Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Изучение влияния тиоктовой кислоты на интеллектуально-мнестические функции мозга у детей с легкой степенью умственной отсталости

На правах рукописи

ФАРДИЕВА РУФИЯ МАЖИДОВНА

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ НА ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНО-МНЕСТИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ МОЗГА У ДЕТЕЙ С ЛЕГКОЙ СТЕПЕНЬЮ УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ

(КЛИНИКО - ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 Н'ОН 2013

005061000

Казань- 2013

005061000

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Залялютдинова Луиза Наильевна Научный консультант;

Доктор медицинских наук, профессор Менделевич Владимир Давыдович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фармацевтического факультета с курсами фармакогнозии и ботаники ГБОУ ВПО Казанский ГМУ

Минздрава России Семина Ирина Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой психиатрии, наркологии и психотерапии, профессор кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ГБОУ ДПО КГМА

Минздрава России Карпов Анатолий Михайлович

Ведущая организация:

ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН

Защита диссертации состоится « 21 » июня 2013 г. в _ ч. на заседании

диссертационного совета Д 208.034.03. при ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России (420012, г. Казань, ул. Бутлерова 49)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке при ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Бутлерова 49, корпус Б)

Автореферат разослан «20» мая 2013 г. Ученый секретарь

диссертационного совета, ? /

кандидат медицинских наук, доцент \ Хасанова Гулыпат Рашатовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Умственная отсталость является расстройством, которым поражено более 120 миллионов людей во всем мире (Аведисова A.C., Ахапкин Р.В., 2001). Ожидается, что в ближайшие десять лет распространенность ограниченности интеллектуальных возможностей будет расти на 1% в год (ВОЗ, 2010). В сравнении с 2000 г., начиная с 2009 года, отмечается устойчивый рост случаев констатации «легкой умственной отсталости» на 11% (Михейкина О.В., 2012). По Татарстану умственная отсталость составляет 34% в структуре распространенности психических расстройств (Менделевич Б.Д., 2009). Причиной инвалидности при умственной отсталости является нарушение способностей и уровня интеллектуальности -когнитивных, речевых, моторных и социальных способностей.

Оказание помощи при умственной отсталости осуществляется комплексно и объединяет немедикаментозные и медикаментозные воздействия с учетом индивидуальных особенностей пациента (Исаев Д.Н., 2007, Дмитриева Т.Б., 2008, Буторин Г.Г., 2005). Для коррекции когнитивного дефицита применяются препараты, относящиеся к группе ноотропов (Лебедева Л.Р., 2009, Проворнова H.A., 1999). Однако, арсенал лекарственных средств, применяемых в педиатрии для коррекции интеллектуальной недостаточности небольшой (Раич Н.Р., 2007, Козловская Г.В., Калинина М.А., 2009, Завадненко H.H., 2005). Большинство ноотропных препаратов, применяемых у взрослых, противопоказаны детям. Многие из них имеют ряд побочных эффектов, что ограничивает их использование, могут вызывать у детей гиперкинезию, возбуждение, агрессивность, нарушение сна, повреждение печени, почек и т.д. (Бурчинский С.Г., 2007, Штрогыль С.Ю., 2003).

Поиск эффективных и безопасных средств активно ведется как среди новых соединений, так и среди уже известных препаратов. Антиоксиданты с ноотропными свойствами - одна из наиболее интересных групп лекарственных

препаратов для коррекции интеллектуальной недостаточности у детей, у которых вопрос безопасности выступает на первый план. Они проявляют различные фармакологические свойства, вызывают минимальное количество побочных эффектов и при взаимодействии с другими лекарственными препаратами потенцируют их лечебное действие (Антипенко Е.А., Густов A.B., 2010; Воронина Т.А., 2009; Бурчинский С.Г., 2006; Одинак М.М., 2007; Дума С.Н., Рагино Ю.И., 2011; Незнамов Г.Г., 2009). Поэтому изучение ноотропных свойств известных препаратов-антиоксидантов метаболического типа действия является одним из перспективных направлений фармакологии.

Особый интерес представляет тиоктовая кислота, которая выпускается в России под названием «липоевая кислота». Отечественный препарат разрешен к применению у детей в качестве гепатопротектора. Нейропротекторные свойства тиоктовой (липоевой) кислоты доказаны в мультицентровых исследованиях на большом контингенте больных с сахарным диабетом, страдающих нейропатиями (Ziegler D., 2004; Ziegler D, Ametov A, Barinov, 2006). Тиоктовая (липоевая) кислота является мощнейшим антиоксидантом и оказывает благоприятное влияние на энергетические процессы в клетке, участвует в рецикле витаминов-антиоксидантов Е, С, глутатиона, тем самым поддерживает как липидный, так и водный антиоксидантный статус клеток (Abdel-Zaher А.О., Abdel-Hady R.H., Mahmoud М.М. et al., 2008; Liu J., 2008; Eric J. , Anthony R., Smith, Régis F. And Tory M. Hägen, 2009). Все это свидетельствует о целесообразности изучения нейротропных свойств тиоктовой кислоты у детей с легкой степенью умственной отсталости.

Цель исследования. Оценка эффективности применения тиоктовой кислоты как корректора когнитивного дефицита у детей с легкой степенью умственной отсталости.

Задачи исследования.

1. Изучить спектр нейротропной активности тиоктовой кислоты на экспериментальных животных.

2. Исследовать психофизиологические функции добровольцев до и после курсового приема тиоктовой кислоты.

3. Изучить влияние курсового применения тиоктовой кислоты на интеллектуально-мнестические функции мозга детей с легкой степенью умственной отсталости в сравнении с пантогамом.

4. Оценить психофизиологическое состояние детей с легкой степенью умственной отсталости спустя 6 месяцев после окончания приема тиоктовой кислоты.

Достоверность полученных результатов. Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество исследований. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ BIOSTAT, Excel, с использованием критериев Стьюдента, Манна-Уитни, Вилкоксона, Z-критерия знаков и максимум критерия. Для описания данных, распределение которых не отличалось от нормального, использовали среднее значение (М) и стандартную ошибку средней (ш), в случае если распределение значительно отклонялось от нормального, вычисляли такие параметры как медиана (Me) и квартили (минимальное значение - min, 25-й квартиль - 25%; и максимальное значение -max, 75-й квартиль - 75%). Различия считались достоверными при р<0,05.

Научная новизна работы. Экспериментальные исследования нейротропных свойств тиоктовой кислоты и влияние ее на психофизиологическое состояние добровольцев обосновывают применение тиоктовой кислоты для коррекции когнитивного дефицита у детей с легкой степенью умственной отсталости. Впервые установлено, что месячный прием тиоктовой кислоты детьми с легкой степенью умственной отсталости способствует уменьшению когнитивного дефицита, что проявляется улучшением кратковременной памяти, концентрации и объема внимания, психической устойчивости.

Научно-практическая ценность работы и внедрение результатов работы. На основании комплекса проведенных исследований,

экспериментально и клинически обосновано применение тиоктовой кислоты в качестве корректора когнитивного дефицита у детей с легкой степенью умственной отсталости и у здоровых людей для повышения умственной работоспособности.

Практически значимым является обоснование клинического изучения эффективности тиоктовой кислоты при заболеваниях, сопровождающихся когнитивным дефицитом.

- результаты исследований используются в учебном процессе ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Тиоктовая кислота при пероральном способе введения у мышей проявляет дозозависимые нейротропные эффекты.

2. Курсовой прием тиоктовой кислоты уменьшает когнитивный дефицит у детей с легкой степенью умственной отсталости.

Сведения об апробации результатов диссертации. Результаты исследований доложены и обсуждены на Всероссийской студенческой научной конференции (Казань, 2008, 2009-диплом III степени), Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010г-диплом II степени, 2011-диплом III степени); Российской конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ», посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой (Казань, 2008 г.); Научной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора, Заслуженного деятеля науки ТАССР и РСФСР, Лауреата Государственной премии Совета Министров СССР И.В. Заиконниковой «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ», Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы экономики, права, психологии в глобальном мире» (Волгоград, 2012 г.); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012 г.);

Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2013 г.), Конференции молодых ученых «Молодежь и инновации Татарстана» (Казань, 2013г).

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и Науки РФ. Общий объем публикаций составляет 2,5 у.п.л., в том числе авторский вклад -1,6 у.п.л.

Личный вклад. Автором самостоятельно выполнен анализ литературы по теме диссертации, проведены экспериментальные и клинические исследования, получены и проанализированы, интерпретированы результаты ко всем главам диссертации, осуществлена статистическая обработка полученных данных. Формулирование выводов и положений, выносимых на защиту, также принадлежат лично автору.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и приложения. Содержит 27 рисунков и 15 таблиц. Список литературы включает 254 источника, в том числе 140 источников отечественных и 114- иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные методы исследования. Объектом исследования явилась отечественная субстанция липоевой (тиоктовой) кислоты (ФСП 420035029205, дата выпуска 15.04.09, ОАО Марбиофарм, Россия). В соответствии с задачами исследования применялись следующие препараты сравнения: пирацетам (ПИК Фарма, Россия), мексидол (Фармсофт, Россия), имипрамин (Egis Pharmaceutical, Венгрия). Конфликт интересов отсутствует. Фармакологические исследования нейротропных свойств тиоктовой кислоты в дозах 32 мг/кг, 10,7 мг/кг, 3,2 мг/кг проведены на 297 белых беспородных

мышах массой 18-22 гр. Все исследования были одобрены локальным этическим комитетом Казанского ГМУ.

Для изучения нейротропной активности тиоктовой кислоты были использованы несколько методов. Для изучения влияния тиоктовой кислоты на поведение животных использовали метод «открытое поле» (установка OpenScience, Россия) (Воронина Т.А., 1982; Пошивалов В.П., 1986; Buccafusco J.J., 2009). Мышь помещали в камеру круглой формы и в течение 5 минут регистрировали — число пересеченных линий по периферии (горизонтальная двигательная активность), число подъемов на задние лапки с опорой и без опоры (вертикальная двигательная активность), число обследованных отверстий (исследовательская активность), число болюсов дефекаций, количество приближений передних лап ко рту и их облизывание (груминг). Возможное мнемотропное действие тиоктовой кислоты (ТК) исследовали на модели - «Т-образный лабиринт» с положительным подкреплением (Deacon R.M., 2006) (установка OpenScience, Россия). До начала эксперимента ТК и препараты сравнения вводили в течение 7 дней перорально. На этапе обучения мышей (с пищевой депривацией в течение 48 часов) помещали в стартовый отсек «Т-образного лабиринта», в одном из рукавов которого была помещена кормушка с пищей. Через 30-60 с. после посадки открывали дверцу стартового отсека. Щелчок открывания дверки служил условным раздражителем. В качестве критерия выработки рефлекса выбирали 8 правильных подходов из 10 предъявляемых. Во время эксперимента регистрировали время подхода животного от стартового отсека до кормушки. Для изучения влияния тиоктовой кислоты на формирование условного рефлекса пассивного избегания в условиях моделирования амнезии использовали метод амнезия УРПИ, вызванной скополамином (Sigma, Германия). Исследование проводилось в 3 этапа. На первом этапе регистрировали общее время пребывания в темном отсеке камеры (в сек), количество перебежек из одного отсека в другой (п). Второй этап — обучение и моделирование амнезии. Животных высаживали в

светлый отсек камеры, после перехода в темный отсек, дверцу опускали и на решетчатый пол подавали электрический разряд (0,4 мА). Моделирование амнезии выполняли сразу после обучения путем введения скополамина в дозе 1,5 мг/кг однократно, внутрибрюшинно. После этого вводили тиоктовую кислоту или 1% крахмальную слизь. Третий этап - изучение антиамнестического действия через 24 часа после обучения (латентный период захода, общее время пребывания в темном отсеке, число перебежек). Для оценки влияния тиоктовой кислоты на мышечный тонус и координацию движения использовали тест «вращающийся стержень», регистрировали время удержания животных на стержне при постоянном ускорении вращения. ТК вводили перорально в течение 7 дней в дозах 32; 10,7; 3,2 мг/кг. Влияние тиоктвой кислоты на длительность иммоблилизации проводили в тесте «поведенческого отчаяния» (Porsolt, 1977; в модификации Русакова Д.Ю. и Вальдмана A.B., 1983). До проведения эксперимента животным в течение 7 дней вводили лекарственные препараты. Животных помещали в цилиндр, диаметром 10 см, высотой 25 см, на 1/3 цилиндр заполняли водой температурой 27°С(±1°). В течение 5 минут в секундах фиксировали общую длительность неподвижности животного (время иммобилизации). Животные контрольных групп получали 1 % крахмальную слизь в эквивалентном объеме. Количество животных в группе составляло от 8-10. Исследования проводились в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Фармакологический комитет, МЗ РФ, Москва, 2005.

Изучение влияния тиоктовой кислоты отечественного производства (липоевая кислота в табл. по 25 мг; ОАО Марбиофарм, Россия) на интеллектуально-мнестические функции мозга добровольцев и детей с легкой степенью умственной отсталости осуществляли с помощью стандартного набора психоневрологических тестов до и после курсового приема. Протокол данного исследования был одобрен Локальным этическим комитетом

Казанского ГМУ. В соответствии с протоколом исследования был запланирован и использован следующий дизайн исследования: клиническое, рандомизированное, плацебо - контролируемое, простое, слепое исследование. Автор выступал в качестве независимого исследователя, препараты назначались врачом. На первом этапе исследования был проведен анализ 214 амбулаторных карт детей с умственной отсталостью. Все больные находились на учете у психиатра (г. Казань, психоневрологическая поликлиника). В процессе изучения и анализа амбулаторных карт пациентов были отобраны 92 больных, у 65 детей, наряду с умственной отсталостью, была установлена сопутствующая патология гепатобилиарной системы (табл.1).

Таблица 1

Распределение испытуемых по группам

Группы Количест во детей Назначения

1-ая клиническая группа дети с легкой степенью умственной отсталости 50 Тиоктовая (липоевая) кислота, 25 мг 3 раза в сутки, в течение месяца

2-ая клиническая группа Дети с легкой степенью умственной отсталости 15 Плацебо, в течение месяца

3-я клиническая группа Дети с легкой степенью умственной отсталости 27 гопантеновая кислота (пантогам), 250 мг 3 раза в сутки, в течение месяца

4-ая группа Дети нормативного варианта развития 23 Не назначено

Патопсихологическое состояние интеллектуально-мнестических функций у детей и добровольцев проводили до начала приема препаратов с помощью методик «Память на образы» и «Память на числа», «Долговременная память», «Таблицы Шульте», корректурная проба (Проба Бурдона), «Выделение существенных признаков», методика Спилбергера-Ханина, после завершения приема и через 6 месяцев после отмены препаратов (Менделевич В.Д., 2001; Крылова А.А., Маничева С.А., 2005; Рубинштейн СЛ., 2004). По таблицам

Шульте рассчитывали следующие показатели: психическую устойчивость (ПУ), степень врабатываемости (ВР) и эффективность работы (ЭР).

ЭР= (Т1+Т2+ТЗ+Т4+Т5)/5

ВР= Т1/ЭР

ПУ=Т4/ЭР, где Т1- время работы в сек., с каждой таблицей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническому изучению тиоктовой кислоты в качестве корректора интеллектуальной недостаточности у детей предшествовало

экспериментальная оценка ее некоторых нейротропных свойств.

На модели «открытое поле» было выявлено, что при пероральном введение тиоктовая кислота (ТК) оказывает разнонаправленное действие на ориентировочно-исследовательское поведение животных в зависимости от дозы. В дозе 32 мг/кг ТК угнетает ориентировочно - исследовательскую активность (число заглядываний в отверстия), в дозе 10,7 мг/кг - увеличивает двигательную активность мышей, а в дозе 3,2 мг/кг увеличивает двигательную и исследовательскую активность экспериментальных животных (табл.2).

Таблица 2

Влияние тиоктовой кислоты в различных дозах на ориентировочно-исследовательскую реакцию мышей через 1 час после перорального введения

Показатели за 5 мин наблюдения Контроль М±ш ТК 32мг/кг М±т ТК 10,7 мг/кг М±т ТК 3,2 мг/кг М±т

Число пересеченных линий 61,00±1,4 73,20ь7,42 94,30±10,78* 96,82±8,82*

Число вертикальных вставаний (стойки) 18,90±0,57 14,10±1,04* 23,80±2,84 25,91±1,41*

Число заглядываний 25,70±1,64 16,88±0,59* 21,50±0,62 35,6±1,12*

число болюсов дефекаций 0,40±0,15 0,20±0,14 0,30±0,15 0,22±0,12

грум ИНГ 3,90±0,33 0,71±0,11 1,50±0,11* 2,8±0,10*

Примечание: *р<0,05 - разница достоверна по отношению к контролю (1% крахмальная слизь) по критериям Манна-Уитни и по критерию Стьюдента

На модели «Т-образный лабиринт» тиоктовая кислота, так же как и

ноотропы мексидол, пирацетам, оказывала положительное влияние на

обучаемость белых мышей. Наилучший эффект был получен при применении

тиоктовой кислоты в дозе 10,7 мг/кг. При этом время подхода опытных животных к кормушке сокращалось в 3,2 раза (10,7 мг/кг) и в 2,1 раза (3,2 мг/кг) в сравнении с контролем (табл.3). ТК в дозе 32 мг/кг не оказывала влияния на формирование условного рефлекса с положительным пищевым подкреплением.

Таблица 3

Влияние тиоктовой кислоты, мексидола и пирацетама на формирование условного рефлекса с положительным подкреплением на модели «Т-образный лабиринт»

Группы животных Время подхода к кормушке, в сек

Группа конгроль(1% крахмальная слизь) 31,85±1,5

ТК(32 мг/кг) 30,83±3,5

ТК(10,7 мг/кг) 9,87±0,9*

ТК (3,2 мг/кг) 14,87±0,8*

Мексидол (100 мг/кг) 22,57±1,1*

Пирацетам (150 мг/кг) 21,50±1,5*

Примечание: * р<0,05 - разница достоверна по отношению к контролю (1% крахмальная слизь) по критериям Стьюдента и Манна-Укгни.

Результаты наших исследований по оценке мнемотропной активности

тиоктовой кислоты согласуются с данными Биличенко С.В. (2010), которые свидетельствуют, что а - липоевая (тиоктовая) кислота в дозе 20 мг/кг оказывает позитивное действие в отношении нарушений, связанных с извлечением памятного следа (механизмы долговременной памяти) на модели УРПИ у животных с декомпенсированным сахарным диабетом.

Однако, тиоктовая кислота не оказывала влияние на формирование условного рефлекса пассивного избегания в условиях амнезии, вызванной скополамином. В использованных дозах ТК не удлиняла латентный период захода в темный отсек и не уменьшала % животных, не вошедших в темный отсек камеры, что вероятно свидетельствует об отсутствии влияния тиоктовой кислоты на холинергическую нейротрансмиссию.

Пероральное введение тиоктовой кислоты в дозе 32 мг/кг и 10,7 мг/кг не оказывало мышечно-расслабляющего действия, не влияла на координацию

движений, а в дозе 3,2 мг/кг увеличивала время удержания на вращающемся стержне с 13,5±1,1(сек) в контроле до 19,4±1,9(сек) (р<0,05).

Тиоктовая кислота в дозах 10,7 мг/кг и 3,2 мг/кг в тесте «поведенческого отчаяния» так же, как и пирацетам, мексидол, имипрамин, проявляла антидепрессивную активность. Обнаружено достоверное уменьшение продолжительности иммобилизации по сравнению с контрольной группой (табл.4). Считается, что укорочение периодов неподвижности позволяют констатировать у изучаемого препарата наличие антидепрессивных свойств. Эффективность препарата при курсовом приеме характерна для типичных антидепрессантов (Козловская М.М., Саркисова К.Ю., Козловский И.И.,2005). ТК в дозе 32 мг/кг увеличивала продолжительность иммобилизации (табл.4).

Таблица 4

Влияние тиоктовой кислоты, мексидола, пирацетама и имипрамина на продолжительность иммобилизации животных в тесте «поведенческого отчаяния»

Группы Продолжительность иммобилизации, в сек (М±ш)

Контроль (крахмальная слизь) 185,4±5,12

Мексидол 100 мг/кг 143,5±4,58*

Пирацетам 150 мг/кг 135,4±6,43*

Имипрамин 10 мг/кг 126,0 ±4,73*

ТК 32 мг/кг - 220,8±3,78*

ТК 10,7 мг/кг 145,8±6,43*

ТК 3,2 мг/кг 155,0±3,36*

Примечание: * р<0,05 - разница достоверна по отношению к контролю (1% крахмальная слизь) по критерию Манна-Уитни.

Таким образом, при экспериментальном изучении выявлена зависимость

нейротропного действия тиоктовой кислоты от использованных доз. ТК (10,7 мг/кг; 3,2 мг/кг) увеличивала двигательно-исследовательскую активность у мышей, улучшала обучаемость и проявляла антидепрессивную активность при пероральном применении. В дозе 32мг/кг ТК оказывала угнетающее действие на ЦНС и не влияла на обучаемость мышей.

Изучение влияния тиоктовой кислоты на интеллектуально-мнестнческие функции мозга у добровольцев. Изучение влияния тиоктовой кислоты на интеллектуально-мнестические функции мозга проведены на 30

здоровых добровольцах в возрасте 20-22 лет, которые принимали препарат тиоктовой кислоты в таблетках в суточной дозе 225 мг в течение месяца. До начала, через 2 недели и после завершения приема препарата оценивались психофизиологические функции мозга. Показатель интеллекта - критерий 1(2 у добровольцев составил (100±15). Многие из участников исследования жаловались на быструю утомляемость, проблемы в учебе, плохую память. Во время курсового применения тиоктовой кислоты добровольцы отмечали хорошую переносимость препарата, улучшение общего самочувствия, а также повышение работоспособности и физической активности. Объективными критериями оценки явились данные психоневрологических тестов. Как показали результаты исследования, через 2 недели приема тиоктовой кислоты у добровольцев улучшались показатели кратковременной памяти (табл.5). Месячный прием тиоктовой кислоты добровольцами сопровождался еще более выраженным улучшением кратковременной памяти: на 73% - по методике «память на образы» и на 152,3% по методике «память на числа» (табл.5). Показатели теста заучивания и отсроченного воспроизведения 16 слов через 30 и 60 минут по методике «Долговременная память» в ходе приема препарата достоверно отличались от исходных. Так, после двухнедельного приема препарата количество воспроизведенных слов через 30 и 60 минут после зачитывания увеличилось в 1,6 (р<0,05) и 2,2 раза (р<0,05) соответственно, а после завершения приема - в 1,8 (р<0,05) и 2,2 раза (р<0,05) по сравнению с исходными показателями (табл.5). Объем внимания испытуемых оценивали по количеству просмотренных букв, а концентрацию внимания по количеству допущенных ошибок за ограниченное время с помощью теста Бурдона. Через 2 недели после приема тиоктовой кислоты у добровольцев выявлено достоверное увеличение объема внимания. В конце наблюдения объем внимания по данным теста Бурдона увеличился в 1,5 раза (р<0,05), а количество допущенных ошибок уменьшилось в 1,6 раза (р<0,05) (табл.5), что указывает на улучшение концентрации внимания. Нами выявлено повышение эффективности работы на

30% (р<0,05) и улучшение психической устойчивости на 73% (р<0,05) у испытуемых после завершения приема тиоктовой кислоты по методике «Таблицы Шульте». Исходно реактивная тревожность у добровольцев была расценена как высокая (45 и более - высокая реактивная тревожность). Под влиянием приема препарата тиоктовой кислоты уже через 2 недели тревожность уменьшается в 1,3 раза (р<0,05), а после завершения курса применения - в 1,6 раза (р<0,05) и расценена как средний уровень тревожности (31-44 - средний уровень тревожности) (табл. 5).

Таблица 5

Основные параметры психофизиологических функций у добровольцев до и после

приема тиоктовой кислоты

Параметры психофизиологических функций Исходные значения через 2 недели после приема ТК После месячного приема ТК

Объем внимания, количество просмотренных букв (норма 850) 858,0±5,1 1148,0±2,5* 1266,0±3,6 *

Уровень внимания, ошибки (Норма 5 и менее ошибок) 5,2±0,2 4,8±0,1 3,2±0,3*

Кратковременная память, количество воспроизведенных образов (норма 8 и более) 8,9±0,5 11,8±0,7* 15,4±0,7*

Кратковременная память, количество воспроизведенных чисел (норма 8 и более) 4,5 ± 0,6 7,6 ±0,4* 11,4±0,7*

ЭР=(Т1+Т2+ТЗ+Т4+Т5)/5 0,40±0,02 0,29±0,01* 0,28±0,02*

Психическая устойчивость (выносливость) ПУ=Т4/ ЭР 0,95±0,09 0,72±0,01* 0,55±0,02*

Долговременная слуховая память, количество воспроизведенных слов через 60 минут после зачитывания 5,0±0,4 11,0±0,8* 11,0±0,7*

Долговременная слуховая память, количество воспроизведенных слов через 30 минут после зачитывания 7,0±0,4 11,3±0,5* 13,0±0,5*

Правильные ответы по методике «Выделение существенных признаков» 12,0±0,9 13,5±0,8 14,0±0,7

Тревожность (баллы) 53,0±1,7 41,0±1,2* 33,0±1,1*

*р<0,05 - по отношению к исходному уровню по критерию Вилкоксона, Максимум критерию и по Ъ критерию знаков.

Таким образом, после курсового приема тиоктовой кислоты в течение месяца в суточной дозе 225 мг добровольцами выявлено, что происходит улучшение кратковременной зрительной памяти, долговременной слуховой

памяти, концентрации и устойчивости внимания, эффективности работы и повышение психической устойчвости (ПУ), а так же уменьшение тревожности по сравнению с исходными данными.

Изучение влияния тиокговой кислоты на интеллектуально-мнестические функции у детей с легкой степенью умственной отсталости.

Курсовой прием тиоктовой кислоты в дозе 75 мг и препарата сравнения пантогама в дозе 250 мг оказывал положительное влияние на кратковременную память на числа (методика «Память на числа») у детей, улучшая запоминание чисел в 1,4 (р<0,05) и в 1,7 раза (р<0,05) (рис.1) соответственно. Такой же результат был получен при изучении кратковременной памяти на образы (методика «Память на образы»): улучшение в 1,2 раза (р<0,05) в группе детей, получавших пантогам, и в 1,1 раза (р<0,05) в группе детей, получавших тиоктовую кислоту (рис. 2). Месячный прием препаратов приводил к тому, что дети воспроизводили количество образов, соответствующее минимальным показателям нормы. Эффект от приема препаратов сохранялся и спустя 6 месяцев в группе детей, принимавших пантогам и тиоктовую кислоту.

Рис.1, 2. Показатели кратковременной памяти по методикам «Память на числа» и «Память на образы» здоровых детей, детей с интеллектуальной недостаточностью, получавших тиоктовую кислоту, пантогам и плацебо.

*р<0,05-достоверные различия по отношению к исходным данным по критерию знаков, Вилкоксона и Максимум критерию;

** (р<0,05) - достоверные различия по отношению к плацебо по критерию Манна-Уитни.

Мышление является высшим познавательным процессом. Более простым является наглядно-действенное мышление, более сложным - понятийное мышление, при котором человек выполняет действия в уме, применяя для этого

ранее приобретенные умозаключения, суждения, понятия об окружающем мире (Менделевич В.Д., 2001). Как и следовало ожидать, дети с легкой умственной отсталостью по данным тестирования по методике «Выделение существенных признаков» давали в большей мере ошибочные ответы, что свидетельствует о преобладании у них конкретно-ситуационного стиля мышления над абстрактно-логическим, и подтверждает органически обусловленное психическое расстройство. После приема тиоктовой кислоты и пантогама, так же преобладал конкретно-ситуационный стиль мышления, однако количество правильных ответов увеличилось в обеих группах в 1,2 раза (р<0,05).

Объем внимания после курсового приема препаратов увеличился незначительно, однако, важно отметить, что эффект от приема тиоктовой кислоты не только сохранялся спустя 6 месяцев, но и был достоверно выше в 1,2 раза (р<0,05) по сравнении с результатами после завершения курса приема. Спустя 6 месяцев после курса приема тиоктовой кислоты объем внимания

больше, чем у детей нормативного варианта развития (рис.3).

Рис. 3, 4. Показатели объема внимания по количеству просмотренных букв и концентрации внимания по количеству допущенных ошибок по методике «Корректурная проба» здоровых детей, детей с интеллектуальной недостаточностью, получавших тиоктовую кислоту, пантогам и плацебо.

*р<0,05-достоверные различия по отношению к исходным данным по критерию знаков, Вилкоксона и Максимум критерию;

** р<0,05 - достоверные различия по отношению к плацебо по критерию Манна-Уитни.

Прием тиоктовой кислоты и пантогама оказывали положительное влияние на концентрацию внимания у детей. Количество ошибок, допущенных при выполнении задания уменьшилось в 1,8 раза (р<0,05) - в группе детей,

принимавших тиоктовую кислоту, и в 1,4 раза (р<0,05) - в группе детей, принимавших пантогам, по сравнению с исходными данными. Эффект сохранялся и улучшался спустя 6 месяцев, в группе детей, принимавших тиоктовую кислоту и пантогам, количество ошибок в сравнении с исходными данными уменьшалось в 3 и в 1,2 раза (р<0,05) соответственно. Дети нормативного развития при тестировании допускали много ошибок, что свидетельствует о плохой концентрации внимания (рис.4).

Рис. 5,6. Показатели врабатываемости и психической устойчивости по таблицам Шульте.

*р<0,05-достоверные различия по отношению к исходным данным по критерию знаков, Вилкоксона и Максимум критерию;

**р<0,05 - достоверные различия по отношению к плацебо по критерию Манна-Уитни.

После курсового приема тиоктовой кислоты и пантогама незначительно уменьшается показатель врабатываемости по методике «Таблицы Шульте» в обеих группах в 1,1 раза (р<0,05) по сравнению с исходными данными и с группой плацебо (рис.5). В отличие от пантогама, тиоктовая кислота по данным методики «Таблицы Шульте» способствовала повышению психической устойчивости в 1,1 раза (р<0,05) (показатель ПУ меньше 1 - говорит о хорошей психической устойчивости) (рис.6).

Таким образом, месячный курс приема тиоктовой кислоты в суточной дозе 75 мг улучшал кратковременную образную память, концентрацию и объем внимания, умственную работоспособность у детей с легкой степенью умственной отсталости.

Полученные нами данные о способности тиоктовой кислоты улучшать когнитивные функции мозга у детей с легкой степенью умственной отсталости согласуются с данными публикаций 2011-2013г.г. о влиянии тиоктовой кислоты на когнитивные функции при дегенеративных изменениях: старческом слабоумии, при болезни Альцгеймера, деменции, рассеянном склерозе (Roesler R, Schröder N., 2011) и на когнитивный статус больных после перенессенного инсульта (Сайфуллина Э.И., 2008;Бурчинский С.Г., 2009).

ВЫВОДЫ

1. Тиоктовая кислота при пероральном способе введения (10,7 мг/кг и 3,2 мг/кг) увеличивает двигательно-исследовательскую активность, не оказывает мышечно-расслабляющего действия и не изменяет координацию движений, улучшает процессы обучения у мышей на модели «Т-образный лабиринт», сокращая время подхода к кормушке в 3,2 (10,7 мг/кг) и в 2,1 раза (3,2 мг/кг).

2. Тиоктовая кислота (3,2; 10,7; и 32 мг/кг) не оказывает влияние на формирование условной реакции пассивного избегания в условиях амнезии, вызванной скополамином.

3. Тиоктовая кислота в дозах 10,7 мг/кг и 3,2 мг/кг так же, как и мексидол, пирацетам и имипрамин, проявляет антидепрессивную активность, сокращая время иммобилизации у мышей на модели «поведенческое отчаяние».

4. Прием препарата тиоктовой кислоты в суточной дозе 225 мг в течение месяца добровольцами улучшает показатели кратковременной и долговременной памяти, концентрацию и объем внимания, эффективность работы, умственную работоспособность и уменьшает реактивную тревожность.

5. Курсовое применение тиоктовой кислоты в течение месяца у детей с легкой степенью умственной отсталости в суточной дозе 75 мг

способствует улучшению кратковременной памяти на числа и на образы, увеличению объема и улучшению концентрации внимания, повышению психической устойчивости.

6. Позитивное действие тиоктовой кислоты на показатели психофизиологического состояния детей с легкой степенью умственной отсталости (память, внимание) сохраняется спустя 6 месяцев после отмены препарата. Практические рекомендации.

На основании выявленных нейротропных эффектов тиоктовой кислоты рекомендуется углубленное доклиническое изучение ее ноотропных и антидепрессивных свойств.

Рекомендуется клиническое изучение тиоктовой кислоты при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся когнитивным дефицитом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Залялютдинова Л.Н., Галиуллина P.M., Бальцежак С.С. Оценка клинической эффективности липоевой кислоты у детей школьного возраста // Успехи современного естествознания. Москва. 2008. №6. С. 33.

2. Залялютдинова Л.Н., Галиуллина P.M., Бальцежак С.С. Эффективность липоевой кислоты при интеллектуальной недостаточности у детей школьного возраста // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: материалы Рос. конф., поев. 75-летию профессора И.А. Студенцовой. Казань. 2008. С.ЗЗ.

3. Галиуллина P.M. Оценка клинической эффективности липоевой кислоты у детей школьного возраста // 82-ая Всерос. студ. науч. конф.: сборник тезисов. Казань. 2008. С. 87.

4. Фардиева P.M. Сравнительная оценка эффективности липоевой кислоты и пантогама в коррекции интеллектуальной недостаточности у детей школьного возраста // 83- я Всерос. студ. цауч. конф.: сборник тезисов. Казань. 2009. С. 83-84.

5. Залялютдинова Л.Н. Ноотропные свойства липоевой кислоты / JI.H. Залялютдинова, P.M. Фардиева [и др.] // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: материалы 5-й Междунар. конф. (Москва, 1-4 июня 2010г.). Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. (Приложение). С. 42.

6. Фардиева P.M., Залялютдинова JI.H. Ноотропные свойства липоевой кислоты // «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010): материалы XV Всерос. науч. - практ. конф. Казань, 2010. С. 240.

7. Фардиева P.M., Залялютдинова JI.H., Гайфуллина А.Н. Изучение ноотропных свойств липоевой кислоты у добровольцев // Инновации в современной фармакологии: материалы IV съезда фармакологов России (Казань, 18-21 сент. 2012 г.). 2012. С.184-185.

8. Фардиева P.M. Интеллектуальная недостаточность у детей как одна из глобальных проблем психологии, педагогики и педиатрии // «Актуальные вопросы экономики, права, психологии, педагогики и социологии в глобальном мире» (Волгоград, 28-29 февраля 2012 г): сб. науч. статей по итогам междунар. науч. - практ. конф. Волгоград, 2012. С. 223-226.

9. Фардиева P.M., Залялютдинова JI.H., Гайнетдинова А.Н. Изучение влияния липоевой кислоты на интеллектуально-мнестические функции добровольцев И Фундаментальные исследования. 2013. №2. С. 186-188.

10. Фардиева P.M., Залялютдинова Л.Н. Применение ноотропов при интеллектуальной недостаточности у детей [Электронный ресурс] // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 2. URL: www.science-education.ru/108-8899 (дата обращения: 28.04.2013).

11. Фардиева P.M., Залялютдинова JI.H. Экспериментальное изучение нейротропной активности липоевой кислоты // «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 5-6 апреля. 2013): сб. науч. статей по итогам рос. науч. — практ. конференции. - Казань, 2013. С. 372-377.

12. Фардиева P.M., Залялютдинова JI.H. Клинико-экспериментальное обоснование нового подхода в коррекции интеллектуальной недостаточности у детей и взрослых // Конференция молодых ученых «Молодежь и инновации Татарстана» (16-17 апреля, 2013 г.): сб. материалов. Казань 2013. С. 28-32.

13. Фардиева P.M., Залялютдинова JI.H., Менделевич В.Д. Сравнительная оценка эффективности липоевой кислоты и пантогама у детей с легкой степенью умственной отсталости // Неврологический вестник. 2013.

ВР - степень врабатываемости

ТК - тиоктовая кислота

М — средняя арифметическая

УРПИ - условная реакция пассивного избегания

ПУ - психическая устойчивость

Т1 - время работы с каждой таблицей в секундах

ЭР - эффективность работы

т — стандартная ошибка средней

№2. С. 56-60.

Список сокращений

Подписано в печать 20.05.2013г. Формат 60x84'Лб. Печатных листов 1. Бумага офсетная, тираж 100. Заказ К-51. Отпечатано в

г. Казань, ул. Муштари, 11, тел. 259-56-48. E-mail: meddok2005@mail.ru