Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Обоснование применения тиоктовой кислоты в комплексном лечении острого алкогольного панкреатита

На правах рукописи

Фуныгин Максим Сергеевич

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО АЛКОГОЛЬНОГО ПАНКРЕАТИТА

14.01.17-Хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ДПР 2014

005547590

Оренбург- 2014

005547590

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Демин Дмитрий Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Чугунов Александр Николаевич -

заведующий кафедрой эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор Тимербулатов Махмуд Вилевич — заведующий кафедрой факультетской хирургии с курсом колопроктологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»

Зашита диссертации состоится « Д.* » _2014 г.

в « {(у» часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Россия, 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России.

Автореферат разослан « » СЬКр&Дл^_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Р.И. Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Острый панкреатит (ОГГ) остается актуальной проблемой хирургии и в настоящее время прочно удерживает третье место среди всех острых хирургических заболеваний органов брюшной полости (Савельев B.C. с соавт., 1999, 2004; Иоскевич H.H., 2001; Толстой А.Д. с соавт., 2003; Пугаев AB., Ачкасов Е Е., 2007; Багненко С.Ф., Гольцов В.Р., 2008; Недашковский Э.В., 2009; Kim SY., Lee S.H., Bendayan M.N., 2004), составляя 0,47% всех соматических заболеваний (Савельев B.C. с соавт., 2000; Бойко В.В. с соавт., 2002; Jonson C.D., Imrie C.W., 1999).

ОП является полиэтиологическим заболеванием (Савельев B.C., 2004; Sakorafas G.H., Tsiotou A.G., 2000; Ganguly, Nerandra N., 2006). Среди причин выделяют две основные: билиарный и алкогольный. Этиологическая роль алкоголя в развитии острого деструктивного панкреатита по данным разных авторов составляет от 50 до 80% (Яхонтова О.И., Помазовская В.А, 1990; Wilson J.S., Korstein М.А, Piróla R.C., 1989; Ganguly, Nerandra N„ 2006). Алкогольный панкреатит поражает пациентов трудоспособного возраста преимущественно мужского пола, возникает на фоне скомпрометированных функциональных резервов печени и алкогольной полинейропатии с нарушением висцеральной иннервации.

Ишемическая деструкция тканей в очаге поражения является ведущим фактором в развитии панкреонекроза. Основным механизмом гибели панкреацита является повреждение клеточной мембраны вследствие свободно-радикального окисления с истощением факторов антиоксидантной защиты и активацией цитокинового каскада (Смирнов Д. А, Ходосевич Л.С., Плащевский А.Т., 1990; Владимиров Ю.А, 1998; Леонович С.И. с соавт., 2003; Морозов C.B., Долгих В.Т., Полуэктов В.Л., 2005; Салиенко C.B., Маркелова Е.В., Сотниченко Б.А, 2006; Винокуров М.М. с соавт., 2010; Nonaka A, Mahabe T., Kyogoku Т., 1990).

В рамках имеющихся представлений о сроке формирования панкреонекроза (не ранее 24 часов от начала заболевания), Толстой АД. с соавт. (1999) выдвинули концепцию «обрывающей» терапии, действующей на ведущие патогенетические звенья панкреонекроза, наиболее эффективной именно в первые сутки, до окончательного формирования панкреонекроза.

Учитывая изначально низкую антиоксидантную защиту поджелудочной железы (ПЖ) и её угнетение при ОП алкогольной этиологии, обязательным компонентом в стартовой консервативной терапии должны являться препараты, обладающие антиоксидантными свойствами, применение которых позволит прервать прогрессироваиие деструктивного процесса и провести его по асептическому пути (Кузнецов H.A. с соавт., 2005; Мальгина Н.В., 2006; Демин ДБ., 2010).

В данном ракурсе представляет интерес тиоктовая кислота (ТК), являющаяся мощным антиоксидантом. Кроме того, она осуществляет рецикл

других антиоксидантных факторов (токоферол, глутатион), облегчает превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим декарбоксилированием последней и купированием лактат-ацидоза (Государственный реестр лекарственных средств, 2008).

Известно широкое применение препаратов ТК в гепатологии (Подымова С.Д., 2005; Kravchuk Iu.A. et al., 2004), токсикологии (Gregus Z. et al., 1992; Abdel-Zaher A.O. et al., 2008), лечении диабетической полинейропатии (Великий А.В., Николаев О.Г., Солодина Н.И., 2002; Ametov A.S. et al., 2003).

В единичных исследованиях показана эффективность ТК как препарата, обладающего иммунотропными свойствами (Zhang W.J., Frei В., 2001) и улучшающего антиоксидантный статус при экспериментальном ОП (Park S.J. et al., 2005; Abdin A. A et al., 2010).

Комплексные клинические исследования по применению ТК при ОП, в том числе алкогольном, отсутствуют.

Все вышеизложенное явилось предметом нашего исследования по обоснованию рационального метода лечения больных алкогольным ОП на основе воздействия на ведущие патогенетические звенья.

Цель и задачи исследования

Цель работы - обоснование эффективности применения тиоктовой кислоты в лечении острого алкогольного панкреатита.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1. Изучить динамику свободнорадикальных и ишемических процессов у больных острым алкогольным панкреатитом в условиях применения тиоктовой кислоты.

2. Оценить влияние тиоктовой кислоты на динамику некоторых показателей иммунного статуса у больных острым алкогольным панкреатитом.

3. Изучить роль тиоктовой кислоты в профилактике инфицирования панкреонекроза.

4. Определить эффективность тиоктовой кислоты в комплексном лечении больных острым алкогольным панкреатитом посредством анализа структуры оперативных вмешательств и клинико-диагностических показателей.

Научная новизна

Впервые применена ТК в комплексном лечении ОП алкогольной этиологии и оценена ее лечебная эффективность, в том числе, в профилактике инфицирования панкреонекроза.

В комплексе изучена динамика уровней молочной кислоты, малонового диальдегида (МДА), некоторых Thl-цитокинов (интерферон гамма (ИФНу), фактор некроза опухоли альфа (ФНОа)) и ТЬ2-цитокинов (интерлейкин 4 (Ил-4), интерлейкин 10 (Ил-10)), а также содержание иммуноглобулинов А,

М, в в сыворотке крови у больных острым алкогольным панкреатитом (ОАП) и проведены клинико-лабораторные параллели.

Установлено, что включение ТК в комплексную терапию на досуточном сроке ОП алкогольной этиологии позволяет уменьшить активность анаэробного гликолиза и процессов липопероксидации, что свидетельствует о противоишемическом и антиоксидантном эффектах этого препарата; за счет купирования цитокинового дисбаланса ТК оказывает иммуномодулирующее действие. Показано, что все вышеописанные свойства ТК позволяют уменьшить вероятность развития панкреонекроза и его инфицирования. Включение ТК в схему лечения ОАП в сочетании с этапным хирургическим подходом является патогенетически обоснованным.

Научно-практич еское значение

Уточнены некоторые аспекты патогенеза ОП алкогольной этиологии, что позволило разработать более рациональный комплекс его лечения, существенно изменяющий дальнейшее течение патологического процесса.

Использование ТК в комплексном лечении алкогольного ОП, начиная с ранних сроков заболевания (до 24 часов), приводит к значительному уменьшению выраженности оксидативных процессов, определяющих тяжесть деструкции панкреатической ткани, и позволяет в ряде случаев добиться обрыва процесса и проведения его по асептическому пути.

Показана иммуномодулирующая роль ТК при лечении ОП алкогольной этиологии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Тиоктовая кислота способствует снижению уровней малонового диальдегида, лактата, фактора некроза опухоли альфа, интерферона гамма, интерлейкина 4, интерлейкина 10; повышению уровней иммуноглобулинов А, М, в в сыворотке крови больных острым алкогольным панкреатитом.

2. Раннее применение в пределах «терапевтического окна» тиоктовой кислоты в комплексе традиционных лечебных мероприятий позволяет уменьшить частоту развития панкреонекроза и его инфицирования, а также частоту и объем оперативных вмешательств, снизить летальность и улучшить результаты лечения больных острым панкреатитом алкогольной этиологии.

Внедрение

Метод предложенного лечения ОП алкогольной этиологии внедрен в работу хирургических отделений ГАУЗ ГКБ им. Н.И. Пирогова г. Оренбурга. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедрах факультетской хирургии и госпитальной хирургии ОрГМА.

Апробация работы и публикации

Результаты работы были доложены на П Региональном молодежном инновационном конвенте (Оренбург, 2012), XI межобластной научно-практической конференции хирургов «Актуальные проблемы хирургии»

(Бугуруслан, 2012), 1-ой Международной научно-практической конференции «Перспективы развития научных исследований в 21 веке» (Москва, 2013), П Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной медицинской науки ОрГМА», посвященной памяти чл.-корр. АМН СССР, профессора Ф.М. Лазаренко (Оренбург, 2013), областной выставке научно-технического творчества молодежи «НТТМ-2013» (Оренбург, 2013), объединенном иммунологическом форуме (Нижний Новгород, 2013), ХШ межобластной научно-практической конференции хирургов «Современная тактика и новые технологии в плановой и экстренной хирургии» (Бугуруслан, 2013), Ш Региональном молодежном инновационном конвенте (Оренбург, 2013).

Получена премия Губернатора Оренбургской области для талантливой молодежи за 2012 год за работу «Обоснование применения тиоктовой кислоты в комплексном лечении острого алкогольного панкреатита».

Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии по хирургии Оренбургской государственной медицинской академии (2013 г.).

По материалам диссертации опубликованы 26 печатных работ, в т.ч. 6 статей и 7 публикаций в ВАК-рецензируемых журналах.

Иммунологические исследования по теме диссертации выполнены в проблемной лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета (зав. - д.м.н., проф. А.И. Смолягин), биохимические исследования - в биохимической лаборатории (зав. - д.м.н., проф. С.И. Красиков) Оренбургской государственной медицинской академии.

Клинический раздел работы выполнен на кафедре факультетской хирургии ОрГМА (зав. кафедрой - д.м.н., доц. Д.Б. Демин) и в хирургических отделениях на базе ГАУЗ ГКБ им. Н И. Пирогова г. Оренбурга (главный врач -к.м.н., доц. AB. Карпец).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 210 источников, в том числе 107 работ на русском и 103 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 1 б рисунками и 27 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

При выполнении работы обследованы 89 больных с подтверждённым алкогольным ОП. У всех пациентов было получено информированное добровольное согласие в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации (2000 г.).

Критериями отбора пациентов были: 1) алкогольная этиология ОП; 2) досуточный срок заболевания на момент госпитализации (до формирования панкреонекроза); 3) тяжесть ОП по шкале Glasgow-Imrie (1984) не менее 2 баллов, что соответствует, как минимум, среднетяжёлому ОП.

Все обследованные больные разделены на 2 группы. В I группе (45 человек) всем пациентам проводилось традиционное комплексное лечение по общепринятой методике (инфузионная терапия в объеме 40 мл/кг в сутки, цитокиновая блокада (ингибиторы протеаз), блокаторы панкреатической (сандостатин) и желудочной секреции, спазмолитики, антибиотики).

Пациентам П группы (44 человека) при поступлении и далее ежедневно в течение всего периода лечения дополнительно вводили внутривенно капельно 600 мг ТК в сутки. Использован препарат Октолипен (тиоктовая кислота, Фармстандарт-УфаВИТА, Россия).

Необходимость введения ТК в данной дозе обусловлена ее достаточностью для получения терапевтического эффекта и реализации ее антиоксидантного и иммунотропного действия, что показано в ряде экспериментальных и клинических исследований (Zhang W.J., Frei В. 2001; Atmaca G., 2004; Park K.G. et al„ 2004).

При поступлении и в динамике лечения проводились ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, по показаниям выполнялись рентгенография грудной клетки и брюшной полости, электрокардиография (ЭКГ), динамическая лапароскопия, компьютерная томография (KT), фиброгастродуоденоскопия (ФГДС).

Показанием к лапароскопии была перитонеальная симптоматика, в том числе при наличии УЗ-признаков свободной жидкости в брюшной полости, а также в случае возникновения необходимости дифференцировки диагноза с другими заболеваниями органов брюшной полости. Объём операции -ревизия, дренирование брюшной полости, по показаниям - дренирование сальниковой сумки. Холецистостома накладывалась в случае прогрессирующей билиарной гипертензии с гипербилирубинемией более 100 мкмоль/л и не ранее чем через 24 часа от начала интенсивной терапии. (Протоколы диагностики и лечения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, 2007; Sauerland S. et at., 2006). Применение лапароскопии у пациентов, поступавших с клиникой разлитого перитонита, в том числе, с «маской» перфоративной язвы и деструктивного холецистита, позволило избежать напрасных лапаротомий в ферментативную фазу. Эти вмешательства, как правило, выполнялись в сроки до трех суток от момента поступления.

Показанием к выполнению пункционно-дренирующих вмешательств под контролем УЗИ было наличие парапанкреатических жидкостных скоплений, в том числе инфицированных. Как правило, данный вид вмешательства производился не ранее 10 суток от начала заболевания при отсутствии положительной динамики от консервативных мероприятий,

объеме кисты более 50 мл и отсутствии секвестров при УЗИ. Использовали пункционные иглы и дренажи производства ООО «МИТ». Вмешательства проводили в условиях операционной под общей анестезией. Пункцию выполняли устройством УДПО-2 в точке «акустического окна», ближайшей к полостному образованию, с последующим низведением в полость жидкостного скопления полиэтиленового дренажа диаметром 9-12 CH. После вмешательства проводилось ежедневное промывание дренированных полостей растворами антисептиков. Дренажи удаляли после исчезновения отделяемого из них и ликвидации жидкостных компонентов при контрольном ультразвуковом исследовании (Иванов В.А., 2008; Минаков О.Е., 2008).

Показаниями к вмешательствам из минидоступа, в том числе УЗИ-контролируемым, считали наличие парапанкреатического жидкостного скопления с неоднородным содержимым (секвестры) как первично, так и после предшествующих вмешательств — лапароскопической операции или пункционного дренирования под ультразвуковым наведением, полость сложной конфигурации с множеством затеков. В таких случаях выполняли не пункционное дренирование, а вмешательство из минидоступа с целью одномоментного удаления выпота и тканевого детрита (Нестеренко Ю.А., Михайлусов C.B., Черняков А.В., 2006).

Показания к открытой операции (срединная лапаротомия, люмботомия) были строго ограничены (инфицированный панкреонекроз с признаками значительного поражения ПЖ и (или) забрюшинных пространств, что требует массивной секвестрэктомии). В большинстве случаев открытое вмешательство не было самостоятельным методом хирургического лечения, а являлось последним методом в этапном лечении панкреонекроза, когда возможности малоинвазивных вмешательств были полностью исчерпаны. После выполненных вмешательств все больные получали многокомпонентную терапию согласно современным принципам лечения ОП (Протоколы диагностики и лечения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, 2007; Uhl W. et al., 2002).

Оценка эффективности проведенного лечения базировалась на клинических данных, на динамике изменений показателей общего анализа крови, общего анализа мочи, уровней билирубина, мочевины, креатинина, глюкозы и белков крови, аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, активности органоспецифических ферментов (альфа-амилазы крови и диастазы мочи).

Взятие венозной крови и указанные ниже исследования осуществлялись при поступлении пациента до начала консервативной терапии, а затем на 5, 10 и 15 сутки лечения до выписки больного из стационара.

В сыворотке, полученной при центрифугировании венозной крови, определяли содержание одного из вторичных продуктов, образующихся в результате перекисного окисления липидов (ПОЛ) - МДА, а также

концентрацию маркера анаэробного гликолиза - молочной кислоты (лактата).

Для определения концентрации МДА в сыворотке крови использовали набор реактивов для определения ТБК-активных продуктов «ТБК - АГАТ» (ООО «Агат-Мед», Москва) по реакции с тиобарбитуровой кислотой по методике Me Knigt R.C. et Hunter F.E. (1966).

Концентрацию молочной кислоты определяли энзиматическим колориметрическим методом с использованием стандартного набора реагентов «Ольвекс-Диагностикум» (ООО Ольвекс-Диагностикум, Санкт-Петербург) (Kat. No: 019.002). Оптическую плотность проб определяли при длине волны 500 нм на спектрофотометре Apel PD-303 UV (Япония) в 10 мм кюветах.

Также в методику обследования больных входило определение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) (Кальф-Калиф Я.Я., 1941) для оценки выраженности эндотоксикоза.

Для определения сывороточных иммуноглобулинов использовали метод радиальной иммунодиффузии по Mancini G. (Бем Э., 1987). Исследование уровней ФНОа, ИФНу, Ил-4 и Ил-10 в сыворотке крови больных проведено методом ИФА с использованием наборов фирмы «Цитокин» (Санкт-Петербург) для определения ФНО-альфа, ИФН-гамма, Ил-4 и Ил-10 соответственно, основанных на «сэндвич»-методе твердофазного иммуноферментного анализа. В качестве контроля служили данные биохимических и иммунологических исследований крови, полученной от 20 здоровых доноров.

Для оценки тяжести состояния пациентов мы применяли шкалу Glasgow-Imrie (1984), а мультиорганную дисфункцию оценивали по шкале SAPS II (Гаин Ю.М. с соавт., 2005; Le Gall J.P., Lemeshow S., Saulnier F., 1993; Robert J.H., Fressard J.L., Mermillod В., 2002). Для оценки ОП по данным КТ мы использовали оценку индекса тяжести КТ, предложенную Balthazar E.J. etal. (1994).

Статистическая обработка полученных результатов исследования выполнена с помощью программного комплекса Excel-2007. Определяли среднее арифметическое (М) и ошибку средней (ш) по результатам каждого раздела исследования. Количественные параметры сравнивали с использованием t-критерия Стьюдента. Достоверными считались отличия при р < 0,05 (95%). Корреляционный анализ проведен методом линейной корреляции по Пирсону (Шмойлова Р.А., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика больных

Рассматриваемые группы являются сопоставимыми по своему половозрастному составу, формам заболевания, степени тяжести процеоса, а также по методам базисной консервативной терапии (таблица 1).

Таблица 1.

Основные статистические показатели в изучаемых группах

---———_____ Группы Критерии ~ ——- __ Возраст I группа (п=45) 46,8±2,7 II группа (п=44) 50.4±2,9

Пол Мужчины Женщины 26 (57,8%) 19 (42,2%) 23 (52,3%) 21 (47,7%)

Тяжесть по шкале С1а5яо\у-1тпе, в т.ч. 2,8±0.2 2,6±0,1

тяжёлый ОП 22 (48,9%) 26 (59.1%)

Тяжесть по 8АР82 с прогнозируемой летальностью 39,7±2,5 (23%) 39,1±1,2 (23%)

При поступлении индекс тяжести состояния пациентов по шкале 8АР82 в обеих группах составлял 39 баллов, что свидетельствует о выраженной тяжести ОП у пациентов.

Результаты биохимических исследований

При анализе уровня лактата в сыворотке крови (рисунок 1) при поступлении пациентов было выявлено повышение этого показателя относительно нормы в 2,4 раза в обеих группах (р<0,001).

Динамика уровня молочной кислоты в сыворотке крови пациентов

в норм,) ■ тк

в CT

Рисунок 1.

Это говорит о выраженном дефиците кислорода в тканях, отражающем наличие ишемии вследствие нарушения микроциркуляции. Полученные данные согласуются с ранее выполненными исследованиями, показавшими, что лактат (молочная кислота) - маркер анаэробного гликолиза, и ее накопление в сыворотке крови убедительно свидетельствует о дефиците кислорода в тканях (Waxman К, Nolan L.S., Shoemaker W.C., 1982; Kruse J. А., Zaidi S.A., Carlson R.W., 1987).

В I группе больных на всех сроках наблюдения отмечается достоверное превышение нормы молочной кислоты в 1,5-2,4 раза (р<0,001). Обращает на себя внимание, что на 15 сутки содержание лактата

4

3

ммоль/л 2 1

О

сутки

норма

увеличивается и даже превышает уровень, который был на 5 сутки, что соответствует срокам секвестрации и инфицирования, которые обычно развиваются к этому времени. Во П группе пациентов также отмечается достоверное превышение нормы на всех сроках наблюдения, однако на 15 сутки повторного повышения концентрации лактата не отмечается.

Содержание МДА (рисунок 2) при поступлении почти не различается между группами больных и превышает норму в 3,4-3,5 раз (р<0,001). На протяжении всего срока наблюдения в обеих группах отмечается достоверное превышение нормы (р<0,001). Это подтверждает общеизвестный факт активации свободно-радикального окисления при ОП (Владимиров Ю.А., 1998; Roth Е„ Manhart N., Wessner В., 2004).

Динамика уровня малонового диальдегида в сыворотке крови пациентов

я норма

НТК

а ст

Рисунок 2.

Начиная с 5 суток в I группе пациентов отмечается рост уровня МДА с превышением нормальных значений на 5 сутки в 3,6 раз (р<0,001), на 10 сутки в 5,9 раз (р<0,001). На 15 сутки отмечается снижение данного показателя до 4,92 мкмоль/л, что превышает норму в 2,2 раза (р<0,001).

В группе больных, получавших ТК, отмечается постепенное снижение данного метаболита на всем сроке наблюдения, достигающем на 15 сутки уровня 4,0 мкмоль/л, что превышает норму менее чем в 2 раза (р<0,001).

Таким образом «ишемизация», развивающаяся при ОАП сопровождается выраженной активацией ПОЛ, что отражается в повышении уровня МДА на всех сроках наблюдения. Назначение ТК способствует снижению выраженности проявлений оксидативного стресса.

Результаты иммунологических исследований

Для изучения динамики иммунного статуса при лечении пациентов с ОАП в условиях применения ТК в каждой группе определяли содержание некоторых цитокинов (ФНОа, ИФН-у, ИЛ-4, Ил-10) и иммуноглобулинов А, М, О

Уровень ФНОа (рисунок 3) при поступлении у больных обеих групп почти в 3 раза превышает норму (р<0,001). К 5 суткам в группе пациентов дополнительно получающих ТК ФНОа снижается, но превышает норму

в 1,88 раз (р<0,05), а в I группе концентрация ФНОа остается такой же высокой. Затем во П группе происходит дальнейшее снижение уровня этого цитокина, в то время как у больных I группы его концентрация остается повышенной, и лишь на 10 сутки он снижается до 1,95 пг/мл.

Также нами отмечено, что в группе больных, получавших ТК, уровень ФНОа к 15 суткам нормализуется, в то время как в I группе он остается довольно высоким и составляет 2,25 пг/мл, что в 2,37 раз превышает норму (р<0,01).

Динамика уровня ФНОа в сыворотке крови пациентов

Динамика уровня ИФНу в сыворотке крови пациентов

сутки

сутки

В норма

" ст

1К

нормл

ТК

-юрма

н норма ■ тк йст

Рисунок 3. Рисунок 4.

ИФНу также как и ФНОа относится к провоспалительным цитокинам и при поступлении (рисунок 4) в обеих группах практически одинаково превышает норму более, чем в 3,5 раза (р1<0,001, р2<0,01).

На 5 сутки в I группе концентрация ИФНу превышает норму в 6,25 раз (р<0,001), в то время как во П группе его концентрация превышает норму только в 1,26 раз (р>0,05), а к 10 суткам уже не превышает норму. В I группе уровень ИФНу остается высоким и на 10, и на 15 сутки и превышает норму соответственно в 3,9 и 2,98 раз (р<0,001).

Из пула ТЬ2-цитокинов, которые являются противовоспалительными и индуцируют гуморальное звено иммунитета, проанализировано изменение содержания Ил-4 и Ил-10. При поступлении содержание Ил-4 (рисунок 5) в обеих группах превышает норму в 229 и 258 раз соответственно (р<0,001). На 5 сутки отмечается дальнейший рост уровня Ил-4. Лишь с 10 суток во П группе выявлено снижение его концентрации, а в I группе, несмотря на некоторое снижение на 10 сутки, отмечается значительное увеличение до 221,3 пг/мл, что превышает его концентрацию при поступлении в 2,4 раза (р<0,001).

Многократно более низкий уровень Ил-4 в группе больных, получавших ТК, может расцениваться как один из компонентов нивелирования цитокинового дисбаланса.

При изучении динамики уровня Ил-10 (рисунок 6) при поступлении отмечается превышение нормы в обеих группах в 4,1 и 4,4 раза соответственно (р<0,001). Начиная с 5 суток и до конца наблюдения во П группе, отмечается

постепенное снижение уровня этого цитокина. В I группе уровень Ил-10 остается стабильно высоким и даже несколько увеличивается на 15 сутки.

При изучении динамики иммуноглобулинов А, М, О в сыворотке крови пациентов установлено следующее.

Динамика уровня ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов

Динамика уровня ИЛ-10 в сыворотке крови пациентов

пг/мл

5 10 сутки

4

3

ПГ/м/7 1

0

10 сутки

а норма

ст «ст тк норма

в норма

■ тк

ст «ст тк норма

Рисунок 5. Рисунок 6.

Уровень ^М (рисунок 7) при поступлении был практически одинаков в обеих группах, во П группе пациентов на всем протяжении наблюдения отмечалось его умеренное повышение, в то время как в I - на 5 и 10 сутки он был ниже нормы, однако к 15 суткам концентрация его увеличилась до 1,65 г/л, что в 1,2 раза выше нормы (р>0,05).

Содержание ^А (рисунок 8) при поступлении в обеих группах пациентов было выше нормы в 1,4 и 1,2 раза соответственно (р1 <0,001, р2>0,05). На 5 сутки в I группе его концентрация продолжала увеличиваться, в то время как во II группе больных она снизилась ниже нормы. Аналогичное снижение в I группе отмечалось на 10 сутки. После вышеописанного снижения отмечен рост концентрации ^А в обеих группах.

Динамика уровня ^М в сыворотке крови пациентов

Динамика уровня ^А в сыворотке крови пациентов

" Р. —_______ | тнс

«ст

я норма

■ тк

10

сутки

ти вте эрма

Рисунок 7.

Рисунок 8.

Изменения содержания ^С были наиболее яркими (рисунок 9). Отмечалась изначальная депрессия его концентрации в обеих группах. В I группе пациентов депрессия концентрации 1§С продолжала усугубляться на 5, 10 и 15 сутки. Во П группе больных, наоборот, начиная с 5 суток, отмечен рост концентрации

Динамика уровня в сыворотке крови пациентов

сутки

Рисунок 9.

Примечательно, что при поступлении уровни изучаемых цитокинов и сывороточных иммуноглобулинов в обеих группах практически одинаковы, что говорит о сопоставимости исследуемых групп. Выраженное повышение у обследованных пациентов уровня про- и противовоспалительных цитокинов свидетельствует о «цитокиновой буре», указывающей на разбалансировку цитокиновой сети и иммунной системы в целом, что согласуется с данными других исследователей (Козлов В.К., 2006; Салиенко С В., Маркелова Е.В., Сотниченко Б.А., 2006; Жидовинов А.А. с соавт., 2007). В I группе явления «цитокинового пожара» усиливаются на 5 сутки. На 10 сутки отмечается снижение уровней ИФНу, ФНОа, ИЛ-4, а к 15 суткам вновь увеличивается концентрация ФНОа и ИЛ-4. ИЛ-10 в I группе примерно одинаково выше нормы на всем сроке наблюдения. Причем уровень ИЛ-10 и ИЛ-4 на 15 сутки, выше, чем при поступлении. В группе пациентов, получавших дополнительно ТК, с 5 суток отмечается снижение концентрации обоих пулов цитокинов, причем наиболее ярко это снижение проявляется для провоспалительного пула цитокинов, лишь ИЛ-4 на 5 сутки несколько выше, чем при поступлении. Подъема концентрации цитокинов на 15 сутки во П группе отмечено не было.

В нашем исследовании динамика уровня изучаемых иммуноглобулинов при стандартном лечении (I группа) соответствует имеющимся литературным данным. При анализе полученных результатов во П группе больных установлено, что ТК не влияет на динамику ^М и повышает содержание 1§А и

Таким образом, ОП характеризуется значительными иммунологическими нарушениями, сопровождающимися многократным увеличением уровня как про-, так и противовоспалительных цитокинов, свидетельствующим о «цитокиновой буре», что является одним из критериев иммунодефицита и гнойно-септических осложнений. Включение в схему лечения "ПС способствует повышению уровней и ^О и снижению содержания не только ТЫ цитокинов, но и ТЬ2. Полученные результаты свидетельствуют об иммуномодулирующем эффекте ТК у больных алкогольным ОП.

Изучена динамика ЛИИ в обследованных группах для сопоставления этого общеизвестного маркера эндогенной интоксикации с изучаемыми биохимическими и иммунологическими показателями (рисунок 10).

При поступлении в обеих группах уровень данного показателя превышает норму в 4,4-6,36 раз (р<0,001). Далее в I группе пациентов отмечается прогрессирующий рост ЛИИ с превышением нормы в 7-11 раз (р<0,001) с максимальным содержанием на 7 сутки.

Корреляционный анализ выявил умеренную обратную связь в I группе между МДА и лактатом (г=-0,415), что обусловлено ростом содержания продуктов оксидативных процессов на фоне некоторого снижения уровня лактата. Во П группе изменения лактата и МДА синхронны (г=0,857), что свидетельствует о взаимосвязанности протекающих процессов.

Между динамикой цитокинов, в том числе оппозитных пулов, в большинстве случаев отмечается прямая значительная и сильная связь (г=0,5-0,9), что говорит о «цитокиновой буре». Связь между сывороточными иммуноглобулинами в основном значительная прямая (г=0,5-0,7). Сопоставление динамики иммуноглобулинов с провоспалительными и противовоспалительными цитокинами выявляет в основном обратную связь различной выраженности, что говорит о развивающейся иммуносупрессии при ОАП.

Связь между ЛИИ и цитокинами обоих пулов в большинстве случаев очень сильная прямая (г=>0,9), а между ЛИИ и иммуноглобулинами -сильная обратная (г=-0,7—0,9). Соотношение динамики уровня МДА (г=-0,338) и лактата (г=-0,716) с ЛИИ в I группе выявляет умеренную и сильную обратную, а во П - сильную и очень сильную прямую связь (г=0,973 и 0,733 соответственно), что говорит о влиянии ТК на тяжесть эндотоксикоза при ОП алкогольной этиологии.

Установлено, что связь между динамикой лактата, МДА и цитокинами обоих пулов в большинстве случаев прямая, что объясняется важной ролью активированных моноцитов и нейтрофилов в активации свободнорадикального окисления.

Связь между динамикой лактата, МДА и иммуноглобулинов в большинстве случаев обратная, что объясняется иммуносупрессией, развивающейся при ОАП.

Анализ динамики показателей между группами выявил прямую связь между показателями лактата (г=0,939), МДА (r=0,118), IgA (г=0,307) и ФНОа (г=0,488). Обратная связь отмечалась между показателями ЛИИ (г=-0,703), IgM (r=-0,6S), IgG (г=-0,54), ИФНу (г=-0,03), ИЛ-4 (г=-0,47) и ИЛ-10 (г=-0,65), что говорит о наиболее выраженном влиянии ТК на эти показатели.

Результаты лечения больных острым алкогольным панкреатитом

В лечении больных мы придерживались концепции «обрывающей» терапии (Толстой А.Д. с соавт., 1999) - комплекс лечебных мероприятий, направленных на прерывание патофизиологических звеньев развития деструкции при ОП.

Исходя из современного «просвещенного» подхода к лечению ОП и его осложнений, каждое оперативное вмешательство должно быть обосновано и выполняться по строгим показаниям.

В этой ситуации ведущую роль играет применение малоинвазивных оперативных вмешательств (эндохирургические вмешательства, операции из минидоступа, навигационная хирургия под ультразвуковым контролем) (Сажин В.П., Федоров A.B., Сажин A.B., 2010; Ammori В., 2000) и их различных комбинаций, позволяющих прицельно выполнить необходимый объем вмешательства и снизить вероятность экзогенного инфицирования панкреонекроза и распространенность деструктивного процесса.

Нами проведен анализ эффективности проводимого в нашей клинике хирургического лечения панкреонекроза в соответствии с современным подходом к этой проблеме, который заключается в строгом соблюдении этапности хирургического лечения с применением всего арсенала малоинвазивных хирургических технологий.

Течение и исходы ОП у обследованных пациентов представлены в таблице 2. Обращает на себя внимание, что во П группе по всем критериям отмечаются лучшие показатели, несмотря на то, что при поступлении тяжесть ОП в группах была сопоставима.

Таблица 2.

Течение и исходы острого панкреатита у обследованных больных

------- Грунт,I Критерии ~~ ----— I группа (п=45) П группа (п=44)

1 2 3

1. Проведены консервативно, в т.ч.: 11(24,4%) 19 (43,2%)

1.1. Феномен обрыва - 5(11,4%)

2. Развитие панкреонекроза 34 (75,6%) 28 (63,6%)

2.1. Пролечены консервативно - 3*(б,8%)

2.2. Оперированы, в т.ч.: 34 (75,6%) 25 (56,8%)

2.2.1. Инфицирование панкреонекроза 10 (22,2%) 3 (6,8%)

3. Послеоперационная летальность 6 (17,7%) 2 (8%)

4. Общая летальность 6 (13,3%) 2 (4,6%)

♦эти пациенты отнесены к пункту 1.

Из обследованных больных летальный исход наступил у 8 пациентов (8,9%). В I группе летальность составила 13,3% (6 человек). Во П группе умерли 2 пациента, что составило 4,6%.

«Ранняя» смерть (летальный исход в первые 5 суток от начала заболевания) составила 5 случаев (62,5% от всех летальных исходов). Причиной смерти у этих больных была панкреатогенная токсемия вследствие прогрессирующей полиорганной недостаточности на фоне массивного панкреонекроза (верифицированного при последующей аутопсии). Пациенты изначально поступали с клиникой тяжёлого ОП.

«Поздняя» смерть (летальный исход в стадию секвестрации после 10 суток от начала заболевания) наблюдалась в 3 случаях (37,5%). Причиной смерти был инфицированный панкреонекроз.

Результаты консервативного лечения больных острым алкогольным панкреатитом

В нашем исследовании из 89 пролеченных больных полностью консервативно проведено 30 пациентов, что составило 33,7%.

В I группе пролечены консервативно без развития признаков панкреонекроза 11 (24,4%) пациентов, во П - 16 (36,4%) больных.

Использование ТК, как одного из звеньев комплексного патогенетически обоснованного консервативного лечения в рамках «обрывающей» терапии, позволило у 5 (11,4%) пациентов П группы вызвать феномен «обрыва», то есть полностью купировать развивающийся тяжелый ОП и остановить развитие панкреонекроза. Это свидетельствует об эффективности ТК, как одного из важных звеньев патогенетической терапии, направленной на прекращение развития деструкции при ОП алкогольной этиологии.

Во П группе у 3 (6,8%) пациентов с развившимся панкреонекрозом, подтвержденным при УЗИ и КТ, удалось добиться выздоровления, используя только комплексную интенсивную консервативную терапию. То есть у

пациентов с клиникой тяжелого ОП (индекс Glasgow-Imrie 3 и больше) с внепанкреатическим распространением процесса и признаками БШв-синдрома комплексная консервативная терапия согласно современным принципам «обрывающей» терапии с парентеральным введением ТК привела к полному выздоровлению только консервативными мероприятиями.

В I группе все пациенты, у которых развился панкреонекроз, были оперированы, несмотря на полный комплекс применяемого лечения.

Результаты хирургического лечения больных острым алкогольным панкреатитом

Одной из задач нашего исследования является оценка эффективности применения ТК на основании изучения структуры хирургических вмешательств, как критерия, определяющего эффективность проведенного консервативного лечения.

В дебюте анализа результатов оперативного лечения включенных в наше исследование пациентов, еще раз отметим, что мы придерживаемся строго этапного принципа в хирургической тактике при панкреонекрозе.

Структура оперативных вмешательств, выполненных больным по группам, представлена в таблицах 3,4.

Как видно из приведенных выше таблиц, в I группе оперировано 75,6% больных, а во П - 56,8%, что свидетельствует о большей эффективности консервативного лечения в группе больных, в лечении которых использовалась ТК.

Анализ выполненных у пациентов операций показал, что имеются существенные различия в структуре оперативных вмешательств между группами.

Как стартовый метод хирургической агрессии малоинвазивные вмешательства выполнены в I группе у 22 пациентов (64,7% от оперированных в группе), а во П - у 24 (96% от оперированных в группе). В том числе, лапароскопические вмешательства выполнены у 22 пациентов

1 группы (48,9%) и у 18 пациентов П группы (40,9%).

Во П группе в качестве стартового метода хирургического лечения у 5 больных выполнены пункционно-дренирующие вмешательства под контролем УЗИ, которые оказались эффективными у 3 больных, а

2 пациентам в дальнейшем выполнена лапаротомия. Кроме того, у 1 пациента в качестве первичной (и окончательной) операции выполнено вмешательство из минидоступа.

Во П группе после лапароскопического вмешательства выполнены повторные инвазии у 4 пациентов: у 2 больных пункционно-дренирующие вмешательства под контролем УЗИ, у 1 больного операция из минидоступа и у одного пациента комбинация этих методов. ВI группе после лапароскопии аналогичными методами оперированы 2 пациента (в 1 случае пункция под контролем УЗИ, в другом - минидоступ). Все эти больные выжили.

У выживших пациентов I группы малоинвазивные вмешательства стали окончательным методом лечения у 15 из 34 оперированных (44,1%), а во П группе - у 20 из 25 оперированных (80%).

Таблица 3.

Общая структура оперативных вмешательств у больных по группам

~~---Группы Критерии -------- I группа (п=45) П группа (п=44)

1. Подвергнуто оперативному вмешательству, в т.ч.: 34 (75,6%) 25 (56,8%)

2. Малоинвазивные операции как окончательный метод 18 (40%) 21 (47,7%)

2.1. Пункционное вмешательство 1 (2,2%) 5(11,4%)

2.2. Лапароскопическое вмешательство 16 (35,6%) 13 (29,6%)

2.3. Минидоступ 1 (2,2%) 3 (6,8%)

3. Открытые операции 16 (35,6%) 4 (9,1%)

3.1. Первично открытые 12 (26,7%) 1 (2,3%)

3.2. После малоинвазивных 4 (8,9%) 3 (6,8%)

Таблица 4.

Подробная структура оперативных вмешательств у больных по группам

Исходы —-_Группы Виды вмешательств-^-^.__^ I группа (п=45) П группа (п=44)

1 2 3 4

Выжили Только малоинванюно: Пункция под УЗИ Лапароскопия Лапароскопия + пункция под УЗИ Лапароскопия + минидоступ Лапароскопия + пункция под УЗИ + минидоступ Минидоступ 15 13 1 1 20 3 12 2 1 1 1

Открыто: Лапароскопия + лапаротомия Пункция под УЗИ + лапаротомия Лапаротомия первично 13 3 10 3 2 1

Умерли Всего: Лапароскопия Лапароскопия + лапаротомия Лапаротомия 6 3 1 2 2 1 1

Итого 34 25

Инфицирование является главным фактором, определяющим дальнейшее течение панкреонекроза. Даже при наличии массивного

поражения ПЖ летальность низка до тех пор, пока некроз остаётся стерильным (Филимонов М.И., Бурневич С.З., Орлов Б.Б., 2000; Бойко В.В. с соавт., 2002; Токин А.Н. с соавт., 2002; Савельев B.C., 2004; Лобанов С.Л., Степанов A.B., Лобанов Л.С., 2008; Bradley E.L., Allen К. А, 1991).

У пациентов I группы инфицирование возникло в 10 случаях (22,2%), из них 3 пациента умерли. Во П группе панкреонекроз инфицировался у 3 пациентов (6,8%), летальных исходов от инфицированного панкреонекроза не было.

Следует отметить, что первично выполненная в ферментативную фазу лапароскопия позволяет с большей вероятностью избежать последующего экзогенного инфицирования панкреонекроза, что, исходя из необходимости проведения деструктивного панкреатита по асептическому пути, резко повышает шансы больного на выздоровление.

Открытые вмешательства как окончательный метод выполнены в I группе у 16 (35,6%) пациентов, во П группе - у 4 (9,1%). Причем, как стартовый метод лапаротомия («первичная» лапаротомия) в I группе применена у 12 (26,7%) оперированных больных, а во П только у 1 пациента (2,3%). Показания - прогрессирующее течение панкреонекроза с признаками заднего типа панкреатической экссудации (в забрюшинное пространство). Из этих пациентов погибли 2 больных I группы.

Показанием к «вторичной» лапаротомии являлась неэффективность малоинвазивных вмешательств. ВI группе таких пациентов было 4 (8,9%), во П - 3 (6,8%). В I группе все «вторичные» лапаротомии выполнены в срок от 24 до 72 часов после лапароскопических вмешательств на фоне прогрессирующей отрицательной динамики (у одного больного летальный исход). По аналогичной причине во П группе лапаротомия выполнена у одного больного (летальный исход). В двух других случаях расширение объема вмешательства выполнено после пункционного УЗИ-контролируемого дренирования, которое не дало клинического эффекта. Обоим пациентам повторные вмешательства начаты из минидоступа с последующим переходом к широкой лапаротомии (в одном случае -крупноочаговый панкреонекроз, потребовавший массивной некрэктомии, в другом - тотальный панкреонекроз в стадии секвестрации, выполнена панкреатэктомия). Оба пациента выздоровели.

Общая летальность составила в I группе 6 (13,3%) пациентов, а во П группе - 2 (4,6%) пациентов. Послеоперационная летальность составила, соответственно, 17,6% и 8%, причем из 8 умерших пациентов 4 перенесли лапаротомию. В I группе у 3 больных причиной смерти была «ранняя» (панкреатогенная) токсемия вследствие прогрессирующей полиорганной недостаточности и у 3 больных «поздняя» токсемия, то есть инфицированный панкреонекроз (панкреатогенный абдоминальный сепсис). Во П группе оба пациента погибли в ранние сроки, а от поздних осложнений панкреонекроза летальных исходов не было.

Всего в обеих группах оперированы 59 человек (таблица 5).

Таблица 5.

Общая структура оперативных вмешательств

Исход Виды вмешательств Число пациентов

1 2 3

Живые Малоинвазивные вмешательства как окончательный способ: лапароскопия - 25 лапароскопия + пункция под УЗИ - 3 пункция под УЗИ - 3 лапароскопия + минидоступ - 2 лапароскопия + пункция под УЗИ + минидоступ - 1 минидоступ - 1 35

Открытые вмешательства как окончательный способ: лапароскопия + лапаротомия - 3 пункция под УЗИ + лапаротомия - 2 лапаротомия -11 16

Умерли Лапароскопия - 4 Лапароскопия + лапаротомия - 2 Лапаротомия - 2 8

Итого: 59

Первично малоинвазивные вмешательства выполнены 46 пациентам, в том числе лапароскопия - 40 пациентам, пункция под УЗИ - 5, минидоступ -1. Повторные оперативные вмешательства потребовались 13 (28,3%) больным, причем у 6 пациентов повторные вмешательства также были малоинвазивными. Показания к «вторичной» лапаротомии были выставлены у 7 пациентов. После повторных малоинвазивных вмешательств все пациенты выжили, после «вторичной» лапаротомии летальный исход у 2 больных. Летальность после малоинвазивных вмешательств составила 4,5% (4 пациента).

В конечном итоге лапаротомия выполнена у 20 пациентов (33,9%), из них у 13 - первичная лапаротомия. После первичной лапаротомии летальный исход у 2 пациентов.

Общая летальность среди всех включенных в исследование 89 больных составила 9% (8 человек), послеоперационная летальность - 13,6%.

Средний койко-день у выживших составил 17,21±1,81 (I группа -20,58±5,17, П группа - 15,97±1,53), в том числе, у пациентов без лапаротомии -14,85±1,28, у перенесших лапаротомию - 30,99±5,27.

Общий анализ результатов хирургического лечения пациентов без деления на группы свидетельствует, что малоинвазивная хирургия является методом выбора в хирургическом лечении деструктивного панкреатита и ей принадлежит заслуга по уменьшению летальности от этого грозного

заболевания. Открытые операции должны выполняться только при неэффективности малоинвазивных технологий.

Подводя итог выполненной работе, можно заключить следующее.

Результаты исследований у обследованных пациентов свидетельствуют, что ОП алкогольной этиологии характеризуется нарастающим ишемическим симптомокомплексом. Прогрессирующая гипоксия приводит к активации перекисного окисления липидов. Развивается выраженный иммунный дисбаланс. Применение ТК позволяет снизить проявления ишемических и оксидативных процессов при ОП алкогольной этиологии. Кроме того, ТК обладает иммуномодулирующим эффектом при указанной патологии.

Использование ТК в комплексном консервативном лечении ОП алкогольной этиологии позволяет в ряде случаев оборвать прогрессирование патологического процесса и уменьшить процент инфицирования панкреонекроза, снизить количество и объем оперативных вмешательств. Применение этапного подхода к хирургическому лечению алкогольного деструктивного панкреатита на основе использования малоинвазивных вмешательств в комплексе с адекватной консервативной терапией позволяет в большинстве случаев локализовать течение панкреонекроза и провести заболевание по асептическому пути.

ВЫВОДЫ

1. Включение тиоктовой кислоты (600 мг в сутки) в комплексную терапию на досуточном сроке острого панкреатита алкогольной этиологии позволяет уменьшить активность анаэробного гликолиза и процессов липопероксидации, что свидетельствует о противоишемическом и антиоксидантном эффектах этого препарата.

2. Тиоктовая кислота обладает иммуномодулирующими свойствами при лечении острого алкогольного панкреатита за счет снижения выраженности цитокинового дисбаланса.

3. Применение тиоктовой кислоты в составе комплексной консервативной терапии острого панкреатита алкогольной этиологии на досуточном сроке заболевания сопровождается снижением частоты развития панкреонекроза и его инфицирования, а также позволяет снизить летальность.

4. Тиоктовая кислота является эффективным компонентом комплекса «обрывающей» терапии и этапного хирургического подхода в лечении острого панкреатита алкогольной этиологии, что позволяет улучшить результаты его лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Современное комплексное консервативное лечение острого панкреатита алкогольной этиологии должно быть основано на концепции «обрывающей терапии», т.е. на досуточном сроке заболевания («терапевтическое окно») патологические изменения обратимы.

2. Назначение тиоктовой кислоты, влияющей на ведущие патогенетические звенья (гипоксия, активация липопероксидации, цитокиновый дисбаланс) должно быть максимально ранним наряду с полноценной инфузионной и антисекреторной терапией. Доза тиоктовой кислоты - 600 мг внутривенно-капельно один раз в сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Демин, Д.Б. Роль массивной антиоксидантной терапии в профилактике инфицирования панкреонекроза / ДЛ>. Демин, М.С. Фуныгин // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - № 4 (80), ч. 2. -С. 47-52;

2. Демин, Д.Б. Об этапном хирургическом подходе в лечении панкреонекроза / Д.Б. Демин, М.С. Фуныгин // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2011. - № 4. - С. 41-45;

3. Фуныгин, М.С. Пути улучшения результатов лечения острого деструктивного панкреатита / М.С. Фуныгин, Н.С. Гусев, К.В. Бутина // Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени - поиск инноваций: Сборник тезисов научно-практической конференции. Москва, 8 февраля 2012 г. - Москва : Изд-во Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, 2012. - С. 189-190;

4. Фуныгин, М.С. Первый опыт применения тиоктовой кислоты в лечении острого алкогольного панкреатита / М.С. Фуныгин // АСПИРАНТЫ ДЛЯ НАУКИ XXI ВЕКА: материалы Всероссийской научно-практической (заочной) конференции с международным участием, посвященной 25-летию Кировской ГМА. - Киров : Кировская государственная медицинская академия, 2012. - С. 57-58;

5. Фуныгин, М.С. Применение тиоктовой кислоты в лечении острого алкогольного панкреатита / М.С. Фуныгин // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 77-й Российской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию БГМУ. -Уфа : Изд-во ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России, 2012. - Т. 2. -С. 223-224;

6. Демин, Д.Б. Об иммунологической предикции исхода острого панкреатита / ДОБ. Демин, М.С. Фуныгин, А.И. Смолягин // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2012. - № 4 (41). - С. 108;

7. Смолягин, А.И. Иммуномодулирующий эффект массивной антиоксидантной терапии при лечении острого панкреатита /

А.И. Смолягнн, Д.Б. Демин, М.С. Фуныгин // Вестник уральской медицинской академической науки. — 2012. - № 4 (41). - С. 218-219;

8. Демин, ДД>. Об оптимизации хирургической тактики в лечении панкреонекроза / ДЛ». Демин, В.В. Солосин, А.Г. Григорьев, М.С. Фуныгин //Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 4 (86), ч. 1. - С. 28-31;

9. Фуныгин, М.С. Использование тиоктовой кислоты в комплексном лечении острого алкогольного панкреатита / М.С. Фуныгин, Д.Б. Демин // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. -X» 4 (86), ч. 1. - С. 131-133;

10. Фуныгин, М.С. О некоторых патогенетических принципах лечения острого панкреатита / М.С. Фуныгин, А.А. Чегодаева // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 4 (86), ч. 2. - С. 145-147;

11. Демин, ДБ. Применение тиоктовой кислоты в комплексном лечении острого алкогольного панкреатита / Д.Б. Демин, М.С. Фуныгин // XIX международный Конгресс хирургов-гепатологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» Сборник материалов. -Иркутск, 2012.-С. 123;

12. Фуныгин, М.С. Применение тиоктовой кислоты и малоинвазивных вмешательств в лечении острого панкреатита / М.С. Фуныгин, А. А. Чегодаева // Ежегодная областная молодежная научно-практическая конференция: сборник материалов. - Оренбург : ООО «Агенство «Пресса»», 2012. - С. 148;

13. Чегодаева, А.А. Обоснование применения тиоктовой кислоты в лечении острого панкреатита (экспериментальное и клиническое исследование) / А.А. Чегодаева, М.С. Фуныгин // Ежегодная областная молодежная научно-практическая конференция: сборник материалов. -Оренбург : ООО «Агенство «Пресса»», 2012. - С. 151;

14. Демин, Д.Б. Комбинированный малоинвазивный подход в лечении панкреонекроза / Д.Б. Демин, А.Г. Григорьев, В.В. Солосин, М.С. Фуныгин, А.А. Чегодаева // Эндоскопическая хирургия. - 2013. -X» 1, вып. № 2. - С. 300-301;

15. Фуныгин, М.С. Тиоктовая кислота в комплексном лечении острого алкогольного панкреатита / М.С. Фуныгин, А.А. Чегодаева // Вестник РГМУ. - 2013. - Спец. выпуск № 1. - С. 336;

16. Чегодаева, А.А. Морфологические изменения в поджелудочной железе в условиях экспериментального острого панкреатита / А.А. Чегодаева, М.С. Фуныгин // Вестник РГМУ. - 2013. -Спец. выпуск № 1. - С. 336-337;

17. Чегодаева, А. А. Особенности изменений в поджелудочной железе при экспериментальном остром панкреатите у морских свинок / А.А. Чегодаева, М.С. Фуныгин // Материалы 1-й Международной научно-практической конференции «Перспективы развития научных исследований в 21 веке» (31 января, 2013 г.). - НИЦ «Апробация». - Москва : Издательство Перо, 2013.-С. 222-225;

18. Фуныгин, MC. Включение тиоктовой кислоты в комплексное лечение острого алкогольного панкреатита / М.С. Фуныгин, А.А Чегодаева // Сборник материалов «П Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной медицинской науки», посвященной 125-летию со дня рождения чл.-корр. АМН СССР профессора Ф.М. Лазаренко». - Оренбург: Изд-во ОрГМА, 2013. - С. 241;

19. Чегодаева, A.A. Экспериментальный острый панкреатит -особенности морфологических изменений в поджелудочной железе / A.A. Чегодаева, М.С. Фуныгин // Сборник материалов «П Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной медицинской науки», посвященной 125-летию со дня рождения чл.-корр. АМН СССР профессора Ф.М. Лазаренко». -Оренбург : Изд-во ОрГМА, 2013. - С. 245-246;

20. Фуныгин, М.С. Пути улучшения результатов лечения острого алкогольного панкреатита / М.С. Фуныгин, A.A. Чегодаева // Альманах молодой науки. - 2013. - № 1. - С. 24-27;

21. Демин, Д.Б. О патогенетическом подходе к лечению острого панкреатита / Д.Б. Демин, MC. Фуныгин, A.A. Чегодаева // Оренбургский медицинский вестник. - 2013. — Т. I, № 1. - С. 72-75;

22. Демин, Д.Б. Влияние тноктовой кислоты на цитокиногенез при остром панкреатите / Д.Б. Демин, М.С. Фуныгин, А.Б. Балпеисова, А.И. Смолягин, A.A. Чегодаева // Российский иммунологический журнал. - 2013. - Т. 7 (16), № 2-3. - С. 140;

23. Демин, ДБ. Об этапной хирургической тактике в лечении панкреонекроза и его осложнений / Д.Б. Демин, М.С. Фуныгин, В.В. Солосин, А.Г. Григорьев // Актуальные проблемы хирургии. Материалы XI межобластной научно-практической конференции хирургов. Бугуруслан, 20 апреля 2012 г. - Казань : ЗАО «Новое знание», 2013. - С. 39-45;

24. Чегодаева, A.A. Морфологические изменения в поджелудочной железе при экспериментальном панкреатите / A.A. Чегодаева, М.С. Фуныгин // Морфология. - 2013. - Т. 144, № 5. -С. 127-128;

25. Фуныгин, М.С. Патогенетический подход к лечению острого панкреатита алкогольной этиологии / М.С. Фуныгин, Д.Б. Демин И «Актуальные вопросы хирургии, кардиологии, неврологии, анестезиологии-реаниматологии» 28-29 ноября 2013 г. Материалы Ш научно-практической конференции «Оренбургские Пироговские чтения». - Оренбург, 2013. -С. 42-43.

26. Демин, Д.Б. Применение малоинвазнвного доступа под ультразвуковым контролем в хирургическом лечении жидкостных образований брюшной полости и забрюшннного пространства / Д.Б. Демин, A.B. Лайков, М.С. Фуныгин, A.A. Чегодаева, Ю.Ю. Солодов, К.В. Бутина // Вестник хирургии им. И.И, Грекова. - 2014. - Т. 173, № 1. -С. 81-83.

ФУНЫГИН Максим Сергеевич

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО АЛКОГОЛЬНОГО ПАНКРЕАТИТА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЛР № 063109 от 04.02.1999 г. Подписано в печать 27.03.2014 г. Формат 60x84/16. Усл.-печ. л. 1,5. Тираж 150 экз. Заказ № 1569.

Отпечатано с готового оригинал-макета 28.03.2014 г. ООО «Агентство «Пресса» г. Оренбург, ул. Пролетарская, 15, тел. 30-61-83