Возможности и перспективы химиотерапии на основе гемцитабина в лечении диссеминированного рака молочной железы

Латипова, Дилором Хамидовна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Возможности и перспективы химиотерапии на основе гемцитабина в лечении диссеминированного рака молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Латипова, Дилором Хамидовна Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности и перспективы химиотерапии на основе гемцитабина в лечении диссеминированного рака молочной железы

На правах рукописи

Латипова Дилором Хамидовна

ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ХИМИОТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ГЕМЦИТАБИНА В ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - Онкология

" 1 ДЕК 2011

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт- Петербург- 2011

005003437

Работа выполнена в ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гершанович Михаил Лазаревич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Урманчеева Адель Федоровна доктор медицинских наук, профессор Тришкин Владислав Андреевич

Ведущее учреждение: ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздравсоцразвития РФ»

Защита диссертации состоится «_» декабря 20_ г. в _ часов на заседании

диссертационного совета № Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H.

Петрова» Минздравсоцразвития России и на сайте www.niioncologii.ni с «_»

_2012г.

Автореферат разослан «_»_2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н.

Бахидзе Е.В.

Актуальность темы

По данным ВОЗ ежегодно в мире диагностируется до 1,5 млн. новых случаев РМЖ и более 500 тыс. женщин умирают от РМЖ (Garcia М. et al„ 2007; WHO Cahcer Facts, 2009). В России, так же, как и в странах Европы и Америки, отмечается рост заболеваемости РМЖ. Каждый год выявляется более 50 тыс. новых случаев РМЖ, при этом прирост за 5 лет составил 13,4 %. Показатели смертности в России также неутешительны: около 24 тыс. женщин ежегодно погибают от этого заболевания, из них более 1000 - в Санкт-Петербурге (Мерабишвили В.М., 2011). При этом по выявляемое™ в России на профилактических осмотрах РМЖ стоит только на IV месте, что объясняется фактическим отсутствием маммографического скрининга всех женщин старше 50 лет (Семиглазов В.Ф., 2011). Актуальность проблемы усугубляется тем, что РМЖ является причиной смерти дееспособных женщин в возрасте от 40 до 55 лет.

В последние годы достигнут существенный прогресс в лечении РМЖ, но на различных этапах развития злокачественного процесса выявление метастазов наблюдается у 30-80% больных (Гарин А.М., 2006). Медиана продолжительности жизни больных диссеминированным РМЖ колеблется в пределах 2-3 лет, а 5-летняя выживаемость не превышает 20%. Несмотря на успехи терапии антрациклинами, таксанами, капецитабином и другими цитостатиками, лечение диссеминированного РМЖ является паллиативным и направленным на увеличение общей выживаемости, снижение токсичности лечения и повышение качества жизни. Veronezi U. в 2005 году на 9 конференции в Сан-Галлене отметил, что наступила эра лекарственной терапии, которая ознаменовалась переходом от «максимально эффективного к минимальному, но эффективному лечению, сохраняющему высокое качество жизни больных».

Создание нового аналога дезоксицитидина - гемцитабина, обладающего синергизмом со многими цитостатиками, используемыми для лечения РМЖ, расширило перспективы ранее существовавших стандартных подходов. В настоящее время, с целью повышения эффективности лекарственного лечения диссеминированного РМЖ, продолжается дальнейшее изучение оптимальных доз гемцитабина и поиск его комбинаторных партнеров для различных режимов химиотерапии.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных диссеминированным РМЖ, прогрессировавших после антрациклиновых антибиотиков, таксанов, капецитабина и других цитостатиков за счет применения химиотерапии на основе гемцитабина.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и переносимость комбинации гемцитабина с цисплатином в низких дозах у больных диссеминированным РМЖ, прогрессировавших после стандартных программ лекарственной терапии, включавших антрациклиновые антибиотики, таксаны, капецитабин и другие цитостатики.

2. Сравнить эффективность и токсический профиль данной комбинации цитостатиков у больных диссеминированным РМЖ в фазе прогрессии после стандартных программ в зависимости от линии химиотерапии.

3. Изучить эффективность внутриполостной и внутривенной химиотерапии гемцитабином на мышах с асцитной опухолью Эрлиха.

4. Определить эффективность и токсичность комбинации гемцитабина с диоксадэтом при внутриполостном введении экспериментальным животным.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах является эффективным средством полихимиотерапии больных диссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклиновых антибиотиков, таксанов, капецитабина и других цитостатиков вне зависимости от линии химиотерапии и без риска существенных осложнений, что позволяет использовать данную комбинацию в амбулаторных условиях.

2. Применение низких доз гемцитабина с цисплатином у больных прогрессирующим диссеминированным РМЖ во 2-4 и более линиях химиотерапии ведет к улучшению общего статуса и снижению болевого синдрома.

3. Гемцитабин в комбинации с диоксадэтом при внутриполостных введениях экспериментальным животным обладает высоким терапевтическим эффектом и благоприятным токсическим профилем.

Научная новизна работы

1. Впервые в отечественном опыте на достаточно большом клиническом материале с помощью низких доз комбинации гемцитабина с цисплатином показана возможность достижения достаточно высокого клинически значимого ответа (полный регресс+частичный регресс+стабилизация больше 6 мес.) с оценкой особенностей лечебного действия и токсического профиля в зависимости от линии химиотерапии.

2. Выяснено, что комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах обладает умеренными токсическими свойствами, позволяющими проведение подобного эффективного лечения у тяжелого контингента больных диссеминированпым РМЖ в химиотерапии 2-4 и более линиях, в т.ч. в амбулаторных условиях.

3. Впервые в отечественном опыте в преклинических исследованиях показана эффективность внутриполостного введения гемцитабина сопоставимая с внутривенной инфузией препарата.

4. Впервые получены данные о том, что комбинация гемцитабина с диоксадэтом при внутриполостных введениях экспериментальным животным обладает высоким терапевтическим эффектом и благоприятным токсическим профилем.

Научно-практическая значимость

1. Результаты работы свидетельствуют о том, что комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах достаточно эффективна в лечении диссеминированного РМЖ не только во 2, но и в 3-4 и более линиях химиотерапии, и может быть использована с целью получения повторных лечебных эффектов при исчерпанных возможностях лекарственного лечения антрациклинами, таксанами, капецитабином и другими противоопухолевыми агентами.

2. Преимуществом комбинации гемцитабина с цисплатином в низких дозах является умеренная токсичность, что позволяет ее применение после многократных курсов химиотерапии, а также у пожилых и ослабленных больных диссеминированным РМЖ, в т.ч. в амбулаторных условиях.

3. Экспериментальные данные использования гемцитабина в монорежиме и в комбинации с диоксадэтом открывают перспективы дальнейшего изучения его возможностей внутриполостного введения при экссудативных выпотах, как метода локального воздействия.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения химиотерапии с паллиативной помощью, отделения биотерапии и инновационных технологий, отделения опухолей молочной железы, отделения общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России и кафедры онкологии ГБОУ «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Федерального агенства по здравоохранению и социального развития.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на объединенной научной конференции отделения химиотерапии с паллиативной помощью, отделения биотерапии и

инновационных технологий, опухолей молочной железы, отделения детской онкологии, общей онкологии и торакального отделений ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» совместно с кафедрой онкологии ГБОУ «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Федерального агенства по здравоохранению и социального развития. Основные результаты работы были представлены на VII Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» «Петербургские Белые ночи» (23-25 июня 2010г., СПб.), VII ежегодной конференции «Фундаментальная онкология - Петровские чтения» (22 апреля 2011 г, СПб.), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (11-15 апреля 2011г., Москва), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Организационные вопросы реализации Национальной онкологической программы РФ» (Казань, 2011).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, 6 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 59 таблицами и 22 рисунками. Библиографический указатель включает 170 публикаций, в том числе 45 отечественных и 125 зарубежных.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них две статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В соответствии с задачами исследования работа была разделена на 2 части: клиническую и экспериментальную.

В клинической части была изучена эффективность и токсичность низких доз гемцитабина с цисплатином у больных диссеминированным РМЖ, прогрессировавших после антрациклиновых антибиотиков, таксанов, капецитабина и других цитостатиков во 2, 3, >4 линии химиотерапии у 131 больной диссеминированным верифицированным РМЖ, находившихся на обследовании и лечении в отделении химиотерапии с паллиативной помощью ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Минздравсоцразвития РФ» за период с 1999 по 2011 г.г. Всеми больными до начала специфических процедур обследования и лечения была добровольно подписана стандартная форма информированного согласия.

Основными критериями включения больных в данное исследование являлись: наличие по крайней мере одного измеримого опухолевого очага, ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель, отсутствие выраженных отклонений в

гематологических и биохимических показателях и отсутствие непереносимости химиопрепаратов и их компонентов.

Для оценки общего статуса и степени распространения процесса, а также эффективности лечения проводились клинико-инструментальные обследования, включавшие методы рентгенографии, эхографии, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, остеосцинтиграфии, ЭКГ. Лабораторные обследования (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови и коагулограмма) проводились перед каждым циклом. Для мониторинга гематологической токсичности: еженедельный клинический анализ крови и по показаниям биохимическое исследование крови.

Противоопухолевый эффект оценивался в соответствии с критериями оценки эффекта для солидных опухолей (RECIST) (Eisenhauer Е., 2009). Оценку размеров опухоли проводили после каждых двух циклов исследуемой терапии по той же методике, что и для оценки исходного состояния. Дополнительными критериями оценки эффективности лечения являлись: время до наступления объективного ответа (ВДНО), время до начала прогрессировать заболевания (ВДП), длительность ответа (ДО), оцениваемого только для пациентов, достигших полной или частичной ремиссии, и общей выживаемости (ОВ).

Общее состояние больных оценивалось по шкале ECOG (Modi S., 2005):

• 0 баллов - больной активен, способен выполнять работу, которую осуществлял до болезни, без ограничений.

• 1 балл - больной испытывает трудности при выполнении тяжелой физической работы. Способен выполнять легкую или сидячую работу.

• 2 балла - больной обслуживает себя самостоятельно, но не способен выполнять работу. Более 50% дневного времени проводит вне постели.

• 3 балла - больной не способен полностью обслуживать себя самостоятельно. Более 50% времени проводит лежа в постели.

• 4 балла - больной не способен обслуживать себя, прикован к постели.

Оценка болевого синдрома производилась по следующей шкале:

• 0. Нет симптомов.

• 1. Умеренные симптомы.

• 2. Симптомы средней выраженности.

• 3. Тяжелые симптомы.

• 4. Особенно тяжелые симптомы, угрожающие жизни.

Токсичность оценивалась с использованием Общепринятых критериев токсичности Национального онкологического института США (ЬОС-СТС) (ТгоШ А., 2003) на протяжении всего лечения и в течение 28 дней после последнего введения препаратов.

Таблица 1.

Клинические характеристики больных диссеминированным РМЖ (п=131)

Характеристики Вся группа 2 линия 3 линия >4 линия Р

в целом (п=28) (п=54) (п=49)

N % N % N % N %

Возраст

Средний 54 53,2 51,7 51,8

Мт-Мах 33 -73 37- 69 33-68 34- 69 0,423

> 65 лет 18 13,7 2 7,1 5 9,3 22 44,9

< 65 лет 113 86,2 26 92,9 49 90,7 25 51,0

ЕССЮ

0 23 17,6 8 28,6 7 13,0 8 16,3

1 55 42,0 9 32,1 27 50,0 19 38,8 0,233

2 47 35,9 11 39,3 17 31,5 19 38,8

3 6 4,6 0 - 3 5,6 3 6,1

Рецепторный статус

ЭР+ПР+ 36 27,5 10 35,7 12 22,2 14 28,6

ЭР+ПР- 20 15,3 5 17,9 6 11,1 9 18,4 0,925

ЭР-ПР+ 14 10,7 3 10,7 4 7,4 7 14,3

ЭР-ПР- 21 16,0 5 17,9 10 18,5 6 12,2

Нет данных 40 30,5 5 17,9 22 40,8 13 26,5

Гиперэкспрессия HER2

Her2/neu+ 20 15,5 2 10,0 10 17,8 6 12,7 0,762

Her2/neu- 61 46,5 14 32,1 22 40,5 17 34,7

Нет данных 50 38,0 12 57,0 22 41,7 26 52,6

Болевой синдром

0 66 50,4 13 46,4 28 51,9 25 51,0

I 36 27,5 9 32,1 15 27,8 12 24,5 0,974

II 28 21,4 6 21,4 10 18,5 12 24,5

III 1 0,8 0 - 1 1,9 0

Количество метастатических очагов

1-2 13 9,9 4 14,3 6 11,1 3 6,1

3-4 33 25,2 7 25,0 13 24,1 13 26,5 0,343

5 и более 85 64,9 17 60,7 35 64,8 33 67,3

Локализация метастатических очагов

Кости 71 54,2 16 57,1 28 51,9 27 55,1 0,929

Печень 36 27,5 6 21,4 14 25,9 16 32,7 0,271

Легкие 51 38,9 8 28,6 26 48,1 17 34,7 0,844

Плевра 32 24,4 8 28,6 10 18,5 14 28,6 0,814

Лимфоузлы 86 65,6 16 57,1 38 70,4 32 65,3 0,588

Кожа 59 45,0 8 28,6 25 46,3 26 53,1 0,326

Гемцитабин в дозе 600-750 мг/м2 и цисплатин в дозе 30 мг/м2 вводили внутривенно по стандартной методике в 1 и 8-й день каждого 21 дневного цикла. Химиотерапию

гемцитабином с цисплатином в указанных дозах в качестве: 2 линии получили 28 больных диссеминированным РМЖ (группа А), 3 линии - 54 больных (группа Б), 4 и более линии химиотерапии - 49 больных (группа В). Данные групп были сопоставимы по всем клиническим характеристикам (табл. 1).

Возможности предшествующего лечения до применения схемы гемцитабина с цисплатином у большинства больных были практически исчерпаны. Более чем 60% больных в каждой группе были изначально рефрактерны или стали резистентными к стандартным антрациклин-содержащим программам химиотерапии (табл.2), что является отягощающим прогностическим фактором в отношении частоты и продолжительности изучавшихся лечебных эффектов.

Таблица 2.

Предшествующее лечение больных диссеминированным РМЖ, подвергшихся _химиотерапии гемцитабином с цисплатином_

Характеристики Вся группа в целом 2 линия (п=28) 3 линия (п=54) > 4 линия (п=49) Р

N % N % N % N %

Лучевая терапия 75 Операция 94 Гормонотерапия 74 Химиотерапия -адъювантная 67 -неоадъювант- 20 ная 57,3 71,8 56,5 51,1 15,3 18 22 17 17 7 64,3 78.6 60.7 60,7 25,0 28 37 25 29 8 51,9 68,5 46,3 53.7 14.8 29 35 32 21 5 59.2 71,4 65.3 42,9 10,2 0,810 0,594 0,463 0,117 0,093

Наличие 91 резистентности/ рефрактерности 69,5 17 60,7 38 70,4 36 73,5 0,266

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с использованием программной системы SPSS Version 17 (Бююль А., 2005). Массив исходных данных содержал более 50 показателей, описывающих 131 наблюдение. Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с помощью непараметрических методов у2, %2 с поправкой Йетса (для малых групп), критерия Фишера. Сравнение количественных параметров, в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, медианного х~кваДРат- Оценка изучаемых показателей в динамике после проведенного лечения выполнялась с помощью критерия знаков и критерия Вилкоксона. Для сравнения нескольких групп использовался многовыборочный критерий. С целью визуализации структуры исходных данных и полученных результатов их анализа использовались графические возможности системы SPSS, включая построение кривых выживаемости по методу Каплана-Мейера, а также

построение диаграмм с помощью Microsoft Word. Доверительные интервалы для частотных показателей рассчитывались с использованием точного метода Фишера.

В экспериментальной части исследования были использованы 119 SHR самок мышей с асцитной опухолью Эрлиха, источником которой изначально был спонтанный рак молочной железы мыши, на которых было проведено 3 серии экспериментов. Все манипуляции на животных проводились под контролем этического комитета ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития РФ.

Всем мышам была перевита внутрибрюшинно асцитная опухоль Эрлиха введением 5x106 опухолевых клеток в 0,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Препараты растворяли в 0,9% растворе натрия хлорида и вводили внутрибрюшинно или внутривенно однократно через 48 часов после перевивки. В первой серии экспериментов гемцитабин вводили в максимально переносимой дозе 25 мг/кг внутривенно и внутрибрюшинно, во второй серии гемцитабин 25 мг/кг внутрибрюшинно, диоксадэт - в дозе 2,5 мг/кг внутрибрюшинно, составляющей половину от максимально переносимой, в третьей серии оба препарата вводили в максимально переносимых дозах (соответственно 25 мг/кг и 5 мг/кг). Мышам контрольной группы однократно вводили 0,9% раствор натрия хлорида в объеме 0,2 мл на 20г массы тела мыши.

Критериями оценки противоопухолевого эффекта служили: время появления асцита у мышей, процент торможения роста опухоли и увеличение продолжительности жизни (УПЖ). Наблюдение за выжившими животными продолжалось не менее 60 дней. Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием критерия t Стьюдента и непараметрических критериев - критерия U (Вилкоксона-Манна-Уитни) и точного метода Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Результаты лечения представлены в табл. 3. Всего проведено 549 циклов химиотерапии. Гемцитабин в дозе 600-750 мг/м2 и цисплатин в дозе 30 мг/м2 вводили внутривенно капельно по стандартной методике в 1-й и 8-й дни каждого 21 дневного цикла. Среднее число циклов на одну больную составило 4,2 (от 2 до 12 циклов).

Общий лечебный ответ, с учетом контингента больных, в общей группе оказался достаточно высоким и составил 27%, а клинически значимый эффект- 71,7%, медиана выживаемости достигала 14,6 мес., что сопоставимо с показателями эффективности при использовании данной комбинации в более высоких дозах по литературным данным (в

исследованиях Tas et al., 2008; и Somali et al., 2009 медиана общей выживаемости составила 7,4 и 9,5 мес., соответственно).

Таблица 3.

Результаты эффективности лечения гемцитабина с цисплатином в низких дозах у больных диссеминированным РМЖ

Полный регресс 2 (1,5%)

Частичный регресс 33 (25,2%)

Стабилизация 59 (45,0%)

Клинически значимый ответ 94(71,7%)

Прогрессирование 37 (28,2%)

Медиана общей выживаемости 14,6 мес. (95% ДИ 12,1-17,1мес.)

Медиана времени до прогрессирования заболевания 4,8 мес. (95% ДИ 3,9-5,7 мес.)

Медиана времени до наступления ответа 2,0 мес. (95% ДИ 1,5-2,0 мес.)

Медиана длительности ответа 8,1 мес. (95% ДИ 7,7-8,5 мес.)

Проведенные дискриминантный и регрессионный анализы зависимости критериев эффективности всей выборки от клинических факторов выявилили ряд корреляций. У больных с удовлетворительным состоянием были выше: медиана общей выживаемости (при ECOG-O-l составившая 16,2 мес., а при ECOG-2-3 - 12,4 мес., р=0,003) и медиана времени до прогрессирования (5,0 и 4,0 мес., соответственно, р=0,026). Выявлена корреляция между снижением общей выживаемости и выраженным болевым синдромом (р=0,0001). У женщин до 50 лет ответ наступал несколько позже (2,0мес.), по сравнению с более старшей возрастной группой (1,6 мес.), р=0,019. Отсутствие лучевого лечения в анамнезе увеличивало время до прогрессирования на 1 месяц, чем его наличие (5,5 мес. и 4,1 мес., р=0,028). Из всех локализаций метастатических очагов только поражение отдаленных лимфоузлов имело независимое негативное значение для общей выживаемости и времени до прогрессирования: медиана общей выживаемости при их наличии достигала 12,3 мес. при отсутствии - 17,0 мес. (р=0,002), а прогрессировать наступало через 4,0 и 6,4 мес., соответственно, р=0,003. Отсутствие метастазов в печени увеличивало время до прогрессирования почти на 2 мес. (5,2 мес. против 3,5 мес., р=0,022).

Объективный ответ у больных диссеминированным РМЖ, подвергавшихся полихимиотерапии гемцитабином и цисплатином в исследуемых дозах, достигался в равной степени независимо от наличия или отсутствия в опухоли рецепторов эстрогенов, прогестерона и гиперэкспрессии HER2 (табл.4).

Таблица 4.

Значимость клинических характеристик в дискриминантном анализе частоты объективных эффектов химиотерапии и регрессионном анализе ВДП, ВДНО, ДО и ОВ

Клинические характеристики 00 ВДП ВДНО ДО ОВ

Возраст 0,185 0,162 0,019 0,329 0,397

Гормональный статус 0,768 0,066 0,750 0,090 0,426

Гиперэкспрессия HER2 0,378 0,772 0,324 0,604 0,236

Общий статус 0,034 0,026 0,356 0,142 0,003

Хирургическое лечение 0,439 0,813 0,389 0,595 0,996

Лучевое лечение 0,035 0,028 0,034 0,881 0,370

Гормонотерапия 0,246 0,395 0,070 0,637 0,233

Адьювантная ПХТ 0,407 0,369 0,630 0,707 0,314

Неоадъювантная ПХТ 0,331 0,486 0,500 0,305 0,739

Количество метастазов 0,123 0,611 0,205 0,106 0,184

Метастазы в кости 0,280 0,425 0,411 0,249 0,708

Метастазы в печень 0,315 0,022 0,116 0,159 0,149

Метастазы в легкие 0,123 0,983 0,803 0,348 0,615

Метастазы в плевру 0,320 0,357 0,253 0,838 0,514

Метастазы в лимфоузлы 0,152 0,003 0,301 0,063 0,002

Метастазы в кожу 0,309 0,151 0,196 0,808 0,170

Болевой синдром 0,077 0,009 0,468 0,072 0,0001

Резистентность/ рефрактерность 0,053 0,172 0,686 0,670 0,876

Примечания: ОО-объективный ответ, ОВ- медиана обшей выживаемости, ВДП- медиана времени до прогрессирования заболевания, ВДНО- медиана времени до наступления ответа, ДО- медиана длительности ответа, ЭР - рецепторы эстрогенов, ПХТ- полихимиотерапия.

Также, не обнаружено корреляции между уровнем рецепторов эстрогенов, прогестерона, гиперэкспрессии НЕЯ2 и другими критериями эффективности изучаемой комбинации: временем до наступления объективного ответа, временем до начала прогрессирования заболевания, длительностью ответа и общей выживаемостью. Важно, что достижение объективного ответа также было возможно у больных с резистентностью к антрациклиновым антибиотикам (табл.4).

Таблица 5.

Результаты эффективности лечения гемцитабином с цисплатином у больных диссеминированным РМЖ (п=131) в зависимости от линии лечения

Всего 2 линия 3 линия >4 линии

п (%) п (%) п (%) п (%) Р

Объективный ответ 35 (26,7) 11 (39,3)*Б 15 (27,8) *в 9 (18,4) *1А 0,046

Полный регресс 2(1,5) 0*Б 2 (3,7) *в 0 0,761

Частичный регресс 33 (25,2) 11(39,3) *Б 13 (24,1)*в 9 (18,4) *1А 0,050

Стабилизация 59 (45,0) 13 (46,4) *Б 17(31,5) *1В 29 (59,2) *А *1А 0,127

Клинический ответ 94(71,7) 24 (85,7) *1Б 32 (59,3) *1В 38 (77,6) *А 0,783

Прогрессирование 37 (28,2) 4 (14,3) *1Б 22 (40,7) *1В 11 (22,4) *А 0,783

*-р>0,05 *'-р<0,05 А - 2 линия, Б-3 линия, В - 4 и более линия

Частота объективного ответа на проводимое лечение была ожидаемо выше во 2-й и 3-й линиях по сравнению с 4-й и более линиях химиотерапии (39,3%, 27,8% и 18,4% соответственно, р<0,05), но клинически значимый ответ был достаточно высок и не зависел от линии химиотерапии, в том числе у интенсивно предлеченных больных (85,7%, 59,3% и 77,6% соответственно, р>0,05). При этом полный регресс метастатических очагов был зарегистрирован у 2 больных, получавших гемцитабин и цисплатин в исследуемых дозах в 3 линии ххимиотерапии (табл.5).

Рис.1. Общая выживаемость больных РМЖ, получивших химиотерапию гемцитабином и цисплатином (р<0,05 между 2 и 3 линиями, р<0,05 между 2 и 4 и более линиями).

Медиана общей выживаемости при использовании исследуемой комбинации в качестве второй линии химиотерапии была достоверно выше, чем в 3 и более линиях и

составила 23,4 мес. (95%ДИ 13,2-33,6мес., р<0,05), тогда как у больных с прогрессированием после антрациклинов, таксанов, кселоды и других цитостатиков также выявлена достаточно высокая медиана общей выживаемости, составившая 11 и 13 мес, соответственно (рисЛ).

Анализ субъективного ответа на полихимиотерапию гемцитабином с цисплатином в исследуемых дозах выявил во всех исследуемых группах больных с прогрессирующим диссеминированным РМЖ снижение интенсивности болевого синдрома и улучшение общего статуса больных.

2 линия % до лечения после лечения

3 линия

% до лечения после лечения

т ж: : я. ; в им

Я 1£йшг /

4 и более линия % до лечения после лечения

1 ЕСОС-О а ЕСО&1 □ ЕСОС-П В ЕСОС-Ш

Рис. 2. Динамика общего статуса больных диссеминированным РМЖ после лечения комбинацией гемцитабина с цисплатином во 2,3, 4 и более линии химиотерапии.

Результатом II линии химиотерапии гемцитабином с диссеминированном РМЖ явилось достоверное улучшение общего

цисплатином при состояния, если до

лечения со статусом ЕССЮ 0 было 28,6% больных, то после лечения их стало на 28,5% больше (р=0,014), т.е. из ЕССЮ-2 они перешли в группу с ЕССЮ 0, р<0,05. При использовании комбинации гемцитабина с цисплатином в 3 линии число больных со статусом ЕССЮ 0 достоверно увеличилось на 18,5%, р=0,0001. Проведенная терапия с использованием гемцитабина с цисплатином в 4 и более линии также позволила получить положительную динамику общего состояния: 28,6% больных были переведены в категорию ЕССЮ 0, а у 2 больных с ЕССЮ 3 и у 8 больных с ЕССЮ 2 достоверно улучшилось общее состояние, р=0,0001 (рис.2).

Снижение болевого синдрома достигалось достоверно во всех группах, а полное исчезновение болей в большей степени в группе А и В (после использовании изучаемой комбинации во второй линии, 35,7% пациентов перестали предъявлять жалобы на боли, в третьей линии - 14,8% и в группе В - 20,4% , р=0,0001). Количество пациентов с болевым синдромом градации 2 уменьшилось почти в три раза во всех группах, р=0,0001 (рис.3).

2 линия до лечения после лечения

3 линия

% до лечения после лечения

✓

•

■ ¡о|_ „ _______

4 и более линия %др лечения, послеш.чения

□ 0 ст И1 ст □!! ст

Рис.3. Динамика болевого синдрома у больных диссеминированным РМЖ после лечения комбинацией гемцитабина с цисплатином во 2, 3, 4 и более линии химиотерапии.

Те или иные побочные эффекты (табл.6) были зарегистрированы у всех больных, но преимущественно I-II ст., осложнения III-IV ст. (в основном III ст.), как правило, не требовали соответствующей коррекции. Фебрильная нейтропения не регистрировалась ни в одном случае. Гематологические осложнения носили обратимый характер и не приводили к отказу от лечения. Наиболее частыми негематологическими осложнениями являлась тошнота и рвота, купируемые применением современных антиэметиков, что позволяет судить об умеренной эметогенной токсичности комбинации. В исследованиях Burch et al., Chew et al. и Somali et al. изучалась комбинация гемцитабина и цисплатина в высоких дозах (гемцитабин 1000-2000мг/м2 и цисплатин 50-75мг/м2 в 1 и 8 (15) дни 21-дневного цикла), в результате отмечалась выраженная токсичность: лейкопения в 35-70%, нейтропения III-IV ст. - в 70%, тромбоцитопения III-IV ст. - в 18-30%, а также высокая частота случаев выраженной негематологической токсичности, главным образом, за счет гепатотоксического и эметогенного эффектов, превышающей в 2 раза частоту гематологической токсичности, при сопоставимых показателях эффективности лечения и общей выживаемости.

Таблица 6

Токсичность комбинации гемцитабина с цисплатином в низких дозах у больных диссеминироваииым РМЖ.

Виды токсичности Всего (%) I-II ст (%) III-IV ст (%)

Лейкопения 72,5 52,7 39,9

Нейтропения 55,0 14,4 30,4

Тромбоцитопения 26,7 23,6 3,1

Анемия 20,6 18,3 2,3

Дерматит 2,3 2,3 -

Анорексия 3,9 3,9 -

Тошнота 71 68,7 2,3

Рвота 40,4 39,7 0,8

Астения 38,2 38,2 -

Гипертермия 9,9 9,1 0,8

Гепатотоксичность 11,3 10,7 0,8

Диарея 1,6 1,6 -

Гематологическая и негематологическая токсичность комбинации гемцитабина с цисплатином не выявила различий в зависимости от линии химиотерапии, что свидетельствует о возможности назначения данной комбинации, в т. ч., у интенсивно леченных больных.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Частота метастазов рака молочной железы в плевру в общей группе составила 42%, что сопоставимо с 48% по литературным данным (Переводчикова Н.И., 2010). Число препаратов, используемых для внутриплеврального лечения метастазов данной локализации, резко ограничено, в связи, с чем впервые в отечественном опыте были изучена эффективность и переносимость гемцитабина при внутриполостном введении.

Первая серия экспериментальной части исследования была проведена на 33 мышах SHR самках. После внутрибрюшинной перевивки опухоли Эрлиха животные были рандомизированы на 3 группы: I группа - контроль (n=l 1); II группа - гемцитабин 25 мг/кг внутривенно (n=l 1); III группа -гемцитабин 25 мг/кг внутрибрюшинно (п=11). Гемцитабин вводился однократно в максимально переносимой дозе 25 мг/кг через 48 ч. после перевивки опухоли.

200 ^ 180-

rf 160 " £ 140 ■

I 120-| 100-

п 40 -20 ■ 0 -0

I группа - контроль (п=11);

II группа - гемцитабин 25 мг/кг внутривенно (п=11);

III группа - гемцитабин 25 мг/кг внутрибрюшинно (п=11).

Рис.4. Влияние внутривенного и внутрибрюшинного введения гемцитабина на изменение веса тела у мышей с асцитной опухолью Эрлиха (р<0,05 между I и II, I и III группами).

Внутривенное и внутрибрюшинное введение гемцитабина в дозе 25 мг не различались по переносимости. Как внутривенное, так и внутрибрюшинное ведение гемцитабина значительно замедлило появление асцита у мышей. Медиана времени обнаружения асцита у мышей, которым гемцитабин был введен вутривенно, была точно такой же, как и у мышей, которым гемцитабин был введен внутрибрюшинно (рис.4).

Таблица 7

Влияние гемцитабина на медиану продолжительности жизни с асцитной опухолью Эрлиха.

Группа МПЖ, ДНИ УПЖ, % Процентили времени выживаемости, дни

25-й процентиль 75-й процентиль

I. Контроль 20 17 24

II. Гемцитабин 25 мг/кг в/в 30 50%' 25 32

III. Гемцитабин 25мг/кг в/б 31 55%' 30 41

МПЖ - медиана продолжительности жизни;1 - разница с I группой статистически достоверна

При внутривенном и внутрибрюшинном введении гемцитабина отмечено четкое и практически одинаковое увеличение медианы продолжительности жизни мышей по сравнению с контролем (табл.7). Но 25-й и 75-й процентили продолжительности жизни мышей при внутрибрюшинном введении гемцитабина были несколько больше, чем при внутривенном введении, что свидетельствует о благоприятном токсическом профиле внутрибрюшинного введения гемцитабина. Полученные результаты свидетельствуют, что эффективность внутриполостного введения гемцитабина сопоставима с таковой при внутривенной инфузией препарата.

Отечественный противоопухолевый препарат диоксадэт, синтезированный в НИИ онкологии им. H.H. Петрова, принадлежит к группе этилениминотриазинов и обладает значимым терапевтическим эффектом у больных РМЖ как при внутриполостном, так и внутривенном введении (Ремизов А.Д., 1986), в связи с чем, представляется перспективным использование диоксадэта в комбинации с гемцитабином, обладающим синергизмом практически со всеми цитостатиками, используемых для лечения РМЖ. Существенным моментом в синергизме противоопухолевого действия является также то, что гемцитабин ингибирует репарацию повреждений ДНК, вызываемых диоксадэтом.

Эксперименты (II и III серии) были проведены на 86 мышах SHR самках с асцитной опухолью Эрлиха и массой тела 25-30г. Во второй серии экспериментов гемцитабин вводили в максимально переносимой дозе 25 мг/кг, диоксадэт - в дозе 2,5 мг/кг, составляющей половину от максимально переносимой, в третьей серии оба препарата вводили в максимально переносимых дозах (соответственно 25 мг/кг и 5 мг/кг).

Во второй серии экспериментов монотерапия гемцитабином вызвала увеличение медианы продолжительности жизни мышей на 25%, тогда как монорежим диоксадэта в дозе 2,5 мг/кг не оказал влияния на продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем. При комбинации этих препаратов продолжительность жизни была статистически

достоверно больше на 54%, в сравнении с контролем, на 23% и 54% больше, чем при монотерапии гемцитабином и диоксадэтом (табл.8).

Таблица 8.

Влияние гемцитабина и диоксадэта на медиану продолжительности жизни (МПЖ) мышей с асцитной опухолью Эрлиха (II серия)

Группа МПЖ, дни УПЖ, %

I. Контроль 24

И. Гемцитабин 25 мг/кг 30 25%'

III. Диоксадэт 2,5 мг/кг 24 0%

IV. Гемцитабин 25 мг/кг + Диоксадэт 2,5 мг/кг 37 54%', 23%", 54%"'

УПЖ% " '" - увеличение продолжительности жизни по отношению к I, II и III группам соответственно (р<0,05).

В третьей серии экспериментов гемцитабин и диоксадэт как в монорежиме, так и в полихимиотерапии применялись в максимально переносимых дозах (соответственно 25 мг/кг и 5 мг/кг). Как и во второй серии, гемцитабин в максимально переносимой дозе 25 мг/кг не оказал заметного влияния на состояние мышей и не вызвал заметного снижения массы их тела. Не было изменений в состоянии животных и снижения массы тела также и после введения диоксадэта в максимально переносимой дозе 5 мг/кг (рис.5).

дни

I группа - - - II группа III группа IV группа

I группа - контроль (п=10);

II группа - гемцитабин 25 мг/кг (п=10);

III группа - диоксадэт 5 мг/кг (п=10);

IV группа - гемцитабин 25 мг/кг + диоксадэт 5 мг/кг (п=10).

Рис.5. Влияние гемцитабина и диоксадэта на (III серия) на изменение веса тела у мышей с асцитной опухолью Эрлиха.

К 15 дню после перевивки асцит имелся у 100% мышей в контроле, у 50% при лечении гемцитабином в максимально переносимой дозе 25 мг/кг (р=0,02), у 60% при

лечении диоксадэтом в максимально переносимой дозе 5 мг/кг (р=0,04) и ни у одной из мышей, получавших комбинацию этих препаратов (р<0,0001), К 20 дню после перевивки асцит имелся у 100% мышей в контроле, у 100% при лечении гемцитабином, у 90 % при лечении диоксадэтом и только у 10% при комбинации препаратов (табл.9).

Таблица 9.

Влияние гемцитабина и диоксадэта на число мышей с асцитом на 15 и 20 дни после перевивки (III серия)

Группа Число мышей Число мышей с асцитом (%)

15 день 20 день

I. Контроль 10 10(100%) 10(100%)

II. Гемцитабин 25мг/кг 10 5 (50%)' 10(100%)

III. Диоксадэт 5мг/кг 10 6 (60%) 9(90%)

IV. Гемцитабин 25мг/кг + Диоксадэт 5 мг/кг 10 01, U, ш 1 (10%) '•иш

Примечание: 111 — различия с I, II и III группой соответственно статистически достоверны (р<0,05).

На рис. 6 представлена выживаемость мышей в III серии экспериментов в зависимости от проведенного лечения.

дни

■*" I группа - - II группа *—- III группа 11IV группа

I группа - контроль (п=10);

II группа - гемцитабин 25 мг/кг (п-10)

III группа - диоксадэт 5 мг/кг (п=10);

IV группа - гемцитабин 25 мг/кг + диоксадэт 5 мг/кг (п=10).

Рис.6. Влияние гемцитабина и диоксадэта (III серия) на выживаемость мышей с асцитной опухолью Эрлиха (р<0,05 между IV и I, IV и II, IV и III группами).

Монотерапия гемцитабином в дозе 25 мг/кг увеличила медиану продолжительности жизни мышей с асцитной опухолью Эрлиха на 41%, а монотерапия диоксадэтом в дозе 5 мг/кг - на 32% по сравнению с контролем (р<0,05). Комбинация гемцитабина с диоксадэтом в дозах 25 мг/кг и 5 мг/кг привела к увеличению продолжительности жизни животных на

95% больше в сравнении с контрольной группой, на 39% и 48% больше, чем у мышей, получавших эти препараты раздельно (р<0,05) (табл.10).

Таблица 10.

Влияние Гемцитабина и Диоксадэта на медиану продолжительности жизни (МПЖ) мышей с асцитной опухолью Эрлиха (III серия)

Группа МПЖ, дни УПЖ, %

I. Контроль 22

II. Гемцитабин 25 мг/кг 31 41%'

III. Диоксадэт 5 мг/кг 29 32%'

IV. Гемцитабин 25 мг/кг + Диоксадэт 5 мг/кг 43 95%',39%", 48%"'

УПЖ%''111 - увеличение продолжительности жизни по отношению к I, II и III группам, (р<0,05).

Таким образом, установлен терапевтический эффект внутриполостной химиотерапии гемцитабина в комбинации с отечественным препаратом диоксадэтом, причем противоопухолевая активность данной комбинации была достоверно выше, чем в каждой группе монохимиотерапии, при этом добавление диоксадэта к гемцитабину не сопровождалась нарастанием токсичности. Экспериментальные данные использования гемцитабина в монорежиме и в комбинации с диоксадэтом открывают перспективы дальнейшего изучения его возможностей для внутриполостного введения при экссудативных выпотах, как метода локального воздействия.

ВЫВОДЫ

1. В результате проведенного исследования выявлена противоопухолевая активность комбинации гемцитабина 600-750 мг/м2с цисплатином 30 мг/м2 в 1 и 8 дни 21 дневного цикла у больных диссеминированным РМЖ, прогрессировавших после стандартных программ лекарственной терапии, включавших антрациклиновые антибиотики, таксаны, капецитабин и другие цитостатики с частотой объективного ответа 26,7%, клинически значимого эффекта (полный регресс+ частичный регресс+стабилизация, длившаяся более 24 недель) - 71,7% и медианой выживаемости 14,6 месяцев.

2. Частота объективного ответа на проводимое лечение была ожидаемо выше во 2-й и 3-й линиях по сравнению с 4-й и более линиях химиотерапии (39,3%, 27,8% и 18,4% соответственно, р<0,05), но клинически значимый ответ был достаточно высок и не зависел от линии химиотерапии (85,7%, 59,3% и 77,6% соответственно, р>0,05). Медиана общей выживаемости при использовании исследуемой комбинации во 2-й, 3-й и >4-й линиях химиотерапии была также высокой и составила 23,4, 11,1 и 13,0 месяцев соответственно, р<0,05.

3. Объективный ответ у больных диссеминированным РМЖ, подвергавшихся полихимиотерапии гемцитабином и цисплатином в исследуемых дозах, достигался в равной степени независимо от наличия или отсутствия в опухоли рецепторов эстрогенов, прогестерона и гиперэкспрессии НЕЯ2. Важно, что достижение объективного ответа возможно и у больных с резистентностью к антрациклиновым антибиотикам.

4. Умеренная миелодепрессия, тошнота, рвота и астения позволяют проводить лечение гемцитабина с цисплатином в низких дозах во 2-4 и более линиях химиотерапии у тяжелого контингента больных диссеминированным РМЖ, в т.ч. в амбулаторных условиях.

5. В результате полихимиотерапии гемцитабина с цисплатином во всех исследуемых группах больных с прогрессирующим диссеминированным РМЖ выявлено снижение интенсивности болевого синдрома и улучшение общего статуса больных.

6. Впервые в отечественном опыте в преклинических исследованиях показана эффективность внутриполостного введения гемцитабина сопоставимая с внутривенной инфузией препарата. При однократном внутривенном и внутрибрюшинном введении гемцитабина в равных дозах (25 мг/кг) отмечено увеличение продолжительности жизни животных на 50% и 55% соответственно по сравнению с контролем, р<0,05.

7. Обнаружен синергизм противоопухолевого действия и благоприятный токсический профиль комбинации гемцитабина с отечественным препаратом диоксадэтом. К 15 дню после перевивки асцит имелся у 100% мышей в контроле, у 50% при лечении гемцитабином в максимально переносимой дозе 25 мг/кг (р=0,02), у 60% при лечении диоксадэтом в максимально переносимой дозе 5 мг/кг (р-0,04) и ни у одной из мышей, получавших комбинацию этих препаратов (р<0,0001); по сравнению с контролем гемцитабин увеличил продолжительность жизни мышей на 41%, диоксадэт - на 32%, а комбинация гемцитабина с диоксадэтом - на 95% (р<0,05).

Практические рекомендации

1. Комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах достаточно эффективна в лечении диссеминированного РМЖ не только во 2, но и в 3-4 и более линиях химиотерапии, и может быть использована с целью получения повторных лечебных эффектов при исчерпанных возможностях лекарственного лечения антрациклинами, таксанами, капецитабином и другими противоопухолевыми агентами.

2. Преимуществом комбинации гемцитабина с цисплатином в низких дозах является умеренная токсичность, что позволяет ее применение после многократных курсов

химиотерапии, а также у пожилых и ослабленных больных диссеминированным РМЖ, в т.ч. в амбулаторных условиях.

3. Экспериментальные данные внутриполостного использования гемцитабина в монорежиме и в комбинации с диоксадэтом сведетельствует о высокой эффективности и благоприятном токсическом профиле, что открывает перспективы дальнейшего изучения его возможностей для внутриполостного введения при экссудативных выпотах, как метода локального воздействия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Д.Х. Латипова, Т.Ю. Семиглазова, Л.В. Филатова, МЛ. Гершанович. Значение гемцитабина в лечении диссеминированного рака молочной железы // Вопросы онкологии, 2011.- Том 57.- № 2.-С.139-146.

2 Д.Х. Латипова, МЛ. Гершанович, А.Н. Стуков, Т.Ю. Семиглазова, Л.В. Филатова, A.A. Тарасенкова, С.Ф. Вершинина, С.А. Коньков, И.М. Крылова,

B.Г. Беспалов, A.B. Панченко, Я.Г. Муразов. Синергизм противоопухолевой активности гемцитабина и диоксадэта у мышей с асцитной опухолью Эрлиха // Вопросы онкологии, 2011.- Том 57.- № б (декабрь)- (принято в печать).

3 Д.Х. Латипова, Т.Ю. Семиглазова, Л.В. Филатова, М.Л. Гершанович. Эффективность применения гемцитабина в комбинации с цисплатином при метастатическом раке молочной жслсзы/Л/Н Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб, 23-25 июня 2010. -С 43.

4 Д.Х. Латипова, А.Н. Стуков, Т.Ю. Семиглазова, Л.В. Филатова, М.Л. Гершанович,

C.Ф. Вершинина Противоопухолевая активность внутриполостной терапии гемцитабином в эксперименте. // Сборник материалов научно-практической конференции «Достижения и перспективы развития современной онкологии и радиологии»,- Алматы, 10-13 ноября 2010. - С. 28.

5 Д.Х. Латипова, М.Л. Гершанович, А.Н. Стуков, Т.Ю. Семиглазова, Л.В. Филатова, A.A. Тарасенкова, С.Ф. Вершинина, С.А. Коньков, И.М. Крылова, В.Г. Беспалов, А.В.Панченко, Я.Г. Муразов. Способ повышения эффективности внутриполостной химиотерапии злокачественных выпотов.// Материалы VII ежегодной конференции «Фундаментальная онкология - Петровские чтения». - СПб., 22 апреля 2011.- С.42.

6 Д.Х. Латипова, А.Н. Стуков, М.Л. Гершанович, Т.Ю. Семиглазова, Л.В. Филатова, A.A. Тарасенкова, С.Ф. Вершинина, А.Б. Маркочев. Сравнительное исследование эффективности внутривенного и внутриполостного введения гемцитабина у мышей с

асцитной опухолью Эрлиха. - Поволжский онкологический вестник, 2011.- Том 1,-С.62-63.

7 Д.Х. Латипова, М.Л. Гершанович, Т.Ю. Семиглазова, А.Н. Стуков, Л.В. Филатова, A.A. Тарасенкова, С.Ф. Вершинина, С.А. Коньков, В.Г. Беспалов, A.B. Панченко, Я.Г. Муразов. Экспериментальное изучение эффективности внутриполостной терапии гемцитабином и диоксадэтом.// Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва, 11-15 апреля 2011.- С.456-457.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю глубокую признательность и благодарность научному руководителю доктору медицинских наук, профессору Михаилу Лазаревичу Гершановичу за постоянное внимание, поддержку и содействие при выполнении работы и ценные советы при обсуждении результатов. Сердечно благодарю ст.н.с. д.м.н. А.Н. Стукова за неоценимую помощь в выполнении экспериментальной части работы. Искренне признательна за оказанную помощь и содействие в проведении клинической части работы сотрудникам отделения химиотерапии с паллиативной помощью: ст.н.с. к.м.н. Т.Ю. Семиглазовой, ст.н.с. к.м.н. Л.В. Филатовой, заведующему отделения к.м.н. В.А. Чубенко, к.м.н. Н.В. Брежневу, к.м.н. A.C. Жабиной, к.м.н. Ф.В. Моисеенко, В.И. Антипенковой, B.C. Лукьянчиковой и всем сотрудникам отделения опухолей молочной железы. Приношу глубокую благодарность за неоценимую помощь в проведении работы сотрудникам отдела канцерогенеза и онкогеронтологии: д.м.н., проф. В.Н. Анисимову, д.б.н. И.Г. Попович, руководителю лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии д.м.н. В.Г. Беспалову, сотрудникам лаборатории эдокринологии под руководством д.м.н. проф. Л.М. Берштейна и лаборатории патоморфологии под руководством Д.Е. Мацко, а также сотрудникам всех подразделений ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России, принимавших участие в выполнении данной диссертационной работы.

Подписано в печать 08.11.11 Формат 60x84'/¡6 Цифровая Печ. л. 1.5 Уч.-изд. л. 1.5 Тираж 100 Заказ 01/11 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)

Оглавление диссертации Латипова, Дилором Хамидовна :: 2011 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава 1. Гемцитабин и его комбинации в лечении диссеминированного рака молочной железы (обзор литературы).

Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования больных.

Глава 3. Эффективность и безопасность комбинации гемцитабина с цисплатином в низких дозах диссеминированного рака молочной железы (РМЖ).

3.1. Эффективность и переносимость применения гемцитабина с цисплатином во 2 линии химиотерапии диссеминированного РМЖ.

3.2. Эффективность и переносимость применения гемцитабина с цисплатином в 3 линии химиотерапии диссеминированного РМЖ.

3.3. Эффективность и токсичность применения гемцитабина с цисплатином в 4 и более линиях химиотерапии диссеминированного РМЖ.

Глава 4. Сравнение эффективности и переносимости комбинации гемцитабина с цисплатином в зависимости от линии химиотерапии.

Глава 5. Эффективность и токсический профиль гемцитабина в монорежиме и в комбинации с диоксадэтом при внутриполостных введениях экспериментальным животным.

Введение диссертации по теме "Онкология", Латипова, Дилором Хамидовна, автореферат

Актуальность проблемы

Необходимость решения вопросов лекарственного лечения диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) представляет собой достаточно актуальную и сложную проблему современной онкологии, так как РМЖ лидирует в структуре онкологической заболеваемости и смертности у женщин. По данным ВОЗ ежегодно в мире диагностируется до 1,5 млн. новых случаев РМЖ и более 500 тыс. женщин умирают от РМЖ [167]. В России, так же, как и в странах Европы и Америки, отмечается рост заболеваемости РМЖ. Каждый год выявляется более 50 тыс. новых случаев РМЖ, при этом прирост за 5 лет составил 13,4 %. Показатели смертности в России также неутешительны: около 24 тыс. женщин ежегодно погибают от этого заболевания, из них более 1000 - в Санкт-Петербурге (Мерабишвили В.М., 2011). При этом по выявляемости в России на профилактических осмотрах РМЖ стоит только на IV месте, что объясняется фактическим отсутствием маммографического скрининга всех женщин старше 50 лет (Семиглазов В.Ф., 2011). Актуальность проблемы усугубляется тем, что РМЖ является причиной смерти дееспособных женщин в возрасте от 40 до 55 лет.

В последние годы достигнут существенный прогресс в лечении РМЖ, но на различных этапах развития злокачественного процесса выявление метастазов наблюдается у 30-80% больных [6]. Медиана продолжительности жизни больных диссеминированным РМЖ колеблется в пределах 2-3 лет, а 5-летняя выживаемость не превышает 20%. Несмотря на успехи терапии антрациклинами, таксанами, капецитабином и др. цитостатиками, лечение диссеминированного РМЖ является паллиативным и направленным на увеличение общей выживаемости, снижение токсичности лечения и повышение качества жизни. Уегопег! и. в 2005 году на 9 конференции в Сан-Галлене отметил, что наступила эра лекарственной терапии, которая ознаменовалась переходом от «максимально эффективного к минимальному, 3 но эффективному лечению, сохраняющему высокое качество жизни больных».

Цель исследования

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и переносимость гемцитабина в комбинации с цисплатином в 4 низких дозах у больных диссеминированным РМЖ, прогрессировавших после стандартных программ лекарственной терапии, включавших антрациклиновые антибиотики, таксаны, капецитабин и другие цитостатики.

Научная новизна работы

2. Выяснено, что комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах обладает умеренными токсическими свойствами, позволяющими проведение подобного эффективного лечения у тяжелого контингента больных диссеминированным РМЖ в химиотерапии 2-4 и более линиях, в т.ч. в амбулаторных условиях.

Научно-практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинация гемцитабина с цисплатином в низких дозах является эффективным средством полихимиотерапии больных, диссеминированным РМЖ с прогрессированием после антрациклиновых антибиотиков, таксанов, капецитабина и других цитостатиков вне зависимости от линии химиотерапии без риска существенных осложнений, что позволяет использовать данную комбинацию в амбулаторных условиях.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на- объединенной научной конференции отделения химиотерапии с паллиативной помощью, отделения биотерапии и инновационных технологий, опухолей молочной железы, отделения детской онкологии, общей онкологии и торакального отделений ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» совместно с кафедрой онкологии ГБОУ «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Федерального агенства по здравоохранению и социального развития. Основные результаты работы были представлены на VII Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» «Петербургские Белые ночи» (23-25 июня 2010г., СПб.), VII ежегодной конференции 7

Фундаментальная онкология - Петровские чтения» (22 апреля 2011 г, СПб.), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (11-15 апреля 2011г., Москва), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Организационные вопросы реализации Национальной онкологической программы РФ» (Казань, 2011).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, 6 глав, практических рекомендаций и выводов. Работа иллюстрирована 59 таблицами и 22 рисунками. Библиографический указатель включает 170 публикаций, в том числе 45 отечественных и 125 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Возможности и перспективы химиотерапии на основе гемцитабина в лечении диссеминированного рака молочной железы"

выводы

1. В результате проведенного исследования выявлена противоопухолевая активность комбинации гемцитабина 600-750 мг/м2 с цисплатином 30 мг/м в 1 и 8 дни 21 дневного цикла у больных диссеминированным РМЖ, прогрессировавших после стандартных программ лекарственной-терапии, включавших антрациклиновые антибиотики, таксаны, капецитабин и другие цитостатики с частотой объективного ответа 26,7%, клинически значимого эффекта (полный регресс+ частичный регресс+стабилизация, длившаяся более 24 недель) - 71,7% и медианой выживаемости 14,6 месяцев.

2. Частота объективного ответа на проводимое- лечение была ожидаемо выше во 2-й и 3-й линиях по сравнению с 4-й и более линиях химиотерапии (39,3%, 27,8% и 18,4% соответственно, р<0,05), но клинически значимый ответ был достаточно высок и не зависел от линии химиотерапии (85,7%, 59,3% и 77,6% соответственно, р>0,05). Медиана общей выживаемости при использовании исследуемой комбинации во 2-й, 3-й и >4-й линиях химиотерапии была также высокой и составила 23,4, 11,1 и 13,0 месяцев соответственно, р<0,05.

3. Объективный ответ у больных диссеминированным РМЖ, подвергавшихся полихимиотерапии гемцитабином и цисплатином в исследуемых дозах, достигался в равной, степени независимо от наличия или отсутствия> в опухоли рецепторов эстрогенов, прогестерона и гиперэкспрессии НЕК2. Важно, что достижение объективного ответа возможно и у больных с резистентностью к антрациклиновым антибиотикам.

6. Впервые в отечественном опыте в преклинических исследованиях показана эффективность внутриполостного введения гемцитабина сопоставимая с внутривенной инфузией препарата. При однократном внутривенном и. внутрибрюшинном введении гемцитабина в равных дозах (25 мг/кг) отмечено увеличение продолжительности жизни животных на 50% и 55% соответственно по сравнению с контролем, р<0,05.

7. Обнаружен синергизм противоопухолевого действия и благоприятный токсический профиль комбинации гемцитабина с отечественным препаратом диоксадэтом. К 15 дню после перевивки асцит имелся у 100% мышей в контроле, у 50% при лечении гемцитабином в максимально переносимой дозе 25 мг/кг (р=0,02), у 60% при лечении диоксадэтом в максимально переносимой дозе 5 мг/кг (р=0,04) и ни у одной из мышей, получавших комбинацию этих препаратов (р<0,0001); по сравнению с контролем гемцитабин увеличил продолжительность жизни мышей на 41%, диоксадэт - на 32%, а комбинация гемцитабина с диоксадэтом - на 95% (р<0,05).

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Латипова, Дилором Хамидовна

1. Болотина Л.В., Королева JI.A., Трофимова A.A. Гемзар, навельбин и новантрон в лечении генерализованного рака молочной железы: оценка эффективности двух комбинаций.// Российский онкологический журнал.-2004.-N.3.-C.12-15.

2. Борисов А.Е., Гершанович M.JL, Земляной В.П: и соавт. Использование1 диоксадэта для химиоэмболизации печеночной артерии при первичном и метастатическом раке печени.// Вопросы онкологии.-1998.-Т.44.-№ 6.-С.714-716.

3. Бююль А., Цефёль П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей.-СПб.- ООО «ДиаСофтЮП».- 2005.- С.1-608.

4. Гарин A.M. Токсичность и побочные эффекты гемцитабина. В кн.:Гемцитабин в клинической практике.// Москва.-АРТИНФО Паблишинг.-2002.-С.29-40.

5. Гарин A.M., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей// -Москва.-КМК.-2006.-С.70.

6. Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Современные возможности лечения диссеминированного рака молочной железы, резистентного к антрациклинам и доцетакселу.// Материалы IX Всероссийской конференции онкологов «Гормонозависимые опухоли». СП6.-2002.-121-124.

7. Горбунова В.А. Роль гемцитабина при лечении злокачественных опухолей. //В кн. : Гемцитабин в клинической практике (под ред. М.Б.Бычкова). -М., 2002. С. 9-19.

8. Гуторов СЛ., Загрекова Е.И:, Семенов H.H. Новые лекарства в лечении солидных опухолей.// Русский медицинский журнал.-2001.-N.22.-C. 1017.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика. злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008г. // Вестник РОНЦ им. Н.НЖлохина РАМН.-2010.- Т.21.- № 2 ( Приложение 1).- С.52-87.

10. Корсаков М.В., Храпова Т.Н., Крайз Б.О. и соавт. Фармакокинетика диоксадэта у интактных и опухолевых крыс.// Материалы Всесоюзного симпозиума «Количественные аспекты химических воздействий в онкологии».-1985.-С.25-27.

11. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний// Под ред. М.М.Боядзиса, перевод под ред. С.А.Тюляндина.-Москва.-Практическая медицина.-2009.-С.325.

12. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. М., Медгиз. -1962.-С.464

13. Лекарственная терапия опухолей//Под ред. М.Л.Гершановича, М.А.Бланка.- СП6.-МКА.-2009.-С.217-232.

14. Личиницер М.Р., Семенов H.H. Перспективы клинического изучения1 гемцитабина. В кн.:Гемцитабин в клинической практике.// Москва.-АРТИНФО Паблишинг.-2002.-С*. 171-177.

15. Мамедов Ф.Ф., Нариманов М.Н., Базин И.С. и др. Оценка1 токсичности противоопухолевого препарата гемцитабина (GEM):// Современнаяонкология.- 2001.- T.3.-N.4.-C. 180-184.i

16. Манзюк Л.В. Гемцитабин в химиотерапии некоторых солидных опухолей (по материалам конгресса ASCO 2002, Орландо, США)// Русский5 медицинский журнал.-2003.-М11.-С.636

17. Мерабишвили В.М. Рак молочной железы: заболеваемость, смертность, выживаемость (популяционное исследование).// Вопр. 0нкологии.-2011.-Т.57- №5.- С.609-615.

18. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO)// Русский перевод под ред. С.А.Тюляндина.-Москва.-Издательская группа1 РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.-2009.-С.37-43.

19. Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железы// Новое в терапии рака молочной железы.-под редакцией проф Н.И.Переводчиковой.-Москва 1998.-С. 25-31.

20. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для раннего выявления опухоли// Вопр.онкологии.-1996.-Ы 1.-С. 15-22.

21. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы//СПб.-Изд-во «Гриффон».-1997.-254 С.

22. Онкология. Справочник, практического врача// Под ред. И.В.Поддубной.-Москва.-МЕДпресс-информ.-2009.-С.222-226.

23. Орлова Р.В., Моисеенко В.М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы.// Практическая онкология.-2000.-М.2-С. 19-21.

24. Переводчикова- Н.И: Гемцитабин (Гемзар) и его место в современной противоопухолевой химиотерапии.// Русский медицинский- журнал.-2007.-N.25.-C. 1884

25. Поддубная И. В. Гемцитабин (Гемзар): механизм* действия, фармакокинетика, дозы и режимы введения //В кн: Гемцитабин в клинической практике (под ред. М.Б.Бычкова). М., 2002. — С. 20-29.

26. Поддубная И.В. Достижения современной химиотерапию// Современная. онкология.-2000.- Т.5.-К2.- С.49-59.

27. Практическая маммология// Под ред. М.И.Давыдова. -Москва.-Практическая медицина.-2007.-С 173-205.

28. Проценко С.А., Моисеенко В.М. Применение гемцитабина при лечении рака молочной железы. В кн.:Гемцитабин в клинической практике.// Москва.-АРТИНФО Паблишинг.-2002.-С.77-95.

29. Ремизов А.Л., Крайз Б.О., Малюгина Л.Л. и соавт. Способ лечения рака яичников, шейки матки и молочной железы.// Авт. Свидетельство № 2448565 от 15 июня 1986г.

30. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний// Под ред. Н.И.Переводчиковой.-Москва-Практическая медицина -2010.-С. 105-107.

31. Семиглазов В.Ф. Патогенетические принципы планирования лечения рака молочной железы. В кн.: Патогенитические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей. JI.,1983, С.74-87.

32. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный' рак молочной железы.-С.Пб.:Гиппократ, 1992.-239 с.

33. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика)//Алматы.- 2001.- 344 с.

34. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев К.Ш. Обоснование* стандартов лечения рака молочной железы.- Алматы.-2007.- с.367

35. Стенина М.Б. Перспективные направления развития лекарственной терапии рака молочной железы// Практическая онкология:-Т.З .-N.4.-С.262-272.

36. Стуков А.Н. Оптимизация методов химиотерапии злокачественных опухолей (экспериментальное исследование).// Автореферат на соискание ученой степени доктора мед.наук.-Л.-1987.-С.55.

37. Стуков А.Н., Филов В.А., Коньков С.А. и соавт. Фармакологические свойства препаратов из группы азиридинилтриазинов.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-1996i-T.59.-№ 1-С.58-60.

38. Филов В1.А., Ивин Б.А., Гершанович M.JL и др. Результаты кооперированного клинического изучения противоопухолевого препарата диоксадэт по II фазе //Вопр. онкологии. 1998, № 2. - С. 216-220.

39. Филов В.А., Стуков А.Н.,Малюгина JI.JI. и- соавт. Изучение противоопухолевой активности и токсичности диоксадэта.// Экспериментальная онкология.-1996.-Т.18.-С.84-86.

40. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА, 2002.- с.266

41. Adamo V., Lorusso V., Rossello R., Adamo В. et al. Pegylated liposomal doxorubicin and gemcitabine in the front-line treatment of recurrent/metastaticbreast cancer: a multicentre phase II study.// Br. J. Cancer.-2008 Jun 17— 98(12).-C.1916-21.

42. Adjei A.A. Clinical studies of pemetrexed and gemcitabine combinations.// Ann.0ncol.-2006 May.-Suppl.5.-C.29-32.

43. Akiyama T., Homma H., Mezawa S. et al. Intraperitoneal and intrapleural gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer.// Gan To Kagaicx^ Ryoho.-2005 Oct.-32(l l):-C.1712-4.

44. Albain K.S., Nag S.M., Calderillo-Ruiz G. et al. Gemcitabine plus Paclita:?c<s:l versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer aixd prior anthracycline treatment.// J.Clin. 0ncol.-2008 Aug. 20.- 26(24).-C.39SO-7.

45. Amadori D., Cecconetto L. Gemcitabine and taxanes in metastatic breast cancer.// Ann.of Oncology.-2006.-17(Suppl.5).-C.173-176.

46. Andres R., Mayordomo J.I., Lara R., Lastra R. et al. Gemcitabine/capecitabîzrxe in patients with metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines and taxanes.// Clin.Breast Cancer.-2005 Jun.-6(2).-C. 158-62.

47. Ardavanis A., Kountourakis., Maliou S. et al. Gemcitabine and oral vinorelt»icie as salvage treatment in patients with advanced anthracycline- and taxarie-pretreated breast cancer.// Anticancer Res.-2007 Jul-Aug.-27(4C).-C.2989-921 .

48. Bartsh R., Wenzel C., Gampenrieder S.P., Pluschnig U. et al. Trastuzumab and gemcitabine as salvage therapy in heavily pre-treated patients with metastatic breast cancer.// Cancer Chemother.Pharmacol.-2008 Oct.-62(5).-C.903-10.

49. Benekli M., Yildiz R., Uner A., Er O. et al. Gemcitabine plus capecitafc>ine combination in metastatic breast cancer patients previously treated "with anthracyclines and taxanes.// Oncology.-2007.-72(5-6).-C.308-13.

50. Blackstein M,Vogel CL,Ambinder R et al. Gemcitabine as first-line therapy in patients with metastatic breast cancer: a phase II trial. Oncology 2002; 62: 2—8.

51. Bloom H., Richardson W., Harries E. Natural history of untreated breast cancer1805-1933)//Br.Med.J.:1962.-Vol.2.-p. 1807-1900.

52. Brodowicz T, Kostler WJ, Mo. slinger R et al. Single-agent gemcitabine as secondand third-line treatment in metastatic breast cancer.// The Breast.- 2000; 9.-C.338-342.

53. Capuzzo F., Mazzoni F., Gennari A. et al. Multicentric phase II trial of gemcitabine plus epirubicin* plus paclitaxel as first line chemotherapy in metastatic breast cancer.//Br.J.Cancer.-2004 Jan.l2.-90(l).-C.31-5.

54. Carmichael J. The role of gemcitabine in the treatment of other tumours.// British Journal of Cancer.-1998.-78(suppl.3).-C.21-25.

55. Carmichael J., Possinger K., Phillip P et al. Advanced breast cancerA a phase II trial with gemcitabine.//J. Clin. Oncol.-1995;13.-C.2731-2736.

56. Caruba T., Cottu P.H.,Madelaine-Chambrin I. et al. Gemcitabine-oxaliplatin combination in heavily pretreated metastatic breast cancer: a pilot study on 43 patients.// Breast J.-2007 Mar-Apr.-13(2).-C. 165-71.

57. Chan D., Yeo W.L., Tiemsim Cordero M., Wong C.I. et al. Phase II study o:gemcitabine and carboplatin in metastatic breast cancers with prior exposure tc anthracyclines and taxanes.// Invest. New Drugs.- 2009 Aug 25.- Pubmed.

58. Chew H.K., Doroshow J.H., Frankel P., Margolin K.A. et al. Phase II studies <rz^fgemcitabine and cisplatin in heavily and minimally pretreated metastatic ""^tcancer.// J.Clin.Oncol.-2009 May 1 .-27(13).- C.2163-9. ''; ' V.V '

59. Ciruelos E.M., Cortes J., Cortes-Funes H. et al. Gemcitabine and capecitabljsin previously anthracycline-treated metastatic breast cancer; a multicern^---phase II study(SOLTI 0301 trial).// Ann.0ncol.-2009.-Nov 25.- PubMed. " ;

60. Colomer R. Gemcitabine in combination with paclitaxel for the treatment: of metastatic breast cancer.// Womens Health (Lond. Engl:).- 2005 Nov.1. C.323-9. ■ ' , . •

61. Colomer R. What is the best schedule for administration of gemcitabi. t letaxane?// Cancer Treat Rev.-2005.- V.31.- Suppl.4.- P.S23-S28. ^

62. Colomer R., Llombart-Cussac A., et al. Biweekly gemcitabine plus paclitax^x- > \ jn advanced breast cancer: phase II trial and predictive value of FQ—— exstracellular domain.//Ann 0ncol.r2004.- 15(2);-P.201-206.

63. Coloiner R., Llombart-Cussac A., Tusquets I. et all Biweekly gemcitabine JL ^luqvinorelbine in first-line metastatic breast cancer: efficacy and correlation -"vith

64. HER2 extracellular domain.// Clin. Transi. 0ncol.-2006 I)ec.-8(12).- C.^S^-902.

65. Conte P.F., Donati S., Gennari A., Guarneri V. et al. Primary chemotlietc=r-apywith. gemcitabine, epirubicin and taxol (GET) in operable breast canc« phase II study .//Br. J.Cancer.-2005 Aug.22.-93(4).-C.406-l 1.-r; a

66. Conte P.F., Gennari A., Donati S. et al. Gemcitabine plus epirubicin plus taxol (GET) in advanced breast cancer: a phase II study.// Breast Cancer Res. Treat.-2001 Jul.-68(2).-C. 171-9.

67. Delfino C., Caccia G., Gonzales L.R. et al. Gemcitabine plus paclitaxel as firstline chemotherapy for patients with advanced breast cancer. // Oncology.-2004.- 66(1).- C. 18-23.

68. Dent S.F., Gertler S., Verma S., Segal R. et al. A phase II study of biweekly pemetrexed and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer.//Cancer Chemother. Pharmacol.-2010 Feb.-65(3).-C.557-61.

69. Dinota A., Bilancia D., Romano R., Manzione L. Biweekly administration of gemcitabine and vinorelbine as first-line therapy in elderly advanced breast cancer.// Breast Cancer Res. Treat.-2005 Jan.-89(l).-C.l-3.

70. Ei-Shenshawy H., Etaba S. et al. Gemcitabine plus docetaxel versus docetaxel alone in locally advanced, recurrent, or metastatic breast cancer pretreated with anthracycline.// Proc Am Soc Clin Oncol 2008 (abstr. 190).

71. El Serafi M.M., EL Khodary A.I., EL Zawahry H.R. et al. Gemcitabine plus doxorubicin as first-line treatment in advanced or metastatic breast cancer (MBC), a phase II study. // J Egypt Natl Cane Inst.-2006 Sep.-18(3).-C.209-15.

72. Feher 0,Vodvarka P,Jassem J, Morack G et al. First-line gemcitabine versus epirubicin in postmenopausal' women aged 60 or older with metastatic breast cancer: a multicenter, randomized, phase III study.// Ann Oncol.- 2005 Jun.-16(6).-C.899-908.

73. Ferrazzi E., Stievano L. Gemcitabine: monochemotherapy of breast cancer //Annals of Oncology -2006-17 (Supplement 5)-C. 169-172.

74. Fisher Bi, Fisher E.R. The interrelationship of hematogenous and lymphatictumor cell dessimination//Surg.Gyn.Obst.-1966,-Vol. 122.-P.-791-798.

75. Fracasso P.M., Blum K.A., Tan B.R., Fears C.L. et al. Phase I study of pegilated liposomal doxorubicin and gemcitabine in patients with advanced malignancies.// Cancer.-2002 Nov.l5-95(10).-C.2223-9.

76. Frasci G., D'Aiuto G., ComellaiP: et al. A phase I-II study on a gemcitabine-cyclophosphamid-fluorouracil/folinic acid triplet combination in anthracycline-and taxane-refractory breast cancer patients.// Oncology.-2002.-62(l).-C.25-32.

77. Fuentes H., Galderillo G., Alexander F., Ramirez M. et al. Phase II study of gemcitabine plus cisplatin in metastatic breast cancer.// Anticancer Drugs.-2006 Jun.- 17(5).- C.565-70.

78. Gennatas C., Michalaki V., Mouratidou D., Tsavaris N. et al. Gemcitabine in combination with vinorelbine for heavily pretreated advanced breast cancer.// Anticancer Res.-2006 Jan-Feb.-26(lB).-C.549-52.

79. Hamm J.T., WilsonJ.W., Rastogi P. et al. Gemcitabine/epirubicin/pacli-taxelas neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer: A phase II trial of the NSABP Foundation research Group.// Clin.Breast Cancer.-2008 Jun.-8(3).-C.257-63.

80. Haumaninger H., Morack G., Heinrich B. et al. Gemcitabine combined with epirubicin in the treatment of patients with locally advanced or metastatic breast cancer : a phase II study.// Am J Clin 0ncol.-2004 Aug.-27(4).-C. 42935.

81. Heinemann V. Gemcitabine in metastatic breast cancer.// Expert Rev Anticancer Ther 2005; 5: 429-443.

82. Kakolyris S., Kalbakis K., Potamianou A., Malamos N. et al. Salvage chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer: a multicenter phase II study.// 0ncology.-2006.-70(4).-C.273-9.

83. Kim G.H., Oh S.Y., Kwon H.C., Lee S. et al. Phase II study of Gemcitabine plus Cisplatin in Patients with Anthracycline- and Taxane- Pretreated Metastatic Breast Cancer.// Cancer Res. Treat.- 2008 Sep.- 40(3)- C. 101-5.

84. Kim H.J., Kim J.S., Seo M.D., Oh S.Y. et al. Gemcitabine and vinorelbine combination for heavily pretreated advanced breast chemotherapy in128anthracycline- and taxane- pretreated advanced breast cancer.// Cancer Res. Treat.-2008 Jun.-40(2).-C.81-6.

85. Koshy N., Quispe Dr, Shi R., Mansour R., Burton G.V. Cisplatin-gemcitabine therapy in metastatic breast cancer: Improved outcome in triple negative breast cancer patients compared to-non-triple negative patients.// Breast.- 2010 Jun.-19(3)i-C.246-8.

86. Laessig D., Stemmler H.J., Vehling-Kaiser U., Fasching P.A. et al. Gemcitabine and carboplatin in intensively pretreated patients with metastatic breast cancer.// Oncology.- 2007.-73(5-6).-C.407-14.

87. Levin M., Durgam S., Novetsky A. Cyclophosphamide, doxorubicin, and gemcitabine combination chemotherapy for treatment of metastatic and locally advanced breast cancer.// Cancer Invest.-2002.-20(7-8).-C.872-5.

88. Liotta L., Stetler-Stevenson W. Principles of molecular cell biology of cancer: cancer metastases// Cancer principles and practice of oncology.-Ed. By V. DeVita et al'. 3d ed. Philadelphia: J. Lippincott company.-1989.-P. 98-115.

89. Lobo F., Virizuela J. A., Dorta F .J., Florian J. et al. Gemcitabine/vinorelbine in metastatic breast cancer patients previously treated with anthracylines: results of a phase II trial.// Clin.Breast Cancer.-2003 Apr.-4(l).-C.46-50.

90. Loesch D., Asmar L., Mclntyre K., Doane L. et al. Phase II trial of gemcitabine/carboplatin (plus trastuzumab in HER2-positive disease) in patients with metastatic breast cancer.// Clin.Breast Cancer.-2008 Apr.-8(2).-C.178-86.

91. Lorusso V., Crucitta E., Silvestris N., Catino A. et al. Phase I/II study of gemcitabine plus mitoxantrone as salvage chemotherapy in metastatic breast cancer.// Br.J.Cancer.-2003 Feb.24.-88(4).-C.491-5.

92. Malmstrom A., Hansen J., Malmberg L.,Carisson L.et al. Gemcitabine and capecitabine in combination for advanced anthracycline and taxane pre-treated breast cancer patients: A phase II study.// Acta Oncol.-2010.-49(l).-35-41.

93. Mariani G., Tagliabue P., Zucchinelli P., Brambilla C. et al. Phase I/II study of gemcitabine in association with vinorelbine for metastatic breast cancer.// Breast Cancer Res. Treat.-2001 Dec.-70(3).-C. 163-9.

94. Morabito A., Longo R., Gattuso D., Carillio G., Massaccesi C. et al. Trastuzumab in combination with gemcitabine and vinorelbine as second-line therapy for HER-2/neu overexpressing metastatic breast cancer.// Oncol. Rep.-2006 Aug.-16(2).-C.393-8.

95. Morandi P. Biological agents and gemcitabine in the treatment of breast cancer.// Ann.of Oncology.-2006.-17(Suppl.5).-C.177-180.

96. Nagourney R.A., Flam M:, Link J., Hager S. et al. Carboplatin plus gemcitabine repeating doublet therapy in recurrent breast cancer.// Clin. Breast Cancer.- 2008 Oct.- 8(5).-C.432-5.

97. Nagourney R.A., Link J.S., Blitzer J.B;, Forsthoff C., Evans S.S. Gemcitabine: plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated, relapsed breast cancer patients.// J.Clin. 0ncol.-2000 Jun.-18(l l).-C.2245-9.

98. Nasr F.L., Chahine G.Y., Kattan J.G., Farhat F.S. et al. Gemcitabine plus carboplatin? combination therapy as second-line treatment in patients with relapsed breast cancer.// Clin: Breast Cancer.- 2004 Jum- 5(2).- C. 117-22.

99. Park I.H., Lee K.S., Kim S.N., Yun Y.H., Nam B.H. Phase II study of gemcitabine in combination with vinorelbine versus gemcitabine followed by vinorelbine for metastatic breast cancer.// Invest. New Dtugs.-2009 Jul 4.-PubMed.

100. Passardi A., Massa I., Zoli W., Gianni L. et al. Phase II study of gemcitabine, doxorubicin and paclitaxel (GAT) as first line treatment for metastatic breast cancer: a translational research experience.// BMC Cancer.-2006 Mar. 21.-6.-C.76.

101. Perez-Manga G., Lluch A., Alba E. et al. Gemcitabine in combination with doxorubicin in advanced breast cancer : final results of a phase II pharmacokinetic trial.// Clin 0ncol.-2000 Jul.-18(13)- C.2545-52.

102. Pippen J., Elias A.D., Neubauer M., Stokoe C. et al1. A phase II trial of pemetrexed and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer who have received prior taxane therapy.// Clin. Breast Cancer.-2010 Apr.-10(2).-C.148-53.

103. Possinger K, Kaufman M, Coleman R et al. Phase II study of gemcitabine as firstline chemotherapy in patients with advanced or metastatic breast cancer.// Anticancer Drugs.- 1999; 10.-C. 155-162.

104. Rha SY, Moon YH, Jeung HC et al. Gemcitabine monotherapy as salvage chemotherapy in heavily pretreated metastatic breast cancer.// Breast Cancer Res Treat 2005; 90: 215-221.

105. Rivera E., Valero V., Arun B., Royce M., Adinin R. et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin in combination with gemcitabine in patients with metastatic breast cancer.// J Clin 0ncol.-2003 Sept.l-21(17).-C. 3249-54.

106. Salman H.S., Tanaka K., Sparano J.A. Phase I/II trial of gemcitabine plus cyclophosphamide in patients with metastatic Breast carcinoma previously treated with taxanes.// Clin. Breast Cancer.-2002 Jan.-2(4).-C.299-303.

107. Sanal S.M.,Gokmen E., Karabulut B., Sezgin C. Gemcitabine and vinorelbine combination in patients with metastatic breast cancer.// Breast J.-2002 May-Jin.-8(3).-C.171-6.

108. Sanchez-Rovira P., Gonzalez E., Medina M.B. et al. Results from a phase II study of gemcitabine in combination with paclitaxel in metastatic breast cancer. //Breast Cancer Res Treat.- 1999.- 57. C.87.

109. Schmid P, Akrivakis K, Flath B et al. Phase II trial of gemcitabine as prolongedinfiision in metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 1999; 10: 625-631.

110. Schmid P., Flath B., Akrivakis K., Heilmann V.et al. Gemcitabine and mitoxantrone in metastatic breast cancer: a phase I study.// Invest.New Drugs.-2005 Aug.-23(4).-C.349-56.

111. Seo J.H., Oh S.C., Choi C.W., Kim B.S., Shin S.W. et al. Phase II study of a gemcitabine and cisplatin combination regimen in taxane resistant metastatic breast cancer.// Cancer Chemother Pharmacol.-2007 Feb.- 59(2).-C.269-74.

112. Shehata S., Saad E., Goda Y., El-Mesidi S., Koheil H. et al. A-phase II study of gemcitabine combined with vinorelbine as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer.// Hematol. Oncol.Stem Sell Ther.-2010.-3(l).-C.l-6.

113. Shmid P., Heilman V., Schulz C.O., Dieing A. et al. Gemcitabine as, prolonged infusion and vinorelbine in anthracycline and/or taxane pretreated metastatic breast cancer: a phase II study.// J.Cancer Res. Clin. 0ncol.-2005 Sep.-131(9)-C. 568-74.

114. Smorenburg CH, Bontenbal M, Seynaeve C et al. Phase II study of weekly gemcitabine in patients with metastatic breast cancer relapsing or failing both an anthracycline and a taxane.// Breast Cancer Res Treat 2001; 66: 83—87.

115. Somali I., Alacacioglu A., Tarhan M.O., Meydan N., et al. Cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in taxane/anthracycline-resistant metastatic breast cancer.// Chemotherapy.- 2009.-55(3).-C.l55-60.

116. Spielman M, Kalla S, Llombart-Cussac A et al. Single-agent gemcitabine is effective in previously treated metastatic breast cancer. Oncology 2001; 60:303-307.

117. Stathopoulos G.P., Rigatos S.K., Pergantas N. et al. Phase II trial of biweekly administration of vinorelbine and gemcitabine in pretreated advanced breast cancer.// J.Clin.C)ncol.-2002 Jan.-20(1)-C.37-41.

118. Stein S., DeMichele A., Domchek S., Fox K. Gemcitabine and trastuzumab combinations for patients with metastatic breast cancer overexpressing HER2/neu.// Clin.Breast Cancer.-2004 Jan.-Suppl.3.-C. SI 17-20.

119. Stinchcombe T.E., Socinski M.A., Lee C.B., et al. Phase I trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel in combination with gemcitabine in patients with thoracic malignancies.// J. Thorac. Oncol1. 2008-3-C.521-6. PMC free article. [PubMed]r

120. Suzuki Y, Tokuda Y, Fujiwara Y, Iwata H et al. Phase II study of gemcitabine monotherapy as a salvage treatment for Japanese metastatic breast cancer patients after anthracycline and taxane treatment.// Jpn J Clin 0ncol.-2009 Nov.-39(l l)-C.699-706.

121. Tomova A., Brodowicz T. et al. Concominant docetaxel plus gemcitabine versus sequential docetaxel followed by gemcitabine.// Journal of Clin Oncol., 2008 ASCO Annual Meeting.- 2008.-V.26.- Suppl.20.-P.l 106-1107.

122. Trotti A., Colevas A., Setser A. et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment // Semin. Radiat. Oncol. -2003. Vol. 13, № 3. - P. 176-181.

123. Ulrich-Pur H., Kornek G.V., Haider K., Kwasny W. et al. Phase II trial of pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) plus Gemcitabine in chemotherapeutically pretreated patients with advanced breast cancer.// Acta Oncol.-2007.-46(2).-C.208-13.

124. Valenza R., Leonardi V., Gebbia V., Agostara B. Gemcitabine and vinorelbine in pretreated advanced breast cancer: a pilot study.// Ann. Oncol.-2000 Apr.-l l(4).-C.495-6.

125. Vinay Gudena, Alberto J. Montero, and Stefan Glück. Gemcitabine and taxanes in metastatic breast cancer: a systematic review.//Ther. Clin. Risk Manag.- 2008 December- 4(6)-C. 1157-1164.

126. WHO Cancer Facts beet №297, prodateod july 2008. Zast accessed: 24 march 2009.

127. Wong Z.W., Ang P.C., Chowbay B., Wong N.S. et al. Phase I/II study of gemcitabine with pegylated liposomal doxorubicin as first-line therapy in Asian women with metastatic breast cancer.// Breast.-2008 Oct.-17(5).-C.517-22.

128. Yardley D.A., Burris H.A.3rd., Hanson S. et al. Weekly gemcitabine and trastuzumab in the treatment of patients with HER2- overexpressing metastatic breast cancer.// Clin.Breast cancer.-2009 Aug.-9(3).-C. 178-83.

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности и перспективы химиотерапии на основе гемцитабина в лечении диссеминированного рака молочной железы

Оглавление диссертации Латипова, Дилором Хамидовна :: 2011 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Онкология", Латипова, Дилором Хамидовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Латипова, Дилором Хамидовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций