно быть рациональным, с точки зрения выбора противоопухолевых препаратов, и проводиться больным с учетом общего состояния, локализации метастазов и паллиативного локального лечения. В противном случае, увеличение выживаемости не наблюдается, а регистрируются только отдельные случаи улучшения качества жизни пациентов.

3. Эффективность последовательных линий системной противоопухолевой терапии у больных диссемшшрованными солидными опухолями

Исследуемую группу составили 642 больных с диссеминированными солидными опухолями (КРР, МЛБ, НМРЛ, РЖ, РМЖ, РШМ и РЯ). Один режим противоопухолевого лечения считался как одна линия терапии. Для оценки объективного эффекта минимальное количество циклов химиотерапии, которое использовалось в одной линии, было равно 2. При клинической оценке эффективности гормонотерапии (преимущественно при РМЖ) и иммунотерапии (при МЛБ) — минимальный срок проведения одной линии составлял не менее 8 недель. В табл. 8 и на рис. 5 показана зависимость частоты объективного ответа (полного и частичного регрессов) и количества линий противоопухолевой системной терапии.

Таблица 8

Зависимость частоты объективного ответа (полный + частичныйрегресс) от последовательного использования линий противоопухолевой терапии у больных с диссеминированными солидными опухолями

Локализация Частота объективного ответа

опухоли

I линия И линия III линия IV линия V линия

КРР 25% 18,2% 10,5%

(25/100)* (12/66) (4/38)

МЛБ 16% 9,8% 7,7%

(16/100) (5/51) (2/26)

НМРЛ 26,5% 14,8% 10,7%

(27/102) (8/54) (3/28)

РЖ 16,6% 8,6% 5,6%

(10/60) (3/35) (1/18)

РМЖ 55% 23% 23% 15% 8,6%

(93/170) (37/158) (26/112) (5/34) (2/23)

РШМ 22% 12,5% 0

(11/50) (3/24) (0/12)

РЯ 42% 24,4% 9,5% 0

(25/60) (10/41) (2/21) (0/10)

* в скобках в числителе — количество больных с объективными ответами, в

знаменателе — общее число больных,

60 SO 40 30 20 10 0

KPP МЛ Б НМРЛ РЖ РМЖ РИМ РЯ

Рис. 5. Зависимость частоты объективного ответа (полный + частичный регресс) от последовательного использования линий противоопухолевой терапии у больных с диссеминированными солидными опухолями

Как видно из таблицы и рисунка, наибольшее число линий (4—5) противоопухолевой терапии проводилось больным с теми локализациями, которые имели наибольшие показатели выживаемости (РМЖ и РЯ). Кроме того, эти опухоли характеризуются наибольшей чувствительностью к противоопухолевой терапии, и частота объективных ответов при проведении первых 3 линий превышает таковую для других злокачественных новообразований. У больных РМЖ при проведении I линии изученный показатель эффективности составляет 55%, при РЯ — 42%. В последующем при проведении П линии эффективность терапии падает почти в 2 раза и равна 23% для РМЖ и 24,4% для РЯ. Дальнейшее проведение противоопухолевой терапии при РМЖ сопровождается неуклонным снижением частоты объективного ответа. Эффективность III линии при РМЖ не превышает 23%, IV линии — только 15% и V линии — 8,6%. При РЯ эффективность III линии по сравнению со П резко снижается с 24,4% до 9,5%, а эффективность IV линии, с точки зрения частоты объективных ответов, равна 0.

Больным КРР, МЛБ, НМРЛ, РЖ и РШМ проводили не более 3 линий терапии с максимальным процентом объективных ответов после I линии. Так, частота полных и частичных регрессов отмечена при 11МРЛ в 26,5% случаев, при КРР — в 25% случаях, при PI1IM — в 22%, МЛБ — в 16% и РЖ — в 16,6% случаях. Эти цифры в целом соответствуют публикациям других авторов для этих локализаций. При проведении последующих линий терапии наблюдается снижение частоты объективных ответов. Однако нельзя не отметить, что во всех случаях, кроме РШМ, даже проведение третьей линии противоопухолевой терапии сопровождалось небольшим процентом объективных ответов. Так, например, у 10,7% больных НМРЛ, 10,5% — КРР, 7,7% — МЛБ и у 5,6% больных РЖ регистрировалось уменьшение опухолевых очагов более чем на 50% при проведении III линии. Это свидетельствует о сохранении чувствительности опухолей к цитостатикам, по крайней мере, у части больных.

Следующим этапом стало изучение влияния последовательного использования различных режимов системной противоопухолевой терапии па показатели выживаемости. В табл. 9 и на рис. 6 представлена зависимость медианы выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями при использовании последовательных линий противоопухолевой терапии. Как следует из таблицы, если больные подвергались только одной линии терапии, медиана их выживаемости оказалась значимо меньше, чем у пациентов, которые получили две и более линий.

Таблица9

Зависимость медианы выживаемости от последовательного использования линий противоопухолевой терапии у больных с диссеминированными солидными опухолями

Так, например, медиана выживаемости больных КРР, получивших только одну линию терапии, равна 5 месяцам, а получивших две линии — 8,5 месяцев, три линии — 11,5 месяцев. Аналогичная тенденция прослеживается у больных при всех изученных локализациях опухолей. В связи с этим, возникают два вопроса: Э1И больные живут, потому что мы их лечим или мы лечим этих больных, потому что они живут? Наверное, может быть и то, и другое. С одной стороны, очевидно, что применение противоопухолевого лекарственного лечения может у некоторых больных увеличить как продолжительность жизни, так и ее качество за счет достигнутых объективных ответов. В пользу возможности противоположной позиции говорят данные о выживаемости больных диссеминированными опухолями, не получавшими системное противоопухолевое лечение. Согласно нашему анализу показателей выживаемости больных, не получавших противоопухолевой терапии, 1/3—1/4 часть всех больных живут продолжительное время и без соответствующей терапии. Эти рассуждения имеют не только теоретическое, но и больше практическое значение, связанное с проблемой «перелечивания». Это тем более важно в онкологии, так как речь идет об использовании высокотоксичных и потенциально опасных для жизни пациентов препаратов. При этом их использование, как правило, не позволяет увеличить продолжительность жизни (или увеличивает, но крайне незначительно), но реально временно ухудшает ее качество. Эти рассуждения, ни в коем случае, не должны быть основаны на отказе больным в потенциально эффективном лечении. Тем более, что мы не знаем, кому из пациентов с помощью лекарственной терапии действительно удастся продлить жизнь, а кто живет, несмотря на проводимое лечение. Поэтому даже если допустить возможность второго варианта, не вызывает сомнения необходимость проведения больным нескольких линий терапии, однако, при их проведении следует учитывать, что основной задачей является не излечение пациентов, а улучшение качества их жизни.

Таким образом, при использовании системного противоопухолевого лечения у больных диссеминированным раком предполагается этапное использование нескольких линий терапии. Это означает, что нельзя ограничиваться одной линией лечения. На практике некоторые больные, у которых отсутствует лечебный эффект при проведении I линии терапии, признаются инкурабельными и получают в дальнейшем только симптоматическое лечение. Между тем, у них с большой вероятностью можно получить удовлетворительный эффект другими препаратами. Безусловно, вероятность получения лечебного ответа с назначением каждой последующей линии снижается. Однако не следует лишать больного шанса если не на продление жизни, то, по крайней мере, на улучшение ее качества.

4. Оценка влияния интенсивности цитостатического лечения на показатели

эффективности и токсичности у больных диссеминированным РМЖ

Одним из важнейших аспектов цитостатического лечения является зависимость дозы препарата и эффективности лечения (Canellos G., 1980). Вся история химиотерапии представляет собой попытки поиска и применения препаратов в максимально переносимых дозах. Большие надежды в лечении пациентов диссеминированным раком возлагались на использование цитостатиков в миелоаблативных дозах, так называемую высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопо-этических стволовых клеток (ЛГСК). В настоящее время проводится ряд рандомизированных исследований, целью которых является изучение высоких доз цитостатиков как в адъювантном режиме, так и с лечебной целью у больных местно-распространенным и диссеминированным РМЖ (Cottu P.H, 2002; Williams S.F., 2002; Nieto Y., 2003; TartaroneA., 2003). Целесообразность использования этого метода у больных диссеминированным РМЖ, с точки зрения его влияния на выживаемость, пока остается неопределенной.

С другой стороны, в практической деятельности приходиться сталкиваться с другой тенденцией, когда врачи из-за страха перед токсичностью необоснованно редуцируют дозы препаратов. Влияет ли уменьшение стандартных доз цитостатиков на частоту лечебных эффектов и показатели выживаемости больных с диссеминирован-ными опухолями? Какова зависимость соотношения «доза—эффект» для больных с диссеминироваными солидными опухолями?

Для оценки соотношения «доза—эффект» цитостатичского лечения проведен ретроспективный анализ влияния различных доз цитостатиков на частоту лечебных эффектов, показатели выживаемости и токсичность у больных диссеминированным РМЖ.

В исследование были включены 84 пациентки диссеминированным РМЖ. Из них 20 получили высокодозную химиотерапию (ВДХТ): 9 — аблативный курс трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (АГСК) и 11 — неаблативный курс без трансплантации АГСК. В этой группе использовались дозы цитоста-тиков, превышающие стандартные на 166,5—666,5%. Кроме того, 28 больных получили стандартные дозы цитостатиков (СТХТ 100%), 18 — редуцированную химиотерапию на 20% от стандартной дозы (РДХТ20), 18 — редуцированную химиотерапию на 50% от стандартной дозы (РДХТ50). Изученные группы были сопоставимы по важнейшим прогностическим факторам, что позволило нам с известной долей условности оценить влияние эскалации и редуцирования доз цитостатиков на показатели эффективности лечения.

При сопоставлении основных показателей эффективности выявлено, что частота объективных ответов в исследуемой группе пациентов прямо пропорционально зависит от дозы цитостатиков (табл. 10). Самая высокая частота объективных эффектов (полный + частичный регрессы ) (70%) оказалась в группе больных, которые получили наибольшую дозу, и, наоборот, наименьшая (11,1%) среди больных, получивших редуцированную дозу на 50% (р<0,05) (рис. 7).

Табчица 10

Показатели эффективности и выживаемости* противоопухолевого лечения в зависимости от интенсивности дозы цитостатиков у больных диссеминированным РМЖ

Интенсивность дозы

ВДХТ (+166,5%— 666,5%) п-20 СТХТ (100%) п=28 РДХТ (-20%) п=18 РДХТ (-50%) п-18

Полный регресс 15%(3) 0 0 0

Частичный регресс 55%(11) 35,7%(10) 33,3%(6) 11,1%(2)

Стабилизация 15%(3) 17,9%(5) 22,2%(4) 27,7% (5)

Прогрессирование 15%(3) 46,4%(13) 44,4% (8) 61,1%(11)

Медиана ОЭ (мес) 5 (3-8) 7 (4—10) 8 С6—10) 8,5 (3-14)

Медиана* выживаемости (мес) 14 (8—28) 15 (5-36) 13 (5-32) 15 (4—36)

Среднее (М)+т 15,7+1,3 15,8+1,6 14,4 ±1,7 17,7±2,4

-95% Сопйа. 13,06 12,6 10,8 12,6

+95% СопАё. 18,3 19,0 18,0 22,7

* р-0,72 при оценке функции выживаемости.

ВДХТ СТХТ РДХТ20 РДХТ50

доза цитостатиков

Рис. 7. Частота объективных ответов (%) в зависимости от дозы цитостатиков у больных диссеминированным РМЖ

Однако медианы продолжительности объективного ответа в группе РДХТ50 оказались близки- 8,5+5,5 месяцев 5]].0,4 (р>0,05). При последовательном снижении доз цитостатиков, увеличивается риск прогрессирования процесса с 15% после ВДХТ, 46,6% — СТХТ, 44,4% — РДХТ20 до 61,1% после использования РДХТ50 и уменьшается вероятность объективного ответа с 70% при ВДХТ, 35,7% — СТХТ, 33,3% — РДХТ20 до 11,1% при РДХТ50. В отношении частоты стабилизации опухолевого процесса прослеживается отчетливая тенденция: с уменьшением интенсивности дозы ее частота увеличивается с 15% после ВДХТ, 17,9% — СТХТ, 22% — РДХТ20 до 27,7% — РДХТ50.

Таким образом, эскалация дозы цитостатиков более чем на 600% сопровождается увеличением частоты объективных ответов до 70% с медианой продолжительности 5 месяцев (3 — 8). С помощью использования стандартных доз цитоста-тиков в качестве различных линий химиотерапии у больных диссеминированным РМЖ можно добиться объективного ответа в 35,7% с медианой его продолжительности 7 месяцев (4—10) Дальнейшее редуцирование дозы на 20% от стандартной не сопровождается ни снижением частоты объективного ответа, ни уменьшением продолжительности этого ответа. Редуцирование дозы на 50% от стандартной ведет к трехкратному снижению частоты объективного ответа, не влияя при этом на его продолжительность.

Рассматривая основные показатели выживаемости и значимость их различия, было выявлено, что ни медиана выживаемости, ни средние значения не зависят от дозы препаратов и разницы в функции выживания больных не отмечено (р=0,72). Эти данные подтверждаются и на диаграмме (рис. 8).

ВДХТ СТХТ РДХТ20 РДХТ50

доза цитостатиков

Рис. 8. Медианы выживаемости больных диссеминированным РМЖ

Таким образом, эскалация доз до ВДХТ, использование стандартных доз и редуцированных на 20% и 50% у больных диссеминированным РМЖ не влияют на общую выживаемость. Подтверждение этому положению получено при построении регрессионной модели Кокса, в которую были введены три признака: доза препарата, частота объективного ответа и продолжительность ответа. Модель оказалась некорректной (р=0,2), так как все три признака были незначимыми для изучаемой функции выживания (р=1,189, р=0,403, р=О,513). Это позволяет нам сделать вывод, что дозы цитостатиков, частота объективных ответов и медиана их продолжительности не являются прогностически значимыми для функции выживаемости этой группы больных (табл. 10).

Таблица 10

Регрессионная модель Кокса .у больных диссеминированным РМЖ, получавших различные дозы цитостатиков

п=84 Всга 51ап<1аг(1 еггог 1-уа1ие Ехропеп! Ье1а ТУаМ Р

Доза -0,073793 0,056283 -1,31111 0,928864 1,719002 0,189831

Эффект -0,175661 0,210320 -0,83521 0,838903 0,697572 0,403607

Длит, эффекта -0,030491 0,046621 -0,65401 0,969969 0,427732 0,513109

Таким образом, доза цитостатиков при лечении солидных опухолей является фактором, который в первую очередь необходимо учитывать для достижения объективных ответов противоопухолевой терапии. В связи с этим, ошибочным является использование фиксированных доз химиопрепаратов. Дозу следует определять индивидуально, с учетом поверхности тела больного (мг/ м2). Снижение дозы не должно проводиться без серьезных на то оснований. Редуцирование дозы допустимо только при наличии:

• высокой токсичности предыдущего цикла

• тяжелого общего состояния

• снижения гематологических показателей

• нарушений функции печени и почек

Эскалация дозы до ВДХТ у больных диссеминированным РМЖ приводит к высокой частоте объективных ответов, однако, скорее всего, нецелесообразна ввиду выраженной токсичности, небольшой продолжительности объективного ответа, отсутствия влияния на медиану выживаемости и высокой стоимости метода. С практической точки зрения, нам представляется целесообразным подход, в основе которого лежит стремление врача применить максимальные дозы, но не в ущерб общему состоянию больного и качеству его жизни.

5. Оценка эффективности местного лечения . у больных диссеминированными солидными опухолями

Лечение диссеминированных солидных опухолей носит паллиативный характер; и главной задачей является не излечение пациента (которое практически невозможно), а облегчение симптомов болезни и продление жизни. Это может быть достигнуто путем рационального сочетания противоопухолевого и симптоматического лечения больных.

Для уменьшения клинических проявлений диссемшшрованного рака, наряду с системной противоопухолевой терапией, можно с успехом использовать и локальные (хирургическое, лучевое) методы лечения. Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований с целью объективной оценки эффективности паллиативных локальных методов лечения, они достаточпо широко используются во всем мире и, более того, начинают входить в стандарты лечения больных с IV стадией заболевания (Peckham M., Pinedo H., Veronesi U. 2002). Безусловно, приоритет принадлежит системной противоопухолевой терапии. Но, даже при наличии объективного лечебного эффекта, полученного в результате химио-, иммуно- или гормонотерапии, результаты лечения не могут считаться удовлетворительными, если больной страдает от мучительных болей, связанных с патологическим переломом трубчатых костей или нарушением функций тазовых органов при переломе позвонков грудного поясничного отделов, распада первичной опухоли. Основные клинические проявления диссеминиро-ванного рака (боли, одышка, анорексия, кахексия, слабость, неврологические симптомы) чаще всего связаны с метастатическим поражением костей, легких, плевры, печени, центральной нервной системы и массивным местным распространением опухолевого процесса с изъязвлением.

Для оценки эффективности местного лечения у больных диссеминированными солидными опухолями нами были рассмотрены возможности паллиативного хирургического и лучевого методов при различных клинических ситуациях.

В первую очередь, это коснулось проблем больных РМЖ с мучительным распадом первичной опухоли. Распадающаяся опухоль молочной железы не только резко снижает качество жизни пациентов, но и может быть опасна из-за риска профузного кровотечения и тяжелой интоксикации. Это, безусловно, ограничивает возможности проведения противоопухолевой терапии и ухудшает прогноз заболевания. Поэтому часто оправдано, даже при наличии множественных отдаленных метастазов, проведение санитарных операций у этой категории пациентов (Ingle J.N., 1989).

В течение последних 5 лет в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова паллиативные операции с санитарной целью выполнены у 30 больных диссеминированным РМЖ. Все пациенты подверглись атипичной мастэктомии и лимфаденэктомии, 11 больным была выполнена билатеральная мастэктомия. В одном случае мастэкто-мия выполнялась в срочном порядке в связи с профузным кровотечением. Хирургическое удаление распадающейся опухоли молочной железы привело к значительному улучшению общего состояния пациентов, повышению уровня гемоглобина, уменьшению симптомов интоксикации. В среднем срок госпитализации этих больных составил 23+2,6 дня. Улучшение общего сост6^^^4ад8.в<ВМвМ»А№.1Всем больным назначить системное лекарственное лечение и лучефИБЛ$!Я£^22 (7р,3%) больным —

1 C.n«tP6W I

I 09 W® "V^J

химиотерапию (4—6 циклов) с последующей гормонотерапией, 8 (26,7%) больным — гормонотерапию и 16 больным (53,3%)— лучевую терапию на область послеоперационного рубца в СОД 55—60 Гр и зоны регионарного метастазирования в СОД 40—45 Гр.

Все больные прослежены после операции в течение от 1 до 5 лет (медиана наблюдения составила 3,8 года). В различные периоды после операции у 12 (40%) больных отмечено прогрессирование опухолевого процесса, из них только у 8 (26,7%) больных отмечен местный рецидив опухоли. На момент анализа из 30 больных — 9 (20%) умерло от прогрессирования опухолевого процесса, 21 (80%) — наблюдаются в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова.

Обращает на себя внимание низкая частота рецидивов в области послеоперационного рубца (только у 8 больных из 30). Это трудно объяснить с онкологических позиций, так как у всех больных даже теоретически не представлялось возможным выполнить радикальное вмешательство. Вместе с тем, это обстоятельство, наряду с высокой выживаемостью пациентов (медиана превышает 1,5 года), и несомненное улучшение качества жизни позволяют считать целесообразным включение санитарных операций в алгоритм лечения этих больных. Учитывая отсутствие возможности проведения рандомизированного исследования, определить влияние санитарных операций у больных диссеминированным РМЖ на выживаемость очень трудно. Неоспоримым является то, что паллиативное хирургическое лечение этих больных во всех случаях обеспечило повышение качества жизни пациентов. Однако, выполнение подобного рода вмешательств может быть оправдано при достаточной ожидаемой продолжительности жизни. В связи с этим, мы провели регрессионный анализ для определения прогностических факторов, влияющих на выживаемость больных внутри этой группы. Для этого в регрессионную модель Кокса включены следующие факторы: уровень эстрогено- и прогестеронорецепторов опухоли, период роста опухоли, гистологическая структура опухоли, наличие висцеральных метастазов и анемии. Уровень экспрессии рецепторов HER-2 пси не включался в модель, так как у большей части пациентов (66,7%) этот показатель не определялся.

Анализ показал, что прогностическое значение для пациентов диссеминированным РМЖ, подвергшихся паллиативной санитарной операции, имеют локализация метастазов (р=0,02) и период роста опухоли (р=0,05). Такие признаки, как наличие или отсутствие эстрогено- и прогестеронорецепторов в опухоли, гистологический ее вариант и анемия, в регрессионной модели оказались незначимыми для оценки прогноза жизни. Регрессионная модель Кокса по функции х2 была высокодостоверна (р=0,00013).

Таким образом, выполнение с санитарной целью заведомо паллиативной операции у больных с распадающейся опухолью молочной железы оправдано, так как это обеспечивает гигиенический эффект, снижает риск возникновения профузного кровотечения, анемии, интоксикации и улучшает качество жизни пациентов, что дает возможность проведения им соответствующего противоопухолевого системного лечения. Однако сам факт влияния санитарных операций на показатели выживаемости этих пациентов оценить сложно в связи с нерандомизированным характером исследования.

Кроме того, нами была рассмотрена возможность паллиативных операций при диссеминированном КРР. К категории «паллиативных» операций у этих больных мы отнесли:

• частичную циторедуктивную операцию, при которой удалялась первичная опухоль, а отдаленные метастазы или оставлялись, или удалялись частично;

• полную циторедуктивную операцию, при которой удалось удалить первичную опухоль и все отдаленные метастазы;

• симптоматическую операцию, при которой удаление первичной опухоли не производилось, а формировались лишь обходные анастамозы и различного рода стомы.

Исследование было проведено как ретроспективное контролируемое парное. Отдаленные метастазы выявлены интраоперационно или непосредственно при предоперационном обследовании. При выполнении циторедуктивных вмешательств у всех больных дополнительно получено морфологическое подтверждение метастатического поражения. Основную группу составили 19 больных, которым выполнены циторедук-тивные операции (13 женщин и 6 мужчин), в том числе у 5 — полные и у 14 — частичные. Контрольную группу составили 15 пациентов, которым проведены симптоматические операции (10 женщин и 5 мужчин). В четырех парах одному больному с симптоматической операцией соответствовало двое пациентов с циторедуктивным вмешательством (полной или частичной циторедуктивной операцией).

Полученные результаты позволили сделать следующий вывод: объем паллиативной операции достоверно увеличивает продолжительность жизни у больных диссе-минированным КРР. Так показатель медианы выживаемости пациентов после симптоматических операций составила 5,2 месяца, после частичной циторедуктивной операции — 12,6 месяца, после полной циторедуктивной операции — 27,0 месяцев. Показатели выживаемости в случае выполнения полной циторедукции были достоверно выше, чем после выполнения частичной циторедукции (р=0,003). В свою очередь, показатели выживаемости больных после частичных циторедуктивных операциях были также достоверно выше, чем после симптоматических вмешательств (р=0,002).

Одной из актуальных проблем в практической онкологии является лечение больных с осложненными метастазами в кости. Наиболее частой локализацией метастазов являегся позвоночник (до 70%), а также кости таза (40%) и нижних конечностей, в частности область тазобедренного сустава (до 25% больных). Триада основных клинических проявлений этого процесса — боль, деформации или патологические переломы, гиперкальциемия — в значительной степени обусловливает тяжесть состояния больных и нередко является причиной их смерти.

Современный подход к лечению метастазов в кости включает в себя системную противоопухолевую терапию (химиотерапия, гормонотерапия) и симптоматическую терапию (анальгетики, бисфосфонаты), облучение и операции. Хирургический подход к лечению этого контингента больных связан, в первую очередь, с патологическими переломами, которые встречаются у 9% больных с метастазами в кости (Алиев М.Д, Тепляков В.В, Калистов В.Е, 2001). Нет необходимости доказывать, какие проблемы возникают у больных с патологическими переломами: это интенсивные боли, утраченная функция конечности, компрессия спинного мозга, что ведет к полной инвалидизации пациента и значительному снижению качества его жизни. Безусловно,

таким больным назначаются, наряду с системной противоопухолевой терапией, обезболивающие средства (анальгетики, бисфосфонаты) и лучевая терапия. Однако если у больного произошел патологический перелом, консервативные методы не эффективны. В связи с этим, целесообразно использование паллиативного хирургического лечения, целью которого является ослабление или ликвидация болевого синдрома, восстановление нарушенных функций, т. е., в целом, улучшение качества жизни. При решении вопроса о целесообразности операции, учитывается возможный риск отсутствия консолидации патологических переломов кости, низкая ожидаемая продолжительность жизни больного и нарушение жизненно важных функций организма (Rosenberg A.E., Hayes W.C., 1992).

В своей работе мы продемонстрировали возможности декомпрессивно-стабилизирующих операций у больных диссеминированными солидными опухолями с патологическими переломами позвоночника со сдавлением спинного мозга и орга-носохраняющих операций с субхондральным эндопротезированием костным цементом у больных при патологических переломах трубчатых костей. Все больные после выписки из клиники восстановили удовлетворительные показатели двигательной активности, что в некоторых случаях позволило заниматься профессиональным трудом, управлять автомобилем, вернуться к обычному образу жизни.

Сложной, с точки зрения тактики лечения, является группа больных с метастазами в головной мозг. Противоопухолевая лекарственная терапия этой категории пациентов представляет значительную сложность, так как большинство цитостатиков не проникают через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает возможности системного лечения. Естественное течение процесса без лечения сопровождается прог-рессированием неврологических симптомов, с развитием мозговой комы и с медианой выживаемости 1—3 месяца. В первую очередь, это связано со следующими причинами:

• объемным поражением жизненно важных структур головного мозга с деструкцией нормальной мозговой ткани;

• сдавлением церебральных структур и их ущемлением метастатическими очагами и сопутствующим отеком, что приводит к быстрому летальному исходу;

• возникновением примерно у половины пациентов множественных метастазов (по данным М. Shi (1982) до 47%), что ограничивает подходы к локальному лечению

Представление о неизлечимости диссеминированного рака не означает, что эти больные не нуждаются в лечении. Наоборот, противоопухолевое лечение должно проводиться, но при его планировании и проведении следует учитывать, что при любых обстоятельствах оно носит паллиативный характер. Поэтому основными задачами лечения больных с метастатическим поражением головного мозга являются максимальное продление их жизни и улучшение ее качества. Наиболее приемлемым не-инвазивным методом локального лечения этой категории больных является лучевая терапия. Облучение всего головного мозга вызывает улучшение неврологического статуса у 50—75% больных (Насхметашвили Д.Р., 2002). Однако, учитывая диссеми-нированный характер опухолевого процесса, приоритет в лечении этой категории больных, безусловно, остается за цитостатической лекарственной терапией. Поэтому целесообразным является использование комплексного химиолучевого лечения.

В этом разделе нашей работы мы представили демонстрации двух историй болезни пациенток РМЖ с метастатическим поражением головного мозга. Проведенное лечение (химио-, гормоно-, лучевое) у этих больных оказалось эффективным и позволило увеличить продолжительность жизни с момента манифестации метастазов в головной мозг у одной больной до 31 месяца (2 года и 7 месяцев) и у другой на 16 месяцев (1 год и 4 месяца) с сохранением удовлетворительного качества их жизни (тогда как, по данным литературы, средняя продолжительность жизни больных с метастазами в головной мозг составляет 3 месяца). Таким образом, материал, представленный в нашей работе, свидетельствует о целесообразности использования локального (местного) лечения у больных с диссеминированными солидными опухолями. Выполнение эндопротезирования при переломах трубчатых костей, укрепление металлическими пластинами позвонков, удаление распадающейся опухоли или облучение метастатических очагов головного мозга в ряде случаев, несомненно, оправдано, так как позволяет поддерживать удовлетворительное качество жизни пациентов, а в некоторых случаях продлить их жизнь. При этом приоритет, несомненно, принадлежит системному лечению, так как опухоль генерализована. Однако нельзя забывать и о том, что в ряде случаев с помощью лучевой терапии или циторедуктивной операции с последующей системной терапией, можно добиться удовлетворительных лечебных результатов.

Выводы

1. Больные с диссеминированными солидными опухолями-(КРР, МЛБ, НМРЛ), не получавшие противоопухолевой системной терапии, представляют собой, с точки зрения выживаемости, гетерогенную группу: 50% больных погибают в ближайшие 6—7 месяцев, вторая половина живет без системного противоопухолевого лечения достаточно долго. Показатели 1-летней выживаемости для КРР составили 35,9%, МЛБ — 16,2%, НМРЛ — 28,9%. В связи с этим, все больные этих локализаций хгуждаются в проведении как противоопухолевого, так и симптоматического лечения.

2. Показатели выживаемости больных с диссемшшрованными солидными опухолями, не получавших системного лечения, с высокой достоверностью определяются общим состоянием пациентов (р=0,00001), характером паллиативного местного лечения (р=0,00002) и локализацией метастазов (р=0,006).

3. Проведение системной противоопухолевой терапии диссеминированного КРР, МЛБ и НМРЛ сопровождается значимым увеличением медианы выживаемости пациентов [при КРР с 7 до 10 месяцев (р=0,05), при МЛБ — с 6 до 7 месяцев (р=0,03), при НМРЛ — с 7 до 9 месяцев (р-0,03)].

4. Рациональное внедрение в клиническую практику препаратов последнего поколения (период 1998—2002 годов) позволило увеличить медиану выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями основных локализаций (по сравнению с применением препаратов периода 1993—1997 годов): при КРР — с 7 до 12 месяцев (р=0,006), при НМРЛ — с 5 до 12 месяцев (р=0,0007), при РЖ — с 4 до 8 месяцев (р=0,004), при РМЖ — с 13 до 17 месяцев (р=0,01), при РШМ — с 4 до 10,5 месяцев (р=0,0005), при РЯ — с 12 до 16,5 месяцев (р=0,04).

5. Применение системного противоопухолевого лечения у больных диссеминиро-ванным раком требует перспективного и эгапного использования нескольких линий терапии, так как это позволяет добиться объективного эффекта с улучшением качества жизни и увеличением ее продолжительности. Частота полных и частичных регрессов после проведения одной или трех линий терапии при РМЖ отмечена в 55% и 23%, при РЯ — в 42% и 21%, при НМРЛ — в 26,5% и 10,7%, при КРР — в 25% и 10,5%, при РШМ — в 22% и 0%, при МЛБ — в 16% и 7,7%, при РЖ — в 16,6% и 5,6% случаев соответственно.

6. Адекватная доза цитостатиков является важным фактором, оказывающим влияние на частоту лечебных эффектов. Эскалация дозы до высокодозной сопровождается частотой объективных ответов в 70% случаев по сравнению со стандартными дозами в 35,7% случаев, редуцированными на 20% и на 50% в 33,4% и 11,1% случаев соответственно. Как увеличение, так и снижение доз цитостатиков не сопровождается существенными изменениями показателей выживаемости Ф=0,72).

7. Целесообразно включение в комплекс лечебных мероприятий у больных с диссе-минированными солидными опухолями паллиативных локальных вмешательств (удаление распадающейся опухоли с санитарной целью, циторедуктивные операции, эндопротезирование, декомпрессивно-стабилизирующих операций, облучение метастатических очагов головного мозга), так как это позволяет поддерживать удовлетворительное качество жизни пациентов, а в некоторых случаях увеличить ее продолжительность.

8. В основе оптимизации лечения больных с диссеминированными солидными опухолями, с точки зрения качества жизни и ее продолжительности, лежит соблюдение принципов своевременности, рациональности, перспективности, этапности, адекватности и комплексности.

Практические рекомендации

В медицинских институтах, онкологических диспансерах и повседневной практике онкологов рационально использовать принципы лекарственного лечения диссе-минированных солидных опухолей.

При планировании системного противоопухолевого лечения необходимо учитывать гетерогенность опухолей, с точки зрения выживаемости, и факторы прогноза и эффективности современной терапии больных диссеминированным раком. Основной целью лечения больных с диссеминированными солидными опухолями является увеличение частоты объективного ответа, его продолжительность и улучшение качества их жизни.

При назначении очередной линии терапии рассматривать ее с точки зрения перспективности и этапности лечения.

Дозу следует определять индивидуально с учетом поверхности тела больного (мг/м2). Снижение дозы не должно проводиться без серьезных на то оснований.

При планировании лечения больных диссеминированным раком необходимо рациональное и своевременное использование паллиативных локальных методов.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Орлова Р.В. Предупреждение кардиотоксичности доксорубицина (адриамицина) с помощью кардиоксана при комбинированной химиотерапии распространенного рака молочной железы // Вопр. онкол. —1993. Т. 39 (3). — С. 26—32

2. Шильников ВА., Неверов ВА, Орлова Р.В и др. Субхондралыюе эцдопротезирова-ние в комплексном лече1ши больных с первичными и метастатическими опухолями длинных трубчатых костей // Вопр. онкол. —1997. Т. 43 (6). — С. 661—665

3. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Адъювантная терапия больных раком ободочной кишки // Вопр. онкол. — 1998. Т. 44 (6). — С. 741—745

4. Моисеенко В.М., Орлова Р.В.. Барчук А.С. Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого // Пособие для врачей. — СПб., 1998. — 25 с.

5. Моисеенко В.М. Орлова Р.В. Химио- и иммунотерапия больных меланомой кожи // Пособие для врачей. — СПб., 1998. — 25 с.

6. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Эффективность современной химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы, резистентным к антрациклиновым а1ггибиотикам // Вопр. онкол. — 1999. Т. 45 (4). — С. 445—448

7. Балдуева ИА., Моисеенко В.М., Орлова Р.В. и др. Система дендритных клеток и ее роль в регуляции функциональтной активности Т- и В-лимфоцитов человека // Вопр. онкол. — 1999. Т. 45 (5). — С. 473-483

8. Моисеенко В.М., Орлова Р.В.. Ермакова Н.А. и др. Дифференциальная диашостика и выбор лечебной тактики у больных раком молочной железы с метастазами в яичники и синхроными и метахронными опухолями этой локализации // Тезисы III ежегодной Российской онкологической конференции. — СПб., 1999. — С. 131—132

9. Моисеенко В.М., Орлова Р.В.. Семенова А.И и др. Определение эффективности и токсичности химиоиммунотерапии больных диссеминированой меланомой кожи // Тезисы III ежегодной Российской онкологической конференции. — СПб., 1999. — С. 191

10. Моисеенко В.М., Орлова Р.В.. Балдуева И.А и др. Активная специфическая иммунотерапия предшественшпеами дендритных клеток больных злокачественными опухолями // Материалы 2-ого съезда иммунологов России. — Сочи, 1999. — С. 252

11. Моисеенко В.М., Балдуева П.А., Хансон К.Л., Орлова Р.В. Иммунотерапия ауто-логичными вакцинами больных злокачественными опухолями // Материалы 2-ого съезда иммунологов России. — Сочи, 1999. — С. 338

12. Моиссеико В.М., Балдуева ИА., Хансон К.П., Орлова Р.В. и др. Применение активной специфической иммунотерапии аутологичными предшественниками дендритных клеток у больных солидными опухолями // Тезисы III ежегодной Российской онкологической конференции. — СПб., 1999. — С. 191—192

13. Моисеенко В.М., Орлова Р.В., Михайличенко Т.Д. Оценка эффективности обезболивающего эффекта однократной инфузии клодроната и памидроната у больных с костными метастазами солидных опухолей // Тезисы III ежегодной Российской онкологической конференции. — СПб., 1999. — С. 198—199

14. Орлова Р R. Адьювантнос лечение больных раком ободочной кишки // Практ. он-кол. —2000. Т. 1(1). — С. 19—23

15. Орлова Р.В. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы // Практ. онкол. — 2000. Т. 1 (2). — С. 19—25

16. Моисеенко В.М., Балдуева И А., Орлова Р.В и др. Лечебные противоопухолевые вакцины на основе дендритных клеток // Медиц. иммун. — 2000. Т. 2 (2). — С. 226—233

17. Моисееенко В.М., Орлова Р В , Семенова А.И. и др. Полный регресс метастатического рака пищевода на фоне полихимиогерапии // Вопр. онкол. — 2000. Т. 46 (2). — С. 245—246

18. Моисееенко В.М., Орлова Р.В.. Михайличенко Т.Д. и др. Клипический случай аг-ранулоцитоза на фоне применения анальгина // Вопр. онкол. — 2000. Т. 46 (2). — С. 245

19. Моисеенко В.М., Орлова Р.В.. Проценко С.Л. Применение милтекса для лечения метастатических поражений кожи при раке молочной железы // Вопр. онкол. — 2000. Т. 46 (5). — С. 600-604

20. Моисеенко В.М., Орлова Р В., Ермакова Н.А. и др. Диагностика и выбор лечебной тактики у больных первичными и метастатическими опухолями яичников // Вопр. онкол. — 2001. Т. 47(1). — С. 95—99

21. Моисеенко В.М., Орлова Р.В.. Семенова А.И. и др. Возможности капецитабина (кселоды) в лечении больных распространенными формами солидных опухолей // Вопр. онкол. — 2001. Т. 47(1).— С. 112—119

22. Орлова Р.В. Лекарственное лечение диссеминироваппых гормонозависимых опухолей // Вопр. онкол. — 2002. Т. 48 (4—5). — С. 601—614

23. Орлова Р.В. Коррекция желудочно-кишечных осложнений у онкологических больных // Практ. онкол. — 2001. Т. 1(5). — С. 44—48

24. Орлова Р.В Новые лекарственные средства в лечении колоректального рака // Практ. онкол. — 2002. Т. 2 (4). — С. 273—281

25. Моисеенко В.М., Орлова Р.В., Телетаева Г.М. Оценка эффективности и токсичности комбинации гемцитабина с капецитабином у больных диссеминированным раком молочной железы, резистентном к стандартному лечению // Гормонозави-симые опухоли: материалы 9-ой Всероссийской конференции онкологов. — СПб., 2002. — С . 180—185

26. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Оценка эффективности и токсичности цисплатина, 5-фторурацила, таксотера в лечении больных диссемшшрованным раком желудка // Гормонозависимые опухоли: материалы 9-ой Всероссийской конференции онкологов. — СПб., 2002. — С. 185—188

27. Моисеенко В.М., Орлова Р.В . Семенова АН. Полный регресс метастатического мелкоклеточного рака пищевода на фоне полихимиотерапии // Вопр. онкол. — 2000.46(2). — С. 244—246

28. Орлова Р В. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированными солидными опухолями // Тезисы IV ежегодной Российской онкологической конференции. — М., 2000. — С. 110—113

29. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных немелко клеточным раком легкого с учетом стадии заболевания // Практ. онкол. — 2000. Т. 1 (3). — С. 17—22

30. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных раком яичников // Иракт. онкол. — 2000. Т. 1 (4). — С. 42—45

31. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Блощинская Л.Л. Рак молочной железы с паране-опластическим дерматозом // Вопр. онкол. — 2002. Т. 48 (6). — С. 742—744

32. Моисеенко В.М., Орлова Р.В.. Воробьев А.В. Рандомизированная оценка эффективности неоадьювантной химиотерапии доцетакселом при операбельном раке предстательной железы // Гормонозависимые опухоли: материалы 9-ой Всероссийской конференции онкологов. — СПб., 2002. — С. 329—331

33. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Применение шггерферона-альфа в лечении онкологических больных // Пособие для врачей. — СПб., 2001. — 20 с.

34. Орлова Р.В. Новые лекарственные средства в лечении колоректального рака // Практ. онкол. — 2002. Т. 3 (4) — С. 273—283

35. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение НМРЛ // Нракт. онкол. — 2000. Т. 1(3) —С. 17—25

36. Моисеенко В.М., Орлова Р.В., Подольцева Э.И. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических клеток при злокачественных новообразованиях репродуктивной системы // Пособие для врачей. — СПб., 2000 — 30 с.

37. Орлова Р.В. Коррекция желудочно-кишечных осложнений у онкологических больных // Практ. онкол. — 2001. Т. 2 (1). — С. 40—49

38. Моисеенко В.М., Орлова Р.В.. Балдуева ИА. Применение шггерлейкина-2 в лечении онкологических больных // Пособие для врачей. — СПб., 2001. — 20 с.

39. Орлова Р.В. Принципы лекарственного лечениябольпых диссеминированнымла-ком // Практическая онкология: избранные лекции / под. ред. С.Л. Тюляндина, В.М. Моисеенко. — СПб.: Центр ТОММ, 2004. — С. 127—132

40. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных немелко клеточным раком легкого с учетом стадии заболевания // Практическая онкология: избранные лекции / под. ред. СА. Тюляндина, В.М. Моисеенко. — СПб.: Центр ТОММ, 2004. — С. 302—309

41. Орлова Р.В. Адъювантное лечение больных раком ободочной кишки // Практическая онкология: избранные лекции / под. ред. СЛ. Тюляндина, В.М. Моисеен-ко. — СПб.: Центр ТОММ, 2004. — С. 214—222

42. Орлова Р.В. Коррекция желудочно-кишечных осложнений у онкологических больных // Практическая онкология: избранные лекции / под. ред. С.А. Тюлян-дина, В.М. Моисеенко. — СПб.: Центр ТОММ, 2004. — С. 749—757

43. Ермакова Н.А., Орлова Р.В.. Проценко СА. и др. Полный регресс метастаза в малом тазу на фоне химиотерапии апецитабином у больной раком шейки матки // Вопр. онкол. — 2004. Т. 50(1). — С. 108—109

44. Моисеенко В.М., Надельнюк Ю.В., Орлова Р.В.. и др. Возможности противоопухолевого лечения больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг // Вопр. онкол. — 2004. Т. 50 (2). — С. 101—106

45. Моиссенко В.М., Данилов А.О., Орлова Р.В. и др. I—II фаза клинической оценки эффективности генотералии на основе аутологичных опухолевых клеток, модифицированных геном TAG-7 у больных диссеминироваиными солидными опухолями // Вопр. онкол. — Т. 50 (3). — в печати

46. Moiseyenko V., Orlova R., Ermakova N. et al. Efficacy and Toxicity of some chemotherapeutic regimes in heavely pretreated antracycline-resistant metastatic breast cancerlIEvrJ. Cancer., 2000. Vol. 35 (suppl. 4), p. 328—330

47. Moiseyenko V.M., Hanson K.P., Orlova R.V. et al. IL-2 liposome inhalation for patients with lung and mediastinal metastases of solid tumors // Abst. 23 rd Congress of ESMO Ann Oncol, 1998. Vol. 9.(suppl. 4), p. 136 (abst. 650)

48. Hanson K.P., Moiseyenko V.M., Orlova R.V. et al. Efficacy ofthe chemoimmunother-apy in previously treated patients with malignant metastatic skin melanoma // 10th International Congress on Anti-cancer Treatment. Paris, 2000. S. 11—12, p. 117

49. Moiseyenko V.M., Orlova R.V.. Ermakova N.A. et al. Phase II study of capecitabine in patients with metastatic squamous cell carcinoma ofthe cervix IIEw.J. Cancer. Vol. 37 (suppl. 6), 2001, p. 329 ( abst. 1222)

50. Hanson K.P., Moiseyenko VJvl, Orlova R.V. et al. Active specific immunotherapy of advanced malignant melanoma, renal and colon cancer with using autologous dendritic cell precursors // Proc. book 14th Inter Congress on anti-Cancer Treatment. Hamburg, 2003, p. 236

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю признательность научному консультанту работы — доктору медицинских наук Владимиру Михайлович Моисеенко.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе кандидату медицинских наук, доценту кафедры военно-медицинской статистики ВМА им. С.М.Кирова Степану Григорьевичу Григорьеву, а также всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, и особенно сотрудникам отделения биотерапии и трансплантации костного мозга.

Отпечатано в ООО «АкадемПринт». С-Пб. ул. Миллионная, 19 Тел.: 315-11-41. Подписано в печать 16.12.03. Тираж 100 экз.

#-47 25

Оглавление диссертации Орлова, Рашида Вахидовна :: 2004 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава 1. Современное состояние проблемы лекарственного лечения больных с диссеминированными солидными опухолями (обзор литературы).

1.1. Статистические данные.

1.2. Биологическая предопределенность развития злокачественного процесса.

1.2.1. Естественная история роста злокачественных опухолей.

1.2.2. Опухолевая прогрессия и лекарственная резистентность: две стороны одной проблемы.

1.3. Достижения в лекарственной противоопухолевой терапии.

1.3.1. Традиционные подходы к лекарственному лечению диссеминированных злокачественных опухолей.

1.3.2. Лекарственное лечение отдельных форм солидных опухолей.

1.4. Роль комплексных методов в лечении диссеминированных опухолей.

1.4.1. Метастатические поражения головного мозга.

1.4.2. Метастатическое поражение костей.

1.4.3. Паллиативные хирургические методы лечения диссеминированного рака.

Глава 2. Материал и методики исследования.

Глава 3. Оценка показателей выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями, не получавщнх противоопухолевой лекарственной терапии.

Глава 4. Оценка противоопухолевого лекарственного лечения у больных с диссеминированными солидными опухолями с точки зрения основных показателей выживаемости.

4.1. Оценка показателей выживаемости у больных с диссеминированными солидными опухолями при лечении различными режимами противоопухолевой системной терапии.

4.2. Анализ показателей выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями в зависимости от факта получения противоопухолевой системной терапии.

4.3. Оценка показателей выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями в зависимости от особенностей полученной противоопухолевой терапии.

Глава 5. Оценка эффективности последовательных линий системной противоопухолевой терапии у больным с диссеминированными солидными опухолями.

Глава 6. Оценка влияния различных доз цитостатиков на показатели эффективности и токсичности у больных диссеминированным РМЖ

6.1. Оценка влияния высокодозной химиотерапии на показатели эффективности и токсичности лечения.

6.2. Оценка влияния стандартных и редуцированных доз цитостатиков на основные показатели эффективности лечения.

Глава 7. Оценка эффективности местного лечения у больных с диссеминированными солидными опухолями.

7.1. Возможности паллиативного хирургического лечения.

7.1.1. Паллиативные (санитарные) операции при диссеминированном РМЖ.

7.1.2. Оценка влияния объема паллиативных операций на показатели выживаемости больных диссеминированным КРР.

7.1.3. Хирургическое лечение метастазов в кости.

7.2. Лучевая терапия больных диссеминированным РМЖ с метастазами в головной мозг.

Введение диссертации по теме "Онкология", Орлова, Рашида Вахидовна, автореферат

Актуальность темы. В последнее десятилетие сохраняется неуклонный рост показателей заболеваемости и смертности у больных со злокачественными опухолями. По мнению экспертов ВОЗ, реальными методами снижения смертности являются раннее выявление и эффективное лечение локализованных форм. Как показывает опыт ряда стран Западной Европы и Северной Америки, с помощью программ скрининга удаётся значительно уменьшить число больных с запущенными формами рака и стабилизировать, а в отдельных случаях снизить показатели смертности в популяции для некоторых опухолей (рак шейки матки, рак молочной железы, рак ободочной кишки). Однако, несмотря на позитивные сдвиги в ранней диагностике злокачественных опухолей в этих странах, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания (IV стадия) остаётся в лучшем случае стабильным, а в некоторых — имеет тенденцию к увеличению.

В России и странах СНГ отмечен не только постоянный рост показателей заболеваемости больных основными локализациями злокачественных опухолей, но и запущенности процесса (Мерабишвили В.М., 2001). Это связано, прежде всего, с фактическим отсутствием государственных программ в области онкологии, предусматривающих проведение скрининга (маммография, гинекологические осмотры с цитологическим исследованием мазков, определение опухолевых маркёров и т. д.).

Однако даже после внедрения самых совершенных программ скрининга, в силу биологических особенностей злокачественных опухолей, у 30% первичных больных заболевание выявляется уже при наличии отдалённых метастазов. Из оставшихся 70% больных только около половины могут быть успешно излечены локальными методами. Остальные 25—30% уже имеют оккультные микрометастазы, которые в дальнейшем манифестируют клинически, несмотря на интенсивно проведённое адъювантное лечение (Chevalier L., 1996). Таким образом, когорта первичных больных с диссеминиро-ванными формами злокачественных опухолей постоянно пополняется пациентами, уже прошедшими лечение по поводу так называемых «ранних» операбельных форм, у которых в последующем развиваются отдалённые метастазы.

Лекарственное лечение больных с диссеминированными солидными опухолями представляет одну из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Основная причина — биологическая неоднородность солидных опухолей, которая определяет различную их чувствительность к гормонотерапии, химиотерапии и другим терапевтическим воздействиям. С другой стороны, в последние годы, в связи с колоссальными достижениями молекулярной онкологии, генетики, иммунологии, которые обеспечили более глубокое понимание механизмов развития и прогрессии рака, наблюдается существенный прогресс в лекарственном лечении злокачественных опухолей. Все это позволило исследователям перейти от слепого скрининга химических веществ на противоопухолевую активность in vitro и ex vivo в эксперименте к целенаправленному синтезу субстанций, действующих на конкретные элементы регуляции функционирования опухолевой клетки. Следствием этого стал быстрый рост арсенала онкологических препаратов, который увеличился с 25—30 в 80-ые годы до 55—60 в настоящее время. Около 350 препаратов проходят сейчас изучение на предклиническом и клиническом этапах, и можно ожидать в ближайшие годы увеличения их использования в практической онкологии, по крайней мере, в 1,5— 2 раза. Все это по результатам оценки на основе методов доказательной медицины сопровождается истинным клинически значимым улучшением результатов лечения больных в виде:

• увеличения частоты лечебных эффектов (полный и частичный регресс опухоли)

• увеличения времени до прогрессирования

• улучшения качества жизни больных

Так, средняя продолжительность жизни больных раком молочной железы (РМЖ) с момента выявления метастазов варьирует от 2 до 3,5 лет, 25—35% больных живут более 5 лет и только 10% из них — свыше 10 лет (Todd M. et al., 1993). Медиана выживаемости для больных с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (HMPJ1) не превышает 6—10 месяцев, и практически все больные погибают в течение 2 лет после выявления опухоли (Cardenal F., Rossel R., Anton A. et al., 1997). А о 5-летней выживаемости в группе больных диссеминированной меланомой говорить вообще не приходится, так как только единичные пациенты переживают 3-летний период (Green A. et al., 1995). В чём причина таких различий? Следует ли это учитывать при планировании лечения? Очевидно, что да. Но учитывается ли это на практике?

С другой стороны, приведённые данные позволяют заключить, что рак большинства локализаций на стадии клинической диссеминации является неизлечимым заболеванием даже в случае полного регресса. Это означает, что у этих пациентов рано или поздно появятся клинические проявления прогрессирования этой опухоли, которые, в конце концов, станут причиной их смерти. В связи с концепцией неизлечимости метастатического рака, естественно, возникает вопрос: нужно ли лечить этих пациентов? Ответ на этот вопрос далеко не всегда однозначный. На практике большинство больных диссеминированными опухолями различных локализаций вообще не получают противоопухолевого лечения, либо лечение проводится сумбурно, бессистемно, без учёта целого ряда параметров. Следствием этого является многообразие лечебных подходов, противоречивость рекомендаций специалистов и сложность выработки стандартов терапии.

Сказанное свидетельствует о высокой актуальности разработки рациональных принципов лекарственного лечения диссеминированных форм злокачественных новообразований.

Сегодня основной целью при терапии диссеминированного рака является облегчение симптомов болезни, т. е. улучшение качества жизни пациентов и максимальное её продление. Эта цель при условии рационального планирования лечения достижима для большинства больных. Современное противоопухолевое лечение позволяет добиться отчётливого паллиативного эффекта, а в ряде случаев, при достижении объективного лечебного ответа — продлить жизнь пациентов. Поэтому концепция «неизлечимости» не должна относить этих больных к категории инкурабельных, т. е. не требующих лечения.

Трудности оценки эффективности лечения связаны с недостатком информации о продолжительности и качестве жизни больных, не получавших противоопухолевого лечения. Так, в ряде исследований выявлены достаточно большие группы пациентов, которые живут продолжительное время, не получая противоопухолевой терапии. С другой стороны, немало больных, у которых с помощью современных цитостатиков удаётся успешно контролировать симптомы заболевания. Как отличить этих больных? Есть ли какие-либо достоверные прогностические факторы эффективности противоопухолевого лечения? Изучение этого вопроса представляет немалые сложности из-за отсутствия возможностей выделения контрольной группы, в которой больным не будет проводиться потенциально эффективное, хотя и паллиативное лечение. На сегодняшний день существуют единичные исследования, целью которых являлось изучение выживаемости пациентов диссеминированным раком, которым не проводилось противоопухолевого лечения. В исследовании Н. Bloom и соавторов (1962) удалось проследить выживаемость 250 нелеченных больных РМЖ с III—IV стадией и показать, что медиана выживаемости составляет не менее 2,7 года. Этот показатель очень близок к указанным выше цифрам выживаемости больных диссеминированным РМЖ, получавшим противоопухолевое лечение. В рандомизированном исследовании F. Shepherda (1999) было показано, что при использовании таксотера в качестве второй линии у больных диссеминированным HMPJI медиана выживаемости составляет 7,2 месяца. А медиана выживаемости у таких же пациентов, но без противоопухолевого лечения (только симптоматическая терапия) составила 4,9 месяца. При этом не предпринималось попыток изучить особенности опухоли и организма больных, имеющих разную продолжительность жизни без противоопухолевой терапии.

Другой проблемой является неоднородность больных с точки зрения продолжительности жизни — как после лекарственного лечения, так и без него. В связи с этим, особую актуальность представляет изучение факторов, прогнозирующих эффективность противоопухолевого лечения, а также факторов, определяющих хороший прогноз независимо от лечения. Эта информация может быть весьма полезна для определения лечебной тактики.

Согласно данным большинства исследований, продолжительность жизни больных, у которых с помощью терапии достигаются объективные лечебные эффекты (полный и частичный регрессы), достоверно больше продолжительности жизни пациентов, у которых лечение было неэффективно. Это может быть связано не только с эффектом лечения, но и с тем, что эти больные, как правило, имеют ряд характеристик заболевания, которые независимо коррелируют с лучшим прогнозом. Например, пациенты дис-семинированным РМЖ, у которых эффективна гормонотерапия, живут дольше, чем те, у которых она неэффективна. Другой пример: больные с высокой вероятностью ответа на химиотерапию имеют, как правило, хорошее общее состояние. Они же имеют лучший прогноз заболевания независимо от эффекта химиотерапии. Таким образом, требуется изучить прогностические факторы эффективности лекарственного лечения, а также факторы, коррелирующие с благоприятным течением заболевания. В нашей работе мы попытались сделать это.

Кроме того, считается, что высокая частота объективных ответов является важным критерием эффективности проводимого лечения и фактором, предопределяющим продолжительную жизнь больных. Однако остаётся неясным, как влияет достигнутый в результате лекарственной терапии лечебный ответ на увеличение продолжительности жизни? Как увеличиваются показатели выживаемости в зависимости от достигнутого объективного ответа?

Повышение эффективности лечения связано, в первую очередь, с внедрением новых методов лекарственного лечения. На сегодняшний день в арсенале онкологов имеются препараты с принципиально новыми механизмами действия, а также высокотехнологичные методы, включающие высокодозную химиотерапию с трансплантацией периферических стволовых клеток.

До настоящего времени эффективность лечения онкологических больных оценивалась лишь с точки зрения частоты лечебных эффектов, их продолжительности, выживаемости и длительности безрецидивного периода у пациентов. Качеству жизни больных со злокачественными опухолями не уделялось должного внимания. Между тем, эта проблема приобретает особую актуальность в связи с представлениями о неизлечимости диссеминированного рака.

Концепция качества жизни — это сложное интегральное понятие, включающее в себя следующие аспекты: сохранность физических функций и возможность профессиональной деятельности, психологическое состояние, качество социальных контактов, степень физических страданий, удовлетворённость своим бытием в настоящий момент» (Raedmond К., 1998).

Не вызывает сомнения, что при планировании противоопухолевой терапии необходимо учитывать ее влияние на этот показатель эффективности лечения. С одной стороны, назначая цитостатическую терапию, мы предлагаем больному достаточно тяжёлое токсичное лечение, с другой — в случае достижения объективного лечебного эффекта мы реально можем контролировать клинические симптомы заболевания (боль, одышка, кашель и т. д.), тем самым улучшая качество жизни пациента (Greer S., 1994). Однако в случае отсутствия лечебного эффекта (для некоторых опухолей — до 70—80% больных), по мнению большинства специалистов, наблюдается только негативный эффект терапии. Это противоречие до настоящего времени не разрешено. Необходимо детальное изучение влияния противоопухолевой терапии на качество жизни пациентов, даже в случае отсутствия формального лечебного эффекта.

Из всего вышеизложенного становится очевидным, что лечение больных с дис-семинированными солидными опухолями имеет много сложных, противоречивых проблем из-за отсутствия общей концепции терапии. Разработка рациональных принципов лечения с учётом современных достижений лекарственной терапии и общих представлений о неизлечимости диссеминированного рака представляется высокоактуальной.

Цель и задачи. Целью исследования является определение рациональных принципов системной противоопухолевой терапии для улучшения результатов лечения больных с диссеминированными формами солидных опухолей.

Достижение цели обеспечивалось решением следующих задач:

• изучение основных показателей выживаемости больных с диссеминированными формами солидных опухолей, не получавших системного противоопухолевого лечения;

• определение основных прогностических факторов, влияющих на выживаемость больных с диссеминированными солидными опухолями, не получавших системной противоопухолевой терапии;

• изучение системной противоопухолевой терапии больных с диссеминированными формами различных солидных опухолей с точки зрения основных параметров эффективности (показатели выживаемости, частота объективных ответов);

• сравнение основных показателей выживаемости больных с различными диссеминированными солидными опухолями в зависимости от получаемой лекарственной терапии;

• оценка влияния последовательного назначения различных режимов противоопухолевой терапии больным с диссеминированными солидными опухолями (I, II, III линии терапии) на показатели выживаемости и частоту объективного ответа;

• изучение влияния различных доз цитостатиков на показатели выживаемости, эффективности и токсичности у больных с диссеминированными опухолями;

• определение места современного симптоматического лечения и его влияния на качество жизни больных диссеминированными формами солидных опухолей (паллиативные операции, лучевая терапия);

• разработка и обоснование принципов рационального системного лечения больных с диссеминированными формами солидных опухолей.

Научная новизна исследования Новизна исследования определяется приоритетностью проблемы диссемини-рованных солидных опухолей и системного лекарственного их лечения. Впервые влияние лекарственного лечения рассматривалось не только с точки зрения частоты объективного ответа, но и его влияния на показатели выживаемости. В первую очередь, для этого были изучены основные показатели выживаемости больных с диссе-минированными солидными опухолями, не подвергавшихся противоопухолевому лечению, и рассмотрены факторы, определяющие прогноз для этих больных. Следующим этапом явилось изучение показателей выживаемости больных с диссеминиро-ванными злокачественными новообразованиями, получавшими различные режимы лекарственного лечения. Сравнение этих показателей двух групп больных позволило определить влияние современного лекарственного противоопухолевого лечения на показатели выживаемости онкологических больных. На основе этого выявлены общие закономерности и особенности продолжительности жизни больных с диссеминиро-ванными опухолями, выдвинута гипотеза о гетерогенности опухолей с точки зрения выживаемости и доминирующей роли биологического потенциала опухоли и организма для прогноза. Впервые в рамках этого исследования предпринята попытка изучения эффективности не отдельных препаратов и режимов противоопухолевой терапии, а их совокупности в зависимости от времени внедрения в клиническую практику. Кроме того, лекарственное лечение рассмотрено с общих позиций - последовательности и дозы.

Диссеминация опухолевого процесса справедливо предполагает использование системного лекарственного лечения. В нашей работе мы показали необходимость использования также локальных методов лечения — хирургического и лучевого.

В итоге, на основании вышеизложенного разработаны и обоснованы общие принципы рационального лечения больных диссемииированным раком.

Научно-практическая значимость определяется возможностью реального использования в повседневной практике онкологов принципов лечения больных с диссе-минированными солидными опухолями, что улучшит результаты лечения.

Разработанный алгоритм выбора лечебной тактики поможет сформировать единый взгляд специалистов на терапию этой категории больных. Учитывая факторы прогноза и эффективности современного лечения у больных с диссеминированными опухолями, практические онкологи смогут с определённой вероятностью ожидать лечебного эффекта от назначенной терапии. Своевременное и рациональное использование поддерживающего лечения позволит контролировать клинические симптомы диссеми-нированных опухолей.

Заключение диссертационного исследования на тему "Обоснование принципов лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей (ДСО)"

Выводы

1. Больные с диссеминированными солидными опухолями (КРР, МЛБ, НМРЛ), не получавшие противоопухолевой системной терапии, представляют собой, с точки зрения выживаемости, гетерогенную группу: 50% больных погибают в ближайшие 6—

7 месяцев, вторая половина — живет без системного противоопухолевого лечения достаточно долго. Показатели 1-летней выживаемости для КРР составили 35,9%, МЛБ — 16,2%, НМРЛ — 28,9%. В связи с этим, все больные этих локализаций нуждаются в проведении как противоопухолевого, так и симптоматического лечения.

2. Показатели выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями, не получавших системного лечения, с высокой достоверностью определяются общим состоянием пациентов (р=0,00001), характером паллиативного местного лечения (р=0,00002) и локализацией метастазов (р=0,006).

3. Проведение системной противоопухолевой терапии диссеминированного КРР, МЛБ и НМРЛ сопровождается значимым увеличением медианы выживаемости пациентов [при КРР — с 7 до 10 месяцев (р=0,05), при МЛБ — с 6 до 7 месяцев (р=0,03), при НМРЛ — с 7 до 9 месяцев (р=0,03)].

4. Рациональное внедрение в клиническую практику препаратов последнего поколения (период с 1998—2002 г.) позволило увеличить медиану выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями основных локализаций (по сравнению с применением препаратов периода 1993—1997 г.): при КРР — с 7 до 12 месяцев (р=0,006), при НМРЛ — с 5 до 12 месяцев (р=0,0007), при РЖ — с 4 до

8 месяцев (р=0,004), при РМЖ — с 13 до 17 месяцев (р=0,01), при РШМ — с 4 до 10,5 месяцев (р=0,0005), при РЯ — с 12 до 16,5 месяцев (р=0,04).

5. Применение системного противоопухолевого лечения у больных диссеминирован-ным раком требует перспективного и этапного использования нескольких линий терапии, так как это позволяет добиться объективного эффекта с улучшением качества жизни и увеличением ее продолжительности. Частота полных и частичных регрессов после проведения одной или трех линий терапии при РМЖ отмечена в 55% и 23%, при РЯ — в 42% и 21%, при НМРЛ — в 26,5% и 10,7%, при КРР — в 25% и 10,5%, при РШМ — в 22% и 0%, при МЛБ — в 16% и 7,7%, при РЖ — в 16,6% и 5,6% случаев соответственно.

6. Адекватная доза цитостатиков является важным фактором, оказывающим влияние на частоту лечебных эффектов. Эскалация дозы до высокодозной сопровождается частотой объективных ответов в 70% случаев по сравнению со стандартными дозами в 35,7% случаев, редуцированными на 20% и на 50% в 33,4% и 11,1% случаев соответственно. Как эскалация, так и редуцирование доз цитостатиков не сопровождаются существенными изменениями показателей выживаемости (р=0,72).

7. Целесообразно включение в комплекс лечебных мероприятий у больных с диссе-минированными солидными опухолями паллиативных локальных вмешательств (удаление распадающейся опухоли с санитарной целью, циторедуктивные операции, эндопротезирование, декомпрессивно-стабилизирующие операции, облучение метастатических очагов головного мозга), так как это позволяет поддерживать удовлетворительное качество жизни пациентов, а в некоторых случаях — увеличить ее продолжительность.

Форма внедрения

практические рекомендации)

1. В медицинских институтах, онкологических диспансерах и в повседневной практике онкологов рационально использовать принципы лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей.

2. При планировании системного противоопухолевого лечения необходимо учитывать гетерогенность опухолей, с точки зрения выживаемости, и факторы прогноза и эффективности современной терапии больных диссеминированным раком. Основной целью лечения больных с диссеминированными солидными опухолями является увеличение частоты объективного ответа, его продолжительность и улучшение качества жизни больных.

3. При назначении очередной линии терапии нужно рассматривать ее с точки зрения перспективности и этапности лечения.

4. Дозу следует определять индивидуально, с учетом поверхности тела больного (мг/м2). Снижение дозы не должно проводиться без серьезных на то оснований.

5. При планировании лечения больных диссеминированным раком необходимо рациональное и своевременное использование паллиативных локальных методов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Орлова, Рашида Вахидовна

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 году. — М.: РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2002. — С. 85—106

2. Алиев М.Д., Тепляков В.В., Калистов В.Е. Современные подходы к хирургическому лечению злокачественных опухолей в кости // Практ. онкол. — 2001, №1(5). —С. 39—43

3. Березкин Д.П. Методы изучения выживаемости онкологических больных. Методические рекомендации. — J1., 1982. — С. 25

4. Бычков М.Б. Топотекан — ингибитор топоизомеразы I — новый противоопухолевый препарат // Соврем, онкол (репринт). — 1999, №1. — С. 3—6

5. Гарин A.M., Базип И.С. Роль противоопухолевых препаратов в лечении больных раком желудка // Тер. арх. — 1997, № 69(2). — С. 16—18

6. Гнатьпнак А.И. Ограниченные операции при раке молочной железы // Вопр. онкол. — 1978, № 12. — С. 20—25

7. Дымарский Л.Ю. Расширенная мастэктомия при раке молочной железы И Хирургия. — 1978, № 4. — С. 3—7

8. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы возникновения // Практ. онкол. — 2002. Т. 3, № 4. — С. 229—235

9. Летягин В.П. Современные тенденции в лечении первичного рака молочной железы // Вопр. онкол. — 1998. Т. 44(5). — С. 632—635

10. Махнова Е.В. Комбинированная терапия рецидивируещего и цисплатин-резистентного рака яичников гемзаром с цисплатиной // Вопр. онкол. — 2003. Т. 49(1). —С. 60—65

11. Мерабишвили В.М. Показатели деятельности онкологической службы по Санкт-Петербургу и районам города в 2002 году (краткий обзор оперативной отчетности).—СПб., 2003. —С. 51

12. Мерабишвили В.М. Онкологическая помощь населению. — СПб., 2001. — С. 199

13. Михина З.П., Глеков И.В., Данилова B.C. Эффективность лучевой терапии при интракраниальных метастазах рака молочной железы // Паллиативная мед. и реа-бил. — 2001, № 2. — С. 51—52

14. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. — СПб.: Грифон, 1997. — С. 253

15. Насхметашвили Д.Р. Современные возможности консервативного лечения больных с метастазами рака молочной железы и мелкоклеточного рака легкого в головной мозг. Автор, дисс. канд. мед. наук. — М., 2002. — С. 14

16. Неверов В.А., Шильников В.А., Столяров В.А. и др. Субхондральное эндопроте-зирование в комплексном лечении больных с метастатическими опухолями длинных трубчатых костей // Вопр. онкол. — 1997. Т. 43(6). — С. 661—665

17. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г. Повторные резекции печени при первичном и метастатическом раке //Хирургия. — 1999, № 3. — С. 20—25

18. Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство. — М., 2000. — С. 391

19. Протопопов А.О., Малимон И.Я. Роль радикальной мастэктомии в комплексном лечении больных местнораспространенным раком молочной железы // Клип. хир. — 2000, №4. —С. 33—35

20. Святухина О.В. Опухоли молочной железы // Клиническая онкология / под ред. H.H. Блохина, Б.Е. Петерсона. — М., 1979. Т. 1. — С. 616—685

21. Семиглазов В.Ф. Как долго должны принимать тамоксифен больные раком молочной железы? Международная программа ATLAS даст ответ на этот вопрос // Вопр. онкол. —1998. Т. 44(4). — С. 373—377

22. Семиглазов В.Ф. Современные подходы к гормональной терапии рака молочной железы в свете патогенеза заболевания // Вопр. онкол. — 2001. Т. 47(2). — С. 195—199

23. Семиглазов В.Ф., Костецкая Т.В. Тамоксифен — «золотой стандарт» в лечении раннего рака молочной железы // Вопр. онкол. — 2001. Т. 47(1). — С. 108—112

24. Семиглазов В.Ф., Максимов С.Я., Булгатова Е.А. и др. Риск развития эндометри-альной гиперплазии и рака эндометрия у больных раком молочной железы, получающих тамоксифен в адъювантном режиме // Вопр. онкол. — 2003. Т. 49(2). — С. 198—204

25. Симонов H.H. Хирургическое лечение рака прямой кишки при наличии отдаленных метастазов. Циторедуктивные, паллиативные, симптоматические операции // Практ. онкол. — 2003. Т. 3, № 2. — С. 130—135

26. Тюляндин С.А., Гарин А.М., Горбунова В.А. Таксаны — новые противоопухолевые препараты растительного происхождения с уникальным механизмом действия // Вести. ОНЦ. — 1993. Приложение 1. — С. 96—101

27. Хансон К.П., Афанасьев Б.В., Берштейн JI.M. и др. Современные тенденции в биотерапии злокачественных опухолей // Вопр. онкол. — 1996. Т. 42(5). — С. 7—12

28. Холдин С.А. Стерно-аксиллярная мастэктомия и ее роль в лечении рака молочной железы // Вопр. онкол. — 1972. Т. 18(7). — С. 3—7

29. Чехарина Е.А., Бавли Я.Л., Семиглазов В.Ф. Ошибки при химиотерапии злокачественных опухолей И Вопр. онкол. — 1982. Т. 28(11). — С. 96—100

30. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году: заболеваемость и смертность. — М., 2002. — 263 с.

31. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы // Казанский мед. журн. — 2000. Т. 81, № 4. — С. 241—248

32. Шильников В.А. Способ эндопротезирования метафизарной части трубчатой кости. Авт. свид. СССР на изобретение № 173951 — 1992

33. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. — СПб., 2002. — С. 267

34. Ahmed F.Y., Wiltshaw Е., A'Hern R.P. et al. Natural history and prognosis of untreated stage I epithelial ovarian carcinoma// J. Clin. Oncol. —1997. Vol. 15(2).—p. 864—865

35. Ajani J.A. Docetaxel for gastric and esophageal carcinomas // Oncology (Huntingt). — 2002. Vol. 16 (suppl. 6). — p. 89—96

36. Albertsson M. Chemoradiotherapy of esophageal cancer // Acta Oncol. — 2002. Vol. 41(2).—p. 118—123

37. Allison R.R., Schulsinger A., Vongtama V. et al. If you "watch and wait", prostate cancer may progress dramatically // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1997. Vol. 39(5).—p. 1019—1023

38. Ameur A., Touiti D., el Mostarchid B. et al. Brain metastasis of prostatic cancer: regression under hormonal treatment // Prog. Urol. — 2001. Vol. 11(6). — p. 1298— 1301

39. Andersson R., Ake Hofer P., Riklund-Ahlstrom K., Henriksson R. Effects of interferonalpha, verapamil and dacarbazine in the treatment of advanced malignant melanoma // Melanoma Res. — 2003. Vol. 13(1). — p. 87—91

40. Arbit E., Wronski M., Burt M., Galicich J.H. The treatment of patients with recurrent brain metastases // Cancer. — 1995. — p. 765—766

41. Arnaud J.P., Dumont P., Adloff M. et al. Natural history of colorectal carcinoma with untreated liver metastases // Surg Gastroenterol. — 1984. Vol. 3(1). — p. 37—42

42. Atkins C.D. Intraperitoneal chemotherapy for stage III ovarian cancer II J. Clin. Oncol. — 2003. Vol. 21(5). — p. 957; author reply p. 957—958

43. Auchter R.M., Lamond J.P., Alexander E. Ill ^ et al. A multi-institutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol Phys. — 1996. — p. 27—35

44. Autorino R., Di Lorenzo G., Damiano R. et al. Role of chemotherapy in hormone-refractory prostate cancer. Old issues, recent advances and new perspectives // Urol. Int. — 2003. Vol. 70(1). — p. 1—14

45. Baguley B.C., Ferguson L.R. Mutagenic properties of topoisomerase-targeted drugs // Biochim. Biophys. Acta. — 1998. Vol. 1(3). — p. 213—222

46. Barlow C.S., Rudd R.M. Chemotherapy and radiotherapy of bronchial carcinoma // Hosp. Med. —2003. Vol. 64(3). — p. 144—149

47. Bates T., Yarnold J.R., Blitzer P. et al. Bone metastasis consensus statement // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1992. — p. 23—215

48. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for the new method of treatment, with illustrative cases // Lancet. — 1896. — p. 104—107

49. Becker G., Duffner F., Kortmann R. et al. Radiosurgery for the treatment of brain metastases in renal cell carcinoma II Anticancer Res. — 1999. Vol. 19. — p. 1611

50. Becker J.C., Terheyden P., Kampgen E. Et al. Treatment of disseminated ocular melanoma with sequential fotemustine, interferon alpha, and interleukin 2 // Brit.J. Cancer.— 2002. Vol. 87(8). — p. 840—845

51. Beedassy A., Cardi G. Chemotherapy in advanced prostate cancer // Semin. Oncol. — 1999. Vol. 26. — p. 428—438

52. Bell C., Frost P., Kerbel R.S. Cytogenetic heterogeneity of genetically marked and metastatically competent "dominant" tumor cell clones // Cancer Genet. Cytogenet. — 1991. Vol. 54(2). —p. 153—161

53. Bengtsson G., Carlsson G., Hafstrom L. et al. Natural history of patients with untreated liver metastases from colorectal cancer // Amer. J. Surg. — 1981. Vol. 141(5). — p. 586—589

54. Berek J.S., Schultes B.C., Nicodemus C.F. Biologic and immunologic therapies for ovarian cancer II J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 21 (suppl. 10). — p. 168—174

55. Berenson J.R., Lichtenstein A., Porter L. et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events // J. Clin. Oncol. — 1998. Vol. 16(2). —p. 593

56. Berkowitz R.S. et al. Chorionic tumors // N. Engl. J. Med. — 1996. Vol. 335. — p. 1740

57. Bezwoda W.R., Seymour L., Dansey R.D. High-dose chemotherapy with hematopoietic rescue as primary treatment for metastatic breast cancer: a randomized trial // J. Clin. Oncol. — 1995. Vol. 13. — p. 2043—2049

58. Bilgin T., Ozalp S., Yalcin O.T. et al. Efficacy of gemcitabine in heavily pretreated advanced ovarian cancer patients // Eur op. J. Gynaecol. Oncol. — 2003. Vol. 24(2). — p. 169—170

59. Bindal A.K., Bindal R.K., Hess K.R. et al. Surgery versus radiosurgery in the treatment of brain metastases II J. Neurosurg. — 1996. Vol. 84. — p. 748

60. Bindal R., Goodman J.M., Kawasaki A. et al. The natural history of untreated skull base meningiomas II Surg. Neurol. — 2003. Vol. 59(2). — p. 87—92

61. Bindal R.K., Sawaya R., Leavens M.E. et al. Reoperation for recurrent metastatic brain tumors II J. Neurosurg. — 1995. Vol. 83. — p. 600

62. Bindal R.K., Sawaya R., Leavens M.E. et al. Surgical treatment of multiple brain metastases II J. Neurosurg. — 1993. Vol. 79. — p. 210

63. Bland K.I., Fucbs A., Wittliss J.L. Menopausal status as a factor in the distribution of estrogen and progestin receptors in breast cancer // 37th Annual Meeting of the Forum on Fundamental surgical Problems. Surg. Forum. — 1981. Vol. 32 — p. 410—412

64. Bleiberg H. CPT-11 in gastrointestinal cancer // Europ. J. Cancer. — 1999. Vol. 35(3).p. 371—379

65. Blom D., Peters J.H., DeMeester T.R. Controversies in the current therapy of carcinoma of the esophagus // J. Amer. Coll. Surg. — 2002. Vol. 195(2). — p. 241—250

66. Bloom H.J.L., Richardson W.W., Harries E.J. Natural History of Untreated Breast Cancer // Brit. Med. J. — 1962. — p. 213—223

67. Body J.J., Mancini I. Bisphosphonates for cancer patients: why, how, and when? // Support Care Cancer. — 2002. Vol. 10(5). — p. 399—407

68. Boehm T. An old paradigm for treating cancer and other diseases in the 21st century // Cancer Met. R. — 1998. Vol. 12. — p. 149—154

69. Bok R.A., Small E.J. The treatment of advanced prostate cancer with ketoconazole: safety issues // Drug Saf. — 1999. Vol. 20. — p. 451—458

70. Bonadonna G., Zambetti M., Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes. Ten-year results // JAMA. — 1995. Vol. 273. — p. 542—547

71. Boyd T.S., Mehta M.P. Stereotactic radiosurgery for brain metastases // Oncology. — 1999. Vol. 13. —p. 1397

72. Brandt R.A., Cruz J., Scluajolitz J. et al. Neurosurgical treatment of brain metastases: microsurgery or radiosurgery // From the American Association of Neurological Surgeons Annual Meeting. — 1996. — p. 328 (abstr.)

73. Buckner J.C. The role of chemotherapy in the treatment of patients with brain metastases from solid tumors // Cancer Met. Rev. — 1991. Vol. 10. — p. 335

74. Bunn P.A. Jr. Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: who, what, when, why? // J. Clin. Oncol. — 2002. Vol. 20 (suppl. 18). — p. 23—33

75. Bunn P.A. Jr., Lilenbaum R. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer // J. Natl. Cancer Inst. — 2003. Vol. 95(5). — p. 362—372

76. Callaway G.H., Healey J.H. Surgical management of metastatic carcinoma // Curr. Opin. Orthop. — 1990. Vol. 1 — p. 416

77. Cappuzzo F., Mazzoni F., Maestri A. et al. Medical treatment of brain metastases from solid tumours // Forum (Genova). — 2000. Vol. 10(2). — p. 137—148

78. Carlin B.I., Andriole G.L. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma // Cancer. — 2000. Vol. 88 (suppl. 12) — p. 2989—2994

79. Cascinu S., Graziano F., Alessandroni P. et al. Different doses of pamidronate in patients with painful osteolytic bone metastases // Support Care Cancer. — 1998. Vol.6 —p. 139

80. Cassileth B.R., Soloway M.S., Vogelzang N.J. et al. Patient's choice of treatment in stage D prostate cancer // Urology. — 1989. Vol. 33 (suppl. 5). — p. 57—62

81. Caubet J.F., Tosteson T.D., Dong E.W. et al. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trials using nonsteroidal antiandrogens // Urology— 1997. Vol. 49. — p. 71—78

82. Chan S. Second-line chemotherapy for ovarian cancer // Lancet Oncol. — 2003. Vol. 4(6). —p. 333—334

83. Clezardin P. The antitumor potential of bisphosphonates // Semin. Oncol. — 2002. Vol. 29(6) (suppl. 21). — p. 33—42

84. Clezardin P., Fournier P., Boissier S. et al. In vitro and in vivo antitumor effects of bisphosphonates // Curr. Med. Chem. — 2003. Vol. 10(2). —p. 173—180

85. Clouston P.D., DeAngelis L.M., Posner J.B. The spectrum of neurological disease in patients with systemic cancer // Ann Neurol. — 1992. Vol. 31. — p. 268

86. Conroy T. Activity of vinorelbine in gastrointestinal cancers // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2002. Vol. 42(2). — p. 173—178

87. Conroy T., Bleiberg H., Glimelius B. Quality of life in patients with advanced colorectal cancer: what has been learnt? // Europ. J. Cancer.— 2003. Vol. 39(3). — p. 87—94

88. Constenla M., Garcia-Arroyo R., Lorenzo I. Et al. Docetaxel, 5-fluorouracil, and leucovorin as treatment for advanced gastric cancer: results of a phase II study // Gastric Cancer.— 2002. Vol. 5(3) —p. 142—147

89. Conte C.C., Nemoto T., Rosner D. et al. Therapeutic oophorectomy in metastatic breast cancer // Cancer. — 1989. Vol. 64. — p. 150—153

90. Cornil I., Theodorescu D., Kerbel R.S. et al. Metastatic dissemination of cancer cells. // Pathol. Biol. (Paris). — 1991. Vol. 39(4). — p. 300—307

91. Cottu P.H., Cuvier C., Espie M. High-dose adjuvant chemotherapy for breast cancer: state of the art // Forum (Genova). — 2002. Vol. 12(1). — p. 36—40

92. Crawford E.D. Early versus late hormonal therapy: debating the issues // Urology. — 2003. Vol. 61(2) (suppl. 1). — p. 8—13

93. Cullen M. Lung cancer. 4: chemotherapy for non-small cell lung cancer: the end of the beginning // Thorax. — 2003. Vol. 58(4). — p. 352—356

94. Daniels G.A., Adjei A. A. Advances in systemic therapy of small cell cancer of the lung // Expert Rev. Anticancer Ther. — 2001. Aug 1(2). — p. 211—221

95. Davey P. Brain metastases // Curr. Probl. Cancer. — 2002. Vol. 23. — p. 59

96. Davidson N.E. Ovarian ablation as treatment for young women with breast cancer // Monogr. Natl. Cancer Inst. — 1994. Vol. 16. — p. 95—99

97. Davies A.M., Lara P.N. Jr., Mack P.C. et al. Docetaxel in non-small cell lung cancer: a review // Expert Opin. Pharmacother. — 2003. Vol. 4(4). — p. 553—565

98. Denekamp J., Dasu A., Waites A. Vasculature and microenvironmental gradient: the missing links in novel approaches to cancer therapy? // Adv. Enzyme Regul. — 1998. Vol. 38 —p. 281—299

99. Dewar M.J. The treatment of metastatic chorioncarcinoma // Aust.N.ZJ. Obstet. Gynaecol — 1970. Vol. 10(1). — p. 51—54

100. Diamond T., Campbell J., Bryant C. et al. The effect of combined androgen blockade on bone turnover and bone mineral densities in men treated for prostate carcinoma // Cancer. — 1998. Vol. 83. — p. 1561—1566

101. Dicato M. High-dose chemotherapy in breast cancer: where are we now? // Semin.

102. Oncol.— 2002. Vol.29(3)(suppl. 8). — p. 16—20

103. Dieras V. Taxanes in combination with doxorubicin in the treatment of metastatic breastcancer // Semin. Oncol. — 1998. Vol. 25 (suppl. 12). —p. 18—22

104. Donadio M. et al. Gemcitabine and vinorelbine as second-line treatment in patients with metastatic breast cancer: a phase II study // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2003. May 23 (in press)

105. Douillard V. Irinotecan and high-dose fluorouracil/leucqvorin for metastatic colorectal cancer // Oncology (Huntingt). — 2000. Vol. 14. — p. 51—55

106. Dow K.H. Existing and emerging endocrine therapies for breast cancer // Cancer Nurs.2002 (suppl. 2). — p. 6—11

107. Droz J.P., Culine S., Biron P. et al. High dose chemotherapy in adults solid tumors and lymphoproliferative disorders: the need for randomized trials // The Oncologist. — 1997. Vol: 2. —p. 83—93

108. Eaton C.L., Coleman R.E. Pathophysiology of bone metastases from prostate cancer and the role of bisphosphonates in treatment // Cancer Treat. Rev. — 2003. Vol. 29(3).p. 189—198

109. Eckardt J.R. Second-line treatment of small-cell lung cancer. The case for systemic chemotherapy // Oncology (Huntingt). — 2003. Vol. 17(2). — p. 181—188

110. Eisenberger M.A., Blumenstein B.A., Crawford E.D. et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer // N. Engl. J. Med. — 1998. Vol.339. —p. 1036—1042

111. Elit L., Hirte H. Current status and future innovations of hormonal agents, chemotherapy and investigational agents in endometrial cancer // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2002. Vol. 14(1). — p. 67—73

112. Elit L., Hirte H. Novel strategies for systemic treatment of endometrial cancer // Expert Opin. Inyestig Drugs. — 2000. Vol. 9(12). — p. 2831—2853

113. El-Rayes B.F., Shields A.F., Vaitkevicius V., Philip P.A. Developments in the systemic therapy of pancreatic cancer // Cancer Invest. — 2003. Vol. 21(1). — p. 73—86

114. Emons G., Heyl W. Hormonal treatment of endometrial cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol — 2000. Vol. 126(11). — p. 619—623

115. Fadok V.A., Savill J.S., Haslett C. et al. Different populations of macrophages use either the vitronectin receptor or the phosphatidylserine receptor to recognize and remove apoptotic cells // Journal of Immunology. — 1992. Vol. 149.— p. 4029—4035

116. Fenner M.H., Possinger K. Chemotherapy for breast cancer brain metastases // Onkologie. — 2002. Vol. 25(5). — p. 474—479

117. Ferguson L.R., Denny W.A. Anticancer drugs: an underestimated risk or an underutilised resource in mutagenesis? (Review) 193 refs. // Mut. Res.— 1995. Vol. 331(1). —p. 1—26

118. Fidler M. Prophylactic internal fixation of secondary neoplastic deposits in long bones // Brit. Med. J. —1973. Vol. 1. — p. 341

119. Fleming G.F. Systemic therapy for advanced or recurrent endometrial carcinoma // Curr. Oncol. Rep. — 1999. Vol. 1(1). — p. 47—53

120. Fowler J.E. Jr., Pandey P., Seaver L.E., Feliz T.P. Prostate specific antigen after gonadal androgen withdrawal and deferred flutamide treatment // J. Urol. — 1995. Vol. 154. — p. 448—453

121. Fracchia A.A., Farrow J.H., DePalo A.J. et al. Castration for primary inoperable or recurrent breast carcinoma // Surg. Gynec. Obstr. — 1969. Vol. 128. — p. 1226—1234

122. Fulfaro F., Casuccio A., Ticozzi C. et al. The role of bisphosphonates in the treatment of painful metastatic bone disease: a review of phase III trials // Pain. — 1998. Vol. 78. — p. 157

123. Gainor B.J., Buchert P. Fracture healing in metastatic bone disease // Clin. Orthop. — 1983. Vol. 178. —p. 297

124. Gale K.E., Andersen J.W., Tormey D.C. et al. Hormonal treatment for metastatic breast cancer: An Eastern Co-operative oncology group phase III trial comparing aminoglutethimid to tamoxifen // Cancer. — 1994. Vol. 73. — p. 354—361.

125. Galicich J.H., Sundaresan N., Arbit E. et al. Surgical treatment of single brain metastasis: factors associated with survival // Cancer. — 1980. Vol. 45. — p. 381

126. Garrison R.N., Kaelin L.D., Galloway R.H. et al. Malignant ascites. Clinical and experimental observations II Ann. Surg. — 1986. Vol. 203(6) — p. 644—651

127. Geffen D.B., Man S. New drugs for the treatment of cancer, 1990—2001 // Isr. Med. Assoc. J. — 2002. Vol. 4(12). — p. 1124—1131

128. Gemsenjager E. Breast cancer 1983. Facts and questions // Schweiz Med. Wochenschr. — 1984. Vol. 3(9). — p. 282—287

129. Genre D., Protiere C., Macquart-Moulin G. et al. Quality of life of breast cancer patients receiving high-dose-intensity chemotherapy: impact of length of cycles // Support Care Cancer. — 2002. Vol. 10(3). — p. 222—230

130. Georgoulias V.A. Second-line chemotherapy in relapsing or refractory patients with non-small cell lung cancer // Lung Cancer. — 2002. Vol. 38 (suppl. 3). — p. 61—66

131. Gerber J., Jedryka M., Gabrys M. et al. Own experiences in salvage chemotherapy of ovarian cancer-a preliminary report. // Ginekol. Pol. — 2002. Vol. 73(11). — p. 1048— 1052

132. Gerrero R.M., Stein S., Stadtmauer E.A. High-dose chemotherapy and stem cell support for breast cancer: where are we now? // Drugs Aging. — 2002. Vol. 19(7). — p. 475—485

133. Giaccone G. Clinical impact of novel treatment strategies // Oncogene. — 2002. Vol. 21(45). —p. 6970—6981

134. Gianni L. High-dose chemotherapy for breast cancer: any use for it? II Ann Oncol. —2002. Vol. 13(5). — p. 650—652

135. Gilbert M.R. Brain metastases: still an "orphan" disease? // Curr. Oncol. Rep. — 2001. Vol. 3(6). —p. 463—466

136. Glimelius B. Palliative treatment of patients with colorectal cancer // Scand. J. Surg. —2003. Vol. 92(1). — p. 74—83

137. Glisson B.S. Recurrent small cell lung cancer: update // Semin. Oncol. — 2003. Vol.30(1).—p. 72—78

138. Gokmen E., Karabulut B., Sezgin C. et al. A phase II study of gemcitabine (G) and vinorelbine (V) in patients with advanced breast cancer (ABC) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol — 2000. Vol. 19. — p. 110 (abstr. 427)

139. Gorog D., Toth A., Weltner J. Prognosis of untreated liver metastasis from rectal cancer II Acta. Chir. Hung. — 1997. Vol. 36(1-4). — p. 106—107

140. Green J.R., Clezardin P. Mechanisms of bisphosphonate effects on osteoclasts, tumor cell growth, and metastasis II Amer. J. Clin. Oncol. — 2002. Vol. 25(6) (suppl. 1). — p. 3—9

141. Greenberg P.A., Hortobagyi G.N., Smith T.L. et al. Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer II J. Clin. Oncol. — 1996. Vol. 14. — p. 2197—2205

142. Gridelli C. Does chemotherapy have a role as palliative therapy for unfit or elderly patients with non-small-cell lung cancer? // Lung Cancer. — 2002. Vol. 38 (suppl. 2). — p. S45—S50

143. Grob J.J., Regis J., Laurans R. et al. Radiosurgery without whole brain radiotherapy in melanoma brain metastases. Club de Cancerologie Cutanee // Europ. J. Cancer. — 1998. Vol. 34. —p. 1187

144. Guimbaud R. What are the roles of neoadjuvant, adjuvant and palliative chemotherapy in the management of hepatic metastasis of colorectal origin? // Gastroenterol. Clin. Biol. —2003. Vol. 27 Spec., No 2. — p. B14—B15, B63—B79

145. Haines I.E., Schwarz M.A. A rare opportunity to observe aspects of the natural history of untreated Hodgkin's disease // Med. J. Aust. — 1986. Vol. 144(12) — p. 652—654

146. Hall W.A., Djalilian H.R., Nussbaum E.S., Cho K.H. Long-term survival with metastatic cancer to the brain // Med. oncol. — 2000. Vol. 17(4). — p. 279—286

147. Hazuka M.B., Burleson W., Stroud D.N. et al. Multiple brain metastases are associated with poor survival in patients treated with surgery and radiotherapy // J. Clin. Oncol. — 1993. Vol. 11. —p. 369

148. Healey J.H., Turnbull A.D., Miedema B. et al. Acrometastases: a study of twenty-nine patients with osseous involvement of the hands and feet // J. Bone Joint Surg. Amer. — 1986. Vol. 68(5). —p. 743

149. Heinemann V. Role of gemcitabine in the treatment of advanced and metastatic breast cancer // Oncology. — 2003. Vol. 64(3). — p. 191—206

150. Hensel M., Ho A.D., Bastert G., Schneeweiss A. Prognostic markers for survival after high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation for breast cancer // Ann Oncol. —2003. Vol. 14(2). —p. 341

151. Herbst R.S. Targeted therapy in non-small-cell lung cancer // Oncology (Huntingt). — 2002. Vol. 16(9) (suppl. 9). — p. 19—24

152. Herbst R.S., Kies M.S. ZD 1839 (Iressa) in non-small cell lung cancer // Oncologist. — 2002. Vol. 7 (suppl. 4). — p. 9—15

153. Hernandez-Avila G., Black P.McL., Loeffler J.S. et al. Is it worth operating on a patient with more than one intracranial metastasis? (abstr. 32) // Congress of Neurological Surgeons, forty-ninth annual meeting, 1999

154. Hey J.C. Lung cancer in elderly patients // Clin. Geriatr. Med. — 2003. Vol. 19(1). — p. 139—155

155. Hipp J.A., Katz G., Hayes W.C. Local demineralization as a model for bone strength reductions in lytic transcortical metastatic lesions II Invest. Radiol. — 1991. Vol. 26. — p. 934

156. Hipp J.A., Rosenberg A.E., Hayes W.C. Mechanical properties of trabecular bone within and adjacent to osseous metastases // J. Bone Miner. Res. — 1992. Vol. 7. — p. 1165

157. Hobday T.J., Goldberg R.M. Perspectives on the role of sequential or combination chemotherapy for first-line and salvage therapy in advanced colorectal cancer // Clin. Colorectal. Cancer. — 2002. Vol. 2(3). —p. 161—169

158. Honecker F., Kohne C.H., Bokemeyer C. Colorectal cancer in the elderly: is palliative chemotherapy of value? // Drugs Aging. — 2003. Vol. 20(1). — p. 1—11

159. Horning S.J., Rosenberg S.A. The natural history of initially untreated low-grade non-Hodgkin's lymphomas // N. Engl. J. Med. — 1984. Vol. 311(23). — p. 1471—1475

160. Hortobaggi O.N., Theriault R.L., Lipton A. et al. Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate // J. Clin. Oncol. — 1998. Vol. 16(6). —p. 2038

161. Horvath Z. The role of adjuvant clodronate therapy for prevention of bone metastasis in breast cancer II Magy Onkol. — 2002. Vol. 46(4). — p. 361—364

162. Hoskins W.J. Surgical staging and cytoreductive surgery of epithelial ovarian cancer // Cancer. — 1993. Vol. 71. —p. 1534—1540

163. Hsueh E.C., Essner R., Foshag L.J. et al. Prolonged survival after complete resection of disseminated melanoma and active immunotherapy with a therapeutic cancer vaccine // J. Clin. Oncol. — 2002. Vol. 20(23). — p. 4549—4554

164. Huber S., Ulsperger E., Gomar C. et al. Osseous metastases in breast cancer: radiographic monitoring of therapeutic response // Anticancer Res. — 2002. Vol. 22(2B). — p. 1279—1288

165. Hudes G.R., Nathan F., Khater C. et al. Phase II trial of 96-hour paclitaxel plus oral estramustine phosphate in metastatic hormone-refractory prostate cancer // J. Clin. Oncol. — 1997. Vol. 15. — p. 3156—3163

166. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer: the effect of castration, estrogen and androgen injections on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate // Cancer Res. —1941. Vol. 1. — p. 293—297

167. Hughes L.E. A surgeon's view of oncology // Austr. N. Z. J. Surg. — 1985. Vol. 55(2).p. 95—103

168. Ilson D.H., Minsky B., Kelsen D. Irinotecan, cisplatin, and radiation in esophageal cancer // Oncology (Huntingt). — 2002. Vol. 16 (suppl. 5). — p. 11—15

169. Ingle J.N. Principles of therapy in advanced breast cancer // Hematol. Oncol. Clin. North Amer. —1989. Vol. 3(4). — p. 743—763

170. Janunger K.G., Hafstrom L., Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer: a review and updated meta-analysis // Europ. J. Surg. — 2002. Vol. 168(11). — p. 597—608

171. John C. Bailar III. Cancer undefeated // New Engl. J. Med. — 1997. Vol. 336. Num. 22.p. 1569—1574

172. Johnson D.H. "The guard dies, it does not surrender!" progress in the management of small-cell lung cancer? // J. Clin. Oncol. — 2002. Vol. 20(24). — p. 4618—4620

173. Jordan V.C. Tamoxifen: a most unlikely pioneering medicine // Nat. Rev. Drug Discov.2003. Vol. 2(3). — p. 205—213

174. Joyce R., Fenton M.A., Rode P. et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy // J. Urol. — 1998. Vol. 159. — p. 149—153

175. Jung S.T., Ghert M.A., Harrelson J.M. et al. Treatment of osseous metastases in patients with renal cell carcinoma // Clin. Orthop. — 2003. Vol. 409. — p. 223—231

176. Kagohashi K., Satoh H., Yamashita Y.T., Sekizawa K. Brain metastasis as the first manifestation of lung cancer // Amer. J. Med. — 2003. Vol. 114(5). — p. 420

177. Kalil N.G., McGuire W.P. Chemotherapy for advanced epithelial ovarian carcinoma // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. —2002. Vol. 16(4). —p. 553—571

178. Kaufmann M., Jonat W., Kleeberg U. et al. Goserelin, a depot gonadotropin-releasing hormone; agonist in the treatment of premenopausal patient with metastatic breast cancer II J. Clin. Oncol. — 1989. Vol. 7. — p. 1113—1119

179. Kecmanovic D.M., Pavlov M.J., Kovacevic P.A. et al. Cytoreductive surgery for ovarian cancer // Eur op. J. Surg. Oncol. — 2003. Vol. 29(4). — p. 315—320

180. Keene J.S., Sellinger D.S., McBeath A.A. et al. Metastatic breast cancer in the femur: a search for the lesion at risk of fracture // Clin. Orthop. — 1986. Vol. 203. — p. 282

181. Kerbel R.S. A cancer therapy resistant to resistance // Nature. — 1997. Vol.390.— p. 335—336

182. Kern D.H. Heterogeneity of drug resistance in human breast and ovarian cancers // Cancer J. Sei. Amer. — 1998. Vol. 4(1). — p. 41—45

183. Khan S.A., Stewart A.K., Morrow M. Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? // Surgery. — 2002. Vol. 132(4). — p. 620—626

184. Khushalani N.I., Leichman C.G., Proulx G. et al. Oxaliplatin in combination with protracted-infusion fluorouracil and radiation: report of a clinical trial for patients with esophageal cancer // J. Clin. Oncol. — 2002. Vol. 15 (12). — p. 2844—2850

185. Kim T.W., Kang Y.K., Ahn J.H. et al. Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy in advanced gastric cancer // Ann Oncol. — 2002. Vol. 13(12). — p. 1893—1898

186. Klimek V.M., Wolchok J.D., Chapman P.B., Houghton A.N., Hwu W.J. Systemic chemotherapy // Clin. Plast. Surg. — 2000. Vol. 27(3). — p. 451—461, ix—x

187. Kocialkowski K., Prazynski A., Urbanski G. Surgical procedure in an extensive unoperable decaying breast cancer. // Ginekol. Pol. — 1992. Vol. 63(2). — p. 84—87

188. Koom W.S., Seong J.S., Lee M.J. et al. Radiation therapy for bone metastasis from hepatocellular carcinoma // Taehan. Kan. Hakhoe Chi. — 2002. Vol. 8(3). — p. 304—311

189. Kornblith P., Wells A., Gabrin M.J. et al. In vitro responses of ovarian cancers to platinums and taxanes II Anticancer Res. — 2003. Vol. 23(1B). — p. 543—548

190. Kosmidis P. Chemotherapy in NSCLC: historical review // Lung Cancer. — 2002. Vol. 38 (suppl. 3). — p. 19—22

191. Kowalski L.P., Carvalho A.L. Natural history of untreated head and neck cancer // Europ, J. Cancer. —2000. Vol. 36(8). — p. 1032—1037

192. Krause S.W., Neumann C., Soruri A. et al. The treatment of patients with disseminated malignant melanoma by vaccination with autologous cell hybrids of tumor cells and dendritic cells II J. Immunother. — 2002. Vol. 25(5). — p. 421—428

193. Kuerer H.M., Beahm E.K., Swisher S.G., Ross M.I. Surgery for inoperable breast cancer // Amer. J. Surg. — 2002. Vol. 183(2). — p. 160—161

194. Kvale P.A., Simoff M., Prakash U.B. Lung cancer. Palliative care // Chest. — 2003. Vol. 123 (suppl. 1). — p. 284—311

195. Kwiatkowski D.J., Harpole D.H., Godleski J. et al. Molecular-pathologic substaging in 244 stage I non-small cell lung cancer patients: clinical implications II J. Clin. Oncol. — 1998. Vol. 16. —p. 2468

196. Kwong M.S., Bleickardt E., Murren J.R. Camptothecin and taxane regimens for small-cell lung cancer // Oncology (Huntingt). — 2002. Vol. 16 (suppl. 9). — p. 33—38

197. Lang F.F., Sawaya R. Surgical treatment of metastatic brain tumors // Semin. Surg. Oncol. — 1998. Vol. 14. — p. 53

198. Lavine S.D., Petrovitch Z., Cohen-Gadol A.A. et al. Gamma knife radiosurgery for metastatic melanoma: an analysis of survival, outcome, and complications // Neurosurgery. — 1999. Vol. 44. — p. 59

199. Lembersky B.C., Anderson S., Smith R. et al. Phase II trial of doxorubicin and docetaxel for locally advanced and metastatic breast cancer: preliminary results from NSABP BP-57 // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. — 2000. Vol. 19. — p. 104a. (abstr. 403)

200. Leonessa F., Boulay V., Wright A. et al. The biology of breast tumor progression. Acquisition of hormone independence and resistance to cytotoxic drugs // Acta Oncol. — 1992. Vol. 31 (2). —p. 115—123

201. Lesser G.J. Chemotherapy of cerebral metastases from solid tumors // Neurosurg. Clin. North Amer. — 1996. — p. 7527

202. Lewinski T., Zulawski M. Small cell lung cancer survival: 3 years as a minimum for predicting a favorable outcome // Lung Cancer. — 2003. Vol. 40(2). — p. 203—213

203. Liang Y., McDonnell S., Clynes M. Examining the relationship between cancer invasion/metastasis and drug resistance // Curr. Cancer Drug Targets. — 2002. Vol. 2(3). —p. 257—277

204. Lievre A., Mitry E. Chemotherapy for colorectal cancers // J. Chir. (Paris). — 2003. Vol. 140(1). —p. 52—55

205. Lima C.M., Chiappori A. Treatment of relapsed small-cell lung cancer-a focus on the evolving role of topotecan // Lung Cancer. — 2003. Vol. 40(3). — p. 229—236

206. Link M., Goorin A., Horowitz M. et al. Adjuvant chemotherapy of high-grade osteosarcoma of the extremity. Updated results of the Multi-Institutional Osteosarcoma Study// Clin. Orthop. — 1991. Vol. 270. — p. 8—14

207. Lipton A. Bisphosphonates and metastatic breast carcinoma // Cancer. — 2003. Vol. 97 (suppl. 3). —p. 848—853

208. Lipton A. Bone metastases in breast cancer // Curr. Treat. Options Oncol. — 2003. Vol. 4(2). —p. 151—158

209. Lobo F. et al. Gemcitabine/Vinorelbine in Metastatic Breast Cancer Patients Previously Treated with Anthracyclines: Results of a Phase II Trial // Clin. Breast Cancer. — 2003. Vol. 4(1). —p. 46—50

210. Loeffler J.S., Barker F.G., Chapman P.H. Role of radiosurgery in the management of central nervous system metastases // Cancer Chemother Pharmacol — 1999. Vol. 43 — p. 11

211. Lorenz M., Heinrich S. Regional chemotherapy // Hematol. Oncol. Clin. North Amer.2002. Vol. 16(1). —p. 199—215

212. Louvet C., Andre T., Tigaud J.M. et al. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients // J. Clin. Oncol. — 2002. Vol. 20(23). — p. 4543—4548

213. Luna-Perez P., Rodriguez-Coria D.F., Arroyo B. et al. The natural history of liver metastases from colorectal cancer // Arch. Med. Res. — 1998. Vol. 29(4). — p. 319— 324

214. Malawer M.M., Buch R.G., Thompson W.E. et al. Major amputations done with palliative intent in the treatment of local bony complications associated with advanced cancer II J. Surg. Oncol. — 1991. Vol. 47. — p. 121

215. Malayeri R., Pirker R., Huber H. New drugs in the palliative chemotherapy of advanced non-small-cell lung cancer // Onkologie. — 2001. Vol. 24(5). — p. 416—421

216. Markman M. Role of intraperitoneal chemotherapy in the front-line setting // J. Clin. Oncol. — 2003. Vol. 15 (suppl. 10). — p. 145—148

217. Markmon M. Second-line chemotherapy of epithelial ovarian cancer // Expert. Rev. Anticancer Ther. — 2003. Vol. 3(1). — p. 31—36

218. Martin-Hirsch P.L., Jarvis G., Kitchener H. et al. Progestagens for endometrial cancer // Cochrane Database Syst. Rev. — 2000. Vol. 2. — p. 140

219. Massot-Punyet R., Almajano J., Camacho J.M. Cerebral metastasis // Rev. Neurol. — 2000, No 16. Vol. 31 (12). —p. 1242—1247

220. McGuire W.P. 3rd. Current status of taxane and platinum-based chemotherapy in ovarian cancer UJ. Clin. Oncol. — 2003. Vol. 15 (suppl. 10). —p. 133—135

221. Medley L., Cullen M. Best supportive care versus palliative chemotherapy in nonsmall-cell lung cancer// Curr. Opin. Oncol. —2002. Vol. 14(4). — p. 384—388

222. Messing E.M., Manola J., Sarosdy M. et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer UN. Engl. J. Med. — 1999. Vol. 341. —p. 1781—1788

223. Michael M., Hedley D., Oza A. et al. The palliative benefit of irinotecan in 5-fluorouracil-refractory colorectal cancer: its prospective evaluation by a Multicenter Canadian Trial // Clin. Colorectal. Cancer. — 2002. Vol. 2(2). — p. 93—101

224. Michigami T., Hiraga T., Williams P.J. et al. The effect of the bisphosphonate ibandronate on breast cancer metastasis to visceral organs // Breast Cancer Res. Treat.2002. Vol. 75(3). — p. 249—258

225. Mintz A.P., Kestle J., Rathbone M.P. et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single brain metastasis // Cancer.1996. Vol. 78. —p. 1470

226. Mirels H. Metastatic disease in long bones: a proposed scoring system for diagnosing impending pathologic fractures // Clin. Orthop. — 1989. Vol. 249. — p. 256

227. Mohapatro S.K., Dandapat M.C., Padhi N.C. Toxicity and side-effects of combination chemohormonal therapy of advanced breast cancer // J. Indian. Med. Assoc. — 1992. Vol. 90(2). —p. 39—42

228. Mohla S., Weilbacher K.N., Cher M.L. et al. Third North American Symposium on Skeletal Complications of Malignancy: summary of the scientific sessions // Cancer. — 2003., No 1. Vol. 97 (suppl. 3). — p. 719—725

229. Mohseni H., Truong P., Hadjseyd M. et al. Uterine and ovarian metastases 28 years after the discovery of breast cancer // Presse Med. — 2003. Vol. 32(2). — p. 67—69

230. Mosconi P., Colozza M., De Laurentiis M. et al. Survival, quality of life and breast cancerIIAnn Oncol. —2001. Vol. 12 (suppl. 3). — p. S15—S19

231. Muacevic A., Kreth F.W., Horstmann G.A. et al. Surgery and radiotherapy compared with gamma knife radiosurgery in the treatment of solitary cerebral metastases of small diameter // J. Neurosurg. — 1999. Vol. 91. — p. 35

232. Mundy G.R. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities // Nat. Rev. Cancer. — 2002. Vol. 2(8). — p. 584—593

233. Mundy G.R., Yoneda T. Facilitation and suppression of bone metastasis // Clin. Orthop.1995. Vol. 312. —p. 34

234. Nagasue N., Yukaya H., Hamada T. et al. The natural history of hepatocellular carcinoma. A study of 100 untreated cases // Cancer. — 1984. Vol. 1—54(7). — p. 1461—1465

235. Natale R.B., Zaretsky S.L. ZD1839 (Iressa): what's in it for the patient? // Oncologist. — 2002. Vol. 7 (suppl. 4). — p. 25—30

236. Nesbit R.M., Baum W.C. Endocrine control of prostatic carcinoma: clinical and statistical survey of 1818 cases // JAMA. — 1950. Vol. 143. —p. 1317—1320

237. Nieto Y. The verdict is not in yet. Analysis of the randomized trials of high-dose chemotherapy for breast cancer // Haematologica. — 2003. Vol. 88(2) — p. 201—211

238. Nole F., Catania C., Mandala M. et al. Phase I study of vinorelbine (V) and capecitabine(C) in advanced breast cancer (ABC) // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. — 2000. Vol. 19. — p. 11 la. (abstr. 428)

239. Noordijk E.M., Vecht C.J., Haaxma-Reiche H. et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1994. Vol. 29. — p. 711

240. Novello S., Le Chevalier T. Chemotherapy for non-small-cell lung cancer. Part 2: Advanced disease // Oncology (Huntingt). — 2003. Vol. 17(4). — p. 457—464,469—471

241. Novoa Vargas A. Toilet mastectomy: palliative treatment in women with advanced breast cancer // Ginecol. Obstet. Mex. — 2002. Vol. 70. — p. 392—397

242. O'Brien M.E., Easterbrook P., Powell J. et al. The natural history of low grade non-Hodgkin's lymphoma and the impact of a no initial treatment policy on survival // Q J. Med. — 1991. Vol. 80(292). — p. 651—660

243. Ong S.Y. Neoadjuvant chemotherapy in the management of colorectal metastases: a review of the literature II Ann Acad Med. Singapore. —2003. Vol. 32(2). — p. 205—211

244. Oura S., Hirai I., Yoshimasu T. et al. Clinical efficacy of bisphosphonate therapy for bone metastasis from breast cancer // Breast Cancer. — 2003. Vol. 10(1). — p. 28—32

245. Pasini F., Pelosi G., De Manzoni G. et al. High-dose chemotherapy in small cell lung cancer // Tumori. —2002. Vol. 88(3). — p. 179—186

246. Pasqualini J.R., Ebert C. Biological effects of progestins in breast cancer // Gynecol. Endocrinol. —1999. (suppl. 4). — p. 11—19

247. Patchell R. Brain metastases // Handbook Neurol — 1997. Vol. 25. —p. 135

248. Patel J.D., Krug L.M., Azzoli C.G. et al. Targeting lethal minimal residual disease in small cell lung cancer // Semin. Oncol. — 2003. Vol. 30(1). — p. 79—85

249. Pelker R.R., Friedlaender G.E., Panjabi M.M. et al. Chemotherapy-induced alterations in the biomechanics of rat bone // J. Orthop. Res. — 1985. Vol. 3. — p. 91

250. Perez E.A., Hillman D.W., Stella P.J. et al. A phase II study of paclitaxel plus carboplatin as first-line chemotherapy for women with metastatic breast carcinoma // Cancer. — 2000. Vol. 88. — p. 124—131

251. Pervaiz S. Anti-cancer drugs of today and tomorrow: are we close to making the turn from treating to curing cancer? // Curr. Pharm. Des. — 2002. Vol. 8(19). — p. 1723— 1734

252. Petrylak D.P. Chemotherapy for androgen-independent prostate cancer // Semin. Urol. Oncol. — 2002. Vol. 20 (suppl. 1). — p. 31—35

253. Podczaski E., Mortel R. Hormonal treatment of endometrial cancer: past, present and future // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. —2001. Vol. 15(3). —p. 469—489

254. Porrata L.F., Adjei A.A. The pharmacologic basis of high dose chemotherapy with haematopoietic stem cell support for solid tumours // Brit. J. Cancer. — 2001. Vol. 17—85(4). —p. 484—489

255. Porter A.T., Fontanesi J. Palliative irradiation for bone metastasis: a new paradigm Editorial. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1994. Vol. 29. — p. 1199

256. Posner J.B. Neurologic complications of cancer. — Philadelphia: FA Davis Co., 1995

257. Price B. Altered body image: managing social encounters // Int. J. Palliat. Nurs. — 2000. Vol. 6(4). —p. 179—185

258. Radford M., Gibbons C.L. Management of skeletal metastases // Hosp. Med. — 2002. Vol. 63(12).—p. 722—725

259. Ramalingam S., Belani C.P. Taxanes for advanced non-small cell lung cancer // Expert Opin. Pharmacother. —2002. Vol. 3(12). — p. 1693—1709

260. Rapp E., Pater J.L., Willan A. et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced non small cell lung cancer-report of a Canadian multicenter randomized trial II J. Clin. Oncol. — 1988. Vol. 6. — p. 633—645

261. Rigler L.G. The natural history of untreated lung cancer // Ann N. Y. Acad. Sci. — 1964. Vol. 114(2). —p. 755—766

262. Roche H., Viens P., Biron P. et al. High-dose chemotherapy for breast cancer: the French PEGASE experience // Cancer Control. — 2003. Vol. 10, No 1. — p. 42—47

263. Rodenhuis S., de Vries E.G. High-dose chemotherapy with stem cell support for solid tumors in adults // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 1999. Vol. 143(14). — p. 731—738

264. Romanini A., Tanganelli L., Camino F. et al. First-line chemotherapy with epidoxorubicin, paclitaxel, and carboplatin for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer patients // Gynecol. Oncol. — 2003. Vol. 89(3). — p. 354—359

265. Rossi E., Perrone F., Labonia V. et al. Is Gemcitabine plus Vinorelbine Active in Second-Line Chemotherapy of Metastatic Breast Cancer? A Single-Center Phase 2 Study // Oncology. — 2003. Vol. 64(4). — p. 479—480

266. Roth A.D. Curative treatment of gastric cancer: towards a multidisciplinary approach? // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2003. Vol. 46(1). — p. 59—100

267. Rothenberg M.L., Liu P.Y., Braly P.S. et al. Combined intraperitoneal and intravenous chemotherapy for women with optimally debulked ovarian cancer: results from an intergroup phase II trial // J. Clin. Oncol. — 2003. Vol. 21 (7). — p. 1313—1319

268. Rowinsky E., Mackey M., Goodman S. Meta-analysis of paclitaxel dose-response and dose-intensity in recurrent or refractory ovarian cancer (abstract) // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. —1996. Vol. 15. — p. 284

269. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group // N. Engl. J. Med. — 2000. Vol. 343. —p. 905—914

270. Sandler A. Irinotecan plus cisplatin in small-cell lung cancer // Oncology (Huntingt). — 2002. Vol. 16 (suppl. 9). — p. 39—43

271. Sandler A.B. Chemotherapy for small cell lung cancer // Semin. Oncol. — 2003. Vol. 30(1).—p. 9—25

272. Sause W., Crowley J., Morantz R. et al. Solitary brain metastasis: results of an RTOG/SWOG protocol evaluating surgery + RT versus RT alone // Amer. J. Clin. Oncol. — 1990. Vol. 3. — p. 427

273. Schaefer P.L., Marks R.S., Mahoney M.R. et al. Randomized Phase II Study of Daily Versus Continuous-Infusion Schedules of Topotecan in the Treatment of Extensive-Stage Small Cell Lung Cancers // Amer. J. Clin. Oncol. — 2003. Vol. 26(3). — p. 236—240

274. Schally A.V., Redding T.W., Camura-Schally A.M. Potential use of analogues of LHRA in the treatment of hormone sensitive neoplasms // Cancer Treat. Rep. — 1984. Vol. 68. —p. 281—289

275. Scher H.I., Zhang Z.F., Nanus D. et al. Hormone and antihormone withdrawal: implications for the management of androgen-independent prostate cancer // Urology. — 1996. Vol. 47 (suppl. 1 A). — p. 61—69

276. Schmid H.P., Stamey T.A., McNeal J.E. et al. Effect of the natural history on management of adenocarcinoma of the prostate // Urologe A. — 1994. Vol. 33(2). — p. 144—148

277. Schmid P., Possinger K. High-dose chemotherapy in breast cancer // Med. Clin. — 2002. Vol. 15—97(11). —p. 677—686

278. Schmid P., Possinger K. High-dose chemotherapy in high-risk primary breast cancer // Onkologie. — 2002. Vol. 25(2). — p. 112—120

279. Schmid P., Possinger K. Interactions of antioestrogens and aromatase inhibitors // Forum (Genova). —2002. Vol. 12(1). — p. 45—59

280. Schmoll H.J. The role of oxaliplatin in the treatment of advanced metastatic colorectal cancer: prospects and future directions // Semin. Oncol. — 2002. Vol. 29(5) (suppl. 15).p. 34—39

281. Sedlacer S., Horovwitz K. The role of progestins and progesterone receptors in the treatment of breast cancer // Steroide. — 1984. Vol. 44. — p. 467—484

282. Seidman A.D., Scher H.I., Petrylak D. et al. Estramustine and vinblastine: use of PSA as a clinical endpoint for hormone refractory prostatic cancer // J. Urol. — 1992. Vol. 147. —p. 931—934

283. Shimada S., Yagi Y., Kuramoto M., Aoki N., Ogawa M. Second-line chemotherapy with combined irinotecan and low-dose cisplatin for patients with metastatic gastric carcinoma resistant to 5-fluorouracil // Oncol. Rep. — 2003. Vol. 10(3). — p. 687—691

284. Simon G.R., Bunn P.A. Jr. Taxanes in the treatment of advanced (stage III and IV) non-small cell lung cancer (NSCLC): recent developments // Cancer Invest. — 2003. Vol.21(1).—p. 87—104

285. Simon G.R., Wagner H. Small cell lung cancer // Chest. — 2003. Vol. 123 (suppl. 1).p. 259—271

286. Siu L.L., Tannock I.F. Chemotherapy dose escalation: case unproven // J. Clin. Oncol.1997. Vol. 15(8). —p. 2765—2768

287. Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A. et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer // Science. — 1989. — p. 244—707

288. Sledge G.W. Should we dream the impossible dream? The meaning of long-term survival in metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. — 1996. Vol. 14, No 8. — p. 2191—2193

289. Small E.J., Apodaca D., Baron A. Second-line chemotherapy with doxorubicin/ cyclophosphamide (DOX/CY) for hormone refractory prostate cancer (HRPC) (abstract) // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. — 1997. Vol. 16. — p. 1227A

290. Small E.J., Baron A.D., Fippin L. et al. Ketoconazole retains activity in advanced prostate cancer patients with progression despite flutamide withdrawal // J. Urol. — 1997. Vol. 157. —p. 1204—1207

291. Small E.J., yogelzang N.J. Second line hormonal therapy for advanced prostate cancer: a shifting paradigm II J. Clin. Oncol. — 1997. Vol. 15. — p. 382—388

292. Smith I.E., Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer // N. Engl. J. Med. — 2003. Vol. 12(24). — p. 2431—2442

293. Sneed P.K., Lamborn K.R., Forstner J.M. et al. Radiosurgery for brain metastases: is whole brain radiotherapy necessary? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1999. Vol. 43. —p. 549

294. Socinski M.A., Morris D.E., Masters G.A., Lilenbaum R. Chemotherapeutic management of stage IV non-small cell lung cancer // Chest. — 2003. Vol. 123 (suppl. 1). —p. 226—243

295. Soffietti R., Ruda R., Mutani R. Management of brain metastases // J. Neurol. — 2002. Vol. 249(10). —p. 1357—1369

296. Sorrentino P., Baccaglini U., Castoro C. et al. Use of a latissimus dorsi myocutaneous flap in locally advanced breast cancer // G. Chir. —1989. Vol. 10(11). — p. 670—673

297. Southcott B.M. Carcinoma of the endometrium // Drugs. — 2001. Vol. 61(10). — p. 1395—1405

298. Sparano J.A., Hu P., Rao R.M. et al. Phase II trial of doxorubicin and paclitaxel plus granulocyte colony-stimulating factor in metastatic breast cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study // J. Clin. Oncol. — 1999. Vol. 17. — p. 3828— 3834

299. Spiro S.G., Porter J.C. Lung cancer-where are we today? Current advances in staging and non-surgical treatment // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. Vol. 166(9). — p. 1166—1196

300. Stangl R., Altendorf-Hofmann A., Charnley R.M., Scheele J. Factors influencing the natural history of colorectal liver metastases // Lancet. — 1994. Vol. 343(8910). — p. 1405—1410

301. Stathopoulos G.P., Tsiaras N. Epidemiology and pathogenesis of esophageal cancer: Management and its controversial results (Review) // Oncol. Rep. — 2003. Vol. 10(2).p. 449—454

302. Steer C., Harper P. Is there any place for cytotoxic chemotherapy in endometrial cancer? // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2001. Vol. 15(3). — p.447—467

303. Stehman F. Personal communication, 2000

304. Stuart M.J., Peters W.P., Broadwater G. et al. High-dose chemotherapy and hematopoietic support for patients with high-risk primary breast cancer and involvement of 4 to 9 lymph nodes // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2002. Vol. 8(12). —p. 666—673

305. Sugiyama T., Yakushiji M., Ochiai K. et al. Japanese ovarian trials: focus on irinotecan // Oncology (Huntingt). — 2003. Vol. 17(5) (suppl. 5). — p. 29—33

306. Susumu N., Aoki D., Suzuki N., Nozawa S. Hormonal therapy for endometrial adenocarcinoma // Gan To Kagaku Ryoho. — 2001. Vol. 28(7). — p. 934—945

307. Syrigos K.N., Michalaki V., Mitromaras A. et al. Safety and efficacy of the new bisphosphonate ibandronate in the management of bone metastasis following rapid infusion // In Vivo. — 2002. Vol. 16(5). — p. 361—363

308. Szczesny T.J., Szczesna A., Shepherd F.A. et al. Surgical treatment of small cell lung cancer // Semin. Oncol. — 2003. Vol. 30(1). — p. 47—56

309. Takahashi I., Niibe H., Mitsuhashi N. et al. Palliative radiotherapy of bone metastasis // Adv. Exp. Med. Biol. —1992. Vol. 324. — p. 227

310. Tartarone A., Romano G., Galasso R. et al. Should we continue to study high-dose chemotherapy in metastatic breast cancer patients? A critical review of the published data // Bone Marrow Transplant. — 2003. Vol. 31 (7). — p. 525—530

311. Tas F., Aykan N.F., Aydiner A., Uygun K. et al. The roles of chemotherapy and surgery in gastric carcinoma and the influence of prognostic factors on survival // Amer. J. Clin. Oncol. — 2000. Vol. 23(1). — p. 53—57

312. Thigpen T., Lagasse L., Homesley H. et al. Cisplatinum in the treatment of advanced or recurrent adenocarcinoma of the ovary: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group II Amer. J. Clin. Oncol. — 1983. Vol. 6. — p. 431—435

313. Thomas A.L., Steward W.P. Recent advances in the nonsurgical treatment of upper gastrointestinal tract tumors // Expert Rev. Anticancer Ther. — 2001. Vol. 1(2). — p. 258—268

314. Thomas G.M. Improved treatment for cervical cancer — concurrent chemotherapy and radiotherapy // N. Engl. J. Med. — 1999. Vol. 340. — p. 1198

315. Thongprasert S., Cheewakriangkrai R., Napapan S. Docetaxel as second-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer // J. Med. Assoc. Thai. — 2002. Vol. 85(12). —p. 1296—1300

316. Ueda H., Kuwahara M., Sakada T., Motohiro A. Chemotherapy for small cell lung cancer in patients over 80 years old // Anticancer Res. — 2002. Vol. 22(6B). — p. 3629—3631

317. Urba S. Combined modality therapy of esophageal cancer-standard of care? // Surg. Oncol. Clin. N. Amer. — 2002. Vol. 11(2). — p. 377—386

318. Van Cutsem E., Blijham G.H. Irinotecan versus infusional 5-fluorouracil: a phase III study in metastatic colorectal cancer following failure on first-line 5-fluorouracil. V302 Study Group // Semin. Oncol. — 1999. Vol. 26(1) (suppl. 5). — p. 13—20

319. Van Cutsem E., Cunningham D., Ten Bokkel Huinink W.W. et al. Clinical activity and benefit of irinotecan (CPT-11) in patients with colorectal cancer truly resistant to 5-fluorouracil (5-FU) // Europ. J Cancer Clin. Oncol. —1999. Vol. 35(1). — p. 54—59

320. Van Cutsem E., Haller D., Ohtsu A. The role of chemotherapy in the current treatment of gastric cancer // Gastric Cancer. —2002. Vol. 5 (suppl. 1). — p. 17—22

321. Vasey P.A. Role of docetaxel in the treatment of newly diagnosed advanced ovarian cancer//J. Clin. Oncol.— 2003. Vol.21 (suppl. 10). —p. 136—144

322. Vecht C.J., Haaxma-Reiche E.M., Noordijk G.W. et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? II Ann Neurol. —1993.—p. 583

323. Viens P., Maraninchi D. High-dose chemotherapy in advanced breast cancer // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2002. Vol. 41(2). —p. 141—149

324. Vogel C.L. Update on the current use of hormonals as therapy in advanced breast cancer II Anticancer Drugs. — 2003. Vol. 14(4). — p. 265—273

325. Vogelzang N.J., Chodak G., Soloway M.S. et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial // Urology. — 1995. Vol. 46. — p. 220—226

326. Von Gruenigen V.E., Karlen J.R., Waggoner S.E. A case of chronic paclitaxel administration in ovarian cancer // Gynecol. Oncol. — 2003. Vol. 89(3). — p. 532—535

327. Von Hoff D.D., Bearss D. New drugs for patients with pancreatic cancer // Curr Opin. Oncol. — 2002. Vol. 14(6). — p. 621—627

328. Wagner J.S., Adson M.A., Van Heerden J.A. et al. The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer // A comparison with resective treatment II Ann Surg.1984. Vol. 199(5). — p. 502—508

329. Walther H.E. Krebsmetastasen. — Basel: Bens Schwabe Verlag, 1948

330. Waselenko J.K., Dawson N.A. Management of progressive metastatic prostate cancer // Oncology. — 1997. Vol. 11.—p. 1551—1567

331. Weill A.H., Kobaiter H., Chiras J. Acetabulum malignancies: technique and impact on pain of percutaneous injection of acrylic surgical cement // Europ. Radiol. — 1998. Vol. 8(1). —p. 123

332. Wen P.Y., Lpeffler J.S. Brain metastases // Curr. Treat. Options Oncol. — 2000. Vol. 1(5). —p. 447—458

333. Wen P.Y., Loeffler J.S. Management of brain metastases // Oncology. — 1999. Vol. 13.p. 941

334. Wetzel S.G., Martin J.B., Somon T. et al. Painful osteolytic metastasis of the atlas: treatment with percutaneous vertebroplasty // Spine. — 2002. Vol. 27(22). — p. E493— E495

335. Wilcken N., Hornbuckle J., Ghersi D. Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer // Cochrane Database Syst. Rev. — 2003. No (2). — p. 27—47

336. Williams J., Enger C., Wharam M. et al. Stereotactic radiosurgery for brain metastases: comparison of lung carcinoma vs. non-lung tumors II J. Neurooncol. — 1998. Vol. 37.p. 79

337. Williams S.F. Is there a role for dose-intensive chemotherapy with stem cell rescue in breast cancer? // Oncology (Huntingt). — 2002. Vol. 16(12). — p. 1643—1646

338. Wils J. Chemotherapy of metastatic gastric cancer // Gan To Kagaku Ryoho. — 2000. Vol. 27 (suppl. 2). — p. 395—839

339. Wolff A.C. Systemic therapy // Curr. Opin. Oncol. — 2002. Vol. 14(2). — p. 257

340. Yeatman T.J. The natural history of locally advanced primary breast carcinoma and metastatic disease // Surg. Onco.l Clin. N. Amer. — 1995. Vol. 4(4). — p. 569—589

341. Yip D., Karapetis C., Steer C. Management of small cell lung cancer // Expert. Rev. Anticancer Ther. — 2001. Vol. 1(2). — p. 197—210

342. Young R.F. Radiosurgery for the treatment of brain metastases // Semin. Surg. Oncol. — 1998. Vol. 14. —p. 70

343. Zickel R.E., Mouradian W.H. Intramedullary fixation of pathological fractures and lesions of the subtrochanteric region of the femur // J. Bone Joint Surg. Amer. — 1976. Vol.58. —p. 1061

344. Zimm S., Wampler G.L., Stablein D. et al. Intracerebral metastases in solid tumor patients: natural history and results of treatment // Cancer. — 1981. Vol. 48. — p. 384

345. Оценка лечебного действия противоопухолевых средств у больных с солидными опухолями (по ВОЗ)

346. Полная регрессия — исчезновение всех поражений опухолевых очагов

347. Частичная регрессия — большее или равное 50% уменьшение площади всех опухолевых очагов, при отсутствии новых поражений Сумма полного и частичного регрессов составляет объективный лечебный ответ.

348. Стабилизация — уменьшение менее, чем на 50% при отсутствии новых очагов или увеличение не более чем на 25% площади всех опухолевых очагов

349. Прогрессирование — большее или равное 25% увеличение размеров опухолевыхочагов или появление нового опухолевого очага

350. Осложнение Единицы измерения 1 степень 2 степень 3 степень 4 степеньнейтропения 10А9/л ♦1,5—2,0) [1,0—1,5)** [0,5-1) <0,5анемия г/л LNN—100 80—100) [65—80) <65

351. Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored -1-1

352. Gehan's Wilcoxon Test (KPP непеченные) WW = -292,0 Sum = 70106, Var = 17744, Test statistic = -2,18456 p = ,0289210