Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Обоснование патогенетического подхода к назначению антигипертензивной терапии в амбулаторных условиях

На правах рукописи

КМИТА Мария Александровна

ОБОСНОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОДХОДА К НАЗНАЧЕНИЮ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ

14.01.04 - внутренние болезни

005532042

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 АВГ 2013

Смоленск - 2013

005532042

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России

Научный руководитель -

доктор медицинских наук профессор Милягин Виктор Артемьевич Официальные оппоненты:

Подпалов Владислав Павлович - доктор медицинских наук, профессор, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, заведующий кафедрой терапии № 1 факультета повышения квалификации и переподготовки кадров

Никитин Геннадий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор - Смоленская государственная медицинская академия, заведующий кафедрой общей врачебной практики с курсом поликлинической терапии

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России

цинской академии по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии

Защита состоится «/У»

2013 г.

Автореферат разослан «

/Уъ 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Л.В. Тихонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одними из наиболее важных проблем кардиологии продолжают оставаться вопросы эффективного лечения АГ [Прохорович Е.А., 2010; Чазова И.Е., 2011]. Ключевым моментом в европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ является определение степени риска АГ, основанное на степени повышения АД, оценке факторов риска, изменений «органов - мишеней» и ассоциированных с АГ клинических состояний, с учетом которых врач должен подбирать антигипертензивную терапию [Антонов А.А., 2004; Небиеридзе Д.В., 2011; Оганов Р.Г., 2007].

Особое внимание обращает на себя тот факт, что не существует алгоритмов индивидуализираванного подбора гипотензивной терапии, с учетом патогенеза заболевания [Кушаковский М.С.,2002; Huang С., et al., 2011]. Отсутствие возможности выявить ведущий патогенетический механизм в большей степени компенсируется использованием комбинированной терапией [Stanton Т., et al., 2008].

В повседневной лечебной практике часто превалирует эмпирический подход к назначению антигипергензивных средств [Ратова Л.Г., 2009; Чазова И.Е., 2011]. При этом, по мнению ряда специалистов, выбор оптимальной стратегии лечения АГ невозможен без оценки особенностей патогенеза и характера механизмов поддержания высокого уровня АД. Фармакологическое воздействие именно на конкретные механизмы, поддерживающие АД, позволяет добиться быстрого клинического эффекта [Бойцов С.А., 2012; Инжутова А.И., 2010; Кушаковский М.С.,2002].

Несмотря на многоликость и сложность патогенеза АГ, реализация повышенного АД осуществляется через основные гемодинамические механизмы: минутный объем крови (МОК) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС).

Существует точка зрения, согласно которой при исследовании гемодина-мического механизма изменений АД при АГ следует оценивать не отдельно взятые величины ОПСС и сердечного выброса, а их соотношение. Именно взаимодействие колебаний тонуса сосудов и насосной функции сердца призваны обеспечить адекватность гемодинамики в разных условиях жизнедеятельности [Гогин Е.Е., 2006; Иванов Л.Б., 2000].

В связи с этим, оптимальным мог бы явиться метод индивидуального и дифференцированного подбора антигипертензивнои терапии, основаный на определении изменений в системе центральной гемодинамики и жидкостных секторов организма.

Цель работы: улучшить качество лечения больных артериальной гипертонией путем оптимизации индивидуального подбора антигипертензивной терапии, основанного на оценке параметров центральной гемодинамики и содержания жидкости в организме.

Задачи исследования

1. Методом интегральной реографии изучить особенности центральной гемодинамики и определить частоту встречаемости различных вариантов гемодинамики у больных артериальной гипертонией.

2. Подобрать больным артериальной гипертонией патогенетически-обоснованную гипотензивную терапию, с учетом индивидуальных особенностей центральной гемодинамики и содержания жидкости в организме.

3. Оценить эффективность и изучить действие гемодинамически-обоснованной гипотензивной терапии больных артериальной гипертонией: бе-та-адреноблокаторами (бисопролол и небиволол), антагонистами кальция (ам-лодипин), диуретиками (арифон-ретард), агонистами имидазолиновых рецепторов (физиотенз), комбинированной терапии (небивол и нормодипин).

4. Изучить и оценить действие агонистов имидазолиновых рецепторов на параметры центрального давления методом контурного анализа пульсовой волны.

Научная новизна

Доказана эффективность метода интегральной реографии с определением основных параметров гемодинамики и жидкости в организме, что является существенным в оценке механизмов развития артериальной гипертонии. Назначение антигипертензивной терапии с учетом параметров центральной гемодинамики и жидкостных секторов организма привело к достижению целевого уровня АД у 93% больных артериальной гипертонией.

Доказана эффективность применения бисопролола у больных артериальной гипертонией с гиперкинетическим типом кровообращения.

У больных АГ с основными чертами гиперкинетического типа кровообращения, но с повышенным ОПСС установлена высокая эффективность терапии небивололом.

Доказана эффективность применения нормодипина у больных артериальной гипертонией с гипокинетическим типом кровообращения.

У больных АГ с основными чертами нормокинетического типа кровообращения, но повышенным объемом внеклеточной жидкости, установлена высокая эффективность терапии арифоном.

Определен необычный «патологический» тип кровообращения у больных АГ с нормальным уровнем МОК. Данный тип формируется за счет изменений нескольких патогенетических звеньев - повышения общего периферического сопротивления сосудов, ударного индекса и объема внеклеточной жидкости при нормальной ЧСС. При этом варианте перестройки гемодинамики у больных АГ установлена эффективность применения комбинированной терапии нормодипином и небивололом.

Доказана эффективность применения моксонидина в достижении оптимального уровня АД у больных АГ с различными типами кровообращения за счет нормализации общего периферического сопротивления сосудов. По данным острой медикаментозной пробы выявлено, что особенностью действия

моксонидина является снижение всех показателей аугментации центрального систолического давления.

Практическая значимость

Использование интегральной кардиореографии с определением показателей гемодинамики и жидкости в организме позволяет выявить индивидуальные особенности гемодинамики, дифференцировать типы кровообращения, что является существенным в уточнении факторов формирования гипертонии. Это дает возможность осуществлять индивидуальный подбор гипотензивных препаратов и повышает контроль эффективности лечения.

Применение метода контурного анализа пульсовой волны (аппланацион-ная тонометрия) позволяет уточнить факторы повышения центрального АД (давления в аорте) и дает возможность оптимизировать гипотензивную терапию.

Применение моксонидина позволяет повысить эффективность гипотензивной терапии у больных АГ с высокой аугментацией центральной пульсовой волны.

Реализация результатов исследования

Предложенные в работе практические рекомендации используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологического отделения Смоленской областной клинической больницы. Результаты проведенных исследований внедрены в учебный процесс на кафедре терапии, функциональной и ультразвуковой диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Смоленской государственной медицинской академии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Новым направлением в диагностике и лечении АГ является определение гемодинамических особенностей повышения АД у конкретного больного.

2. Назначение медикаментозной терапии с учетом индивидуальных особенностей центральной гемодинамики позволяет обеспечить достижение целевых уровней АД у большинства больных.

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы представлены на Всероссийском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 7-9 октября 2008 г.); Всероссийском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 6-8 октября 2009 г.), Всероссийском научно — образовательном форуме «Профилактическая кардиология 2010» (Москва, 24-26 февраля 2010 г.), Всероссийском научно — образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва 28 февраля - 1 марта), 38-й конференции« молодых учёных Смоленской медицинской академии (Смоленск, 2010 г.)

Публикации

По результатам выполненных исследований опубликованы 11 научных работ, из них 2 - в ВАК- рецензируемых изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы из 289 источников (176 отечественных и 103 зарубежных авторов). Работа содержит 29 таблиц и 30 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В соответствии с целями и задачами работы обследованы 304 пациента. 216 больных, страдающих АГI — III степени, в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст составил 37,05±15 лет, из них 174 мужчин и 42 женщины. Группу контроля составили 88 человек (54 мужчины и 34 женщины) с нормальным уровнем (АД до 140/90 мм рт.ст.) в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст - 34,9 ± 12,8 лет). Диагноз АГ устанавливался на основании жалоб, данных анамнеза и общеклинического обследования. Физическое исследование включало двукратное измерение офисного АД сфигмоманометром. Проводились дополнительные методы обследования: общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови с определением глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, креатинина, ЭХО-КГ, УЗИ почек, регистрация ЭКГ в 12 отведениях.

У 216 больных АГ проводилась интегральная кардиореография с измерением исходных параметров центральной гемодинамики: МОК, УИ, ОПСС, объема внеклеточной жидкости. В исследуемой нами группе больных АГ у 110 человек определен исходный тип кровообращения - гиперкинетический (51%); у 65 - гипокинетический (30%), а у 41 - нормокинетический (19%). В зависимости от индивидуальных особенностей перестройки в системе центральной гемодинамики, пациенты были разделены на пять групп, для подбора гемодина-мически — обоснованной терапии.

Всем пациентам основной группы были повторно исследованы параметры центральной гемодинамики с помощью интегральной кардиореографии через 1 и 6 месяцев после назначенной антигипертензивной терапии.

Помимо обычных клинических методов исследования нами было проведено исследование параметров центральной гемодинамики у 106 больных АГ 1 - 3 степени с помощью контурного анализа пульсовой волны на фоне острой пробы с моксонидином. При АГ 1-2 степени больные получали моксонидин «физиотенз» в дозе - 2 мг, однократно, при АГ 3 степени - 4 мг, однократ-но.Через 4 часа пациенты были обследованы повторно. Полученные значения, необходимые для калибровки аортального давления, вносились в базу данных программного обеспечения SphygmoCor. После, чего с помощью сенсорного датчика производилась запись пульсовой волны с лучевой артерии, которая за-

тем обрабатывалась методом инвертированной трансферной функции с преобразованием ее в кривую пульсовой волны в восходящем отделе аорты. Компьютером производился контурный анализ как периферической, так и центральной пульсовой волны. Были исследованы следующие показатели: систолическое (SP), диастолическое (DP), среднее (MEANP), конечное систолическое давление (ESP), давление во время первого (Р1) и второго пика (Р2) пульсовой волны. На аппарате «Сфигмокор» также рассчитываются показатели, характеризующие аугментацию: периферический индекс аугментации (Р_А1), центральное давление аугментации (С_АР) и (С_АР, скорректированное на ЧСС=75), нагрузка аугментацией (C_AL), временной индекс аугментации (С_АТ1), отношение аугментации к высоте пульсовой волны (C_AGPH), C_AGPH, скорректированное на ЧСС=75, центральный индекс аугментации (С_А1). Кроме того, исследовались дополнительные индексы такие как - C_SVI — показатель субэндокардиального кровотока, зависящий от отраженной волны, PPAmpRatio — показатель, характеризующий амплификацию и P_MAX_DPDT -показатель, характеризующий сердечный выброс.

Статистическая обработка результатов исследования

Хранение данных и первичная обработка проводились в базе данных Microsoft Exel 2007. Последующая обработка полученных результатов осуществлялась пакетом STATISTICA 6.0. (StatSoft, USA). Для каждой группы рассчитывались показатели описательной статистики — среднее (М), стандартная ошибка средней (s). Результаты для исследуемых показателей представлены в виде М ± s. В первую очередь определялся характер распределения данных, для чего использовался один из критериев: Колмогорова - Смирнова или Пирсона. В зависимости от выбранной статистической модели, использовались как параметрические, так и непараметрические методы для проверки выдвигаемых в работе гипотез. Из параметрических методов использовались парный и непарный t -критерий Стьюдента для двух парных или непарных выборок, соответственно, а так же дисперсионный анализ для непарного сравнения нескольких выборок (ANOVA). Для оценки различий между двумя или несколькими независимыми выборками применяли непарный непараметрический метод Манна — Уитни и Вилкоксона и, соответственно, аналог дисперсионного анализа — метод Круска-ла - Уоллиса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Контрольная группа

Показатели центральной гемодинамики методом кардиореографии на автоматизированном аппарате «Диамант» изучены у 88 практически здоровых человек (54 мужчины и 34 женщины) в возрасте от 18 до 76 лет (табл 3). У 32 лиц был установлен — гиперкинетический тип кровообращения, у 64 - нормо-кинетический и 2 — гипокинетический.

В зависимости от возраста лица контрольной группы были разделены на три группы. В первую группу вошли 10 женщин и 25 мужчин от 18 до 29 лет

(23,31±3,44). В этом возрасте наиболее четкие половые различия в изучаемых показателях. Вторую группу составили 8 женщин и 18 мужчин в возрасте от 30 до 49 лет (39,15±7,28). В более старших возрастных группах начинает проявляться действие факторов риска, особенностей жизнедеятельности и сопутствующей патологии на параметры регуляции гемодинамики. Все это существенно изменяет характер регуляции АД, а также влияет на активность ее механизмов. В третью группу вошли 16 женщин и 11 мужчин старше 50 лет (58,37±7,18). Результаты исследований центральной гемодинамики трех возрастных групп представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели гемодинамики у пациентов контрольной группы

■_с учетом возраста и пола _

Показатели 18-29 лет (п=35) 30-49 лет (п=26) Старше 50 лет (п=27)

жен. муж. жен. муж. жен. муж.

САД 117±11,4 124±5,9* 116,6±8,7 124±6,37' 120±9,4 122,3±5,64

ДАД 70,5±7,24 74,8±5,49 67,78±7,5 76±6,5' 72,6±7,8 71,82±5,6

МОК 5,65±0,77 6,7±0,8* 4,9±0,81 6,7±1,35' 5,19±0,4 6,1±1*

УИ 49±10, 1 51,5±8,48 42,1±9,5 48,5±9 41,2±4,8 43,34±7,6

ОПСС 1279 ±191 1129 ±122* 1362 ±152 1160,3 ±202' 1430,9 ±162 1204 ±192,2"

вкж 10,48±1,4 12±1* 9,7±0,83 12,3 8±Г 9,98±1,6 12,3±1,6*

ЧСС 70,7±8,9 69,4±9,57 72,1±8,79 70±10,56 73,1±6,3 71,1±9,4

КИТ 100,5±1,9 100±2,6 103±2,86 101±1,66' 102±2,9 100,2±,7

Примечание: *- р>0,05 - достоверность различий в группе от 18 до 29 лет у мужчин и женщин, '- р>0,05 - достоверность различий в группе от 30 до 49 лет у мужчин и женщин, р>0,05 - достоверность различий в группе старше 50 лету мужчин и женщин.

Представленные данные в таблице 1, свидетельствуют о том, что САД у женщин в молодом и среднем возрасте ниже, чем у мужчин того же возраста. САД у женщин с возрастом увеличивается, поэтому старше 50 лет значимых половых различий по уровню САД не отмечается. Уровень ДАД у мужчин и женщин в возрасте до 30 лет и старше 50 не имеет достоверно значимых отличий, но в среднем возрасте у мужчин ДАД достоверно выше. Более высокий уровень ДАД у мужчин в отличие от женщин среднего возраста обусловлен, по-видимому, за счет достоверно значимого повышения МОК. Параметры ЧСС и ОПСС у женщин выше, чем у мужчин и имеют тенденцию к увеличению с возрастом. Возрастные особенности сказываются и на параметре УИ, который как у мужчин, так и у женщин с возрастом снижается. Достоверно значимых различий уровня САД и ДАД с возрастом не отмечается. При этом МОК с возрастом достоверно снижается, а ОПСС адекватно увеличивается.

Выбор антигипертензивной терапии в зависимости от индивидуальных особенностей параметров центральной гемодинамики больных АГ

С целью назначения индивидуализированной антигипертензивной терапии были изучены показатели центральной гемодинамики методом кардиорео-графии у 153 больных АГ 1-3 ст. (123 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 18 до 68 лет (средний возраст составил 37,79±14,26 лет). У большинства обследованных больных (81 человек) было повышение АД первой степени; у 50 больных -второй степени; у 22 - третьей степени.

Все пациенты были разделены на 5 групп. Первую группу составили 40 человек, имеющих АГ 1-3 степени, с гиперкинетическим типом кровообращения (средний возраст больных 29,7 ± 4,56 лет)

Учитывая исходные параметры гемодинамики, пациентам этой группы был назначен бета-адреноблокатор 2 поколения бисопролол («конкор»). Результаты обследования больных до и после проведенного лечения представлены в таблице 2 из которой видно, что назначение больным АГ с гиперкинетическим типом кровообращения бисопролола позволило значительно снизить уровни АД. После лечения средние цифры систолического АД и диастоличе-ского АД у больных соответствуют оптимальному уровню давления, в наибольшей степени снизился один из основных параметров, формирующих уровень АД - МОК. Снижение МОК было обусловлено снижением ЧСС. У 38 пациентов данной группы этот гемодинамический, исходно высокий параметр снизился и всего лишь у 2 из 40 — незначительно увеличился. Уменьшение уровня МОК у больных АГ с гиперкинетическим типом кровообращения привело к адекватному повышению ОПСС у 32 из 40 человек.

Целевые уровни АД достигнуты у 37 больных (92,5%). Снижение давления у больных с гиперкинетическим типом кровообращения достигнуто за счет влияния бисопролола на основные параметры гемодинамики. Произошло статистически значимое снижение ЧСС и в меньшей степени УИ, в результате чего адекватно снизился МОК, а исходно низкий уровень ОПСС после проведенной терапии повысился.

Таблица 2

Сравнение параметров центральной гемодинамики больных АГ __до и после лечения бисопрололом_

Показатели До лечения После лечения p-t-test Вилкоксона

Mis M±s Z - скорр. Р-УР.

САД 149,75±8,84 127,65i6,98 5,442 0,000

ДАД 88,45±10,32 75,li7,02 4,976 0,000

МОК 8,57±1,17 7,li0,98 5,389 0,000

УИ 53,83±8,28 52,9i7,53 0,967 0,333

ОПСС 1053,18±140,1 1194,37il61,6 1,565 0,117

ВКЖ 12,07±1,2 12,05il,28 0,416 0,676

ЧСС 84,2±11 71i6,66 5,271 0,000

КИТ 101,9±2,87 101,9±2,53 3,099 0,101

Во вторую группу было включено 30 человек с повышенным МОК за счет увеличенной ЧСС, незначительно сниженным УИ и высоким ОПСС, данной группе больных был назначен небиволол. Результаты обследования больных этой группы до и после лечения представлены в таблице 3.

Таблица 3

Сравнение параметров центральной гемодинамики больных АГ до и после лечения небивололом_■

Показатели До лечения После лечения p-t-test Вилкоксона

M±s M±s Z - скор. Р-ур.

САД 154,66±16,29 127,83±8,78 4,782 0,000

ДАД 96,83±5,94 77±8,5 4,710 0,000

МОК 6,44±0,74 6,37±0,8б 0,043 0,665

УИ 41,14±7,16 47±6,42 3,496 0,000

ОПСС 1478,3±118,26 1227±141,35 4,782 0,000

ВКЖ 12,01±1,43 11,8±1,5 0,987 0,323

ЧСС 81,93±10,09 69,93± 6,76 4,494 0,000

КИТ 100,9±2 101,7±2,53 1,586 0,112

Примечание: р — достоверность различий менаду средними величинами

На фоне индивидуально подобранной терапии небивололом у 93% больных достигнут целевой уровень АД. Стабилизация АД произошла за счет влияния небиволола на основные гемодинамические параметры: исходно высокий уровень ОПСС статистически значимо снизился, произошло урежение ЧСС. МОК снизился незначительно, а УИ даже несколько увеличился, следует полагать, компенсаторно, за счет выраженного снижения ОПСС.

В третью группу вошли 30 больных, имеющих АГ 1-3 степени и гипокинетический тип кровообращения (с высоким ОПСС и низким МОК в результате сниженного УОК и низкой ЧСС, повышенным уровнем ОВКЖ). В группу вошли 19 мужчин и 11 женщин, средний возраст которых составил 42,57 ± 12,88 лет. Для пациентов этой группы был подобран блокатор кальциевых каналов амлодипин («нормодипин»). Результаты обследования больных с гипокинетическим типом кровообращения до и после лечения амлодипином представлены в таблице 4.

В группе больных с гипокинетическим типом кровообращения после лечения амлодипином целевые уровни АД достигнуты у 90 % больных. У 9 пациентов данной группы уровень МОК после лечения практически не изменился, у 3-снизился, а у 18 из 30 человек лечение нормодипином привело к значимому повышению МОК. Поэтому у 13 гипертоников этой группы, имевших исходный гипокинетический тип кровообращения, после лечения амлодипином он стал нормокинетическим, а у 5 даже стал гиперкинетическим, у 12 больных из 30 тип кровообращения остался гипокинетическим.

Таблица 4

Сравнение параметров центральной гемодинамики больных АГ

до и после лечения нормодипином

Показатели До лечения После лечения p-t-test Вилкоксона

M±s M±s Z-скорр. Р-УР.

САД 148,7±11,8 125,2±7,6 4,761 0,000

ДАД 91,3±11,б 76,2±7 4,422 0,000

МОК 5,24±0,83 5,96±1,03 3,270 0,001

УИ 43,98±7,86 44,35±6,92 0,493 0,621

ОПСС 1769,8±340,6 1302±227 4,741 0,000

вкж 12,2±1,8 10,9±1,7 2,897 0,003

ЧСС 60,9±9,6 70,2±8,8 3,702 0,000

кит 104,6±2,9 102±3 3,199 0,001

Примечание: р — достоверность различий между средними величинами

Как и следовало ожидать, наиболее выраженное действие амлодипина выразилось в снижении ОПСС за счет действия препарата на тонус гладкой мускулатуры артериол, при этом увеличилась ЧСС, УИ и, как следствие, увеличился МОК, а ОВКЖ несколько снизился.

В четвертую группу было включено 23 человека с АГ 1-3 степени, отличительной особенностью варианта гемодинамики у этих больных было повышение исходного уровня ОВКЖ. При этом ЧСС, УИ и МОК оставались в диапазоне нормальных величин, а вот ОПСС было несколько увеличено. В эту группу вошли 14 мужчин и 9 женщин, средний возраст которых составил 42,57 ± 12,88 лет. Исходя из особенностей гемодинамических изменений, больным этой группы был назначен диуретик («арифон»). Результаты обследования больных этой группы до и после лечения представлены в таблице 5.

Таблица 5

Сравнение параметров центральной гемодинамики больных АГ

до и после лечения арифоном

Показатели До лечения После лечения p-t-test Вилкоксона

Mis Mis Z- скорр. Р-УР.

САД 149,78il3,94 122,6±7,67 4,197 0,000

ДАД 93,04il2,4 74,78i5,74 3,863 0,000

МОК 6,6±1,29 6,48±0,95 1,049 0,294

УИ 45,73ill,09 48,9i7,87 1,399 0,161

ОПСС 1447,4i446 1173,5il90,4 3,360 0,000

вкж 13,47i2,31 12,08il,43 4,106 0,000

ЧСС 74,35il0,7 68,li7,8 2,516 0,011

кит 101,6i2,l 102,6i2,l 2,253 0,064

В группе больных с повышением исходного уровня ОВКЖ на фоне лечения «арифоном» произошло снижение до оптимального уровня АД у 95,7% больных. При исходно повышенном ОПСС после проведенной антигипертен-зивной терапии «арифоном» наблюдается снижение этого показателя у 16 из 23 человек. В данном случае «арифон» проявляет избирательное действие на уровень сопротивления сосудов. Уровень ВКЖ после гипотензивной терапии снизился в различной степени у всех 23 пациентов. Высокий уровень ОПСС значимо снизились, произошло урежение ЧСС, при этом УИ несколько увеличился. У 21 больного после лечения индапамидом тип кровообращения стал нормокинетическим и лишь у 2 из 23 остался гипокинетическим.

Пятую группу составили 19 мужчин и 11 женщин, (средний возраст -43,9 ± 14,23 лет), пациенты с более высоким уровнем как САД, так и ДАД. Отличительной особенностью этих больных было то, что у них были повышены или находились на верхней границе нормы большинство показателей гемодинамики, особенно высоким было ОПСС и повышен ОВКЖ. У большинства из них (17 человек) определен нормокинетический тип гемодинамики, у 8 - гипокинетический и у 5 - гиперкинетический.

. Пациентам этой группы была назначена комбинированная терапия, т.к. у них более высокий уровень повышения АД был обусловлен несколькими патогенетическими звеньями. С учетом превалирования в гемодинамических расстройствах повышения ОПСС больным был назначен амлодипин, а вторым препаратом - небиволол. Сравнение параметров гемодинамики до и после лечения больных комбинированной терапией представлено в таблице 6.

Таблица 6

Сравнение параметров центральной гемодинамики больных АГ до и после лечения комбинацией препаратов (небилет и нормодипин)

Показатели До лечения После лечения p-t-test Вилкоксона

M±s M±s Z-скор. Р-УР.

САД 174,7±19,5 129±9,23 4,782 0,000

ДАД 104,3±13,88 79,33±7,85 4,782 0,000

МОК 5,7±1,19 5,9±0,97 1,172 0,241

УИ 39,27±9,73 45,2±5,59 3,661 0,000

ОПСС 1916,±541,5 1370,4±236,39 4,658 0,000

ВКЖ 11,5±1,3 11,4±1,7 0,658 0,510

ЧСС 76,б± 13,1 68,1±7,4 2,787 0,005

КИТ 102,8±3,1 102,9±4,9 1,249 0,211

пет 100,7±5,6 100,3±2,3 0,821 0,411

Примечание: р — достоверность различий между средними величинами

Целевое давление у больных, которым была назначена комбинированная терапия, достигнуто у 28 больных из 30 этой группы (93%), степень снижения АД у них была выражена в большей степени, чем у больных на моно-

терапии. Причем, если до лечения средний уровень АД у больных этой группы соответствовал 2 степени повышения давления, то после лечения у них средний уровень АД находился на оптимальном уровне. Снижение АД у больных этой группы достигнуто за счет значительного снижения ОПСС, снижения ЧСС и ОВЮК. МОК у больных, которым проводилось лечение ам-лодипином и небивололом, изменился незначительно, а УИ даже несколько увеличился.

Проведенные нами исследования показали, что выявление основных параметров гемодинамики, которые являются причиной повышения АД у больных АГ, позволяет не только установить определенные варианты перестройки системы гемодинамики, но и подобрать патогенетически обоснованную гипотензивную терапию. Назначение лекарственных препаратов больным АГ с учетом типа кровообращения позволяет существенно улучшить эффективность проводимой терапии. Целевые уровни АД у пролеченных нами в течение 3 месяцев больных позволило достичь целевых уровней АД у 143 из 153 человек, что составляет 93,5%. Проводимая терапия сопровождалась комплексными изменениями в системе гемодинамики, что привело к изменению типов кровообращения (рис.1). При этом все пациенты хорошо переносили назначенную терапию, нежелательных явлений у больных не зарегистрировано.

До лечения После лечения

Рис.1. Распределение типов кровообращения больных АГ до и после лечения Примечание: 1 - гиперкинетический тип; 2 - гипокинетичекий тип; 3 -нормокинетический тип.

Таким образом, одним из важных путей повышения эффективности лечения больных АГ, достижения целевого уровня АД является определение у больных основных гемодинамических параметров, установление ведущих звеньев повышения АД и назначение патогенетически обоснованной гипотензивной терапии. Метод импеданской кардиореографии (или другие методы определения основных гемодинамических параметров) целесообразно включить в план обследования больных АГ.

1.1%

33.3%

До настоящего времени агонисты 11-имидазолиновых рецепторов третьего поколения при лечении АГ рассматриваются как препараты второй линии, хотя по эффективности они не уступают препаратам первой линии. Нами был изучен механизм гипотензивного действия моксонидина с учетом влияния его на различные патогенетические звенья АГ. В исследование было включено 63 больных в возрасте от 18 до 70 лет, имеющих АГ 1-3 степени. После проведенного обследования было выделено 3 группы больных с различными типами кровообращения.

В первую группу было включено 29 человек в возрасте от 18 до 30 лет с АГ 1-2 степени, имеющих гипердинамический тип кровообращения, с повышенным УИ, МОК и низким ОПСС. Вторую группу составили 17 человек в возрасте от 31 до 60 лет с АГ- 1-3 степени, с гипокинетическим типом кровообращения и высоким ОПСС. В третью группу были включены 17 пациентов с АГ 1-2 степени, с нормокинетическим типом кровообращения, но повышенным ОПСС. Результаты исследования параметров центральной гемодинамики больных АГ с различными типами кровообращения на фоне терапии моксонидином представлены в таблице 7.

Таблица 7

Сравнение параметров центральной гемодинамики больных АГ с различными типами кровообращения до и после лечения моксонидином.

До Гипертип После До Нормо-тип После До Гипотип После

САД 149±11,1 124±7,1* 144,4±7,9 121,8±5,6* 149,1±15,9 123±8,5*

ДАД 92,8±9,02 75,3±6,1* 91,1±3,7 74,7±7,39* 91,8±11Д7 72,9±8,3*

МОК 7,7±0,61 6,9±0,73* 6,5±0,34 6,6±0,89 4,4±0,73 5,3±0,85*

УИ 51,4±10,9 51±6,55 47,0±8,23 50,4±8,11 42±9,7 46,3±8,5*

ОПСС 1044 ±127 1266 ±131* 1357 ±99 1149 ±146* 1901 ±493 1413 ±230*

ВКЖ 12,1±1,21 12,3±1,14 11,6±1,76 11,2±1,6 11,2±1,75 11,2±1,69

ЧСС 80,2±14,6 70,4±5,2* 79,1±10,6 73,4±7,07* 63,9±12,22 67±9,31*

кит 100,5±1,7 100,7±1,3 100,9±1,8 101,8±1,92 104,3±3,60 103,2±3,0

Примечание: *- р>0,05 - достоверность различий между показателями до и после лечения.

Уровень АД в первой группе был достигнут у 27 из 29 больных, во второй и третьей группе достижение целевого АД было у 16 из 17 человек. Нормализация АД в первой группе с гиперкинетическим типом кровообращения произошла, за счет снижения МОК и ЧСС. Во второй группе снизилось ОПСС и ЧСС, а в третьей группе с гипокинетическим типом произошло значимое снижение ОПСС, и увеличение УИ, при этом ЧСС увеличилась незначительно. Таким образом, при гиперкинетическом типе кровообращения с исходно низким ОПСС, в результате действия моксонидина ОПСС повысилось, а МОК

адекватно уменьшился. При гипокинетическом и нормокинетическом типе кровообращения с высоким ОПСС, в результате лечения уровень ОПСС снизился, а МОК увеличился.

Отметим, что после проведенного лечения во всех 3 группах более, чем у 90% больных было достигнуто целевое АД. После проведенного лечения произошли комплексные изменения в системе гемодинамики, что привело к изменению типов кровообращения. Если до лечения нормокинетический тип кровообращения был у 27% больных, то после лечения моксонидином нормокинетический тип стал у 62% больных. Гиперкинетический тип кровообращения изменился на фоне лечения у 18% больных, а гиперкинетический у 17%.

Проведенные исследования показали, что агонист имидазолиновых рецепторов - моксонидин оказывает нормализующее действие на показатели гемодинамики, поэтому является эффективным при различных типах центральной гемодинамики.

Кроме того, нами было проведено исследование параметров центральной гемодинамики больных АГ с помощью контурного анализа пульсовой волны на фоне острой пробы с моксонидином. На аппарате SphygmoCor были оценены параметры центрального пульсового, центрального систолического и диастоли-ческого давления в аорте, параметры аугментации и амплификации, а также сократимость и кровоснабжение в миокарде.

Целям исследования служили 106 человек с АГ 1-3 степени в возрасте от 18 до 68 лет, которые были разделены на 3 группы в зависимости от особенностей центральной гемодинамики. По данным аппланационной тонометрии параметры ОПСС и центральной аугментации: периферический и центральный индекс аугментации (Р_А1 и С_А1) имели достоверно значимую сильную положительную связь. В первую группу вошли 25 больных АГ 1-3 степени с низким показателем аугментации (величина С_А1 от 74 до 103%) в возрасте (28,1±7,6) лет.

Результаты изучения влияния моксонидина на параметры центрального давления первой группы больных представлены в таблице 8.

Таблица 8

Сравнительная характеристика показателей центральной гемодинамики по результатам аппланационной тонометрии у больных АГ 1 группы, _ до и после пробы с моксонидином.__

До приема M±s После приема M±s Р

Р SP 155,6±13,64 128,60±7,84 0,000

Р DP 87,0±14,22 78,20±7,2 0,008

С РР 38±9,8 29Д2±6,84 0,000

С SP 127,0±10,73 108,52±6,03 0,000

С DP 89,0±14,01 79,40±7,52 0,004

С Р1 126,8±10,71 107,76±6,43 0,000

С S VI 156,5±34,55 176,24±28 0,031

Р MAX DPDT 1237,0±402,2 849,92±186,80 0,000

HR 86,5±13,64 77,32±13,01 0,018

Можно сделать вывод, что на фоне пробы с моксонидином у больных 1 группы достоверно снизилось центральное систолическое и диастолическое давление на 18,5 мм рт.ст. и 9,6 мм рт.ст. соответственно, а периферическое САД и ДАД снизилось на 27 мм рт.ст. и 8,8 мм рт.ст. После приема физиотен-за у больных с низкой аугментацией - центральное пульсовое давление снизилось на 9 мм рт.ст, а периферическое пульсовое давление снизилось на 18,2 мм рт.ст. Одним из факторов нормализации центрального, а особенно периферического пульсового давления может быть достоверное снижение Р_МАХ_ОРРТ, характеризующего ударный объем сердца. Действие препарата отразилось и на частоте пульса - произошло достоверное урежение ЧСС. При этом индекс субэндокардиальной жизнеспособности на фоне пробы достоверно увеличился. Уменьшилась разница периферического и центрального САД, что отражает снижение амплификации давления. Незначительно увеличились показатели, характеризующие аугментацию: С_АР, С_АОРН, С_А1. Но показатели, корригированные с поправкой на ЧСС - С_АОРН_НЯ75, на фоне приема физиотенза статистически значимо не изменились. Это свидетельствует, что увеличение аугментации центральной пульсовой волны под влиянием моксонидина обусловлено снижением ЧСС.

Вторую группу составили 32 человека, больных АГ 1-3 степени, со средним уровнем аугментации центрального АД. С_А1 составил 117,4±8,05%. Средний возраст больных - 38,8±10Д4 лет.

На фоне пробы с моксонидином у больных 2 группы достоверно снизилось центральное систолическое и диастолическое давление на 21мм рт.ст. и 17,7 мм рт.ст., а уровень периферического САД и ДАД снизился на 26,4 и 17,5 мм рт.ст. После приема физиотенза у больных второй группы центральное пульсовое давление снизилось на 18,19 мм рт.ст, а периферическое ПАД на 8,9 мм рт.ст. Достоверно снизился исходно-повышенный показатель Р_МАХ_ ОРОТ, характеризующий ударный объем сердца. Действие препарата отразилось и на частоте сердечных сокращений - произошло достоверное урежение ЧСС. При этом индекс субэндокардиальной жизнеспособности на фоне действия моксонидина имел наклонность к увеличению. Уменьшилась разница периферического и центрального САД, что свидетельствует о снижении амплификации. Достоверно увеличились показатели, характеризующие аугментацию: С_АОРН, С_АР, С_А1. При этом показатели С_АР_Н1175, С_АСРН_Н!175 на фоне действия моксонидина существенно не изменились, это свидетельствует, что увеличение аугментации у этих больных после приема моксонидина произошло за счет снижения ЧСС.

Третью группу составили 49 больных АГ 1-3 степени у которых была увеличена аугментация центрального САД. С_А1 у них находился в диапазоне величин 122 - 171%. Средний возраст больных этой группы - 44,7±12,22 лет. Среднее периферическое САД и ДАД составило 161±19,5 мм рт.ст. и 95,7±14,4 мм рт.ст. соответственно. Результаты исследования показателей центрального давления по данным контурного анализа пульсовой волны до и после приема моксонидина представлены в таблице 9 из которой видно, что после приема физиотенза у больных с высокими показателями аугментации достоверно сни-

зилось периферическое САД и ДАД на 32 мм рт.ст. и 15,2 мм рт.ст соответственно, а уровень центрального САД и ДАД снизился на 30 мм рт.ст. и 15,8 мм рт.ст. Центральное пульсовое давление снизилось на 14,05 мм рт.ст, а периферическое ПАД снизилось на 16,8 мм рт.ст. Одним из факторов нормализации центрального давления явилось достоверное снижение давления аугментации -С_АР. Также существенно снизился после приема физиотенза исходно высокий показатель - Р_МАХ_БРОТ. При этом индекс субэндокардиальной жизнеспособности - С_БУ1 достоверно увеличился. После пробы с моксонидином отмечается увеличение среднего значения параметра амплификации, но данное повышение не является достоверно значимым.

Важной особенностью действия физиотенза является снижение показателей аугментации центрального систолического давления. Необходимо отметить, что статистически значимо снизились корригированные на ЧСС показатели аугментации (С_АР_НЯ75 и С_АСРН_Ш.75). При этом частота сердечных сокращений у этих больных после приема физиотенза снизилась незначительно. Это подчеркивает, что снижение аугментации центрального давления связано с положительным влиянием моксонидина на факторы, приводящие к усилению центральной пульсовой волны.

Таблица 9

Сравнительная характеристика показателей центральной гемодинамики

по результатам аппланационной тонометрии у больных АГ 3 группы, _ до и после пробы с моксонидином. _

До пробы M±s После пробы Mis P

Р SP 161,0il9,47 128,98il 1,36 0,000

Р DP 95,7il4,36 80,49il0,15 0,000

Р РР 65,3il7,88 48,49il0,56 0,001

С РР 51,6±9,43 37,55i7,52 0,000

Р AI 88,6i8,60 85,71il4,01 0,002

С SP 149,Oil 8,43 119,12il0,45 0,000

С DP 97,4i 14,29 81,57il0,18 0,000

С Р1 133,3il5,43 108,73i9,88 0,000

С AI 144,5il7,69 139,29il7,84 0,148

С АР 15,78±6,91 10,31i4,30 0,000

С AGPH 30,0±7,20 27,06i9,98 0,100

С АР HR75 15,7i6,06 9,33i4,02 0,000

С AGPH HR75 30,0i6,74 25,27il0,29 0,007

С SVI 151,4i31,53 167,04i30,78 0,014

PPAmpRatio 127,0il0,48 130,71il5,33 0,166

Р MAX DPDT 1019,2i307,10 758,16il95,00 0,000

HR 75,2il2,75 71,49ill,29 0,130

Таким образом, проведенные исследования показали, что моксонидин не только снижает периферическое, но и центральное давление. В большей степени под влиянием моксонидина снижается пульсовое давление, что приводит к снижению повреждающего действия пульсовой волны на сосудистую стенку. Несмотря, на снижение ЧСС у больных АГ с высокой аугментацией центрального систолического давления происходит существенное снижение аугментации, что ведет к снижению нагрузки на миокард, улучшается коронарная гемодинамика.

ВЫВОДЫ

1. Метод интегральной реографии позволяет в амбулаторных условиях дифференцировать тип кровообращения и определить индивидуальные изменения в системе центральной гемодинамики у больных АГ. Гиперкинетический тип кровообращения определен у 46,4% больных АГ, при этом частота встречаемости у мужчин в возрасте до 30 лет — 70%. Гипокинетический тип кровообращения определен у 31,4% - чаще встречается у женщин старше 50 лет. Нор-мокинетический тип кровообращения определен у 22,2%. При этом выявлено, что повышение АД у больных АГ с нормокинетическим типом кровообращения происходит, за счет повышенного ОПСС.

2. Установлена эффективность применения бета-блокатора (бисопролола) у больных АГ с гиперкинетическим типом кровообращения. Достижение целевого уровня АД произошло у 92,5 % больных, леченных бисопрололом в течение 6 месяцев, за счет снижения ЧСС, и ударного индекса, в результате чего адекватно снизился минутный объем кровообращения, а общее периферическое сопротивление сосудов повысилось.

3. У больных артериальной гипертонией с основными чертами гиперкинетического типа кровообращения, но с повышенным общим сопротивлением сосудов установлена высокая эффективность небиволола - бета-блокатора с вазодилатирующими свойствами. Достижение целевого уровня АД произошло у 93,3 % больных за счет значимого снижения общего периферического сопротивления сосудов, урежения ЧСС, снижения минутного объема кровообращения.

4. Применение нормодипина у больных АГ с гипокинетическим типом кровообращения привело к достижению целевого уровня АД у 90% больных за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов и объема внеклеточной жидкости, при этом увеличился минутный объем кровообращения и ударный индекс. У большинства больных (60%) нормализовался тип кровообращения.

5. У больных артериальной гипертонией с основными чертами нормо-кинетического типа кровообращения, но повышенным объемом внеклеточной жидкости, применение арифон-ретарда позволило достичь целевого уровня АД у 95,7% больных за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости, снижения общего периферического сопротивления сосудов, при этом ударный индекс увеличился.

6. Определен необычный «патологический» тип кровообращения у больных артериальной гипертонией с нормальным уровнем минутного объема кровообращения. Данный тип формируется за счет изменений нескольких патогенетических звеньев - повышения общего периферического сопротивления сосудов, ударного индекса, и объема внеклеточной жидкости при нормальной ЧСС. При этом варианте перестройки гемодинамики у больных артериальной гипертонией установлена эффективность применения комбинированной терапии нормодипином и небивололом. Достижение целевого уровня произошло у 93 % больных за счет значительного снижения общего периферического сопротивления сосудов, объема внеклеточной жидкости и ЧСС.

7. Физиотенз является эффективным препаратом в достижении оптимального уровня АД у больных артериальной гипертонией с различными типами кровообращения за счет нормализации общего периферического сопротивления сосудов (повышение ОПСС при гиперкинетическом и снижение ОПСС при гипокинетическом типе кровообращения). По данным острой медикаментозной пробы показано, что особенностью действия моксонидина является снижение всех показателей аугментации центрального систолического давления. Физиотенз оказывает нормализующие влияние на основные показатели гемодинамики у больных артериальной гипертонией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Интегральная кардиореография с определением показателей гемодинамики и жидкости в организме рекомендуется в амбулаторной практике в качестве дополнительного метода обследования больных с целью определения индивидуальных особенностей гемодинамики, уточнения факторов формирования артериальной гипертензии.

2. Применение методики определения параметров центральной гемодинамики с оценкой жидкости в организме целесообразно использовать в оценке гемодинамических особенностей формирования артериальной гипертонии. Рекомендуется для дифференцировки типов кровообращения, индивидуального гемодинамически - обоснованного подбора гипотензивных препаратов и контроля эффективности лечения.

3. Метод контурного анализа пульсовой волны (аппланационная тонометрия) целесообразно использовать для уточнения факторов повышения центрального АД (давления в аорте) и рекомендуется использовать врачами - терапевтами и кардиологами для осуществления контроля эффективности гипотензивной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кмита М.А. Влияние бета-адреноблокаторов второго и третьего поколения на параметры центральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6). -С. 177-178.

2. Кмита М.А. Влияние бета-адреноблокаторов второго поколения на параметры центральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией //

Вестник Смоленской медицинской академии. - 2009. - № 1. - С.32-34.

3. Кмита М.А. Патогенетический подход к назначению блокаторов СА-каналов у больных артериальной гипертонией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8 (6). - С. 175-176.

4. Кмита М.А. Влияние блокаторов СА- каналов на параметры центральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2010. - № 2. - С. 29-30.

5. Кмита М.А. Патогенетическое обоснование назначения В - адреноблокато-ров второго поколения при лечении артериальной гипертонии // Профилактическая кардиология 2010: Тез. докл. Всерос. научн. конф. - М., 2010. -С. 50.

6. Кмита М.А. Патогенетический подход к назначению агонистов имидазоли-новых рецепторов у больных артериальной гипертонией // Профилактическая кардиология 2010: Тез. докл. Всерос. научн. конф. - М., 2010. - С. 51.

7. Кмита М.А.Исследование изменений параметров центральной гемодинамики при лечении артериальной гипертонии В — адреноблокаторами 3 поколения // Профилактическая кардиология 2012: Тез. докл. 13 Всерос. научн. конф. - М., 2012. - С. 81.

8. Кмита М.А. Патогенетический подход к назначению агонистов 1-1 - рецепторов у больных артериальной гипертонией // Профилактическая кардиология 2012: Тез. докл. 13 Всерос. научн. конф. - М., 2012. - С. 81.

9. Кмита М.А. Патогенетическое обоснование назначения В - адреноблокато-ров 2 поколения при лечении артериальной гипертонии // Профилактическая кардиология 2012: Тез.докл.13 Всерос.научн.конф. - М., 2012. - С.82.

10. Кмита М.А., Кохонова О.П. Патогенетические модели гемодинамики больных артериальной гипертонией и их значение в подборе индивидуальной гипотензивной терапии //Земский врач. - 2012. -№ 1 -С. 38-42.

11. Кмита М.А. Влияние параметров артериальной жесткости на уровень центрального давления в аорте. Фокус на центральный индекс аугментации. //Земский врач. - 2012. -№б-С. 41-44.

Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Печ. листов 1,0. Дата сдачи в печать 20.06.2013 г. Заказ № 3817/1

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, д. 21, тел.: (4812) 32-80-70