Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Обоснование и оценка эффективности сочетанного применения пирензепина и мизопростола в лечении гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование и оценка эффективности сочетанного применения пирензепина и мизопростола в лечении гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами
На правах рукописи
Лощакова Ольга Юрьевна
ОБОСНОВАНИЕ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПИРЕНЗЕПИНА И МИЗОПРОСТОЛА В ЛЕЧЕНИИ ГАСТРОПАТИЙ, ИНДУЦИРОВАННЫХ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
14 00 05 - Внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 2 СЕН 2008
Ижевск, 2008 г.
003446804
Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»
Научный руководитель- доктор медицинских наук, профессор
Яков Максимович Вахрушев
Официальные оппоненты. доктор медицинских наук
Касьяненко Валентина Ивановна
доктор медицинских наук, профессор Яковенко Эмилия Прохоровна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Уральская
государственная медицинская академия» Росздрава
Защита состоится 10 октября 2008 г в 13 часов на заседании диссертационного Совета Д 850 002 01 в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии (111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д 86)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д 86)
Автореферат разослан 9 сентября 2008г
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
И.А. Комиссаренко
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее часто применяемых в настоящее время лекарственных средств (Насонова В А , 2000, Шептулин А.А, 2001) По данным Американской ассоциации ревматологов НПВП принимает более 5% населения планеты (McCarthy D М, 2001, Lanas А , 2007) Следствием такого широкого, порой бесконтрольного применения НПВП является высокая частота осложнений, вызванных поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), получившим название НПВП-гастропатии (Roth SH, 1986) НПВП-гастропатия -специфический синдром, для которого характерно преимущественное поражение верхних отделов ЖКТ, с появлением эритемы, кровоизлияний, эрозий и/или язв в антральном отделе желудка и в луковице двенадцатиперстной кишки у пациентов, которым проводится лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (Ивашкин В Т, 1994, Насонов Е Л , 2000, Л Б. Лазебник, 2004).
У 16-30% больных, принимающих НПВП, обнаруживаются эрозии слизистой оболочки, пептические язвы, перфорации, кровотечения (Brooks Р , 1998, Silwerstein F Е, 1998, Рябкова А В , 2004, Каратеев А Е , 2006)
Нарушения, вызываемые применением НПВП, связаны как с прямым воздействием на слизистую оболочку желудка (СОЖ), так и их действием на организм после абсорбирования (Циммерман Я С , 2000, Бурков С Г и соавт., 2007) НПВП ингибируют активность простагландинсинтетаз, что приводит к нарушению синтеза простагландина (ПГ), истощению его запасов (Муравьев Ю В , Алексеева Н В , 2001) В результате этого происходит нарушение защитных и репарационных функций клеток
СОЖ, что ведет к образованию язв и эрозий (Ройтберг Г.Е, Полунина Т.Е, 2002, Шешулин А А , 2006).
В реализации ульцерогенных свойств НПВП определенное внимание уделяется нарушению функционального состояния желудка (Нашеу СI, 1996, 2001) Однако степень изменений агрессивных факторов желудочного содержимого и защитных систем СОЖ при применении НПВП мало изучены. В дальнейшем изучении нуждается роль гастроинтестинальных гормонов и гормонов периферических желез внутренней секреции в патогенезе поражения желудка при лечении больных НПВП
В этой связи уточнение механизмов НПВП-индуцированных гастропатий и поиск эффективных способов их профилактики и лечения являются актуальными.
Цель работы - совершенствование лечения НПВП-индуцированных гастропатий на основе комплексного исследования функционального состояния желудка
Задачи исследования: 1. Изучение особенностей клинической картины поражения желудка, связанных с приемом НПВП
2 Изучение особенностей эндоскопической картины и исследование гистологического материала при НПВП-гастропатии
3 Комплексное исследование функционального состояния желудка при НПВП-индуцированных гастропатиях
4 Изучение роли нейрогормональных регуляторных факторов в развитии НПВП-гастропатии
5. Клинико-функциональная оценка терапевтической эффективности сочетанного применения пирензепина (гастроцепина) и мизопростола (сайтотека) при НПВП-гастропатиях
Научная новизна Проведено комплексно-синхронное изучение функционального состояния желудка у больных НПВП-индуцированных гастропатией Впервые показано, что на фоне приема НПВП наблюдается повышение распада основного вещества соединительной ткани слизистой оболочки желудка Важным фактором, способствующим поражению слизистой НПВП, является нарушение защитно-протективных свойств желудочной слизи Выявлены существенные закономерности, касающиеся роли отдельных гормонов в патогенезе повреждающего действия НПВП слизистой оболочки желудка Дано клинико-патогенетическое обоснование сочетанного применения пирензепина (гастроцепина) и мизопростола (сайтотека) при НПВП-индуцированных гастропатиях
Практическая значимость. Результаты исследования дополняют современные представления о механизмах нарушения функционального состояния желудка при использовании НПВП Сочетанное применение пирензепина и мизопростола позволяет повысить эффективность терапии больных НПВП-гастропатией. Полученные данные могут быть использованы при патогенетическом обосновании и других лечебных мероприятий при НПВП-гастропатии
Основные положения диссертации, выносимые на защиту: 1 Поражение желудка при использовании НПВП связано с нарушением агрессивно-защитного равновесия слизистой оболочки желудка Выдвинуто положение о важном значении нарушения состава желудочной слизи и биополимеров соединительной ткани (свободного и пептидосвязанного гидроксипролина) в поражении желудка нестероидными противовоспалительными препаратами
2 Нарушение функционального состояния желудка при НПВП-гастропатии имеет тесные связи с секрецией гастрина, кортизола, инсулина
3 Использование пирензепина в сочетании с мизопростолом способствует клинико-эндоскопической ремиссии НПВП-гастропатии и нормализации функционального состояния желудка.
Внедрение. Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы врачей терапевтических и гастроэнтерологического отделений городской клинической больницы №8 г Ижевска
Публикации. По теме диссертации опубликованы 12 работ
Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на Десятой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2004), 19 Всероссийской научной конференции «Физиология и патология пищеварения» (Сочи, 2004), ежегодном съезде Научного Общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004), Шестой Республиканской научно-практической конференции (Ижевск, 2004), Одиннадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2005), Пленуме Научного Общества гастроэнтерологов России (Тверь, 2005), Шестом съезде тучного общества гастроэнтерологов в России (Москва, 2006), Седьмом съезде научного общества гастроэнтерологов в России (Москва, 2007)
Структура и объем диссертации. Диссертация построена по общепринятому плану и изложена на 182 страницах текста компьютерного набора, включает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы результатов собственных исследований, заключение (резюме с обсуждением полученных результатов), выводы, практические рекомендации и список использованной литерагуры,
представленный 379 источниками, в том числе 163 зарубежными Текст иллюстрирован 20 таблицами и 18 рисунками
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач в клинических условиях проведено целенаправленное и углубленное исследование 147 больных, принимавших НПВП Полученные в динамике данные заносились в специально разработанные клинико-информационные карты
При обследовании больных, наряду с общеклиническими и эндоскопическими данными, использованы современные лабораторно-инструментальные, биохимические, радиоиммунологические и морфологические методы исследования Лабораторные и инструментальные исследования проводились в динамике до и после курса лечения
Всем больным проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) эндофиброскопом японской фирмы "Олимпус CIF - XQ - 20" по методикам, широко освященным в литературе (Л К Соколов, 1975, В.С Савельев и др , 1985). При эндоскопическом исследовании осуществлялась прицельная биопсия слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с последующим морфологическим исследованием
Качественное определение наличия Helicobacter pylon (HP) производили с помощью гистологического метода и уреазного теста
Уровень общего белка, альбуминов, фракций глобулинов, холестерина, В-липопротеидов и триглицеридов, АЛТ, ACT (маркеры цитолиза), щелочной фосфатазы (ЩФ), ГТФА (маркеры холестаза) в сыворотке крови определяли с помощью стандартных наборов реактивов на
анализаторе ФП-901М, белковые фракции сыворотки крови определялись методом электрофореза на бумаге по стандартной методике
Для оценки кислотообразующей функции желудка применяется метод эндоскопической пристеночной рН-метрии с помощью ацидогастрометра АГМ-03 рН-метрия проводилась нами в зоне активного кислотообразования (большая кривизна тела желудка)
Слизеобразующая функция желудка изучалась биохимическим методом по уровню фракций сиаловых кислот (свободных, олигосвязанных, белковосвязанных) Сиаловые кислоты определялись способом одновременного определения свободной и связанной форм в желудочном содержимом методом равновесного диализа (П Н Шараев, 1993)
Проведено исследование свободного и пептидосвязанного гидроксипролина (соответственно СГОП и ПСГОП) в сыворотке крови и общего гидроксипролина (ОбГОП) в гомогенатах биоптатов слизистой оболочки желудка по методу П Н Шараева с соавт (2003) (как показателей обмена биополимеров соединительной ткани метаболизма коллагена) С целью отдельного определения содержания свободного гидроксипролина в сыворотке крови сначала осаждали белки Затем выделяли надосадок и в нем определяли СГОП без повторного гидролизата пробы
Изучение гормонов (гастрина, кортизола, инсулина) проводилось в сыворотке крови радиоиммунологическим методом до и после завершения курса лечения Радиоиммунологические исследования проводились в радиологической лаборатории 1-й Республиканской клинической больницы МЗ УР с помощью стандартных наборов отечественных и зарубежных фирм
Данные лабораторно-инструментальных методов исследования сравнивались с показателями контрольной группы, которую составили
30 практически здоровых лиц в возрасте от 18 до 65 лет Все пациенты дали добровольное согласие на участие в исследовании
После сбора, проверки группировки и сводки материала была проведена его статистическая обработка, включая альтернативный, вариационный и корреляционный анализ При этом вычислялись относительные (Р) и средние (М) величины с определением их ошибок (±т, р) Поскольку в нашей работе было несколько групп исследования, то для оценки достоверности различий в средних, у пациентов, лечившихся с использованием различных препаратов, применялся критерий Ньюмена-Кейлса, позволяющий в отличие от критерия Стьюдента-Фишера (рассчитанного только для сравнения только двух групп) проводить множественный анализ (С Гланс, 1999)
Обработка материалов исследования проведена на персональном компьютере на базе процессора Intel Pentium 4 в программе Microsoft Excel 2002 и Statistica 6 0
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
Для решения поставленных задач в клинических условиях обследовано 147 больных, принимающих НПВП, Мужчин было 41, женщин - 106 Всем больным проведено эндоскопическое исследование. НПВП-гастропатия выявлена у 120 пациентов (81,6%)
Пациенты с НПВП-гастропатией в зависимости от проводимой терапии были разделены на три группы идентичные по степени тяжести заболевания Первая группа сравнения в количестве 40 больных получала Н2-блокатор (ранитидин по 150 мг 2 раза в сутки), вторая группа сравнения в количестве 40 человек - ИПП (омепразол по 40 мг/сут), третья группа - группа наблюдения в количестве 40 больных -пирензепин 100 мг/сут. и мизопростол (0,6 мг/сут) Основанием для
применения данного оригинального медикаментозного сочетания являлось стремление воздействовать одновременно как на секреторную функцию желудка (пирензепин), так и на усиление клеточного анаболизма и ускорение регенерации в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (мизопростол). Продолжительность курса составила 4 недели
Среди обследованных пациентов с НПВП-гастропатией было 97 женщин (80,8%) и 23 мужчины (19,2%), в возрасте от 20 до 70 лет Средний возраст женщин составил 59,8±11,7 года, мужчин - 52,9±13,9 года У женщин рост заболеваемости НПВП-гастропатией отмечен после 50 лет (76,3%), у мужчин - после 40 лет (82,6%)
НПВП принимали 38 больных по поводу остеохондроза (25,9%), 75 по поводу остеоартроза (51,0%), 21 - ревматоидного артрита (14,3%), 13 -реактивного артрита (8,8%) Все больные принимали диклофенак в таблетированной форме 100 мг в сутки не менее 1 месяца Также некоторые больные принимали дополнительно диклофенак, ортофен, кеторол, мовалис в инъекционной форме из-за выраженного болевого синдрома У большинства больных (68,3%) продолжительность приема НПВП составила до 1 месяца Средняя продолжительность приема НПВП составила в первой группе сравнения 1,78±1,9 месяцев, во второй группе сравнения - 1,82±1,7, в группе наблюдения 1,78±1,9 месяца Различия в группах по длительности приема НПВП статистически недостоверны (х 2=1,19; п'=6; р>0,05)
У больных выявлены следующие факторы риска возраст старше 65 лет у 54 больных (45,0%), язвенная болезнь в анамнезе - у 6 больных (5,0%), большие дозы и/или одновременный прием нескольких НПВП - у 45 больных (37,5%), прием ГКС -10 больных (8,3%), курение - у 12 больных (10,0%), прием алкоголя - у 11 больных (9,2%).
У 90 больных (75,0%) выявлены те или иные сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, из них 2 и более заболевания ЖКТ было выявлено у 66 больных (55,0%) Язвенная болезнь ДК выявлена у 6 больных (5,0%), хронический гастрит у 58 больных (48,3%) Хронический реактивный панкреатит выявлен у 54,2% (65 больных), синдром раздраженного кишечника - у 13 человек (10,8%) Патология гепатобилиарной системы обнаружена у 52,5% (63 больных), из них хронический бескаменный холецистит у 46,7% больных, калькулезный холецистит у 5,0% больных, постхолецистэктомический синдром у 5,0% больных и хронический гепатит В - у 1 больного (0,8%)
У 93 больных (77,5%) выявлены сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (вегето-сосудистая дистония - у 5,0% больных, артериальная гипертония - у 54,2%, ИБС в сочетании с артериальной гипертонией - у 18,3%), у 23 больных (19,2%) -заболевания мочевыводящей системы (хронический пиелонефрит - у 8,3% больных, мочекаменная болезнь - у 3,3%, кисты почечных синусов -у 7,5%), у 6 больных (5,0%) - заболевания дыхательной системы (бронхиальная астма - у 0,8%, хронический бронхит - у 4,2%), сахарный диабет у 4 больных (3,3%)
У 55 больных (45,8%) был выявлен болевой синдром Чаще боли носили ноющий характер (72,7%) и тупой (14,6%), реже боль была острой (3,6%) Преимущественно боль локализовалась в собственно эпигастральной и пилородуоденальной области (31,7%) или в эпигастрии и правом подреберье (10,0%), ноющие, распирающие боли за грудиной отмечены у 5 больных (4,2%) Многие больные отмечали диспепсические симптомы изжогу - 39 (32,5%), тошноту - 16 (13,3%), рвоту - 14 (11,7%), отрыжку - 74 (61,7%), снижение аппетита - 57 (47,5%) больных
При объективном исследовании у большинства больных (75,0%) язык был обложен серым, белым или желтым налетом При глубокой пальпации живота болезненность выявлена у 92,5% больных, из них болезненность в эпигастральной и пилородуоденальной области обнаружена у 65,8% больных, в эпигастрии и правом подреберье - у 26,7% больных Болезненность при пальпации поджелудочной железы выявлена у 15,8% больных, положительные пузырные симптомы - у 15,8% больных У 6,7% больных выявлено незначительное увеличение печени Болезненность в околопупочной области и по ходу отделов толстой кишки определялась у 8,3% больных
При эндоскопическом исследовании язва желудка выявлена у 13 пациентов (10,8%), язва двенадцатиперстной кишки у 7 пациентов (5,8%), эрозии желудка - у 30 пациентов (25,0%), эрозии пищевода - у 4 пациентов (3,3%), дуоденит выявлен у 9,2% (11 пациентов), эзофагит у 7,5% (9 пациентов). По локализации преобладал гастрит антрального отдела желудка Язвенные дефекты желудка малых размеров (до 0,5 см) выявлены у 8 пациентов (6,7%) Язвы средних размеров (0,6-1,2 см) выявлены у 4 пациентов (3,3%) Большая язва (3,0 см) выявлена у 1 пациента первой группы сравнения Средние размеры язв желудка составили 0,55±0,15 см, 0,57±0,13 см, 0,57±0,3см в первой, второй группах сравнения и группы наблюдения больных соответственно По локализации во всех исследуемых группах пациентов преобладали язвы антрального отдела желудка 9 больных (7,5%)
Средние размеры язв двенадцатиперстной кишки составили 0,54±0,99 см, 0,67±0,16 см, 0,53±0,11см в первой, второй группах сравнения и в группе наблюдения больных соответственно. У большинства пациентов всех групп (85,7%, 85,7%, 83,3%) язвы были поверхностными глубиной до 0,5 см
При комплексном исследовании НР выявлен у 64,2% пациентов Выраженная гиперацидность (рН 0,9-1,2) определена у 15 пациентов (12,5%) Умеренная гиперацидность (рН 1,3-1,5) выявлена у 50 (41,7%) У 41 (34,2%) больных определена нормоацидность (рН 1,6-2,0) Ощелачивание интрагастральной среды выявлено у 14 пациентов (11,7%) При этом средние показатели рН по данным интрагастральной рН-метрии составили 1,69±0,3 в первой группе сравнения, 1,74±0,2 во второй группе сравнения, 1,69±0,3 в группе наблюдения Средние показатели в контрольной группе составили 2,0±0,1
Защитные свойства слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки по отношению к повреждающему действию соляной кислоты, пепсина и к всевозможным механическими повреждениям, обеспечиваются многоступенчатыми сложными механизмами защиты Таблица 1.
Результаты исследования компонентов желудочной слизи при
различных методах терапии НПВП-гастропатий
Показатели Период исследования Контрольная группа (п=20) Ранитидин (п=15) Омепразол (п=15) Пирензепин+ Мизопростол (п=15)
Сиа -ло-вые кислоты ССК мг/л ДО лечения 25,2±3,7 44,8±3,4* 39,5±4,0* 43,6±3,0*
после лечения 42,0±3,1 37,8±3,4 29,0±3,2**
ОССК мг/л до лечения 26,0±0,7 63,3±5,4* 57,8±3,4* 60,0±3,1*
после лечения 57,3±4,1 54,6±3,1 34,6±3,1 **
БССК мг/л ДО лечения 483,9±24,0 677±58,9* 624±57,3* 694±54,8*
после лечения 541±68,3 524±57,3 497±32,7**
Примечание п -число наблюдений,
■"-достоверные изменения по отношению к контрольной группе, **- достоверные изменения по отношению к исходному уровню
По современным представлениям желудочная слизь принимает участие в формировании слизистого барьера, представляющего собой «первую линию защиты» (ВТ. Ивашкин и соавт., 1981; Я.М Вахрушев, Л А Иванов, 1998, Н.А. Яицкий и соавт, 2002, ЯМ Вахрушев, О.В Муравцева, 2004).
Как показывают данные наших исследований, при применении НПВП происходят качественные и количественные изменения в содержании углеводно-белковых компонентов желудочной слизи, в основном за счет существенного повышения свободных и олигосвязанных сиаловых кислот (табл.1)
Наиболее мобильным компонентом слоя слизи, покрывающего эпителий, являются сиаловые кислоты (ССК), которые служат показателем катаболизма желудочной слизи, олигосвязанные сиаловые кислоты (ОССК), характеризующие синтез функционально неполноценных компонентов слизи и процесс ее распада, и белковосвязанные сиаловые кислоты (БССК), характеризующие процесс синтеза слизистого геля и обладающие наибольшей протективной способностью (Я М Вахрушев, Е В Белова, 2002, Я М. Вахрушев, О В. Муравцева, 2004).
Как показывают результаты исследований, до начала лечения уровень ССК и ОССК был достоверно выше показателей контроля во всех исследуемых группах, что свидетельствует о сниженной протективной способности слизистого геля при приеме НПВП Во всех исследуемых группах отмечено также достоверное повышение уровня БССК, что можно расценивать как защитный компенсаторный механизм, направленный на повышение протективной способности слизистого геля
Результаты исследования свободного (СГОП) и пептидосвязанного гидроксипролина (ПСГОП) представлены в таблице 2.
Помимо изменений компонентов желудочной слизи, у больных с НПВП-гастропатией отмечается достоверное увеличение СГОП и ПСГОП в сыворотке крови крови и ОбГОП в слизистой желудка в сравнении с контрольной группой, что может указывать на повышенный распад коллагена за счет изменений слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки
Таблица 2.
Результаты исследования биополимеров соединительной ткани в
сыворотке крови у больных в процессе лечения
Показатели Период исследования Контроль-ная группа (п=20) Ранитидин (п=15) Омепразол (п=15) Пирензепин+ Мизопростол (п=15)
СГОП, мкм/л до лечения 12,2±0,5 33,9±6,7* 35,7±6,6* 34,5±7,3*
после лечения 22,3±6,6 17,9±5,7** 12,5±6,7**
ПСГОП, мгм/л до лечения 9,б±0,3 44,1 ±6,7* 45,7±6,6* 44,7±5,3*
после лечения 22,3±6,6** 21,7±6,1** 21,3±6,1**
ОбГОП, мг/100сухо й ткани до лечения 8,25±0,38 13,4±0,74' 12,8±0,86* 13,1±0,71 *
после лечения 11,9±0,92 11,4±0,68 9,3±0,68"
Примечание п -число наблюдений, ■"-достоверные изменения по отношению к контрольной группе, **- достоверные изменения по отношению к исходному уровню
У больных с НПВП-гастропатиями отмечены нарушения со стороны гормонального профиля. Так, выявлено достоверное увеличение содержания гастрина (на 42,9%, р<0,05) и кортизола (на 44,5%, р<0,05) и снижение уровня инсулина (на 18,7%, р>0,05) по сравнению с аналогичными результатами контрольной группы (табл 3)
С целью более глубокого изучения процессов нарушения функционального состояния желудка, выявления новых патофизиологических механизмов формирования НПВП-гастропатий нами проведен корреляционный анализ, охватывающий с одной стороны, показатели уровня гормонов, с другой - показатели ряда функций желудка
Таблица 3
Данные исследования базального уровня гормонов и изменение
уровня гормонов в процессе лечения
Показатели Контрольная группа Группы сравнения Группа наблюдения
1 группа 2 группа
Гастрин (пг/мл) до лечения 52,7±3,9 п=20 74,3±7,9* п=10 76,7±7,9* п=10 74,9±6,7' п=10
после лечения 59,9±7,2 п=10 59,9±7,6 п=10 54,7±4,9" п=10
Кортизол (нмоль/л) до лечения 364,8±22,3 п=20 518,8±63,2* п=20 535,7±62,7* п=20 525,5±43,0* п=20
после лечения 477±64,2 п=20 425,5±74,9п= 20 380,0±34,5" п=20
Инсулин (пмоль/мл) до лечения 118,5±12,5 п=20 103,5±13,2 п=10 97,5±13,2 п=10 88,7±9,0 п=10
после лечения 93,5±13,2 п=10 86,9±9,0 п=10 100,3±8,3 п=10
Примечание п -число наблюдений,
*-достоверные изменения по отношению к контрольной группе, **- достоверные изменения по отношению к исходному уровню
Как показывают данные таблицы 4, уровень рН при НПВП-гастропатиях существенно не зависел от концентрации гормонов в периферической крови
Это, вероятно, связано с нарушением механизма «обратной связи», к чему могут привести угнетение активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ухудшение капиллярного кровотока в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, недостаточность ферментных систем митохондрий
эпителиоцитов, NO-синтетазы, активация клеточного апоптоза (А А Шептулин 2001, А.Е Каратеев 2003, Ю В Муравьев и др 2000, G Singh, 1999)
Выявлена разнонаправленная зависимость между уровнями гастрина, кортизола и содержанием ССК, СГОП, с одной стороны, БССК, ПСГОП, с другой Полученные данные могут свидетельствовать о ведущей роли гастрина и кортизола в генезе НПВП-гастропатий, как гормонов, отрицательно влияющих на состав желудочной слизи и коллагеновой стромы
Таблица 4.
Корреляционные данные между уровнями гормонов и показателями ряда функций желудка (г)
Показатели Гастрин Кортизол Инсулин
рн +0,08 -0,14 +0,19
ССК +0,45 +0,34 -0,58
осск -0,11 +0,09 -0,31
БССК -0,57 -0,41 +0,68
СГОП +0,37 +0,23 -0,38
ПСГОП -0,29 -0,7 +0,55
Прямая корреляция между уровнем инсулина и показателями БССК, ПСГОП, а также отрицательная - между инсулином и ССК, СГОП согласуется с ранее полученными данными, где показано выраженное трофическое влияние и регенерирующие свойства инсулина на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки (А М Уголев, О В Радбиль, 1995, Л А Иванов, 2000, Я М Вахрушев, Е В. Белова, 2002, О В Муравцева, 2004)
В результате проведенного лечения получена положительная клинико-эндоскопическая динамика во всех наблюдаемых группах пациентов После лечения полное купирование болевого синдрома в первой группе сравнения отмечено у 15 больных (83,3%), у 2 пациентов (11,1%) болевой синдром значительно уменьшился по интенсивности, продолжительности и периодичности возникновения У 1 больного (5,6%) характер болевого синдрома существенно не изменился, что потребовало замены препарата на омепразол, прием которого привел к купированию болей в течение 4 дней Этот случай может быть обусловлен небольшим количеством Н2-рецепторов на обкладочных клетках и связанной с этим низкой эффективности Н2-блокаторов, либо полным отсутствием их эффекта, что может наблюдаться по литературным данным у 10,0-25,0% больных язвенной болезнью (СИ Пиманов, 2000; А.В Охлобыстин, 2002) Средние сроки купирования болевого синдрома на фоне курсового приема ранитидина составили 7,9±1,6 дней
На фоне курсового приема омепразола полное купирование болевого синдрома отмечено у 17 пациентов (89,5%), у 2 больных (10,5%) он уменьшился Средние сроки купирования болевого синдрома во второй группе сравнения составили 6,8±1,7 дней
Полное купирование болевого синдрома в результате лечения мизопростолом и пирензепином достигнуто у всех больных в течение 4-9 дней Средние сроки исчезновения болевого синдрома составили 5,8±1,4 дней
При оценке эффективности антисекреторной терапии изучалась динамика диспепсических симптомов в процессе лечения При этом наиболее быстро устранялись тошнота и рвота Полное купирование этих симптомов у пациентов во всех наблюдаемых группах отмечено в течение 5-7 дней от начала лечения Несколько медленнее проходила отрыжка, к
10-12 дню ее исчезновение отмечено у 64,1% больных первой группы сравнения, у 84,0% больных второй группы сравнения и у 91,7% больных группы наблюдения К 20-24 дню наблюдения полное купирование этого симптома зарегистрировано у всех пациентов Изжога исчезла у всех пациентов второй группы сравнения и группы наблюдения и сохранялась у 1 пациента первой группы сравнения Нормализация аппетита наступила в течение 8-12 дней во всех группах больных
В ходе лечения у больных отмечена положительная динамика объективных симптомов заболевания Болезненность при пальпации брюшной стенки обычно уменьшалась несколько позже обратного развития субъективных эпигастралгий во всех исследуемых группах Пальпаторная болезненность живота к 14-16 дню исчезла у 30 больных (83,3%) первой группы сравнения, у 36 больных (94,7%) второй группы сравнения и у 35 больных (94,6%) группы наблюдения К 20-21 дню лечения пальпаторная болезненность определялась только у 2 пациентов первой группы сравнения, но значительно в меньшей степени интенсивности
Нами отмечена положительная динамика и других объективных симптомов, что свидетельствует об эффективности проведенной терапии в отношении сопутствующих заболеваний органов пищеварения Болезненность по ходу отделов толстого кишечника за время лечения купирована в 66,7% случаев в первой и во второй группах, в 75,0% случаев в третьей группе больных. У остальных пациентов интенсивность этого симптома значительно уменьшилась В наблюдаемых группах у всех пациентов исчезла пальпаторная болезненность в околопупочной области и в зоне проекции желчного пузыря Болезненность в зоне Шоффара была купирована у 83,3% больных первой группы, у 100% второй группы, у 100,0% больных третьей группы.
Одним из важных показателей терапевтического действия изучаемых препаратов при НПВП-гастропатии является динамика эндоскопической и морфологической картины. В результате проведенного лечения у всех больных отмечена положительная эндоскопическая динамика рубцевание язвенного дефекта и заживление эрозий достигнуто в течение 2-4 недель Средние сроки рубцевания язвенного дефекта у пациентов первой группы сравнения составили 23,1±3,9 дня Сроки рубцевания язвы у больных второй группы сравнения и группы наблюдения ниже таковых (20,0±4,2 дней; 18,8±4,0 дней соответственно)
До начала лечения у всех пациентов выявлены эндоскопические признаки гастрита различной степени выраженности При повторном эндоскопическом исследовании отмечалось исчезновение или уменьшение гиперемии или отека слизистой оболочки, слизистых наложений, что свидетельствует об уменьшении воспалительных явлений Так, в первой группе сравнения после лечения уменьшение выраженности эндоскопических признаков гастрита отмечено у 30 больных (75,0%), заживление эрозий у 8 пациентов (80,0%) Эндоскопические признаки дуоденита у больных первой группы сравнения уменьшились у 3 пациентов (75,0%).
Во второй группе сравнения больных на фоне курсового приема омепразола уменьшение эндоскопических признаков гастрита отмечено у 35 больных (87,5%), дуоденита - у 3 больных (75,0%), заживление эрозий у 10 больных (100%.)
В группе наблюдения больных уменьшение выраженности эндоскопических признаков гастрита отмечено у 36 больных (90,0%), дуоденита у 3 больных (100%), заживление эрозий у 10 больных (100%).
Таким образом, в целом уменьшение выраженности признаков гастрита выявлено у 30 больных (75,0%) первой группы сравнения, у 35 больных
(87,5%) второй группы сравнения и 36 больных (90,0%) группы наблюдения Уменьшение признаков дуоденита отмечено у 3 больных первой группы (75,0%), у 3 больных второй группы сравнения(75%), и у 3 больных группы наблюдения (100%).
В результате проведенной терапии нами отмечено достоверное снижение кислотопродуцирующей функции желудка во всех исследуемых группах больных Так, после курсового лечения кислотопродуцирующая функция в большей степени снижалась при использовании омепразола (до лечения рН 1,69±0,3, после лечения рН 5,6±0,05) и ранитидина (до лечения рН 1,74±0,2, после лечения рН 5,2±0,56) Средние показатели рН в группе пациентов, принимавших пирензепин и мизопростол, после лечения составили 4,3±0,22 (до лечения 1,69±0,3).
В динамике лечения изменились биохимические показатели желудочного сока, характеризующие функциональную способность слизистого геля Как показывают данные табл 1, в ходе лечения во всех группах понизился уровень свободных, олигосвязанных и белковосвязанных сиаловых кислот и уровень их значений приблизился к показателям контрольной группы Достоверно снизился уровень ССК, ОССК и БССК в группе наблюдения. Это свидетельствует о снижении катаболизма тканей и возрастании устойчивости гликопротеинов к действию протеолитических ферментов, что служит фактором стабилизации защитных свойств слизистой оболочки.
После лечения выявлено достоверное снижение уровня СГОП во второй группе сравнения и в группе наблюдения и приближение к уровню в крови в контрольной группе Также выявлена тенденция к снижению в первой группе сравнения (34,2%) На фоне лечения во всех группах достоверно снижался уровень ПСГОП в сыворотке крови,
вероятно за счет повышения репаративных процессов в слизистой оболочке пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки (табл 2)
В ходе лечения были выявлены изменения и со стороны гормонального профиля (табл 4) В ходе медикаментозной терапии в 1 и 2 группах сравнения и в группе наблюдения уровень гастрина снижался, соответственно, на 19,4%, 21,9 % (р>0,05, в сравнении с исходным уровнем) и 26,7% (р<0,05), почти достигая при этом показателей контрольных цифр В ходе лечения ранитидином уровень кортизола существенно не изменялся, тогда как во 2 группе сравнения и в группе наблюдения данный показатель был меньше в сравнении с базальным на 20,6% (р>0,05) и 27,6% (р<0,05), приближаясь к контрольным цифрам
В ходе специфической терапии показатели инсулинемии в сравнении с исходным уровнем несколько снижались в группах больных, принимавших ранитидин и омепразол (р>0,05), тогда как в группе наблюдения имели тенденцию к увеличению (на 13,1%, р>0,05).
Резюмируя полученные данные, можно отметить, что в патогенезе НПВП-гастропатии важное значение имеет не только нарушение динамического равновесия между факторами агрессии и защитными механизмами слизистой оболочки желудка, но и нарушение нейро-гормональной ретуляции
Подтверждением эффективности нового метода лечения являются не только ближайшие, но и отдаленные результаты терапии
Нами проведено обследование через 6 месяцев 32 больных, продолжающих принимать НПВП (10 человек 1 группы сравнения, 12 человек 2 группы сравнения и 10 человек группы наблюдения) Методика наблюдения заключалась в следующем после четырехнедельного курса терапии антисекреторными препаратами и сочетанным применением
гастроцепина и сайтотека больные приглашались для контрольного осмотра, в ходе которого проводилось анкетирование пациентов, фиброгастроэндосопическое исследование, гистологическое
исследование, определение рН желудочного сока, изучение слизеобразующей функции желудка
Наблюдения показали, что появление НПВП-гастропатии через 6 месяцев после лечения ранитидином наступило у 60,0% (6 больных), после лечения омезом - 33,3% (4 больных), после лечения пирензепином в сочетании с мизопростолом - у 20,0% (2 больных)
Результаты отдаленных исследований показывают, что положительные изменения кислотообразующей, слизеобразующей функции желудка, вызываемые приемом антисекреторных препаратов в ближайшие сроки, в течение 6 месяцев у большинства больных возвращается к исходному уровню. Сохраняется положительная динамика со стороны слизеобразовательной функции через 6 месяцев после применения пирензепина в сочетании с мизопростолом После приема ИПП и пирензепина в сочетании с мизопростолом частота рецидивов НПВП -индуцированных гастропатий оказалась достоверно меньшей, чем у пациентов, получавших Н2-блокаторы (р<0,05).
Согласно полученным данным, Н2-блокаторы оказались малоэффективным средством для профилактики рецидивов НПВП-гастропатии Применение пирензепина в сочетании с мизопростолом существенно снижало риск рецидивов этой патологии
Таким образом, благоприятное влияние лечения на основные клинические параметры, положительная динамика лабораторно-эндоскопических показателей позволяет рекомендовать пирензепин в сочетании с мизопростолом для лечения НПВП-гастропатии Вместе с тем, отмеченные особенности действия антисекреторных препаратов на
функциональное состояние желудка требуют дифференцированного их
применения в лечении больных с НПВП-гастропатией
ВЫВОДЫ
1 Основными клиническими симптомами при НПВП-гастропатии были боли в подложечной области у 45,8% больных, тяжесть и дискомфорт в эпигастрии - у 30,0%, изжога - у 32,5%, тошнота - у 13,3%, рвота - у 11,7%, отрыжка - у 61,7%, снижение аппетита - у 47,5% В 25,0% случаев НПВП-гастропатия протекала в клинически неманифестированной форме
2 При эндоскопическом исследовании язва желудка выявлена у 10,8% пациентов, язва двенадцатиперстной кишки - у 5,8% пациентов, эрозии желудка - у 25,0%, эрозии пищевода - у 3,3% пациентов, дуоденит выявлен у 9,2%, эзофагит у 7,5% пациентов
3 По данным интрагастральной рН-метрии выраженная гиперацидность отмечена у 12,5% больных, умеренная гиперацидность - у 41,7%, нормоацидность - у 34,2% больных При биохимическом исследовании слизи желудка выявлено достоверное повышение содержания свободных, олигосвязанных и белковосвязанных сиаловых кислот В крови были повышены уровни СГОП и ПСГОП, а в гомогенатах биоптатов слизистой содержание ОбГОП. Полученные данные свидетельствуют о преобладании катаболических процессов в слизистом геле желудка и нарушении протективных свойств желудочной слизи у больных при приеме НПВП
4 Исследование показателей функционального состояния желудка и двенадцатиперстной кишки с одной стороны и уровней гормонов с другой стороны позволили выявить новые патогенетические закономерности, касающиеся роли последних в поражении коллагеновой стромы слизистой и нарушении слизеобразующей функций желудка при НПВП-гастропатии Путем корреляционного анализа установлена прямая
зависимость между секрецией ССК и уровнем кортизола и отрицательная связь между уровнями ПСГОП и кортизола При увеличении уровня гастрина было отмечено повышение содержания ССК и СГОП и снижение БССК и ПСГОП
5 Применение пирензепина (гастроцепина) и мизопростола (сайтотека) в лечении больных НПВП-гастропатией оказывает выраженный терапевтический эффект, проявляющийся в улучшении общего состояния больных, устранении и уменьшении болевого синдрома и диспепсических симптомов Важным следствием терапии является повышение репаративных процессов в слизистой гастродуоденального отдела, способствуя заживлению язв и эрозий, В ходе применения пирензепина и мизопростола происходит снижение уровней свободных, олигосвязанных и белковосвязанных сиаловых кислот, свидетельствующие о повышении защитно-протективных свойств желудочной слизи ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 НПВП-индуцированные гастропатии нередко носят субклинический характер и могут быть выявлены и оценены при использовании эндоскопических и специальных лабораторных исследований
2 Для достижения клинического эффекта, эпителизации эрозий и заживления язв при НПВП-гастропатии достаточно одного курса лечения, состоящего из соответствующей диеты и ежедневного приема мизопростола 200 мкг 3-4 раза в день и пирензепина по 50 мг 2 раза в день в течение 2-4 недель
3 Наблюдения в отдаленном периоде показали, что курсы лечения пирензепином в сочетании с мизопростолом целесообразно проводить при выявлении НПВП-гастропатии, при приеме НПВП более шести месяцев, при появлении жалоб со стороны ЖКТ во время приема НПВП
Список работ, опубликованных по материалам диссертации.
1 Клинико-эндоскопическая характеристика НПВП-гастропратий /О Ю Лощакова, А В Зорина // Современные тенденции развития гастроэнтерологии. Сборник научных трудов Шестой Республиканской научно-практической конференции - Ижевск - 2004 - С 49.
2 Исследование некоторых механизмов развития НПВП-гастропатий /О Ю. Лощакова, Я М. Вахрушев // 5 съезд научного общества гастроэнтерологов России - Москва - 2004 С.43-44.
3. Роль гормональных факторов в нарушении протективных свойств желудочной слизи при кислотозависимых заболеваниях /ЯМ Вахрушев, Е Ю Шкатова, О Ю Лощакова // Научные труды 1 съезда физиологов СНГ - Сочи - 2005 -Т 1-С 134
4 К вопросу о механизмах развития НПВП-гастропатий / О Ю. Лощакова, Я.М Вахрушев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии Приложение №26 / Материалы 11 российской гастроэнтерологической недели - Москва. - 2005 - С. 67
5. Опыт лечения НПВП-гастропатий / О Ю Лощакова, Я М Вахрушев // 6 съезд научного общества гастроэнтерологов в России (Тезисы) - Москва -2006 - С 44
6 Профилактика НПВП-индуцированных гастропатий / ЯМ Вахрушев, О Ю Лощакова, Е В. Куцик // Информационное письмо, Ижевск, 2006
7 К вопросу о механизмах развития НПВП-гастропатий / О Ю Лощакова, Я М Вахрушев // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии -Томск - 2005 - № 9.- С 155-156
8. Изучение слизеобразующей функции желудка и метаболизма коллагена при НПВП-гастропатиях / ЯМ Вахрушев, О Л Лощакова // 7 съезд научного общества гастроэнтерологов в России (Тезисы) - Москва - 2007 - С 40-41
9 Опыт лечения больных гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами / Я.М. Вахрушев, О Ю Лощакова // Эксперементальная и клиническая гастроэнтерология - 2007 - №1 - С 6063.
10 Состояние протективных свойств желудочной слизи при кислотозависимых заболеваниях /ЯМ Вахрушев, ЛИ Ефремова, ЕВ Белова, JIО Потапова, О Ю Лощакова, О В Муравцева, Б.Г Князева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии / Материалы Десятой Российской гастроэнтерологической недели - Москва -2004 -№5 -С24
11 Исследование Helicobacter Pylori при НПВП-гастропатиях / О Ю Лощакова, Я М Вахрушев // В кн Клинико-патологические аспекты желудочно-кишечного дисбиоза при заболеваниях органов пищеварения Диагностика, лечение, профилактика / Тезисы Пленума НОГР. - Тверь -2005 -С42-43
12 Применение гастроцепина в сочетании с мизопростол (сайтотеком) при НПВП-гастропатиях / ОЮ Лощакова, ЯМ Вахрушев, HB Акбаева / Материалы 8-го Международного Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург - Гастро-2006" // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга -2006.-№ 1-2 -С М87
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АД - артериальное давление
БССК - белковосвязанные сиаловые кислоты
ГАГ - гликозаминогликаны
ГлП-гликопротеины
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИПП - ингибиторы протонной помпы
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
HP - Helicobacter pylon
OA - остеоартроз
ОССК - олигосвязанные сиаловые кислоты ПГ - простагландины
ПСГОП - пептидосвязанный гидроксипролин
ПХЭС - постхолецистэктомический синдром
РА - ревматоидный артрит
СГОП - свободный гидроксипролин
СК - сиаловые кислоты
СО - слизистая оболочка
СОЖ - слизистая оболочка желудка
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СРБ - С-реактивный белок
ССК - свободные сиаловые кислоты
ТТГ - тиреотропный гормон
ЦОГ - циклооксигеназа
Отпечатано с оригинал-макета заказчика
Подписано в печать 22 08 2008 Формат 60x84 1/16 Тираж 100 экз Заказ № 1483
Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул Университетская, 1, корп 4
Оглавление диссертации Лощакова, Ольга Юрьевна :: 2008 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Распространенность НПВП-индуцированных висцеропатий.
1.2; ; ' Механизмы развития и течения НПВП-индуцированных гастропатий.
1.3. Современные методы терапии больных с HlШП-гастропатиями.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика групп обследованных больных.
2.2. Специальные методы исследований.
2.2.1. Биохимические исследования и ультразвуковые исследования
2.2.2. Эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, гистологическое исследование биопсийного материала.
2.2.3. Исследование кислотообразующей функции желудка.
2.2.4. Исследование слизеобразующей функции желудка.
2.2.5. Исследование Helicobacter pylori в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны.
2.2.6. Исследование гормонов сыворотки крови.
2.3. Методы статистической обработки результатов исследования.
Глава 3. Исследование гормонов у больных с НПВП-гастропатиями и их роль в нарушении функционального состояния желудка.
3.1. Исследование базального уровня гормонов.
3.2. Изучение роли гормональных факторов в развитии нарушений функционального состояния желудка.
Глава 4. Терапевтическая эффективность сочетанного применения гастроцепина и мизопростола у больных с НПВП-гастропатиями.
4.1. К обоснованию сочетанного применения пирензепина и мизопростола у больных с НПВП-гастропатиями.
4.2. Динамика клинических симптомов в процессе терапии.
4.3. Оценка терапии по данным эндоскопических и гистологических исследований.
4.4. Динамика ряда данных лабораторных исследований и биохимических показателей крови в процессе терапии.
Глава 5. Исследование функционального состояния желудка при НПВП-гастропатии на фоне лечения.
5.1. Кислотообразующая функция желудка.
5.2. Слизеобразовательная функция желудка.
5.3. Изучение отдаленных результатов исследований.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Лощакова, Ольга Юрьевна, автореферат
Актуальность проблемы. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее часто применяемых в настоящее время лекарственных средств [15, 37, 59, 153,179, 222]. По данным Американской ассоциации ревматологов НПВП принимает более 5% населения планеты [44, 45, 352, 344]. Следствием такого широкого, порой бесконтрольного применения НПВП является высокая частота осложнений, вызванных поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), получившим название НПВП-гастропатии [5, 26, 51,367]. НПВП-гастропатия - патология верхних отделов ЖКТ, характеризующаяся повреждением слизистой оболочки (СО) верхних отделов ЖКТ вследствие негативного воздействия НПВП на защитные механизмы поддержания ее целостности [52, 58, 67,173].
У 16-30% больных, принимающих НПВП, обнаруживаются эрозии слизистой оболочки, пептические язвы, перфорации, кровотечения [13, 53, 86, 278, 366].
Нарушения, вызываемые применением НПВП, связаны как с прямым воздействием на слизистую оболочку желудка (СОЖ), так и их действием на организм после абсорбирования [1, 146]. НПВП ингибируют активность простагландинсинтетаз, что приводит к нарушению синтеза простагландина (ПГ), истощению его запасов [127]. В результате этого происходит нарушение защитных и репарационных функций клеток СОЖ, что ведет к образованию язв и эрозий [192, 221].
В реализации ульцерогенных свойств НПВП определенное внимание уделяется нарушению функционального состояния желудка [24]. Однако, степень изменений агрессивных факторов желудочного содержимого и ■защитных систем СОЖ при применении НПВП мало изучены. В дальнейшем изучении нуждается роль гастроинтестинальных гормонов и гормонов периферических желез внутренней секреции в патогенезе поражения желудка при лечении больных НПВП.
В этой связи уточнение механизмов НПВП-индуцированных гастропатий и поиск эффективных способов их профилактики и лечения являются актуальными.
Цель работы - совершенствование лечения НПВП-индуцированных гастропатий на основе комплексного исследования функционального состояния желудка.
Задачи исследования:
1. Изучение особенностей клинической картины поражения желудка, связанных с приемом НПВП.
2. Изучение эндоскопической картины при НПВП-гастропатии.
3. Комплексное исследование функционального состояния желудка при НПВП-индуцированных гастропатиях.
4. Изучение роли нейрогормональных регуляторных факторов при НПВП-гастропатиях.
5. Клинико-функциональная оценка терапевтической эффективности сочетанного применения селективного холинолитика пирензепина (гастроцепина) и синтетического аналога простагландина Е1 мизопростола (сайтотека) при НПВП-гастропатиях.
Научная новизна. Проведено комплексно-синхронное изучение функционального состояния желудка у больных НПВП-индуцированной гастропатией. Впервые показано, что на фоне приема НПВП наблюдается повышение распада основного вещества соединительной ткани слизистой оболочки желудка. Важным фактором, способствующим поражению слизистой НПВП, является нарушение защитно-протективных свойств желудочной слизи. Выявлены существенные закономерности, касающиеся роли отдельных гормонов в патогенезе повреждающего действия НПВП слизистой оболочки желудка. Дано клинико-патогенетическое обоснование сочетанного применения гастроцепина и сайтотека при Н11ВП-индуцированных гастропатиях.
Практическая значимость. Результаты исследования дополняют современные представления о механизмах нарушения функционального состояния желудка при использовании НПВП. Сочетанное применение пирензепина и мизопростола позволяет повысить эффективность терапии больных НПВП-гастропатией. Полученные данные могут быть использованы при патогенетическом обосновании и других лечебных мероприятий при НПВП-гастропатии.
Положения, выносимые на защиту.
1. Поражение желудка при использовании НПВП связано с нарушением агрессивно-защитного равновесия слизистой оболочки желудка. Выдвинуто положение о важном значении нарушения состава желудочной слизи и биополимеров соеденительной ткани (свободного и пептидосвязанного гидроксипролина) в поражении желудка нестероидными противовоспалительными препаратами.
2. Нарушение функционального состояния желудка при НПВП-гастропатии имеет тесные связи с секрецией гастрина, кортизола, инсулина.
3. Использование пирензепина в сочетании с мизопростолом способствует клинико-эндоскопической ремиссии НПВП-гастропатии и нормализации функционального состояния желудка.
Внедрение. Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы врачей терапевтических и гастроэнтерологического отделений городской клинической больницы №8 г.Ижевска.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 12 работ.
Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на Десятой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2004), 19 Всеросийской научной конференции «Физиология и патология пищеварения» (Сочи, 2004), ежегодном съезде Научного Общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004), Шестой Республиканской научно-практической конференции (Ижевск, 2004), Одиннадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2005), Пленуме Научного Общества гастроэнтерологов России (Тверь, 2005), Шестом съезде Научного Общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006), Седьмом съезде Научного Общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007).
Заключение диссертационного исследования на тему "Обоснование и оценка эффективности сочетанного применения пирензепина и мизопростола в лечении гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами"
ВЫВОДЫ
1. В 25,0% случаев НПВП-гастр опатия протекала в клинически неманифестированной форме. Основными клиническими симптомами при НПВП-гастропатии были боли в подложечной области у 45,8% больных, тяжесть и дискомфорт в эпигастрии — у 30,0%, изжога - у 32,5%, тошнота - у 13,3%, рвота - у 11,7%, отрыжка - у 61,7%, снижение аппетита - у 47,5%.
2. При эндоскопическом исследовании язва желудка выявлена у 10,8% пациентов, язва двенадцатиперстной кишки - у 5,8% пациентов, эрозии желудка - у 25,0%, эрозии пищевода - у 3,3% пациентов, дуоденит выявлен у 9,2%, эзофагит - у 7,5% пациентов.
3. По данным интрагастральной рН-метрии у больных при приеме НПВП выраженная гиперацидность отмечена у 12,5% больных, умеренная гиперацидность - у 41,7%, нормоацидность - у 34,2% больных. При биохимическом исследовании слизи желудка выявлено достоверное повышение содержания свободных, олигосвязанных и белковосвязанных сиаловых кислот. В крови были повышены уровни СГОП и ПСГОП, а в гомогенатах биоптатов слизистой содержание ОбГОП. Полученные данные свидетельствуют о преобладании катаболических процессов в слизистом геле желудка и нарушении протективных свойств желудочной слизи у больных при приеме НПВП.
4. Исследование показателей функционального состояния желудка и двенадцатиперстной кишки с одной стороны и уровней гормонов с другой стороны позволили выявить новые патогенетические закономерности, касающиеся роли последних в поражении коллагеновой стромы слизистой и нарушении слизеобразующей функций желудка при НПВП-гастропатии. Путем корреляционного анализа установлена прямая зависимость между секрецией ССК и уровнем кортизола и отрицательная связь между уровнями ПСГОП и кортизола. При увеличении уровня гастрина было отмечено повышение содержания ССК и СГОП и снижение БССК и ПСГОП.
5. Применение пирензепина (гастроцепина) и мизопростола (сайтотека) в лечении больных НПВП-гастропатией оказывает выраженный терапевтический эффект, проявляющийся в улучшении общего состояния больных, устранении и уменьшении болевого синдрома и диспепсических симптомов. Важным следствием терапии является повышение репаративных процессов в слизистой гастродуоденального отдела, способствуя заживлению язв и эрозий. В ходе применения пирензепина и мизопростола происходит снижение уровней свободных, олигосвязанных и белковосвязанных сиаловых кислот, свидетельствующие о повышении защитно-протективных свойств желудочной слизи.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. НПВП-индуцированные гастропатии нередко носят субклинический характер и могут быть выявлены и оценены при использовании эндоскопических и специальных лабораторных исследований.
2. Для достижения клинического эффекта, эпителизации эрозий и заживления язв при НПВП-гастропатии достаточно одного курса лечения, состоящего из соответствующей диеты и ежедневного приема мизопростола 200 мкг 3-4 раза в день и пирензепина по 50 мг 2 раза в день в течение 4 недель.
3. Наблюдения в отдаленном периоде показали, что курсы лечения пирензепином в сочетании с мизопростолом целесообразно проводить при выявлении НПВП-гастропатии, при приеме НПВП более шести месяцев, при появлении жалоб со стороны ЖКТ во время приема НПВП.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Лощакова, Ольга Юрьевна
1. Алексеев В.Г. Профилактика и лечение изъязвлений в желудке и двенадцатиперстной кишке, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами / В.Г. Алексеев, В.Н. Яковлев, Т.Е. Полунина // Врач. 1997. - № 10. - С. 15-17.
2. Алексеева А.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / А.В. Алексеева, Ю.В. Муравьев // Терапевтический архив. -2000. Том 72,N 5 . - С. 25-28.
3. Алексеева Л.И. Новые подходы к этиологии артроза / JI. И. Алексеева // Медицинский курьер. 1998. - № 3-4. - С. 41-43.
4. Алексеенко С.А. Современные возможности и перспективы профилактики НПВП-гастропатий / С.А. Алексеенко, С.С. Тимошин, Н.А. Болоняева // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. - N 2 . - С. 32-34.
5. Аруин Л.И. Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни: что известно и что предстоит узнать / Л.И. Аруин // Материалы V сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Омск, 1997 - С.3-5.
6. Аруин Л.И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни. / Л.И. Аруин // Материалы 7-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori Нижний Новгород, 1998.- С.6-10.
7. Аруин JI.И. Морфологическая диагностика заболеваний желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков М.: Триада-Х, 1998.-21с.
8. Аруин Л.И. Роль Helicobacter pylori в формировании морфологического субстрата язвенной болезни / Л.И. Аруин // Материалы VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori, 18 мая 1999, Уфа. С.7-11.
9. Аруин Л.И. Хронический гастрит / Л.И. Аруин, П.Я. Григорьев, В.А. Исаков, Э.П. Яковенко // Амстердам 1995.- С. 168-208.
10. Афонина Н.Г. Клинико-гемостазиологические особенности НПВП-гастропатии у больных деформирующим остеоартрозом / Н.Г. Афонина, И. В. Козлова // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. -2004.-N 18 .-С. 182-183.
11. Ахмедов В.А. Фитотерапия в лечении и профилактике нестероидной гастропатии / В.А. Ахмедов, В.А. Винжегина, А.Н. Судакова, Е. И. Розенблит // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - N 2 . - С. 46-49.
12. Бадокин В.В. Вольтарен как эталон НПВП в современной ревматологии / В.В. Бадокин // Русский медицинский журнал. 2007. - Том 15, N 5 . - С. 335-339.
13. Белоусов Ю.Б. Влияние НПВП и парацетамола на сердечно-сосудистую систему / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - N 5 . - С. 78-81.
14. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин — М.: Универсум Паблишинг, 1997. 530 с.
15. Браунвальд Е. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 7: Пер с англ./ Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Ю.Г. Петерсдорфа и др. -М., Медицина, 1996, 720 с.
16. Букина И.Е. Синовит и кисты Бейкера на ранних стадиях гонартроза / И.Е. Букина / Consilium medicum -2003. №5. - С. 96-7.
17. Васильев Ю.В. Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов в терапии некоторых кислотозависимых заболеваний / Ю.В. Васильев // Болезни органов пищеварения (для специалистов и врачей общей практики): Библиотека РМЖ. 2004. - Том 6, N 1. - С. 8-13.
18. Васильев Ю.В. Болезни органов пищеварения. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина / Ю.В. Васильев. // М., - 2002. - 93 с.
19. Васильев Ю.В. Ингибиторы протонного насоса / Ю.В. Васильев // Лечащий врач: медицинский научно-практический журнал. 2007. - N 1 . -С. 71-76.
20. Васильев Ю.В. Нестероидная гастропатия: особенности лечения больных /Ю.В. Васильев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2007.-N1.-С. 56-59.
21. Вахрушев Я.М. Исследование слизеобразующей функции желудка при лечении больных язвенной болезнью различными антисекреторными препаратами / Я.М. Вахрушев, О.В. Муравцева // Эксперементальная и клиническая гастроэнтерология. М. - 2002. - С. 29-31.
22. Вахрушев Я.М. Особенности изменений состава желудочной слизи у больных с полипами желудка / Я.М. Вахрушев, Б.Г. Князева // Клиническая медицина: научно-практический журнал. 2007. - Том 85, N 4. - С. 49-52.
23. Вахрушев Я.М. Постгастрорезекционные синдромы. / Я.М. Вахрушев, Л.А. Иванов // Монография. Ижевск. - 1998. - 140с.
24. Вахрушев Я.М. Новые данные о роли нейро-гормональных факторов в патогенезе заболеваний органов пищеварения / Я.М. Вахрушев, JI.A. Иванов, О. В. Вохмянина и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. - С. 41-42.
25. Веселова Е.В. Нестероидные противовоспалительные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (клинико-эндоскопическое исследование). / Е.В. Веселова // Автореф. . дисс. канд. мед. наук. М. - 1997. - 32с.
26. Вест С.Дж. Секреты ревматологии / С.Дж. Вест // Пер. с англ. М. - СПб: «Издательство БИНОМ» - «Невский Диалект». - 1999. - 768с.
27. Викторов А.П. Проблемы применения анальгетиков-антипиретиков в соответствии с критериями их безопасности / А.П. Викторов, В.Г. Кучер, А.В. Кашуба // УМЖ. №2. - 2006.- С. 17-20.
28. Гланс С. Медико-биологическая статистика / С.Гланс. Москва, 1999. -459с.
29. Голофеевский В.Ю. Введение в клиническую морфологию желудка и двенадцатиперстной кишки / В.Ю. Голофеевский. СПб: Фолиант, 2005. -110с.
30. Гостищев В.К. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной тактике / В.К. Гостищев, М.А. Евсеев. // М. - 2005. - 385 с.
31. Григорьев П.Я. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Клин. мед. 1998. - №6. - С. 11-15.
32. Григорьев П.Я. Клиническая гастроэнтерология: Учебник для студентов медицинских вузов, врачей и курсантов учреждений последипломногообразования / П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко. // М. - Медицинское информационное агентство. - 1998. - 647с.
33. Гриневич В.Б. Особенности язвенной болезни, не связанной с Helicobacter pylori / В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский, Г.Ж. Шабанова и др. // Тер. архив. 2002. - № 2. - С. 24-27.
34. Гуськова Т.А. Оценка ульцерогенного действия нестероидных противовоспалительных препаратов в эксперименте / Т.А. Гуськова, Р.Д. Сюбаев, JI.A. Чичерина, С.А. Шарова // Токсикологический вестник: Научно-практический журнал. 2002. - N 4. - С. 2-9.
35. Дворецкий Л.И. Анальгетическая терапия остеоартроза у пожилых пациентов / Л.И. Дворецкий // Справочник поликлинического врача. -2005.-N3.-С. 32-36.
36. Денисов Л.Н. К вопросу о лечебной эффективности диетической терапии у больных ревматоидным артритом / Л.Н. Денисов, Х.Х. Шарафетдинов // Клин, ревматол. 1994. - № 1. - С. 31-36.
37. Денисов Л.Н. Современные методы лечения ревматических заболеваний / Л.Н. Денисов // Клин.ревматол. 1995. - № 3. - С. 6-13.
38. Дзяк Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты / Г.В. Дзяк.// Киев. Морион. - 1999. - 111с.
39. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Г.Н. Дранник. // Одесса. Астропринт. - 1999. - 604 с.
40. Дроздов В.Н. Применение Алфлутопа у больных остеоартрозом с Н11ВС-гастропатией / В.Н. Дроздов, Е.В. Коломиец // Фарматека: международный медицинский журнал. 2005. - N 20. - С. 125-128.
41. Евсеев М.А. НПВП-индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением. Лекция / М.А. Евсеев // Русский медицинский журнал. 2006. - Том 14, N 15. - С. 1099-1106.
42. Жолобова Е.С. НПВП-гастропатии у детей с ювенильными хроническими артритами / Е.С. Жолобова, И.Е. Шахбазян, А.В. Мелешкина // Педиатрия:журнал им. Г.Н. Сперанского, Союз педиатров России. 2006. - N 6. - С. 83-88.
43. Жолобова Е.С. Реактивные артриты у детей диагностика и лечение / Е.С. Жолобова, Е.Г. Чистякова, Д.В. Дагбаева // Лечащий врач: медицинский научно-практический журнал. - 2007. - N2. - С. 57-60.
44. Жуховицкий В.Г. Helicobacter pylori и хеликобактериоз / В.Г. Жуховицкий // Международные мед.обзоры. 1993. - том 1, №5. - С. 371377.
45. Зайко Н.Н. Патологическая физиология / Н.Н. Зайко. // К. Вища шк. -1985.-575 с.
46. Зборовская И.А. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами. Методическое пособие / И.А. Зборовская. // Волгоград. 2005. - 16с.
47. Звенигородская Л.А. Язвенная болезнь у пожилых: клинические особенности и значение Н. Pylori / Л.А. Звенигородская и др. // Клиническая геронтология: научно-практический журнал. 2007. - N1. - С. 9-14.
48. Зырянов С.К. Терапия боли: как снизить риск развития неблагоприятных побочных реакций / С.К. Зырянов, О.Н. Нельга, Ю.Б. Белоусов // Consilium-medicum: журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2007. - Том 09, N 2. - С. 81
49. Иакову К. Противовоспалительные и анальгетические свойства двух бициклических аналогов ацетаминофена / К. Иакову, А. Варваресу, Г. Бруни и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Том 38, N 5. -С. 13-16.
50. Иваников И.О. Практические рекомендации по лечению пациентов с НПВП-гастропатией с точки зрения доказательной медицины. Клинический разбор / И.О. Иваников // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - N 2. - С. 17-18.
51. Ивашкин В.Т. Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - Том 12, N 1. - С. 57-60.
52. Ивашкин В.Т. Ненаркотические анальгетики и поражения желудочно-кишечного тракта: факторы риска, лечение, профилактика / В.Т. Ивашкин, А. А. Шептулин, M.JI. Макарьянц // Клиническая медицина. 2001. - Том 79, N3.-C.4-7.
53. Ивашкин В.Т. Оценка безопасности применения ненаркотических анальгетиков у лиц, злоупотребляющих алкоголем / В.Т. Ивашкин, В.П. Фисенко // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Том 9, N 5. - С. 56-57.
54. Ивашкин В.Т. Сравнительная оценка антисекреторной активности лосека МАПС, париета и нексиума у больных язвенной болезнью / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, Ю.С. Макаров и др. // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2002. - № 5. - С. 19-22.
55. Исаков В.А. Как определить степень риска у пациента, принимающего НПВП, и выбрать алгоритм его ведения? Мнение эксперта-гастроэнтеролога / В.А. Исаков // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - N 2. - С. 13-16.
56. Каратеев А.Е. Применение селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий / А.Е. Каратеев // Фарматека: Международный медицинский журнал. 2003. - N 5. - С. 25-29.
57. Каратеев А.Е. НПВП-индуцированная диспепсия: распространенность и возможность медикаментозной коррекции / А.Е. Каратеев, E.J1. Насонов, Г.Г. Корешков // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 5. - С. 7678.
58. Каратеев А.Е. Гастродуоденальная переносимость целекоксибацелебрекса) у больных с остоартрозом: эндоскопическая оценка / А.Е. Каратеев // Терапевтический архив. 2001. - Том 73, N 5. - С. 63-64.
59. Каратеев А.Е. Лечение и медикаментозная профилактика НПВП-гастропатии: основные положения / А.Е. Каратеев // Фарматека: международный медицинский журнал. 2006. - N 6. - С. 37-45.
60. Каратеев А.Е. НПВП ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2006. - Том 14, N 15. - С. 1073-1078.
61. Каратеев А.Е. НПВП ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России / А.Е. Каратеев, Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2006. - Том 14, N 15. - С. 1073-1078.
62. Каратеев А.Е. НПВП ассоциированное заболевание ЖКТ при ревматизме в России / А.Е. Каратеев, H.H. Коновалова, A.A. Литовченко и др. // Клиническая медицина. - 2000. - № 5. - С. 33-39.
63. Каратеев А.Е. НПВП-ассоциированная гепатология / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // Клиническая медицина: Научно-практический журнал. 2004. -Том 82, N6.-С. 10-16.
64. Каратеев А.Е. Применение селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий / А.Е. Каратеев // Фарматека: Международный медицинский журнал. 2003. - N 5. - С. 25-29.
65. Каратеев А.Е. Проблема НПВП-индуцированных гастропатий: прошлое и настоящее / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // Болезни органов пищеварениядля специалистов и врачей общей практики): Библиотека РМЖ. 2004. -Том 6,Ы 1.-С. 36-41.
66. Каратеев А.Е. Профилактика опасных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП в клинической практике: проблемы и их решение / А. Е. Каратеев // Клиническая фармакология и терапия. 2007. - Том 16, N 1. - С. 81-84.
67. Каратеев А.Е. Рецидивирование гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / А.Е. Каратеев // Терапевтический архив: Ежемесячный научно-практический журнал.2003. Том 75, N5.-0. 74-78.
68. Каратеев А.Е. Хронический болевой синдром у больных с ревматическими заболеваниями: возможности применения НПВП / А.Е. Каратеев // Фармацевтический вестник: Информационно-аналитическая газета. 2005. - N 8. - С. 19.
69. Каратеев А.Е. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // Терапевтический архив: Ежемесячный научно-практический журнал.2004. Том 76, N2.-0. 79-82.
70. Каратеев А.Е. Эффективность антихеликобактерной терапии при НПВП-индуцированной гастропатии / А.Е. Каратеев, Ю.В. Муравьев, С.Г. Раденска-Лоповок и др. // Клиническая медицина. 2003. - № 4. - С. 3741.
71. Каратеев А.Е. Эффективность коллоидного субцитрата висмута при гастропатиях, индуцированных НПВП / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, С.Г. Раденска-Лоповок // Терапевтический архив. 2005. - № 2. - С. 46-49.
72. Каратеев А.Е. Оптимизация терапии нестероидными противовоспалительными препаратами при ревматоидном артрите / Д.Е. Каратеев; А.Е. Каратеев // Медицинский вестник МВД. 2005. - N 4. - С. 41 - 42.
73. Касьяненко В.И. Сочетанное применение ранитидина и гастроцепина по сравнению с омепразолом в терапии язвенной болезни / В.И. Касьяненко, Ю.В. Васильев // Российский гастроэнтерологический журнал. 1999. - № 2. - С. 96.
74. Кевра М.К. Участие фактора некроза опухолей в патогенезе ульцерогенного действия диклофенака / М.К. Кевра, Б.В. Дубовик // Тез. докл. VI национ. конгр. «Человек и лекарство». 1999. - С. 36.
75. Кищук И.П. НПВП гастропатии, профилактика / И.П. Кищук // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2001. - N 12/13. -С. 101-102.
76. Князева Б.Г. Изучение компонентов желудочной слизи у больных полипами желудка / Б.Г. Князева, Я.М. Вахрушев, Н.П. Ваганова // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. - N 16/17. -С. 218-219.
77. Коваленко В.Н. НПВП: роль и место в современной ревматологической практике на основании данных доказательной медицины / В.Н. Коваленко, О.Б. Борткевич, Г.А. Проценко // УМЖ. №1. - 2006. - С. 23-28.
78. Коваленко В.Н. Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение / В.Н.Коваленко. // Киев. Морион. - 2001. - 272с.
79. Кокарев А.Н. Современные подходы к профилактике НПВП-гастропатий у пожилых / А.Н. Кокарев, Е.В. Журавлева, М.Д. Игошина // Науч. вестн. Тюмен. мед. акад. 2000. - N 3. - С. 53-54.
80. Коршунов Н.И. Современные подходы к фармакотерапии остеоартроза / Н.И. Коршунов, О.Б. Ершова // Consilium medicum: журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2006. - Том 8, N 2. - С. 38-41.
81. Круглов В.А. Эффективная и безопасная терапия НПВП в общемедицинской практике / В.А. Круглов, А.В. Наумов, М.И. Лукашов и др. // Терапевт: научно-практический ежемесячный журнал. 2006. - N 9.1-С. 65.
82. Кукес В.Г. Изучение биотрансформации лекарственных средств путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии / В.Г. Кукес и др. // Врач: ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. - 2007. - N1. - С. 6-8.
83. Лазебник Л.Б. Роль простагландинов в патогенезе язвенной болезни и НПВП-гастропатий / Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, Е.В. Ткаченко и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005. - N 1. - С. 47.
84. Лазебник Л.Б. Семидневная терапия неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Л.Б. Лазебник, Ю.В. Васильев, Л.Д. Фирсоваи др. // Consilium medicum: Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2004. - Том 6, N 6. - С. 390-392.
85. Лазебник Л.Б. Стандарты диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori / Л.Б. Лазебник, Ю.В. Васильев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. - №2. - С. 5-12.
86. Лазебник Л.Б. Эффективность кетопрофена и мелоксикама у больных остеоартрозом / Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, Е.В. Коломиец // Русский медицинский журнал. 2005. - Том 13, N 15. - С. 1006-1008.
87. Лапина Т.Л. Острая лекарственная язва пищевода: быстрое заживление на фоне лечения лансофедом / Т.Л. Лапина, О.Ю. Зольникова, В.Т. Ивашкин и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - Том 10, N 5 . - С. 85-87.
88. Лапина Т.Л. Российские рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori / Т.Л. Лапина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - № 3. - С. 84-86.
89. Лея Ю.Я. РН-метрия желудка / Ю.Я.Лея. Ленинград. - Медицина. -1987. -144с.
90. Логинов A.C. Эффективность сочетанного применения ранитидина и гастроцепина при язвенной болезни / A.C. Логинов, Ю.В. Васильев, В.И. Касьяненко //Российский гастроэнтерологический журнал. 1998. - № 1. -С. 29-35.
91. Маев И.В. Сравнительная оценка различных схем терапии НПВП-гастропатии / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, И.В. Стасева // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. - № 3. — С.73
92. Мазуров В.И. Клиническая ревматология / В.И. Мазуров. // — СПб. -ООО «Издательство Фолиант». 2001. - 416 с.
93. Мазуров В.И. Остеоартроз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение / В.И. Мазуров, И.А. Онущенко. // — СПб. 2000. — 122с.
94. Мальцев В.И. Клинические испытания лекарств / Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. // — К. -Морион. 2002. — 352 с.
95. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. ВОЗ. Женева. - 1995. - Том 1, часть 1.
96. Моисеев B.C. Остеоартроз: спорные вопросы лечения / B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. — 1998. — № 2. — С. 86-87.
97. Молочков В. Болезнь Рейтера / В. Молочков // Врач: ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. 2007. - N 2. - С. 1822.
98. Молчанова Л.Ф. Статистическая оценка достоверности результатов научных исследований: Учебное пособие / Л.Ф.Молчанова, Е.А.Кудрина, М.М.Муравьева, М.В.Жарина. Ижевск, 2004. -96с.
99. Муравцева О.В. Сравнительная оценка терапевтической эффективности антисекреторных препаратов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Автореферат / О.В. Муравцева. // Ижевск. -2004.-21с.
100. Муравьев Ю.В. Helicobacter pylori и НПВП-гастропатии у больных ревматоидным артритом / Ю.В. Муравьев, С.Г. Роденска-Лоповок, А.Е. Каратеев, А.В. Гринько // Росс, ревматол. 1998. - № 3. - С. 27- 29.
101. Муравьев Ю.В. Значение нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении коксартроза / Ю.В. Муравьев // Consilium medicum: Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2003. - Том 5, N 8 . - С. 438-442.
102. Муравьев Ю.В. Легочные побочные действия, вызываемые антиревматическими препаратами / Ю.В. Муравьев, И.А. Удельнова // Пульмонология: Научно-практический журнал. 2003. - N 4. - С. 108-114.
103. Муравьев Ю.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в локальной терапии остеоартроза (гонартроза) / Ю.В. Муравьев // Consilium medicum: журнал доказательной медицины для практикующих врачей. -2003. Том 5, N 2 . - С. 104-106.
104. Муравьев Ю.В. Опыт применения препарата маалокс при гастропатиях у больных ревматическими заболеваниями / Ю.В. Муравьев, А.Е. Каратеев, Л.А. Муравьева // Ревматология. 1996.- № 3. - С. 22-24.
105. Муравьев Ю.В. Побочные реакции при лечении больных ревматическими заболеваниями / И.С. Дадыкина, Ю.В. Муравьев, И.П. Полянская, Т. М. Новоселова // Клиническая геронтология: Ежеквартальный научно-практический журнал. 2002. - Том 8, N 3. - С. 41-44.
106. Муравьев Ю.В. Почему селективный ингибитор циклооксигеназы-2 нимесулид может снизить функцию почек? /Ю.В. Муравьев, Т.Н. Цапина // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Том 9, N 5. - С. 60-61
107. Муравьев Ю.В. Токсическое повреждение печени диклофенаком натрия /Ю.В. Муравьев, Е.В. Осипова, А.В. Алексеева, И.С. Дыдыкина // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - N 2. - С. 94-94.
108. Муравьев, Ю.В. Об опасности сочетания НПВП с антацидами / Ю.В. Муравьев, А.В. Алексеева // Врач: Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. 2000. - N 7 . - С. 42.
109. Мурзич А.В. Лекарственная аллергия / А.В. Мурзич, М.А. Голубев, А.Д. Кручинин // Южно-Рос. Мед. журн. — 1999. — № 2-3. — С. 18-22.
110. Насонов Е. Л. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть 1) / Е. Л. Насонов, А. Е. Каратеев // Клиническая медицина: Ежемесячный научно-практический журнал. 2000. - Том 78, N 3 . - С. 4-10.
111. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии / Е.Л. Насонов // Боль: Научно-практический журнал. 2003. - N 1(1). - С. 17-20.
112. Насонов Е.Л. Гастроинтестинальные осложнения НПВП: нерешенные проблемы. Мнение эксперта-ревматолога / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - N 2. - С. 69.
113. Насонов Е.Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными средствами / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Клин. Медицина. —2000. —№4. —С. 4-9. .
114. Насонов Е.Л. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть 2) / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Клиническая медицина: Ежемесячный научно-практический журнал. 2000. - Том 78, N4.-0. 4-9.
115. Насонов Е.Л. Ингибиторы циклооксигеназы 2: современная концепция / Е.Л. Насонов //. Терапевт, архив. 1999. - №11. - С. 54-57.
116. Насонов Е.Л. Инициатива трех обществ по безопасному применению НПВП / Е.Л. Насонов, Л.Б. Лазебник, И.О. Иваников и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - N 2. - С. 19.
117. Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. Ассоциация ревматологов России. М. Институт ревматологии РАМН (М.). 2003. -N3.-0. 28-31.
118. Насонов Е.Л. Кетопрофен: новые аспекты применения в клинической практике./ Е.Л.Насонов, Н.В.Чичасова // Российская ревматология. 1999. - №3. - С. 9-16.
119. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты в геронтологии: тактика лечения / Е.Л. Насонов // Клиническая геронтология: Ежеквартальный научно-практический журнал. 2000. -Том 6, N 1/2 . - С. 62-69.
120. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии / Е.Л. Насонов // Лечащий врач: Журнал для практикующего врача. 2006. -N2.-0. 50-53.
121. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты Перспективы применения в медицине. / Е. Л. Насонов // Издательство "Анко" М. -2000. 143с.
122. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения / Е.Л. Насонов // Русскиймедицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей. -2001. Том 9, N 7/8 . - С. 265-270.
123. Насонов E.J1. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2003. - Том 11, N 23. - С. 1280-1284.
124. Насонов Е.Л. Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических заболеваний: теоретические предпосылки и клиническое применение мелоксикама. / Е.Л. Насонов, Е.С. Цветкова, P.M. Балабанова и др. // Клин. Медицина. 1996. - №4. - С. 4-8.
125. Насонов Е.Л. НПВП: польза выше рисков. Меры предосторожности предприняты / Е.Л. Насонов // Медицинская газета: Профессиональное врачебное издание. 2005. - N 29. - С. 6.
126. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид / Е.Л. Насонов // Клин, фармакол. терапия. 1999. - № 8(1). - С. 65-69.
127. Насонов Е.Л. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Клиническая медицина: Ежемесячный научно-практический журнал. -2000. № 4. - С. 4-9 (Часть 2).
128. Насонов E.JI. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / E.JI. Насонов, А.Е. Каратеев // Клиническая медицина. 2000. - № 3. - С. 4-10 (часть 1); № 4. - С. 4-9 (часть 2).
129. Насонов E.JI. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы / E.JI. Насонов // Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей. -2002. Том 10, N 4 . - С. 206-212.
130. Насонов E.JI. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: Клинические рекомендации. / E.JI. Насонов, А.Е. Каратеев // Русский медицинский журнал. 2006. - Том 14, N 25. - С. 1769-1777.
131. Насонов E.JI. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале 21 века / E.JI. Насонов // Русский медицинский журнал. 2003. - Том 11, N 7. - С. 375378.
132. Насонов E.JI. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. / E.JI. Насонов // М. "М-Сити". - 1996. —345с.
133. Насонов E.JI. Ревматоидный артрит: терапевтические проблемы. / E.JI. Насонов // Врач. 1999. - №5. - С. 7-10.
134. Насонов E.JI. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека / E.JI. Насонов, Е.С. Цветкова // Терапевтический архив. 1998. - Том 70,N 5. - С. 8-14.
135. Насонов E.JI. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. / Е.Л.Насонов, Е.С.Цветкова, Н.Л.Тов // Терапевт. Архив. 1998. - №5. - С. 8-14.
136. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, решенные и нерешенные проблемы / Е.Л. Насонов // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Том 9, N 1. - С. 57-64.
137. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаления: перспективы применения препарата целебрекс. / Е.Л. Насонов // Российская ревматология. 1999, - №4. - С. 2-13.
138. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 -решенные и не решенные проблемы. / Е. Л. Насонов // Клин. Фармакол. Терапия. 2000. - №1. - С. 57-64.
139. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита современные рекомендации / Е. Л. Насонов // Врач: ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. - 2007. - N1. - С. 38-42.
140. Насонов Е.Л. Целебрекс первый специфический ингибитор ЦОГ-2 -новые данные. / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. -2000. -№4.-С. 22-25.
141. Насонов Е.Л. Целебрекс доказанная эффективность и безопасность (новые данные). / Е.Л. Насонов // Терапевт, архив. 2001. - №5. - С. 57-61.
142. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей. 2001. - Том 9, N 15. - С. 636-639.
143. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата Нимесулид: новые данные / Е. Л. Насонов // РМЖ. 2001. - №9. - С. 636-639.
144. Насонова В.А. Возможности и перспективы НПВП: анальгетическая и противовоспалительная активность ацеклофенака / В.А. Насонова // Русский медицинский журнал. 2005. - Том 13, N 2. - С. 100-103.
145. Насонова В.А. Гастропатии, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. / В. А. Насонова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1994. - №1. — С. 7-10.
146. Насонова В.А. Рациональное применение НПВП в ревматологии. / В. А. Насонова // РМЖ. 2002. - Т. 10. - №6. - С. 302-306.
147. Норманский Е.С. Эффективность синтетического простагландина сайтотека в профилактике и лечении симптоматических гастропатий / Е.С.Норманский, Т.В.Полунина // Военно-медицинский журнал. — 1996. -№ 2. С. 33-35.
148. Парфенов А.И. Барьерная функция желудочно-кишечного тракта. / А.И.Парфенов, Н.И.Екисенина, В.К.Мазо и др. // Тер архив. 2000. - N2.- С. 64-66.
149. Петерсон B.JI. Циклооксигеназа-1 (СОХ-1) обеспечивает прогресс нестероидных противовоспалительных средств: существуют ли основания для энтузиазма? / B.JI. Петрсон и др. // Фарматека: Международный медицинский журнал. 2000. - N 1 . - С. 23-25.
150. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь / С.И. Пиманов //
151. М. Медицинская книга. - 2000. - 378 с.
152. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей.-2-е изд. / С.Д. Подымова. М., Медицина, 1993.
153. Покровский В.И. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс / Покровский В.И., Авербах М.М., Литвинов В.И. — М.: Медицина, 1979.280 с.
154. Полунина Т.Е. Гепатотоксический эффект нестероидных противовоспалительных препаратов / Т.Е.Полунина, Ф.И.Фомичев, А.П.Васильев // Тер.архив, 1994, 5, 79-80.
155. Полунина Т.Е. Наблюдательные исследования препарата "АРТРОТЕК'7 Т.Е.Полунина, Г.В.Матвеев, В.В.Смирнов, С.И.Скуренко и др. // Тезисы конгресса "Человек и лекарство". 1997. -С. 107.
156. Полунина Т.Е. Симптоматические гастропатии у пожилых /Т.Е.Полунина // Consilium-medicum: журнал доказательной медицины. Том 08/N 12/2006
157. Полунина Т.Е. Ятрогенные поражения гастродуоденальной области и печени, вызванные применением фармакотерапевтических средств в лечебных дозах: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. / Т.Е.Полунина. М., 2000.
158. Ройтберг Г.Е. Лекарственные поражения гастродуоденальной зоны / Ройтберг Г.Е., Полунина Т.Е.// Эксперимент, и клин, гастроэнтерол. 2002;№ 3. С. 9- 15.
159. Рысс Е.С. Болезни органов пищеварения./ Е.С. Рысс, Б.И. Шулутко-СПб, Ренкор, 1998.-336с.
160. Сигидин Я.А. Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П. —М.: Медицина, 1988. —240 с.
161. Симоненков В.И. Иммуномодуляторы в комплексной эрадикационной терапии Helicobacter pylori- ассоциированного хронического гастрита/
162. Симоненков В.И., Захарова Н.В., Немировский B.C., Кнорринг Г.Ю. .// Рос.журн.гастроентерол.гепатол.колопроктол.-1998,№5 (VIII).- с.46-47.
163. Сорока Н.Ф. НПВП-гастропатия / Н. Ф. Сорока // Медицина. 2003. - N 4.- С. 23-25.
164. Сороцкая В.Н. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями / В.Н.Сороцкая, А.Е.Каратеев // Научно-практическая ревматология. 2005. № 4. С. 34-38.
165. Тареев Е.М. Проблема побочного действия лекарств./ Т.М. Тареев // Клин.мед., 1968, №9, С.3-11.
166. Тареева И.Е. Нефрология. Руководство для врачей./ Под. ред. И.Е.Тареевой. М.: Медицина, 1995. —Т.1. —496 с.
167. Тимергалиев А. Обзор рынка НПВП в первой половине 2003 г. / А. Тимергалиев // Ремедиум. 2003. - N 11 . - С. 34-38.
168. Ткаченко Е.В. Циклические нуклеотиды и простагландины при язвенном поражении желудка в клинике и эксперименте / Е.В.Ткаченко, Н.И.Белостоцкий, Г.Г.Варванина // Губернские медицинские вести. 2002. №2. С. 12-13.
169. Ткаченко Е.И. НПВП-индуцированные гастропатии: проблемы и пути их решения / Е. И. Ткаченко, Ю. П. Успенский, И. Г. Пахомова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - N 6 . - С. 41-48.
170. Уголев A.M. Гормоны пищеварительной системы: Физиология, патология, теория функциональных блоков / А.М.Уголев, О.С.Радбиль. -М.: Наука.- 1995. -283с.
171. Ушкалова Е.А. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства новый взгляд на эффективность и безопасность./ Е.А.Ушкалова// Фарматека. 2006; 7 (85): 31-6.
172. Фадеенко Г. Д. Современные представления о Helicobacter pylori-негативной язвенной болезни/ Г.Д.Фадеенко // Сучасна гастроентеролопя. 2003. - С. 4-6.
173. Хабиров Ф.А. Клиническая неврология позвоночника./ Ф.А.Хабиров // Казань, 2001.
174. Цветаева Е.С. Остеоартроз / Ревматические болезни / Под ред.
175. B.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. — М.: Медицина, 1997. — С. 385-396.
176. Цветкова Е. С. Мовалис при остеоартрозе /Е.С.Цветкова// Тер. архив 1999, №11 с.48-50
177. Цветкова Е.С. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии остеоартроза (гонартроза) / Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю. // Consilium Med. 2003; №5. С. 100-103.
178. Цветкова Е.С. Остеоартроз. В кн. Ревматические болезни. Ред. Насонова В.А., Бунчук Н.В., 1997, С.385-396.
179. Чекман И.С. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии /Под ред. И.С. Чекмана, А.П. Пелещука, O.A. Пятака. — К.: Здоров'я, 1987. —736 с.
180. Чичасова Н. В. Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении остеоартроза / Н. В. Чичасова // Consilium medicum : журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2006. - Том 8,N 2 .1. C. 42-45.
181. Чичасова Н. В. Проблема боли при остеоартрозе / Н. В. Чичасова // Лечащий врач : медицинский научно-практический журнал. 2007. - N2. -С. 50-56.
182. Чичасова Н. В. Симптоматическая терапия заболеваний суставов -новые возможности эффективного и безопасного лечения с применением Раптена Рапид / Н. В. Чичасова // Фарматека : Международный медицинский журнал. 2004. - N 2 . - С. 48-51.
183. Шараев П.Н. Методы лабораторных исследований показателей обмена коллагенов в биологических жидкостях. Информационное письмо для врачей клинической лабораторной диагностики. / П.Н.Шараев,
184. B.Г.Иванов, А.Л.Гаврилов, Т.И.Стрелкова, Е.П.Корняева, О.В.Игумнова,
185. C.Н.Найденкина, И.И.Иванина, И.А.Колясева. //Ижевск.- 2003.- 15с.
186. Шептулин А. А. Ненаркотические анальгетики и поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки / А. А. Шептулин, В. Т. Ивашкин // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Том 9,N 5 . - С. 54-55.
187. Шептулин А.А. Современные возможности лечения и профилактики НПВП-индуцированной гастропатии: научное издание / А. А. Шептулин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.2006.-Том 16,N 1 .-С. 15-19.
188. Шостак Н.А. Желудочно-кишечное кровотечение как осложнение гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов/ Н.А.Шостак, А.А.Рябкова, В.С.Савельев и др. // Терапевтический архив. 2003. № 5. С. 70-74.
189. Шостак Н.А. О желудочно-кишечных кровотечениях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами / Н. А. Шостак, А. В. Аксенова, А. А. Рябкова и др. // Терапевтический архив. 2000. - Том 72,N 5 . - С. 60-62.
190. Яковлева Jl.В. Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике / Л.В. Яковлева, О.Н.Шаповал, И.А.Зупанец. -Киев: Морион, 2000; С.6-12.
191. Яхно Н. Н. Новые нестероидные противовоспалительные препараты в лечении острой боли в нижней части спины / Н. Н. Яхно, Е. Подчуфарова // Врач: ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. -2007.-N1.-С. 47-52.
192. Aabakken L. Cimetidine tablets or suspension in the prevention of gastrointestinal mucosal lesions caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs / L.Aabakken, S.Larsen, M.Osnes // Scand. J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.647-655.
193. Aabakken L. Clinical symptoms, endoscopic findings and histologic features of gastroduodenal non-steroidal anti-inflammatory drugs lesions/ L.Aabakken // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. —1999. —31, Suppl 1. —P. 19-22.
194. Aabakken L. Sucralfate for prevention of naproxen-induced mucosal lesions / L.Aabakken, S.Larsen, M.Osnes // Scand. J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.361-368.
195. Aabakken C. 51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic acid absorption test. Effects of naproxen, a non-steroidal anti-inflammatory drug. / L.Aabakken, M.Osnes // Scand. J. Gastroenterol. 1990. - Vol.25. - P.917-927.
196. Abuzakouk M. Diet, fasting and rheumatoid arthritis / M.Abuzakouk, C.O'Farrelly, J.Seignalet et al. // Lancet.- 1992.- V. 339, № 8784.- P. 68-74.
197. Acevedo E. Tolerability profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in patients with osteoarthritis. / E.Acevedo, O.Castaneda, M.Ugaz, et al. // Scand J Rheumatol.- 2001.-№3.- P. 19-24.
198. Adams S.S. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, plasma half-life and adverse reactions / S.S. Adams // Lancet. 1987.-№2.-P.1204-1205.
199. Adebajo A.O. Hepatotoxicity to several nonsteroidal anti-inflammatory drugs with diclofenac induced histological changes / A.O. Adebajo, C.J.Eastmond // Clin.Rheumatol., 1992. Ml. - P. 120-121.
200. Adhiyaman V. Nephrotoxicity in the elderly due to co-prescription of angiotensin converting enzyme inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs / V. Adhiyaman, M.Asghar , A.Oke, A.White // J. R. Soc. Med. —2001. —№94(10)—P. 512-4.
201. Agrawal N. Misoprostol compared with sucralfate in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric ulcer. A randomized, controlled trial / N. Agrawal, S. Roth, D. Graham et al. // Ann Intern Med.-1991.-P. 195-200.
202. Andersson B.S. N-acetyl-p-benzoquinone imine-induced changes in the energy metabolism in hepatocytes / B.S. Andersson, M. Rundgren, S.D. Nelson, S. Harder // Chem. Biol. Interact. —1990. —75(2). —P. 201-11.
203. Andrade R.J. Fatal hepatitis associated with nimesulide / R.J. Andrade, M.I. Lucena, M.C. Fernandez, M. Gonzales // J.Hepatol., 1992. №1. -P.174.
204. Andrejak M. Cross hepatotoxicity between non-steroidal anti-inflammatory drugs // M. Andrejak, T. Davion, J.L. Gineston, J.P. Carpon / Br.Med.J., 1987. -№295.-P. 180-181.
205. Andreoli S.P. Reactive oxygen molecule-mediated injury in endptelial and renal epitelial cells in vitro / S.P. Andreoli, J.A. McAteer // Kidney Int. —1990 —№38(5)—P. 785-794.
206. Appel G.B. COX-2 inhibitors and the kidney/ G.B.Appel // Clin. Exp. Rheumatol. —2001. —19 (6, Suppl. 25)—P. 37-40.
207. Arii S. Physiological role of sinusoidal endothelial cells and Kupffer cells and their implication in the pathogenesis of liver injury / S. Arii, M. Imamura // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. —2000. —№7(1) —P. 40-48.
208. Arone S. Long term study of ketoprofen SR in eldery patients. / S. Arone // Scand J. Rheumatol. -1989.-№83.-P.15-19.
209. Auer I.O. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen die darmpermeabilitat / I.O. Auer, W. Habscheid et al. // Dtsch. Med. Wochensch. 1987. v. 112. -P.1032-1037.
210. Badany G. Benchamen Hepatitis caused by diclofenac / G. Badany, D. Passayre // Gastroenterol.Clin.Biol.- 1983. №7. - P.316.
211. Badany G. Hepatites dues aux nouveaux anti-inflammatoires non-steroidens / G. Badany, D. Passayre // Gastroenterol.Clin.Biol. 1984. - Vol.8. - № 6/7. -P.523-531.
212. Bahrt K.M. Significance of a positive test for occult blood on stools of patients taking anti-inflammatory drugs / K.M. Bahrt, L.Y. Korman, D.J. Nashel // Arch. Int. Mes. -1996, v. 144, p.2165-2166.
213. Banks A.T. Diclofenac-asssociated hepatotoxicity:analysis of 180 cases report to the Food and Drug Administration as adverse reactions / A.T. Banks, H.J. Zimmerman, K.G. Isshak, J.C. Harter // Hepatology. 1995. - №22(3), P.820-870.
214. Barrier C.H. Controversies in the detection and management of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced side effects of the upper gastrointestinal tract / C.H. Barrier, B.I. Hirschewitz // Arthr. Rheum. 1989. - Vol. 32. - P. 926-932.
215. Bartle W.R. Nonsteroidal antiinflammatory drigs and gastrointestinal bleeding: A case-control study. / W.R. Bartle, A.K.Gupta, J.Lazor // Arch. Int. Med. 1986. - Vol.146. - P.2365-2367.
216. Becker-Cohen R. Severe reversible renal failure due to naproxen-associated acute interstitial nephritis / R.Becker-Cohen, Y.Frishberg // Eur. J. Pediatr. — 2001. —Vol.160. P.293-295.
217. Bennett W.M. Analgesic nephropathy and the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in renal patients: new insight / W.M.Bennett, G.A.Porter // Journal of Nephrology. —1998. —Vol. 11, N2. —P.70-75.
218. Berstard K. Acute damage of gastroduodenal mucosa by acetylsalicylic acid: no prolonged protection by antacids. / K.Berstard, E.M.Haram, R.Weberg, A.Berstad // Aliment. Pharmacol. Ther. 1989. - Vol.3. - N6. - P.585-590.
219. Bianchi Porro G. Omeprazole and sucralfate in the treatment of NSAID-induced gastric and duodenal ulcer. / G. Bianchi Porro, M.Lazzaroni, G.Manzionna et al. // Aliment Pharmacol Ther. 1998. -Vol.12. - P.355-360.
220. Biasi D. Rheumatoid arthritis and the kidney. Pinpointing an aspect of confusing contours / D.Biasi, A.Carletto, P.Caramaschi, M.L.Pacor, L.M.Bambara // Recenti Prog. Med. —1999. —Vol.90. N7/8. —P. 403-406.
221. Biour M. Hepatotoxicite des medicaments. / M.Biour, R.Poupen, Y.Calmus et al. // Gastroenterol.Clin.Biol. 1987. - Vol.11. - P.56-57.
222. Bjamason I. Blood and protein loss via small intestinal inflammation induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs. / I.Bjamason, G.Zanelli, P.Prouse et al. // Lancet. 1987. - Vol.2. - P.711-714.
223. Bjamason I. Glucose and citrate reduce the permeability changes caused by indomethacin in humans. / I.Bjamason, P.Smethurst, A.Macpherson et al. // Gastroenterology. 1992. - Vol.102. - P.1546-1550.
224. Bjamason I. Intestinal permeability and inflammation in rheumatoid arthritis; effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. / I.Bjamason, P.Williams, A.So et al. // Lancet. 1984. - Vol.2. - P. 1171-1174.
225. Bjamason I. Nonsteroidal antiinflammatory drug induced inflammation in• humans. / I.Bjamason, G.Zanelli, T.Smith et al. // Gastroenterology. 1987. 1. Vol.93.-P.480-490.
226. Bjamason I. NSAJD enteropathy: the man site of blood loss in patients on NSAIDs (abstr). / I.Bjamason, P.Smethurst, J.Hayllar, A.J.Levi // Gut. 1990. - Vol.31.-P.1203.
227. Bjamason I. The effects of NSAIDs and prostaglandins on the permeability of the human small intestine. / I.Bjamason, P.Williams , A.Macpherson et al. // Gut. -1986/ Vol.27. - P.1292-1297.
228. Bjamason I. Misoprostol reduces indomethacin induced changes in human smal intestinal permeability. / I.Bjamason, P.Smethurst, G.C.Fenn et al. // Dig. Dis: Sci. 1989. - Vol.34. - P.407-411.
229. Bjamason I. The importance of local versus systemic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs to increase intestinal permeability in man. / I.Bjamason, B.Fehily, P.Smethurst et al. // Gut. 1991. - Vol.32. - P.275-277.
230. Blower A.L. Emergency admission for upper gastrointestinal disease and their relation to NSAID use / A.L.Blower, A.Brooks, G.C.Fenn et al. // Aliment. Pharmacol. Therap. 1997. - Vol. 11. - P. 283-291.
231. Boers M. Efect of misoprostol on renal function of rheumatoid patients treated with diclofenac / M.Boers, B.A.Dijkmans, F.C. Breedveld et al. // Br. J Rheumatol. —1991. —Vol.30. N1. —P. 56-59.
232. Boers M. NSAIDs and selective COX-2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection / M.Boers // Lancet. 2001. - Vol. 357. -P. 1222-1223.
233. Bradley J. Comparison of anti-inflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee / J.Bradley, K.Brandt, B.Katz et al. // N. Engl. J. Med. 1991.-Vol.325.-P.87.
234. Brater D.C. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal function: focus on cyclooxygenase-2-selective inhibition / D.C.Brater // Am. J. Med. —1999. —Vol.13. N107. —P. 65-70.
235. Breithaupt H. Drug-induced liuver damage caused by antirheumatic drugs-antirheumatic therapy in pre-existing liver damage / H.Breithaupt // Z.Rheumatol. 1994. - Vol.53. - P.250-254.
236. Brooks P. Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxigenase-1 and cyclooxigenase-2 / P.Brooks, P.Emery, J.F.Evans et al. // Rheumatology. 1999. - Vol.38. - P.779-788.
237. Brooks P. Non-selective NSAID gastrointestinal toxicity impact for patients and the medical establishment / P.Brooks // Ann. Rheum. Dis. - 2001. -Vol.60 (Suppl. 1.)-WED0003.
238. Brooks P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities / P.Brooks, R.O. Day // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol.324. -P.1716-1729.
239. Brooks P. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure / P.Brooks // Br. J. Rheumatol. 1998. - Vol.37. - P. 1265-1271.
240. Cappell M.S. Diagnosis and treatment of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated upper gastrointestinal toxicity / M.S.Cappell, J.R.Schein // Gastroenterol. Clin. North. Am. —2000. —Vol.29. N1. —P. 97-124.
241. Carrillo-Jimenez R. Celecoxib-induced acute pancreatitis and hepatitis: a case report. / R.Carrillo-Jimenez, M.Numberger //Ann.Intern.Med. 2000. — Vol.160. - N4.-P.553-554.
242. Chan F.K. Mechanisms underlying nonsteroidal antiinflammatory drug-mediated apoptosis / F.Chan, P.J.Morin, B.Vogelstein, K.W.Kinzler // Proc. Natl. Acad. Sci USA. —1998. —Vol.95. N2. —P. 681-686.
243. Chan F.K. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcer / F.Chan, J.Sung, S.C.Chung et al. // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P.975-979.
244. Chan F.K. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. / F.K.Chan, L.Hung, B.Suen // N Engl J Med. 2002. - Vol.947. - P.2104-2110.
245. Chan F.K. Helicobacter pylori and Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A Three-way Debate. / F.K.Chan, C. J.Hawkey, A.I.Lanas // Amer. J. Med. -2001.-Vol. 110 N1. P.55- 57.
246. Collins A.J. Upper gastrointestinal findings and faecal occult blood in patients with rheumatic disease taking nonsteroidal antiinflammatory drugs. /
247. A.J.Collins, A du Toil J. //Br. J. Rheumatol. 1987. - Vol.26. - P.295-298.
248. Creamer P. Osteoarthritis / P.Creamer, M.C.Hochberg // Lancet. — 1997. — Vol. 350. —P. 503-509.
249. Crofford L.J. Basic biology and clinical application of specific cycloxygenase-2 inhibitors / L.J.Crofford, P.E.Lipsky, P.Brooks et al. // Arthritis Pheum, 2000. -N 43. P. 157-160.
250. Crofford L.J. Cyclooxygenase-1 and -2 expression in rheumatoid synovial tissues: effects of interleukin-1?, phorbol ester and corticosteroids / L.J.Crofford, R.L.Wilder, A.P.Ristimaki et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93.-P. 1095-1101.
251. Cryer B. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastrointestinal disease / Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/ management / B.Cryer, Ed. By Feldman M.,
252. B.E.Scharschmidt, M.H.Sleisenger // Philadelphia: W.B. Saunders, 1998. Vol. l.-P. 343-357.
253. Cullen D. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for nonsteroidal anti-inflammatory drug users./ D.Cullen, K.Bardhan, M.Eiser et al. // Aliment Pharmacol Ther. 1998. - Vol.12. - P. 135-40.
254. Davies G.R. Relevance of intestinal bacteria, prostaglandins and pro-drug administration to NSAID induced increase in gut permeability (abstr.). / G.R.Davies, D.C. Rampton // Gut. 1991. - Vol.32. - P.1224.
255. Davies N.M. Nonsteroidal antiinflammatory drug-induced enteropathy and severe chronic anemia in a patient with rheumatoid arthritis. / N.M.Davies, F.Jamali, K.J. Skeith // Arthritis Rheum., 1996. Vol.39. - P.321-324.
256. Defromont L. Psychiatric side effects of non-steroidal anti-inflammatory agents / L.Defromont, C.Portenart, A.Couvez // Encephale. —1999. —Vol.25/ -N1.—P. 11-5.
257. Deny S. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin / S.Deny, Y.K.Loke // BMJ. 2000. - N321. - P. 1183-1187.
258. Diaz-Gonzalez F. Inhibition of leukocyter adhesion: an alternative mechanism of action for anti-inflammatory drugs. / F.Diaz-Gonzalez, F.Sancher-Madrid // Immunol. Today. 1998. - Vol.19. - P.169-172.
259. Dieppe P. A two year placebo-controlled trial of non-steroidal antiinflammatory therapy in osteoarthritis of the knee joint / P.Dieppe, J.Cushnagan, M.Jasini et al. // Brit. J. Rheumatol. 1993. - Vol.32. - P.595.
260. Double A. Hepatitis and non-steroidal anti-inflammatory drugs. / A.Double // Ann.Rheum.Dis. 1990. - Vol.49. - P.489-490.
261. Emery P. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison / P.Emery, H.Zeidler, T.K.Kvien et al. // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 2106-2111.
262. Fierro-Carrion G. Non-steridal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and blood pressure. / G.Fierro-Carrion, C.V.Ram //Amer.J.Cardiol. 1997. -Vol.80.-P.775-776.
263. Fries J.F. Nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy: incidence and risk models. / J.F.Fries, C.A.Williams, D.A.Bloch, B.A.Michel // Am J.Med. 1991. -Vol.91. - P.212-222.
264. Fries J.F. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J Rheumatol. / J.F.Fries // 2000. - Vol.58 (Suppl. 28). - P.6-10.
265. Fries J.F. The rise and decline of nonsteroidal anti-inflammatory drag-associated gastropathy in rheumatoid arthritis. / J.F.Fries, N.Kristen, M.Bennet et al. //Arthritis Rheum 2004. Vol.50. -P.2433-2440.
266. Galzin M. Tubular necrosis after non-steroidal anti-inflammatory agents and acute alcoholic intoxication / M.Galzin, P.Brunet, S.Burtey, B.Dussol, Y.Berland //Nephrologie 1997 —Vol.18. -N3. —P. 113-115.
267. Geerling B.J. Is intestinal permeability really increased in patients with inflammatory bowel disease? / B.J.Geerling, M.A.Nieuwenhoven,
268. R.W.Stockbrugger, R.Y.M.Brummer //United European Gastroenterological Weekly 5-th, 1996. P. 1433.
269. Geis G.S. Efficacy and tolerability of celecoxib a companson of once-daily vs twice daily dosing / G.S. Geis, R.C. Hubbard, S. Yu, W. Zhao // Arthr. Rheum. 1999. - Vol. 42(Suppl. 9.) - P. 144.
270. Goldstain J. Healing of gastric ulcers with esomeprazole versus ranitidine in patients who continued to receive NSAID therapy: a randomised trial./ J. Goldstain, J.Johanson, L.Suchower et al. // Am J Gastroenterol. 2005. -Vol.100. P.2650-2657.
271. Goldstein J.L. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. / J. Goldstain, F.E.Silverstein, N.M.Agrawal et al. // Am J Gastroenterol.-2000.-Vol.95. P. 1681-1690.
272. Goldstein J.L. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX- 2 inhibitor / J.L.Goldstein, F.E.Silverstein, N.M.Agrawal et al. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - P. 1681-1690.
273. Graham D. Y. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal antiinflammatory drugs. / D.Y.Graham, N.Agrawal, D.Campbell et al. //Arch Intern Med. 2002. -Vol.162. - P.69-75.
274. Graham D.Y. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Helicobacter pylori, and ulcers: where we stand. / D.Y.Graham //Amer. J. Gastroenterol. 1996. -Vol. 91. - P.2800-2806.
275. Griffin M.R. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury / M.R.Griffin // Am. J. Med. —1998. — Vol.104, N3A.—P. 23-29.
276. Guilloume J.C. Side effects of voltaren. / J.C.Guilloume, J.Roujean, I.Chevais et al. //Ann.Derm.Venerol. 1985. - Vol.112. - P.807-812.
277. Gutthann S.P. Individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs and other risk factors for upper gastrointestinal bleeding and perforation / S.P.Gutthann, R.L.Garcia, D.S.Raiford // Epidemiology. 1997. - Vol. 8. - P. 18-24.
278. Hawkey C. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis. / C.Hawkey et al. // Br. J. Rheumatol. 1998. -Vol.37.-P.937-945.
279. Hawkey C. J. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drags: HELP NSAID study / C.Hawkey et al. // Lancet. -1998. Vol. 352. - P. 1016 -1021.
280. Hawkey C. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. / C.Hawkey et al. // N Engl J Med. -1998. -Vol.338. P.727-734.
281. Hawkey C. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDS study. Helicobacter Eradication for Lesion Prevention. / C.Hawkey et al. // Lancet. -1998.-Vol.352.-P.1016-1021.
282. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors / C.Hawkey // Lancet. 1999. - Vol. 353. -P. 307-314.
283. Hawkey C.J. Doubt and certainty about nonsteroidal anti-inflomatory drugs in the year 2000 a multidisciplinary expert statement. / C.Hawkey // Am. J. Med. -2001. Jan. Vol. 8. N110(1A).-P.79 -100.
284. Henry D. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative metaanalysis. / D.Henry, L.Lim, L.Garia Rodriguez et al. // BMJ. 1996. - Vol.312. - P.1563-1566.
285. Ishikava N. Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs prevalence and correlation with gastroduodenal lesions / N.Ishikava, T.Fuchigami, T.Matsumoto et al. // Rheumatology. 2002. - Vol.41. - P.72-77.
286. Jenkins A.P. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs increase coionic permeability? / A.P.Jenkins, D.R.Trew, BJ.Crump et al. // Gut., 1991. Vol.32. - P.66-69.
287. Karateev A.E. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors in clinical practice / A.E.Karateev // Annuals European Congress EULAR. 2005. -Vol.64 (Suppl.3y-P.117.
288. Kargman S. Mechanism of selective inhibition of human prostaglandin G/H synthase-1 and -2 in intact cells / S.Kargman, E.Wong, G.M.Greig et al. // Biochem. Pharmacol. 1996. - Vol. 52. - P. 1113-1125.
289. Karim A. Celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, lacks significant drug-drug interactions with methotrexate or warfarin / A.Karim, D.Tolbert, A.Piergies et al. //Arthr. Rheum. 1998. - Vol. 41 (Suppl.l). - P. 315.
290. Kelly J.P. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product / J.P.Kelly, D.W.Kaufman, J.M.Jurgelon et al. // Lancet 1996. Vol.348. - P.1413-16.
291. Kretz-Rommel A. Mechanism of covalent adduct formation of diclofenac to rat hepatic microsomal proteins. Retention of the adduct / A.Kretz-Rommel, U.A.Boelsterli // Drug Metab. Dispos. —1994. —Vol. 22, №6. —P. 956-961.
292. Lai K. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complication from long-term low-dose aspirin use / K.Lai, S.Lam, K.Chu // N Engl J Med 2002. -Vol.346. P.2033-2038.
293. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal antiinflammatory drugs-nice or necessery? / L.Lain // Rew Gastroenterol Dis 2004. -Vol.4.-P.33-41.
294. Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy / L.Lain // Gastrointest. Endosc. Clin. North. Am. 1996. - Vol. 6. - P. 489-504.
295. Langman M.J. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M.J.Langman, J.Well, P.Wainwright et al. // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 1075-1078.
296. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers / F.L.Lanza // Amer. J. Gastroenterl. — 1998. — Vol. 93. — P. 2037 — 2046.
297. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID- induced ulcers / F.L.Lanza // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93. - P. 2037-2046.
298. Lazzaroni M. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: clinical results with antacids and sucralfate. / M.Lazzaroni, M.Sainaghi, P.G.Bianchi // Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999. Vol.31. - P.48-53.
299. Lazzaroni M. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropaty and Helicobacter pylori: the search for an Improbable Consensus / M.Lazzaroni, P.G.Bianchi //Amer. J. Med. 2001. - Vol. 110 (1A). -P.50- 54.
300. Leese P.T. Effects of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomized, controlled trial / P.T.Leese, R.C.Hubbard, A.Karim et al. // J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol. 40. - P. 124132.
301. Lichtenstein D.R. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract: the double-edged sword / D.R.Lichtenstein, S.Syngal, M.M.Wolfe // Arthritis Rheum. 1995. Vol.38. - P.5-18.
302. Macdonald T.M. Association of upper gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study / T.M. Macdonald, S.V. Morant, G.C. Robinson et al. // Brit. Med. J. 1997. -Vol. 315.-P. 1333-1337.
303. Malagelada J. Sucralfate therapy in NSAID bleeding gastropathy. / J.Malagelada, A.Rodriques de la Serna, H.Dammann // Clin Gastroenterol Hepatol 2003. Vol.1. -P.51-56.
304. Marnett L. Aspirin and the potential role for prostaglandins in colon cancer / L.Marnett // Cancer Res. 1992. - Vol. 52. - P.5575-5589.
305. Marshall B.J. Virulence and pathogenicity Helicobacter pylori / B.J.Marshall // J. Gastro enterol. Hep atol.-1991 .-Vol. 6 -P .121—124.
306. McCarthy D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastrointestinal toxicity: definitions and epidemiology / D.McCarthy // Am. J. Med. 1998. -Vol. 105, Suppl. 3A. - P. 3S-9S.
307. McKenna F. Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee: a placebo- controlled, randomised, double-blind comparison / F.McKenna, D.Borenstein, H.Wendt et al. // Scand. J. Rheumatol. -2001.-Vol. 30.-P. 11-18.
308. Meade E.A. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isoenzymes by aspirin and other non-steroidal antiinflammatory drugs / E.A.Meade, W.L.Smith, D.L.DeWitt // J. Biol. Chem. -1993.-Vol. 268.-P. 6610-6614.
309. Miglioli M. Prevention with sucralfate gel of NSAID-induced gastroduodenal damage in arthritic patients. / M.Miglioli, G.Porro, D.Vaira // Am J Gastroenterol 1996 .- Vol.91. P.2367-2371.
310. Papatheodoridis G. Role of Helicobacter pylori eradication in aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drug users. / G.Papatheodoridis, A.Archimandritis // World J.Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - P.3 811 -3 816.
311. Pincus T. Preference for nonsteroidal anti—inflammatory drugs versus acetaminophen and concomitant use of both types of drugs in patients with osteoarthritis. / T.Pincus, C.Swearingen, P.Cummins at al. // J Rheumatol, 2000. Vol.27. - P. 1020-1027.
312. Raskin J. Misoprostol and ranitidine in the prevention of NSAID-induced ulcers: a prospective, double-blind, multicenter study. / J.Raskin, R.White, J.Jackson et al. // Am J.Gastroenterol. 1996. - Vol.91. - P.223-227.
313. Raskin J. Misoprostol dosage in the prevention of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced gastric and duodenal ulcers: a comparson of three regimens. / J.Raskin, R.White, J.Jackson // Ann Intern Med 1995. Vol.123. -P. 344-350.
314. Robinson M. Ranitidine prevents duodenal ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy. / M.Robinson, R.Mills, A.Euler // Aliment Pharmacol Ther 1991. -Vol.5. -P.143-50.
315. Roth S.H. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy. / S.H.Roth, R.E.Bennett // Arch. Intern. Med. 1987. - Vol.147. - P.2093-2100.
316. Sanchez-Borges M. Atopy is a risk factor for non-steroidal antiinflammatory drug sensitivity / M.Sanchez-Borges, A.Capriles-Hulett // Ann. Allergy Asthma. Immunol. —2000. —Vol.84. -Nl. —P. 101-106.
317. Scarpignato C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: how do they damage gastroduodenal mucosa / C.Scarpignato // Dig. Dis. 1995. - Vol. 13. - P. 939.
318. Schattenkirchner M. Long-term safety of ketoprofen in an eldery population of arthritis patients. / M.Schattenkirchner // Scand. J. Rheumatol. 1991. -Vol.91 (suppl). P.27-36.
319. Scheiman J. Esomeprazole prevents gastric and duodenal ulcers in at-risk patients on continuous nonselective or COX-selective NSAID therapy. / J. Scheiman, N. Vakil, C.Hawkey // Gastroenterology 2004. Vol.126. - P.82.
320. Signh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug • gastropathy. / G.Signh //Am. J. Med. 1998. Vol.108. - NIB. -P.31-38.
321. Simon L.S. Actions and toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / L.S. Simon // Curr. Opin. Rheumatol. —1996. —Vol.8, №3. —P. 169-175.
322. Simon L.S. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial / Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y. et al. // JAMA. 1999. - Vol. 282. - P. 1921-1928.
323. Simon L.S. Clinical response to nonsteroidal antiinflammatory drugs. / L.S. Simon, V.Strand // Arthritis Rheum., 1997. Vol.40. - P. 1940-1943.
324. Singh G. Triadafilopoulos G Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications / G.Singh // Rheumatol. —1999. —Vol.26, N56. —P. 18-24.
325. Soil A.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcer disease / A.H.Soll, W.M.Weinstein, J.Kurata et al. // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 114.-P. 307-319.
326. Taha A.S. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. / A.S.Taha, N.Hudon, C.J.Hawkey et al. // N Engl J Med 1996. -Vol.334. P. 1435-1439.
327. Tenenbaum J. The epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / J.Tenenbaum // Can. J. Gastroenterol. —1999. —Vol.13. -N2. —P. 119-122.
328. Tramer M.R. Quantitative estimation of rare adverse events which follow a biological progression: A new model applied to chronic NSAID use / M.R. Tramer, R.A. Moore, J.M. Reynolds, H.J. McQuay // Pain. 2000. - Vol. 85. -P. 169-182.
329. Vane J. Biological properties of cyclooxygenase products / J.Vane, R.M. Botting // Lipid mediators. London: Academic Press Ltd., 1994. - P. 61-97.
330. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. / J.Vane // Nature (New Biol.) 1971. Vol.231. - P.232-235.
331. Vane J. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs: an overview. In. Selective COX-2 inhibitors. / J.Vane, R.M. Botting // Pharmacology, clinical effects and therapeutic potential. Kluwer Academic Publisher., 1997/ P. 1-17.
332. Vane J. Towards a better aspirin. / J.Vane // Nature 1994. Vol.367. -P.215-216.
333. Walker J.S. Nonsteroidal antiinflamotory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Support for the concept of "responder" and "nonresponder"/ J.S.Walker, R.B.Sheather-Reid, J.J.Carmoody et al. //Arthritis Rheum., 1997. -Vol.40.-P. 1944-1954.
334. Ward D.E. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis. / D.E. Ward et al. //Clin Rheum 1995. Vol.14. - P.656-662.
335. Williams H. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee / H.Williams, J.Ward, M.Egger et al. // Arthr. Rheum., 1993.- Vol.36. P.l 196.
336. Wolfe M.M. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti- inflammatory drugs / M.M.Wolfe, D.R.Lichtenstein, G.Singh // N. Engl. J. Med. 1999. -Vol. 340.-P. 1888-1899.
337. Yeomans N.D. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. / N.D.Yeomans, Z.Tulassay, L.Juhasz et al. // N Engl J Med 1998. Vol.338. - P.719-726.