Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Современные подходы к коррекции нарушений в системе гемостаза при осложненном течении беременности

На правах рукописи

О

\

КОРЗО ТАТЬЯНА МАРКОВНА

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСЛОЖНЁННОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01. - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 1>98

Работа выполнена в Санкт-Петербур! ской медицинской последипломного образования.

ак;> юм кIf

Научные руководители:

РЕПИНА М.А. ПАПАЯН Л.П.

КОШЕЛЕВА Н.Г. СУСЛОПАРОВ Л.А.

Ведущее учреждение - Военно-медицинская академия.

Зашита диссертации состоится « 4 ЦОЛ^/'Я (998 г. в « » часов на заседании диссертационного совета Д.001.21.01. при Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.З).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН.

Автореферат разослан « M fa 1998 г.

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, про(|>ессор

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Бобков В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Нарушения в системе гемостаза играют важную роль в патогенезе осложнений беременности и родов; риск тромбогеморрам-.ческих осложнений при патологическом течении беременности возрастает в 10-15 раз (Серов В Н., Макацария А.Д., 1987; Репина М.А. и соавт., 1991; Bruce М. et а!., 15>96).

Одним из серьёзных осложнений беременности, родов и послеродового периода является гестоз, который занимает ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Частота гсстоза по данным разных авторов колеблется от 2% до 20% и не имеет тенденции к снижению (Айламазян Э.К., 1993; Ренина М.А., 1996; Савельева Г.М., ¡996). В последние годы возросла доля сочетанных форм гестоза, которая составляет около 70%. В этом случае осложнение характеризуется ранним начатом, более тяжёлым течением (Шехтман М.М, 1987; Кулаков В.И., 1997).

По мнению многих авторов, изменения в системе гемостаза, возникающие при патологическом течении беременности, можно охарактеризовать, как развитие хронической формы ДВС-синдрома. особенностью которого при гестозе является первичное повреждение сосудисто-1ромбоцит;)рного звена (Репиг.а М.А., 1991; Макацария А.Д., ¡993; Torres P.J. ei al., 1996). В последние годы предложены многочисленные методы диагностики нарушений гемостаза при беременности. Однако это не привело к снижению частоты акушерских кровотечений, которые продолжают занимать одно из первых мест в структуре материнской смертности и послеродовой инвалидизации женщин. Высокий уровень тромбогеморрагических осложнений при патологическом течении беременности может быть объяснён ограниченностью подходов к их профилактике и в том числе недостаточным использованием в клинической практике доступных методов диагностики начальных изменений в сосудисто-громбоцитарлом звене гемостаза, возникающих на доклинической стадии

гестоза. Учитывая, что изменения морфологии тромбоцитов являются первых видимым проявлением их активации, оценка состояния тромбоцитов 3 беременных in vivo является важным этапом своевременной диагностики этогс осложнения беременности, а терапия, направленная на нормализации: функциональной активности кровяных пластинок и, следовательно профилактику нарушений микрокровотока, должна занимать одно и: центральных мест в лечении гестоза.

В настоящее время предложено много способов коррекции нарушена гемостаза при осложнённом течении беременности. В числе средств используемых для этой цели, находятся дезагреганты, антиоксиданты, гепариг и др. Однако эффективность этих средств терапии гестоза остаётся спорной, г поиск новых методов его профилактики и лечения является актуально? проблемой современного акушерства.

Цель работы - исследование новых информативных методов выявлени: ранних клинических форм гестоза и новых безопасных и эффективных методо! коррекции нарушений в системе гемостаза, связанных с данным осложнением.

Задачи исследования: !. Изучить состояние внутрисосудистой активации тромбоцитов npi физиологическом течении беременности и у беременных с гестозом.

2. Исследовать состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционноп звеньев гемостаза у беременных с гестозом, сочетанным с хронически» пиелонефритом и нейроциркуляторной дистонией.

3. Оценить взаимосвязь нарушений в системе гемостаза с состоянием фето плацентарного комплекса у беременных с гестозом.

4. Исследовать влияние системной энзимотерапии на состояние сосудисто тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза ; беременных с гестозом.

5. Изучить влияние гипотензивного препарата допегит на сосудисто тромбоцитарное и коагуляционное звенья системы гемостаза

4

беременных с гестозом.

Научная новизна н значимость работы. Впервые проведена морфологическая оценка внутрисосудистой активации тромбоцитов (по A.C. Шитиковой, 1991) при физиологическом течении беременности и у беременных с гестозом в III триместре. Выявлено значительное усиление внутрисосудистой активации тромбоцитов у беременных уже при нетяжёлых формах гестоза, которое доминирует над изменениями коагуляционного потенциала крови. Показано значение прогрессирующей внутрисосудистой активации тромбоцитов в развитии микроциркуляторннх нарушений при осложнённом течении беременности.

Впервые проведено исследование влияния системной энзимотерапии (препарат вобэнзим) на состояние г емостаза у беременных с гестозом. Доказана эффективность системной энзимотерапии как патогенетического метода лечения гестоза, способствующего нормализации функциональной активности тромбоцитов и восстановлению динамического равновесия между свёртывающим и противосвёртывающим компонентами системы гемостаза

Впервые проведено изучение влияния гипотензивного препарата допегит (метилдофа) на состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза у беременных с гестозом.

Практическая значимость работы. Показана целесообразность зклкнения оцеьки'внутрисосудистой активации тромбоцитов в комплексное обследование беременных с заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы, составляющих группу риска по развитию гестоза.

Наряду с определением числа тромбоцитов и их функции в динамике у беременных с гестозом целесообразно исследовать внутрисосудистую Ектьвацию тромбоцитов, что обеспечивает адекватную оценку тяжести нарушений з сосуд'исто-тромбоцитарном звене гемостаза, помогает подбору лечения л отслеживанию его эффективности.

Ь качестве патогенетического метода лечения гестоза может быть

5

рекомендована системная энзимотерапия, назначение которой нормализует состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у беременных с гестозом.

Назначение допегита с целью коррекции артериальной гипертензии при беременности, осложнённой гестозом, следует сочетать с препаратами, нормализующими функциональную активность тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При физиологическом течении беременности показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов не превышают значений, характерных для здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста. У беременных с гестозом прогрессирующая внутрисосудистая активация тромбоцитов сопровождается значительным усилением их адгезивно-агрегационных свойств. В случае развития гестоза на фоне хронического пиелонефрита и нейроциркуляторной дистонии нарушения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза носят более выраженный характер.

2. Повышение активности фактора УШ, появление ПДФ и положительного этанолового теста, обнаруженные у беременных с гестозом, свидетельствуют о нарастании процесса внутрисосудистой коагуляции. Снижение активности противосвёртывающей системы и угнетение фибринолиза ещё более усугубляют риск гемокоагуляционных нарушений при беременности, осложнённой гестозом.

3. Системная энзимотерапия быстро и эффективно улучшает состояние микроииркуляции у беременных с гестозом, устраняя патологическую внутрисосудистую активацию тромбоцитов, восстанавливая динамическое равновесие свёртывающего и противосвёртывающего механизмов в плазменном звене гемостаза, и может быть рекомендована для лечения и профилактики данного осложнения беременности.

4. Допегит (метилдофа), оказывая хороший гипотензивный эффект, не

препятствует нарастанию патологических изменений в

6

системе гемостаза у беременных с геетоадм, в связи с чем целесообразно сочетание данного препарата с другими средствами, нормализующими функциональную активность тромбоцитов.

Внедрение в практику результатов исследования. Системная энзимотерапия как метод коррекции нарушений в системе гемосшза у беременных с гестозом внедрена в практику работы родильного дома №6 им. проф. В.Ф. Снегирёва, а также акушерского гематологического центра, где проводят обследование и амбулаторное лечение беременных с нарушениями гемостаза из всех женских консультаций г. Санкт-Петербурга. Морфологическая оценка внутрисосудистои активацж! тромбоцитов включена в комплексное обследование беременных, составляющих группу риска по развитию гестоза, а также при осложнённом течении беременности с целью индивидуального подбора терапии.

Апробация работы и личный вклад автора. Материалы диссертации доложены и обсуждены на i Международном симпозиуме «Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестомв» (Москва. 1997). на XY! Международном конгрессе по проблемам тромбоюв и гемостаза (Флоренция. 1997), на Юбилейной конференции, посвященной 100-летию Санкт-Петербургского Государственною медицинского университета им акад. II.11. Павлова «Прогресс и проблемы п лечении заболеваний сердца и сосудов» (Санкт-Петербург, 1997). По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ. Результаты исследования освещаются в лекционном курсе на кафедре акушерства и гинекологии №2 МАПО.

Исследование внутрисосудистои активации тромбоцитов и анашз полученных результатов проведены автором самостоятельно. Определение показателей, характеризующих состояние системы гемостаза (коагулограмма), выполнено в лаборатории акушерского гематологического центра родильного дома №6 им. проф. В.Ф. Снегирёва.

Структура и объём диссертации. Диссертационная

работа изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинико-лабораторной характеристики больных, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего 97 отечественных и 113 иностранных источников. Иллюстрирована 17 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Объект н методы исследования. Для решения поставленных цели и задач были обследованы 204 женщины в возрасте от 16 до 46 лег, у которых беременность осложнилась развитием гестоза. Из них в основную группу включены 60 беременных, которым был назначена системная энзимотерапия. С этой целью применяли препарат вобэнзим, содержащий ферменты растительного происхождения (папайи, бромелаин), животного происхождения (трипсин, химотрипсин, панкреатин) н рутин. Беременным назначали по 5 таб. 3 раза в день в течение 14 дней. В группу сравнения вошли 44 женщины, принимавшие гипотензивный препарат допегит (0,75-1,5 г/сут в течение 14-28 дней) Контрольную группу составили 100 пациенток, получавшие принятое в родильном доме №6 им. проф. В.Ф. Снегирёва лечение гестоза: спазмолитические препараты (эуфиллин, дибазол, папаверин), седативные препараты (реланнум, фенобарбитал), витамины (аскорбиновая кислота, токоферола ацетат), аминокислоты (метионин), по показаниям - инфузионные рас,воры (изотонический раствор натрия хлорида, ацесоль, 5% раствор глюкозы), пирацетам.

С целью изучения состояния тромбоцитов in vivo проводили морфологическую оценку внутрисосудистой активации тромбоцитов (по A.C. III итиковой, 1991). Принцип метода заключается в исследовании под фазовоконтрастным микроскопом изменения формы кровяных пластинок, которое является первым видимым проявлением их активации. При этом

s

обращают внимание на общее очерсшне фомбоннюв в фае и профиль, характер окраски и свечения, чёткость кошуров, а также на наличие отрос)кон Согласно указанным признакам выделяют ишактные тромбоциты, называемые дискоцитами, а также активированные формы: дискоэчиноциты, сфероциты и сфероэхинокитм. Микроскопический метод позволяет определить соотношение различных форм тромбоцитов и количественно оценить их агрегацию. Очень важно, что морфология тромбоцитов при немедленной фиксации венозной крови отражает их функциональное состояние в кровотоке Для получения пределов нормальных колебаний показателей ннутрнсосудистой активации тромбоцит он были обследованы И) здоровых беременных в ill триместре

В комплексное исследование системы гемостаза беременных были включены следующие методы: время свёртывания венозной крови, активированное время рекалышфикации, активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновми индекс. концентрация фибриногена, коагуляционная активность фактора YIII, активность антитромбин Ill-гепаринового комплекса, фибрииолитическая активное гь крови, время лизиса эуглобулиновой фракции плазмы, этаноловыи г ест. ретракция кровяного сгустка. В paóoie были также использованы такие современные методы, как исследование агрегационией активности тромбоцитов визуальным методом, определение активности протеина С амидоли.ическнм методом с использованием хромогенных с>бстратов. латекс-агглютинационный тест определения продуктов деградации фибриногена / фибрина в сыворотке крови. Исследование состояния системы гемостаза и функциональной активности тромбоцитов проводили у всех беременных трёх групп. В целом, у 214 женщин проведено 8884 исследования. Для оценки тяжести заболевания, его динамики на фоне лечения нсполыованы клинические, ультразвуковые, биохимические методы контроля.

Результаты исследований обработаны с использованием

методов анализа средних тенденции па IBM-совместимом компьютере Cyrix PI50 при помощи пакета Microsoft Excel 7.0. Достоверность различия двух величин определяли с помощью вычисления 1 (критерия Стъюдента). За достоверный уровень различия принимали значение t, соответствующее вероятности р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Для оценки внутрисосулнстой активации тромбоцитов при фнзиологическом течении беременности нами обследованы 10 здоровых беременных в III триместре. При сравнении полученных результатов с данными лаборатории свёртывания Российского НИИ гематологии и трансфузиологии было обнаружено, что показатели внутрисосулнстой активации при физиологическом течении беременности в III триместре соответствуют нормальным значениям у здоровых непеременных женщин репродуктивного возраста. Вероятно, потенциально повышенная способность тромбоцитов к активации не реализуется при физиологическом течении беременности, что может быть связано с действием ингибиторов агрегации, выделяемых плацентой, а также с интактным состоянием сосудистой стенки. Полученные результаты совпадают с данными литературы (Заинулина М.С., 1995; Janes SL. 1994).

Исследование внутрисосудистой активации тромбоцитов у беременных с гестозом, выполненное до лечения, показало, что даже при его лёгкой степени развития существенно повышается содержание активированных тромбоцитов: дискоэхиноцитов, сфероцитов и сфероэхиноцитов (табл. I). Об активации тромЗоцитарного гемостаза свидетельствуют также увеличение количества кровяных пластинок, вовлечённых в агрегацию, и числа малых агрегатов на 100 свободных тромбоцитов. Гиперагрегация тромбоцитов выявлена и при исследовании с различными индукторами (аденозиндифосфатом, ристомицином и коллагеном). Относительная тромбоцитопения, отмеченная нами во всех группах, может быть отражением потребления тромбоцитов в процессе микротромбообразования (табл. 2). Сравнительная оценка

состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза до лечения у беременных трёх групп показала, что в основной группе, т.е. у пациенток, в дальнейшем получивших лечение вобэнзимом, нарушения были более выражены: у них отмечены наиболее тяжёлая тромбоцитопения, наиболее выраженная агрегация тромбоцитов с АДФ, ристомицином, коллагеном и наиболее высокий процент активированных форм тромбоцитов (табл. 1, 2).

Табл. I

Показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов у беременных обследуемых групп до лечения

Показатели Здоровые беременные в III триместре п-10 Контрольная группа п= 100 Основная группа п=60 1pvnna сравнения п- 44

Формы тромбоцитов Дискоииты, % 86,0±0,4 74,2± ¡,2** 72,!±1.23" 7б,9±1,02**

Дискоэх и ноциты % 11,1 ±0.5 18.1±0.7** 19,3±0,63** 17,1±0,58**

Сфероциты, % 1,8±0,2 3,76А0,32** 4,5±0,44** 3,3±0,32*

Сфероэхиноцить % 1,2±0,2 3,93±0,42** 4,2±0,45** 2.66J0.35*

Сумма активных форм тромбоцитов, % 14,0±0,4 25,8± 1.2** 27,9±1,22** 23,It 1.02**

Число тромбоцитов, вовлечённых в агрегаты, "Л 7.1±0,2 10,3±0,5** П,6±0,33** 11,06-10,45**

Число малых агрегатов (пс 2-3 тромбоцита) на 100 свободных тромбоцитов 3,5±0,2 5.04±0,2** 5.8±0,19** 5,43±0,23**

Достоверные различия с группой здоровых беременных: * - р<0,01, '* - р<0,001

Это, вероятно, связано с более частым сочетанием гестоза в основной группе с

хроническим пиелонефритом (в 58,3±6,4% случаев) и хронической

урогенитальной инфекцией (в 41,7±6,4%). Известно, что при

п

развитии гестоза на фоне хронического пиелонефрита снижение числа тромбоцитов и повышение их агрегационной активности особенно выражены даже при отсутствии клинических проявлений указанных патологических процессов.

Табл. 2.

Показатели функциональной активности тромбоцитов у беременных обследуемых групп до

лечения (Х±5-ч).

Показатели Здоровые беременные III триместр п=10 Контрольная группа п=100 Основная группа п=60 Группа сравнения п=44

Тромбоциты в венозной крови, 109 /л 229±1,1 20914,7* 187,3±3,34" 195,5±4,0**

Агрегация тромбоцитов с АДФ,% 99,7±2,0 136,2±2,2" 149,8±2,57** 144±2,79"

Агрегация тромбоцитов с ристомицином % 105±4,0 135,5±2,1" 144,8±2,42" 140±2,74"

Агрегация тромбоцитов с коллагеном, % 100±4,0 134±3,7" 146,7±3,58" 140±4,14**

Достоверные различия с группой здоровых беременных: *- р<0,01; **- р<0,001.

У пациенток группы сравнения более выражена по сравнению с контрольной группой была относительная тромбоцитопения и агрегация тромбоцитов, индуцированная аденозиндифосфатом (табд. 2), что, по-видимому, можно объяснить преобладанием сосудистой патологии у беременных этой группы (нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу в 43,2±7,6% случаев). Согласно данным литературы (Тареева И.Е., 1996, Бурячковская Л.И., 1997), для больных с сосудистой патологией различного генеза характерны однотипные изменения тромбоцитов в форме активации лактатдегидрогеназы, повышения уровней бета-тромбоглобулина и тромбоксана В2 в плазме, увеличения интенсивности максимальной агрегации в ответ на стимуляцию АДФ. Достоверное усиление агрегационной активности

тромбоцитов со снижением их числа отмечено и в контрольной группе.

Известно, что повреждение сосудистой стенки и выраженное повышение гемостатической активности тромбоцитов, лежащие в основе патогенеза гсстоза, способствуют запуску коагуляционного каскада. По современным представлениям мембранные фосфолипиды активированных тромбоцитов облегчают взаимодействие между факторами IX и Y1I1, X и Y, стимулируя тем самым активацию свёртывающей системы крови и ускоряя образование тромбина, то есть создавая субстрат для развития ДВС-синдрома. Кроме того, у беременных с гестозом гиперкоагуляция развивается на фоне снижения протнвосвёртывающей и фибринолигнческой активности крови, что и было обнаружено до лечения у пациенток обследуемых групп (табл. 3).

О повышении активности прокоагулянтиого звена гемостаза в основной группе свидетельствовало достоверное по сравнению с нормой беременных уменьшение активированного времени рекальцификации и АПТВ (р<0.05), а также повышение активности фактора YIII (р-'O.OI). На истощение естественных антикоагулянтов указывали снижение активности протеина С (р<0.05) и тенденция к снижению активности антигромбина Iii. Положительный этаноловый тест и появление ПДФ явились следствием нарастания процесса внутрисосудистой коагуляции. Риск тремботических осложнений ещё более усугублялся угнетением фибринолиза (фибринолитическая активность крови 2,26±0,19% при норме у беременных - 6,6^0,2%, р<0,001). Аналогичные, но менее выраженные изменения показателей коагулограммы были обнаружены до лечения у беременных из группы сравнения и контроля.

Таким образом, уже при нетяжёлых формах гестоза имеет место значительное повышение внутрисосудистой активации тромбоцитов. Причём, в случае сочетанного гестоза, развившегося на фоне хронического пиелонефрита и нейроциркуляторной дистопии, нарушения в сосудисто-тромбошларном звене гемостаза носят более выраженный характер.

Табл 3.

Показатели плазменного звена гемостаза у беременных обследуемых групп (X tS-)

Показатели Здоровые беременные. И! тричсстр п=10 Контрольная ip\nnn 11=101) Основная фуппа п-60 I p\ nn.i сравнения n=44

ДО .1СЧСШ1Я IHK.IC лечения до лечения H.i 12-14 cymt до лечения №1 12-14 супси

Нречя енертынапин KJK>|1 п. мчи 6.8*П..З 6.6*0.2 б.оио.п* ft.fiill.lb fi.4iWl.27 fi.23MI.IV 6,01*0.25

ЛКМ1ИИ|Ю»ЛП!00 нремя JVK.l il lilfijtll-Kitldni. с о>*1,2 6I.7±<).S 59.9K*(I.'>3 fil.2il.l2 61*1.4 62.1*1.1 «1,4*1.84

Л111 П. им.икс 0,Ч-Ш.Н2 <>.42*».l>l 0.<H0.01 0.86*0.01 0.46i(>.(12'" » 0.44*0.(12 0,88*0.02'

Лкптмосп. ф.штр.) YI1I. % 310*14.3 JVV5+2S.S 594*34.8'" 508.5*50.6 418.3*42,7 404*24,(1 606,6*68,07

П(М(рОМГ>ШН1Ш.1Н ИИДСКС. .11И>.3*2,1 (06.2*0.X8 108*0.7 I(M.4±(i.R I06.2KI,« 107*0.62 106.5*1.05

<(>nvipjmol си. •i.Sto.2 5*0.1 5.3111.1' 5hi.ii 4,87*0,16 5.41*0.18 5.5*0.24

Лтт^ч'чш 111. 1 Hl.H (05.7*1.(12 95.»U.5"' HH.Sil.4l 113.2*2.3" 105*1.3 99.6*1.14

Печени С. 9.1.1*2,96 103.8*1.9"

Ли «(с 'VI .!<*"л шншнш фракции, мпп 27.2*1.7 27.5*l>,Kf. 28.1*0.94 27.1 ±0.82 23.9*0.8.3" 24.9*0.76 28.9*1.38'

Фн0рнИОЛ1ПИЧСС-кля аетимкк'ТЬ. % 6.6Ю.2 2,8*0.2 2.14*0.2' 2,26*0,2 2,37*0,29 2.2*0,21 1.62*0,18'

:>гаио.|овый тест. % результатов 2(l±4 0 40*4.9" 2R±5,9 8,3*3,6' 20,5*6,2 43.2*7,6'

ПЛФ^Ю ии/41. %±т - 50*5,0 . 16.7*4,9 9,1*4,4 -

11ДФ HI-W МК! /Ml, %-Нп - .18*4,9 82*3,8" 6(1*6,4 23.3*5,5'" 52.3*7,6 29.5*6,9*

|1ДФ>40.\Ш 'Ml. %*т - 12*3.2 18*3.8 2.1,1*5,5 76,7*5,5"' 38,6*7,4 70,5*6.9"

Достоверные различия с показателями до лечения: *- р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001.

11(мснс1111я п кол i уляшкшном ¡вене гемостаза свидетельствуют о наличии тромбинемип как основного субстрата для развития синдрома ДВС, что на фоне снижения активности естественных антикоагулянтов и угнетения фибринолиза ещё более усугубляет риск гемокоагуляционных нарушений. Необходимо отметить, что у беременных основной группы изменения в системе гемостаза имели более выраженный характер и свидетельствовали о более глубоких нарушениях, что подтверждает наличие взаимосвязи между различными механизмами активации системы гемостаза.

При изучении влияния различных методов лечения гестоза на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза у беременных было обнаружено, что системная энзимотерапия быстро нормализует показатели, характеризующие внутрнсосудистую активацию тромбоцитов: уже на 7-8 сутки достоверно увеличилось, а к 12-14 суткам приёма вобэнзима соответствовало норме беременных количество интактных тромбоцитов (дискоцитов), нормализовалось число активированных форм: дискоэхиноцитов, сфероцитов и сфероэхиноцитов (р<0,00П. На фоне лечения уменьшилось число тромбоцитов, вовлечённых в агрегацию, и число малых агрегатов на 100 свободных клеток (р<0,001) (табл.4). 13 целом картина внутрисосудистой активации тромбоцитов после проведения короткого курса системной "»нзимотерапии соответствовала норме беременных в 111 триместре. Значительно уменьшилась, хотя и не достигла нормальных значений агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ (р<0,01), ристомицином (р<0,001) и коллагеном (р<0,001). На снижение потребления кровяных пластинок в процессе агрегации указывает также увеличение их числа (с 187,3±3,34х 10"/л до 214±5,02х 10%, р<0,001) (табл. 5).

У беременных группы сравнения, принимавших допегит, состояние тромбоцитов in vivo на 7-8 сутки лечения не отличалось от исходного. К 12-14 суткам лечения было обнаружено достоверное снижение количества дискоцитов и дальнейшее нарастание суммарного количества активированных форм (р<0,01).

Табл. 4.

! ь жи тели внугрисосуднстой активации тромбоцитов у беременных обследуемых групп в динамике лечения

Показатели Кокгро-'ыри |-р\циа П=|(К1 Оаюкиая фунта 11=« 1 I рушш сравнения П=44

.к'ЧСНИИ .(счеши .10 ;к"1к'НИЯ на "Т-Х .л ГкИ на 12-14 сутки до лечения на 7-8 на 12-14 сутки

Дискоинты. % 7-1.2±1Л 68±1,(>3" 72.1±1.23 ХЗ.ч±О.Ж"* 84,9±0,67*** 7б.9±1,02 75,1±0,96 7),8±0,66"»

Формы Дисмтинооиты. % 18.1 ¿(>."7 21,1±0.8" 19.3±1>.63 и.:»".'?*" П,9±0,57*" 17.1 ±0,58 17,6±0,69 19,5*0.63"

тромбо- Сфсрошггы. % 3.76±().32 4.5*0.4-1 1.9К±0.18*" 3,3±0,32 3,92*0.28 4,74*0,44*

цитов Сфероэчиноинты. % З.ЧЗ±0.42 5,4±(М* 4.2±0.45 1 7±0.15"' 1.34±0.19«** 2.66±0,35 3,39±Н,3 3,9±0,36"

( ч Ч\!,1 .¡к;нкны\ форм тромбоцитов. % 25.811.2 32±!.03" 27,9*1.22 15.08±0,67*" 23,1±1,02 25,2±0,92 28,0*0,71 ••

Число тромбошггов. вовлеченных в агрегаты. % 10.3*1.5 14,4±0,5'" 11,6±0,33 7,6±0.22"* 11,06*0,45 11,4*0,59 12,5*0,47*

Число малых агрегатов (по 2-3 тромбошпа)на 100 своСюлных тромбоцитов 5.04±0.2 5,8±0.19 3,95«),19*" 3,5±0,14"» 5,43±0,23 5,53*0,29 б.ЗЙШ*

Достоверные различия с показателями до лечения: * - р<0,05; ** - р<0,01; р<0,001.

Увеличилось число тромбоцитов, вовлечённых в агрегаты, и число малых агрегатов на 100 свободных клеток (р<0,05). Кроме того, на чрезмерное усиление функциональной активности тромбоцитов указывала прогрессирующая гиперагрегация кровяных пластинок, индуцированная АДФ, ристомицином и коллагеном.

Аналогичные данные были получены при изучении влияния принятой в стационаре терапии гестоза на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза у беременных контрольной группы: она не препятствовала развитию тромбоцитолении и усилению внутрисосудистой активации тромбоцитов. У пациенток этой группы изменения прогрессировали и имели более выраженный характер лаже в сравнении с таковыми у беременных, леченных допегитом (табл. 4, 5).

Табл 5.

Показатели функциональной ашивности тромбоиитов у беременных обследуемых групп в динамике лечения (Ха5г).

Показатели Контрольная группа п=100 Основная группа п=60 Группа сравнения п=44

ДО лечения после лечения ДО \ .'-8 сутки лечения | 12-М сутки дс лечения 7-8 сутки 1.7-14 сутки

Число тромбоцитов в венозной крови, 10й/л 209*4,7 196,2*2.85*" 187,3 3.34 201.9*5,4* 214*5.02— 195.5 4.0 184-3.4 130.7.3,56

Агрегация тромбоцитов с АДФ.% 136.212.2 150.5*1,7"* 149.8'2.57 132.4,2.36— 13Э.9.Э.12" 144 2.73 156-2.75" 151,3<2,8

Агрегация тромбоцитов с ристомици-ном% 135.5)2,1 147.8.1 5— 144,8.2,42 128.6 >2.34— 127.6i2.B2"* 140-2.74 155-2.74" 151,9-3.06"

Агрегация тромбоцитов с коллагеном, % 13-^3.7 153.1,3.2" 146.7,3.58 124.3-3.13"* 119.413,2— 140-4.14 153* 4.57 150.613.38

Достоверные различия с показателями ло лечения: * - р-'0,П5; ** - р<0,01, *"*- р<0,0'4.

Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод, что применение системной энзимотерапии у беременных с гестозом

эффективно улучшает периферическую циркуляцию за счёт нормализации морфологии и функциональной активности тромбоцитов, предотвращения образования новых микроагрегатов. Назначение допегита фактически не влияет на развитие патологических изменений в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза, но не устраняет их, то есть не препятствует прогрессированию нарушений микроциркуляции в сосудах плаценты и жизненно важных органов. Стандартная терапия гестоза также не способствует нормализации морфологии и функциональной активности тромбоцитов, более того, она не препятствует их дальнейшему ухудшению, то есть не устраняет нарушения периферического кровотока, лежащие в основе патогенеза гестоза.

При исследовании состояния коагуляционного звена гемостаза после лечения было обнаружено, что у беременных, принимавших вобэнзим, достоверно увеличился и к 12-14 суткам лечения достиг нормальных значений индекс АПТВ (с 0,86±0,01 до 0,96±0,02 р<0,001), наметилась тенденция к уменьшению активности фактора YIII (табл. 3). Остальные показатели коагуляционного звена гемостаза не претерпевали значимых изменений. В то же время достоверно возросла активность естественных антикоагулянтов: антнгромбнна 111 (р<0,01) и протеина С (р<0,01).

При обследовании на 12-14 сутки приёма вобэнзима эти показатели соответствовали норме беременных в 111 триместре. В динамике лечения было выявлено укорочение времени лизиса эуглобулиновой фракции (р<0,01). Возрастание концентрации ПДФ в сыворотке крови на фоне значительного снижения процента положительного этанолового теста (с 28,3±5,9% до 8,3±3,6%) и нормализации остальных показателей коагулограммы также свидетельствует об активации фибринолиза.

В группе пациенток, леченных допегитом, изменения показателей

коагулограммы носили противоположный характер: на 12-14 сутки приёма препарата достоверно уменьшился индекс АПТВ (р<0,05) и возросла активность фактора УШ (р<0,01), что позволяет думать о нарастающей активации прокоагулянтного звена гемостаза. Снижение фибрииолитической активности крови (р<0,05) и увеличение времени лизиса эуглобулииовой фракции плазмы (р<0,05) указывали на прогрессирующее угнетение системы фибринолиза, а увеличение процента положительных результатов зтанодового теста параллельно с ПДФ свидетельствовало об активации процесса внутрисосудистой коагуляции. При исследовании состояния коагуляцнонного звена гемостаза после лечения у беременных контрольной группы были получены аналогичные результаты.

На основании приведенных данных можно сделать вывод, что системная энзимотерапия способствует снижению общего коагуляциоиного потенциала крови, нормализации фибринолнза и активности естественных антикоагулянтов у беременных с гестозом, что можно расценить как восстановление динамического равновесия между свертывающей и противосвёртывающей системами крови. Допегит, как и стандартное лечение гестоза, лишь незначительно сдерживают нарастание коагуляцнонного потенциала, но не препятствуют истощению фибрииолитической и противосвёртывающей систем, активации процесса внутрисосудистой коагуляции и в итоге - развитию синдрома ДВС.

Данные, полученные при исследовании сосудисто-тромбоцитарного и коагуляцнонного звеньев гемостаза, были подтверждены клиническим течением гестоза в параллельных группах беременных женщин и исходами беременности для матери и плода. В основной группе средние показатели артериального давления сохранялись в пределах нормы и практически не изменялись на фоне системной энзнмотерапии. Отёки конечностей до

\

\ \

назначения системной энзимотерапии имели место у 30 человек (50±б,5%), на 7-8 сутки приёма вобэнзима - у 12 пациенток (20±5,2%) и на 12-14 сутки лечения отёки сохранялись у 11 беременных (18,3±5,0%). Достоверное уменьшение частоты отёчного синдрома уже на 7-8 сутки лечения позволяет думать о положительном влиянии вобэнзима на сосудистый эндотелий. На фоне системной энзимотерапии уменьшилась суточная потеря белка с мочой. Если до лечения протеинурия (0,272±0,029 г/сут) была зафиксирована у 34 из 60 беременных, то на 7-8 сутки приёма вобэнзима - у 11 женщин (0,220±0,031 г/сут). На 12-14 сутки лечения незначительная протеинурия (0,053±0,008 г/сут) сохранялась лишь в 5 случаях.

Подтверждением положительного влияния вобэнзима на микроциркуляцию в сосудах плаценты является динамическое исследование состояния фетоплацентарного комплекса. До лечения плацентарная недостаточность по данным УЗИ была выявлена у 45 из 60 беременных (75±5,6%): в 35 случаях (58,3+6,4%) - компенсированная и в 10 случаях (16,7±4,9%) - субкомпенсированная форма. После курса системной энзимотерапии плацентарная недостаточность была диагностирована у 31 беременной (51,7±6,5%), причём компенсированная форма - в 27 случаях (45±6,5%), а субкомпенсированная - лишь в 4 случаях (6,7±3,3%).

В контрольной группе средние значения артериального давления также оставались в' пределах нормы, однако в динамике лечения было зафиксировано увеличение систолического АД от 116,6±1,6 мм рт. ст. до 122,0±1,5 мм рт. ст. и среднего АД с 88,2±1,5 мм рт. ст. до 92,4±1,4 мм рт. ст. Несмотря на проводимую терапию гестоза, увеличилось число беременных с отёками конечностей с 28 (28±4,5%) до 50 случаев (50±5,0%). Протеинурия в этой группе соответственно отмечена у 55 и 61 беременной: данные изменения не являются статистически значимыми, однако достоверно

возросла суточная потеря белка с мочой: с 0.285±0,033 г/сут до 0,96710.104 г/сут (р<0,01). Об отсутствии положительной динамики в сосулисто-тромбошпарном звене гемостаза у беременных контрольной группы свидетельствовало состояние феюплацентарного комплекса: до лечения плацентарная недостаточность была диагностирована у 86 из 100 пациенток, после лечения - у 98 беременных (соответственно 86*3,5% и 98±1,4%). Достоверно увеличилась частота субкомненсированпых форм плацентарной недостаточности: с 35 до 50 случаев (соответственно 35±4,8% и 50:!5,0%. р<0,05).

Назначение допетта беременным группы сравнения способствовало снижению систолического АД со 138.8+1,7 мм рт. ст. до 128,9*2,8 мм рт ст (р<0,05) и среднего АД со 106,4 ! 1,3 мм рт. ст. до 99.8 с2,2 мм рт. сг. (р<-0,05). Снижение диастолического АД оказалось менее значимым. Несмотря на относительную стабилизацию артериального давления, у беременных сохранялись отёки разной степени вмру-женностн: до лечения у 35 н< 14 пациенток, на 7-8 сутки - у 3! беременной и на 12-14 сутки приёма доне! ига -у 28 беременных. Незначительное снижение частоты отёков не является статистически значимым. Лечение дс.пегитом не препятствовало нарастанию суточной потери белка с мочой: протеинурия возросла с 0.162*0.03 г/с т до 1,403±0,42 г/сут (р<0,01). Снижение артериального давления на фоне лечения допегитом не способствовало нормализации состояния фетоплацентарного комплекса. Напротив, до лечения плацентарная недостаточность при ультразвуковом исследовании была выявлена у 39 из 44 беременных (88,6±4,8%), в том числе у 24 пациенток - компенсированная и у 15 пациенток - субкомпенсированная. После лечения плацентарная недостаточность отмечена у всех беременных, причём практически в два раза увеличилась частота её субкомпенсированных форм: с 15 до 27 случаев (соответственно

34, и 7,2% и 61,4-1.7,4%, р<0,01).

Все беременные, принимавшие вобэнзим, родоразрешились в срок (табл. 6). Преэклампсия тяжёлой степени к моменту родов имела место только у одной пациентки: в сроке 39/40 недель было проведено родовозбуждение с амниотомией; в родах использовали спазмолитические и анальгетические средства, с целью укорочения второго периода родов была' произведена перинеотомия. Плод массой 3300 г родился с оценкой по шкале Апгар 7/7 баллов.

В контрольной группе на фоне проводимой терапии у 10 беременных наблюдалось нарастание тяжести гестоза, в связи с чем у трех пациенток выполнено кесарево сечение в сроках 37/38 недель, ещё у 6 женщин спонтанные роды были закончены наложением акушерских щипцов, у двух беременных прогрессирование гестоза привело к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты в сроках 35/36 недель беременности. У 8 из 100 пациенток данной группы беременность закончилась спонтанными преждевременными родами.

В группе беременных, принимавших допегит, у 12 из 44 женщин (27,3±6,8%) к родам развилась преэклампсия тяжёлой степени. В связи с про1 рессированием гестоза в 5 случаях беременность была прервана досрочно (в28-36 недель) путём операции кесарева сечения, в двух случаях произошла преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, в одном случае в связи с подъёмом АД до 200/120 мм рт. ст. в периоде изгнания были наложены выходные акушерские щипцы. Преждевременные роды имели место у 7 пациенток (15,9±5,6%) данной группы. Обращает внимание, что частота кесарева сечения, которое является показателем тяжести осложнения, в основной группе была наименьшей и составила 26,7±5,8% (у 16 беременных операция выполнена по иным, нежели гестоз показаниям).

Исхолы беременности мри гссточе ("о, Х±5-) Гао I и

Исходы Основная группа Контрольная группа Группа сравнения

беременности п - 60 п= 100 п -44

11 %±ш И %+т н %±т

Ролы срочные 60 100 90 90*3,0 37 84,1 ¿5.6

Ролы - - 10 101:3.0 7 15,9+5.6

преждевременные

Преждевременное К) 16.7 ¿4,9 28 28+4,5 12 27,3+6.8

излнтие вол

Слабость родовой - 5 5 + 2.2 6.8+3.8

деятельности

Преждевременная - - 2 21 1,4 2 4.5+3.2

отслойка плаценты

Антенатальная гибель - - 2 2 + 1.4 1 2.3+2,28

плода

Раннее послеродовое - - 3:1 1,7 - -

кровотечение

Кесарево сечение 16 26,7 ¡-.5,8 34 34 +4,7 26 59.9'7.^

в т ч экстренное 1 1.7 И,68 12 120,2 !5 * 1.1

Акушерские щипцы - 6 6'2,4 ! 2.3! 2,28

Кровопотеря в родах. 235,41-5,7* 281.3+ .12.5 261.8+6,8

мл

Кровопотеря при 706.3*19,3* 770+15,5 753,9+21,7

кесаревом сечении, мл

•-достоверные различия с показателями контрольной группы (р 0,01)

В контрольной группе путём операции кесарева сечечия были родоразрешены 34 из 100 женщин (34±4,7%), а в группе сравнения - 26 из 44 пациенток (59,1 ¿7,5%). Основным показанием к операции было нарастание тяжести гестоза. Анатки ичное соотношение показателей выявлено при

сравнении час ним абдоминального родоразрсшения, выполненного в экстренном порядке.

Учитывая, что вобэнзим нормализует агрегационную активность тромбоцитов и обладает фибринолитическим действием, возник вопрос, не скажется ли это на объёме кровопотерн. Результаты показали, что как при спонтанных родах, так и при абдоминальном родоразрешении кровопотеря в основной группе оказалась наименьшей и достоверно отличалась от аналогичных показателен в контрольной группе (табл. 6). Три случая (3%) раннего послеродового кровотечения имели место среди пациенток, получавших принятое лечение гестоза, в то время как у пациенток, получавших лечение вобэнзимом и допегитом, подобных осложнений не отмечено.

Так как для гестоза характерно нарушение маточно-плацентарного кровотока, то показателем его тяжести является исход беременности для плода (табл. 7).

Исходы беременности для плода , %). Табл. 7.

Исходы беременности Основная группа п-60 Контрольная группа п-100 Группа сравнения п=44

Масса при рождении, г 3341,2±58,1* 3085,0183,2 3011,01110,5

Оценка но Апгар. 1 чин, баллы 7,6±0,07* 6,710,2 6,810,2

Оценка но Апгар. 5 мин. баллы 8,310.07* 7,510,2 7,510,2

п %1П1 п %±т п °/о±т

Хроническая, острая гипоксия 7 11,714,2» 43 4314,9 18 40,917,5

Недоношенность - - 10 10^-3,0 7 15,9±5,6

"-достоверные различия с показателями контрольной группы (р-"0,01)

Исходы для плода были следующими: а группе беременных, принимавших вобэнзим, масса новорожденных составила 3311.2 ¡5.4,1 г , то есть была достоверно выше аналогичных показателей в контрольной группе и группе сравнения (р<0,01). В основной группе значительно лучше была и оценка новорожденных по шкале Лпгар на 1-й и 5-й минутах после рождения.

В контрольной группе 10 из 100 детей родились недоношенными с оценкой по шкале Лпгар 5/6-7/8 баллов, в двух случаях произошла антенатальная гибель плода. В группе сравнения, т.е. леченных допештом, родилось 7 недоношенных детей с спенка по шкале Апгар 5/6 - 6<7 баллов, в одном случае плод ткни ангенататыю.

Таким образом, клиническое течение гестоза и исходы беременности для матери и плода подтверждают положительный эффект системной энзимотерапии и целесообразность её применения в качестве метода профилактики и лечения гестоза.

ВЫВОДЫ.

1. При физиологическом течении беременное!и покатели впутрисоеу.чнсгой активации тромбоцитов остаются в пределах значений, характерных для здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста.

2. У беременных с гсстозом наблюдается прогрессирующее увеличение в крови суммы активных форм тромбоцитов (диско тхиноцитов. оферентов, сфероэхнноцитов), усиление их адгезивно-агреггшионных свойств: параллельно тяжести гестоза на 36.5% усиливается агрегация тромбоцитов с АДФ, на 30,5% - агрегация тромбоцитов с ристомицином, на 34% -агрегация тромбоцитов с коллагеном; прогрессирует тромбоцитопения

3. В случае гестоза, сочетанного с хроническим пиелонефритом и

нейроциркуляюрной дистонией, нарушения в сосудис го-тромбоцитарном звене гемостаза носят более выраженный характер и не всегда соответствуют стёртой клинической картине осложнения.

4. Изменения в коагуляционном звене гемостаза у беременных с гестозом характеризуются развитием тромбинемии, о чём свидетельствуют нарастание активности фактора YIU, появление ПДФ в 50% случаев и положительный этаноловый тест в 20% случаев. Риск гемокоагуляционных нарушений усугубляют снижение активности противосвёртывающей системы (активности антитромбина Ш и протеина С) и угнетение фибринолиза. При сочетанных формах гестоза тромбинемия носит более выраженный характер.

5. Нарастание гемокоагуляционных нарушений, инициируемых активацией функции тромбоцитов и плазменного звена гемостаза у беременных с гестозом способствует прогрессивному ухудшению состояния фето-п.мацентарного комплекса, что подтверждается данными ультразвукового исследования плаценты и клиническими данными.

6. Системная тнзимогерапия оказывает положительное действие на сосудисто-тромбоцигарное звено гемостаза у беременных с гестозом, устраняя патологическую «нутрисосуднстую активацию тромбоцитов. О восстановлении динамическою равновесия в плазменном звене гемостаза свидетельствуют уменьшение выраженности тромбинемии на фоне достоверного увеличения активности естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С) и фибринолитической системы крови.

7. Допегит, снижая общее периферическое сопротивление сосудов, оказывает хороший гипотензивный эффект, однако не препятствует развитию патологических изменений в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях системы гемостаза у беременных и, следовательно,

прогрессированию нарушений периферического кровотока, то есть яп.тяегся симптоматическим методом лечения гестоза.

ПРАКТИЧЕСКИ!.; РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для ранней диагностики нарушений в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза у беременных с заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы, составляющих группу риска по развитию гестоза, наряду с оценкой числа тромбоцитов в динамике необходимо проводить морфологическую оценку их внутрисосудистой активации.

2. Исследование внутрисосудистой активации тромбоцитов у беременных с гестозом является наиболее чувствительным методом контроля за состоянием системы гемостаза при гсстозе и эффективности терапии, направленной на нормализацию сосудисто-тромбонитарного звена.

3. Своевременная диагностика нарушений в коагуляционном звене гемостаза у беременных с гестозом должна включать определение активности фактора YIII, характеризующего степень тромбннсмпи, определение активности антитромбина III и протеина С, указывающих на состояние противосвёртывающей системы, а также ПДФ и этанолового теста как показателей прогрессирующей внугрисосудистой коагуляции.

4. Системная энзимотерапия является эффективным метолом профилактики и лечения гестоза, устраняющим нарушения в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза у беременных.

5. Учитывая, что гипотензивный эффект допегита не сопровождается положительным влиянием на систему гемостаза, у беременных с гесюзом целесообразно использовать этот препарат в сочетании со средствами, нормализующими функцию тромбоцитов.

Список опуб.'шк'ованныч работ.

1. Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у беременных с гестозом, их коррекция методом системной энзимотерапии // Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов: Материалы I Международного симпозиума. - М., 1997. - С. 109-110. - (соавт. М.А. Репина, Л.П. Папаян, Г.Ф. Сумская).

2. Применение низкомолекулярного гепарина (НМГ) в комплексном лечении беременных и родильниц // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения: Материалы III Всероссийской конференции. - М., 1997. - С. 153 - (соавт. Г.Ф. Сумская, ЮЛ. Кацадзе, Г.А. Красовская, М.А. Репина, 11.И. Мазепова).

3. Состояние системы гемостаза у беременных с гестозом на фоне инфузионной терапии // Акуш. и гин. - 1997. - №2. - С. 19-23,- (соавт. Е.А. Конычева, С".Д. Данаева, Г.Ф. Сумская, J1.В. Слепнева).

4. Системная шзимотерапия как метод коррекции гемостазиологических нарушений у беременных с гестозом // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1998. -№1. - С. 90-94,-(соавт. М.А. Репина).

5. Коррекция гемостазиологических нарушений у беременных с гестозом препаратом «Вобэнзнм» // Прогресс и проблемы в лечении заболеваний

, сердца и сосудов : Материалы Юбилейной Конференции, посвященной 100-летию Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. - СПб., 1997. - С. 309,- (соавт. М.А. Репина, Л.П. Папаян, Г.Ф. Сумская, Г.А. Красовская).

6. Systemic enzyme therapy against altered haemostasis in preeclamptic toxaemia // Oral Enzyme Therapy. Compendium of Results from Clinical Studies with Oral Enzyme Therapy: Congress-report Second Russian Symp. - St. Petersb., 1996. - P. 73-84 -(co-aut. M.A. Repina).

7. System enzyme therapy correction of platelet disorders in the pre-eclamptic pregnancies // Thrombosis and Haemostasis. - 1997. - Suppl. - P. 735. - (Abstracts ~ XYI-tli Congr. of the hiternat. Society on Tliromb. and Haemostasis. - Florence, 1997). -(co-aut. M.A. Repina).

8. Low molecular heparins (Clivariri & Fraxiparin) rri profilaxis and treatment of the thromboembolic complications in pregnants and in puerperants // Tlirombosis and Haemostasis. - 1997. - Suppl. - P. 286. - (Abstracts XYI-tli Congr of the Inteniat. Society on Tliromb. and Haemostasis. - Florence, 1997). - (co-aut. G. Sumskaya, Y. Katsadze, G. Kxasovskava, M Repina).

9. Platelet disorders in the pre-eclamptic pregnancies and its correction with System enzyme therapy // System Enzyme I'herapy. New Fundings and Perspectives. -Pragua, March 13-14, 1998. - Abstracts. P. 20-21- (co-aut. M.A. Repina. L P. Papayan, G.P. Sumskaya).

Tun. CIKMAnO. -4O0