Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Нутритивный статус больных лимфомами и возможности его пищевой коррекции

На правах рукописи

Иванчей Ольга Сергеевна

НУТРИТИВНЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО ПИЩЕВОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.21 -гематология и переливание крови 14.03.03 - патологическая физиология

4849885

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 ИЮН 2011

Новосибирск - 2011

4849885

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Поспелова Татьяна Ивановна

доктор медицинских наук, академик РАМН Панин Лев Евгеньевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шпагина Любовь Анатольевна

доктор медицинских наук Николаев Юрий Алексеевич

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства России»

Защита диссертации состоится » ¿./¿СЧ{-Р 2011г. в 40_ часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирском государственном медицинском университете (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат диссертации разослан » иМйЛ*_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

К. Ю. Макаров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние десятилетия онкогематология достигла больших успехов в лечении больных лимфомами: появились новые методы диагностики, программная и высокодозная полихимиотерапия, трансплантация костного мозга, что позволило при I - П стадиях лимфомы Ходжкина (JIX) получать полные ремиссии у 93%-98 % пациентов и общую 10-летнюю выживаемость у 93 %, а при В-клеточных лимфомах - до 70 % в зависимости от гистрлогического варианта [Демина Е. А., 2008; Поддубная И. В., 2008].

Одной из причин, ограничивающих применение полихимиотерапии в полном объеме, согласно рекомендуемым протоколам лечения, является ухудшение нутритивного статуса больного как в результате развития опухолевого заболевания, так и во время проведения лечения [Назаренко Л. И., Сегаль А. М., 2002; Газизов А. А., Беклемишева Е. А., 2004; Румянцев А. Г. и др.,2006]. Под нутритивным статусом (НС) понимают совокупность показателей, обусловленных конституцией, полом, возрастом, морбидиым состоянием, которые отражают течение метаболических процессов в организме конкретного человека [Uderzo С. et al., 1996]. Статус питания также определяют как комплекс клинических, антропометрических и лабораторных показателей, характеризующих количественное соотношение мышечной и жировой массы тела пациента [Милованов Ю. С., 2010], то есть нутритивный статус пациента - это степень реального обеспечения физиологических потребностей организма в нутриентах [Костюченко A. JI. и др., 1996].

Наличие опухолевого процесса в организме может приводить к ухудшению нутритивного статуса вследствие изменения всасывания, потери тканевых аминокислот, ускорения распада альбумина, активного захвата азота, глюкозы, витаминов и других соединений растущей опухолью, в результате чего возникает дефицит белка и организм переходит в белково-сберегающий режим работы [Gavin G. Lavery, Paul Glover, 2000]. В процессе госпитализации и лечения онкологического больного нутритивный статус может еще более ухудшаться [Slaviero К. A. et al., 2003; Попова Т. С., Шестопалов А. Е., 2002], что связано с применением цитостатических препаратов, нередко приводящих к лекарственно-индуцированной депрессии кроветворения, развитию токсического гепатита, кардиомиопатии и кардиосклероза, нарушению функции желудочно-кишечного тракта [Лосева М. И., Поспелова Т. И. и др., 2005].

Учитывая вышесказанное, представляется важным изучение нутритивного

статуса у больных лимфомами, что определяется немногочисленностью подобных исследований у гематологических больных, отсутствием как комплексного подхода к его оценке, так и программ нутритивной поддержки этой группы пациентов.

Цель работы. Оценить нутритивный статус больных лимфомами в динамике полихимиотерапии и разработать подходы к его пищевой коррекции.

Задачи исследования

1. Изучить нутритивный статус больных лимфомами до лечения и в динамике полихимиотерапии (ПХТ).

2. Исследовать ряд биохимических показателей крови, отражающих состояние белкового, липидного и углеводного обменов у больных лимфомами на этапе диагностики опухолевого процесса и после проведения курса цитостатического лечения.

3. Проанализировать взаимосвязи между гормонально-метаболическими показателями крови и степенью насыщения кишечной стенки нутриентами.

4. Оценить влияние дополнительного энтерального питания на нутритивный статус и биохимические показатели крови больных лимфомами в динамике полихимиотерапии.

5. Разработать подходы к нутритивной поддержке больных лимфомами в период проведения курса противоопухолевой терапии.

Научная новизна. Впервые изучен нутритивный статус больных лимфомами на этапе диагностики опухолевого процесса, определено влияние на него противоопухолевой терапии. Показано, что для раннего выявления нарушений питания у больных лимфомами более информативно определять нутритивный статус по отклонениям от идеальной массы тела, рассчитанной по формуле Лоренца. Выявлено негативное влияние на нутритивный статус как самого опухолевого процесса, так и цитостатических препаратов, что способствует увеличению числа пациентов с дефицитом питания. Установлено, что чем ниже масса тела, тем ниже содержание общего белка и холестерина в сыворотке крови, что подтверждается наличием прямой корреляционной связи. Отмечено, что наиболее выраженные нарушения нутритивного статуса отмечаются у пациентов с Ш-1У стадиями заболевания и В-симптомами. Показано, что на фоне проведения ПХТ у 59,6 % больных отмечается снижение содержания общего белка крови, альбумина и преальбумина, происходит нарушение липидного спектра крови и регуляции углеводного гомеостаза. Установлено, что чем более выражен дефицит питания, тем

меньше снижается содержание общего белка крови в динамике ПХТ, что подтверждается наличием обратной корреляционной связи.

Доказано, что назначение дополнительного питания положительно влияет на нутритивный статус больных лимфомами, а также на эндокринно-метаболические показатели крови пациента, предотвращая потерю веса в период проведения лечения, снижение содержания общего белка и холестерина, сохраняя основные показатели в пределах нормальных значений. Эффективность нутритивной поддержки доказана наличием прямой корреляции между содержанием общего белка крови," аль'ёумина и преальбумина с гормоном тирозин-тирозин, что отражает связь между поступлением нутриентов в просвет кишечника и синтезом белковых соединений в организме.

Практическая значимость. Комплексное обследование больных лимфомами выявило, что до начала лечения 26,8 % пациентов уже имеют дефицит массы тела (ДМТ), а в динамике ПХТ количество таких пациентов еще более увеличивается. Наибольшим негативным влиянием на НС обладают Ш-ГУ стадии опухолевого процесса и высокая активность заболевания; Проведение больным ПХТ сопровождается изменением ряда эндокринно-метаболических показателей крови, что проявляется в развитии гипопротеинемии, гипоальбуминемии, гипопреальбуминемии, гипертриглицеридемии, гипохолестеринемии и гипергликемии. Эти изменения обнаружены как у больных с дефицитом массы тела, так и у пациентов, имеющих исходно нормальную массу или ожирение. Нарушения нутритивного статуса при применении программного цитостатического лечения являются основанием для назначения дополнительного энтерального питания всем больным лимфомами независимо от идеальной массы тела. Использование нутритивной поддержки приводит к коррекции эндокринно-метаболических показателей крови, что способствует сохранению и улучшению НС.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие лимфомы сопровождается ухудшением нутритивного статуса, что связано с изменениями эндокринно-метаболических показателей крови, при этом наиболее выраженные нарушения отмечаются у пациентов, имеющих Ш-Г/ стадии болезни и высокую агрессивность опухолевого процесса.

2. В период проведения программной полихимиотерапии нутритивный статус больных лимфомами ухудшается, что приводит к увеличению частоты случаев дефицита массы тела, гипопротеинемии, гипохолестеринемии, гипергликемии.

3. Назначение дополнительного сбалансированного питания больным лимфомами в период проведения курса полихимиотерапии позволяет улучшить нутритивный статус пациентов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на студенческой научной конференции «Авиценна» (Новосибирск, 2006, 2007, 2008, 2009), на ГйрОДСКоМ обществе гематологов-трансфузиологов (Новосибирск, 2008), , на конферйцт* «Проблемы гематологии и переливания крови» (Москва, 2006), на X онкологической' конгрессе (Москва, 2006), на I национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), на конференции «Актуальные проблемы профилактической медицины» (Новосибирск, 2007, 2008), на 15 национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологические методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Москва, 2008), на Второй научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактической медицины (Новосибирск, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2010).

Внедрение. Результаты исследования используются в лечебно-диагностической деятельности Городской клинической больницы №2 г. Новосибирска, в учебном процессе и научной работе кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ Новосибирского государственного медицинского университета, в учебном процессе медицинского факультета Новосибирского государственного университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России для публикаций основных результатов исследования.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 186 страницах машинописного текста и содержит разделы: введение, обзор литературы, главу «Материал и методы», 4 главы, отражающие результаты собственных исследований, обсуждение результатов и заключение, выводы и практические рекомендации, список используемой литературы. Работа иллюстрирована 2 рисунками, 53 таблицами и 2 клиническими примерами. Список литературы включает 254 источника, из них - 121 отечественных и 133 зарубежных авторов.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран,

обработан и интерпретирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ Новосибирского государственного медицинского университета, на базе гематологического отделения Городской . клинической больницы №2 г. Новосибирска, Научно-исследовательского института биохимии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИБХ СО РАМН). Исследование одобрено локальным этическим комитетом Новосибирского государственного медицинского университета (протокол №22 от 19 марта 2010).

Дизайн исследования. Настоящее исследование проходило в три этапа:

1. На первом этапе проводилось общеклиническое и специальное обследование 250 больных лимфомами, поступивших на программное лечение в городской гематологический центр г. Новосибирска, а также расчет идеальной массы тела по формуле Лоренца, что позволило оценить НС больных до начала курса ПХТ и после его окончания.

2. На втором этапе простой случайной выборкой было отобрано 114 больных, у которых дополнительно к вышеперечисленным обследованиям до начала терапии проводилось исследование белковых фракций, липидного спектра, содержания глюкагона, нистатина С и гормона PYY (тирозин-тирозин), С-пептида и иммунореактивного инсулина.

3. На третьем этапе пациенты методом случайных чисел были разделены на две , группы по 57 человек: 1 - пациенты, проходившие лечение на фоне дополнительного питания, и 2 - пациенты, получавшие цитостатическое лечение без нутритивной поддержки. После окончания курса ПХТ у этих пациентов были повторно проведены исследования, аналогичные обследованиям до начала лечения. У всех пациентов было получено информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Нутритивное обеспечение проводилось энтеральной смесью по 400 мл (600 ккал) в сутки в течение 10 дней курса ПХТ, за исключением дня максимальной цитостатической нагрузки, когда возможно усиление эметогенного эффекта химиотерапевтических препаратов, строго в соответствии с рекомендациями фирмы производителя (рис. 1). Энтеральная смесь является сбалансированной по составу белков, жиров, углеводов, микроэлементов и витаминов, и может использоваться как единственный источник нутриентов, количество и состав которых соответствуют европейским и американским рекомендациям [Basics in clinical nutrition for ESPEN

Courses, Prague 2000, ASPEN. Guidelines for use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients. JPEN 2002].

Нутритиеная поддержка при неходжкинских злокачественных лимфомах

-112 10 день курса ПХТ

СНОР - Цшслофосфан 750 мг/м2 1й день Адриабластин 50 мг/м11й день Винкристин 1,4 мг/м21й день Преднизолон 40 мг/м21-5 день

Нутритиеная поддержки при лимфоме Ходжкина

-112 10 14 день

ABVD - Доксорубицин 25 мг/м21й и 14й день ВЕАСОРР -Цшслофосфан 650 мг/м21й день Блеомицин 10 мг/м21й и 14йдень Доксорубицин 25 мг/м21й день

Винбласпш 6 мг/м2 1й и 14й день Этопозид 100 мг/м21-Зй день

Дакарбазин 375 мг/м21й и 14й день Прокарбазин 100 мг/м2 1-7й день

Преднизолон 40 мг/м2 1-8й день Онковин 1,4 мг/м2 8й день Блеомицин 10 мг/м2 8й день

Рис.1 Схема применения нутритивной поддержки

Согласно литературным данным, назначение дополнительно к естественной диете смесей для энтерального питания в объеме 15 % -20 % от общего рациона является безопасным и полезным [Elia М., 2006].

Общая характеристика групп обследованных больных. Обследовано 250 больных лимфомами, из них пациентов с HX3JI (неходжкинской злокачественной лимфомой) наблюдалось 192 человека (76,8%), с JIX - 58 (23,2%), мужчин обследовано 114 (45, 6%), женщин - 136 (54,4%). Среди пациентов с JIX преобладали лица со П и П1 стадиями заболевания (50 % и 32,8 % соответственно). Среди больных HX3JI преобладали лица с IV стадией заболевания - 144 (75,5 %). Индолентные (медленно прогрессирующие) HX3JI (НСЗ) выявлялись у 81 человека (42,4%), агрессивные HX3JI (ВСЗ) встречались у 111 больных (57,6%). Средний возраст больных составил (47,8 ±16,26) лет (17-79 лет). В группе больных JIX -(31,1 ± 12,93) года, в группе HX3JI - (53,1 ± 13,64) года. Среди всех обследуемых В-

симптомы (температура тела выше 38 'С не менее 3-х дней подряд без признаков воспалительного процесса, ночной профузный пот и снижение массы тела на 10 % и более за последние 6 месяцев) определялись у 153 человек (61,2 %).

Группу пациентов, получавших нутритивную поддержку, составили 57 пациентов со средним возрастом (50,6 ± 16,45) года (19- 73 года). Мужчин было 22(38,6 %), женщин - 35 (61,4%). По нозологии обследуемые распределились следующим образом: 40 человек (70,2%) - больные HX3JI и 17,(29,8%) - ЛХ. Большинство пациентов имели III и IV стадии заболевания - 43 (75,4 %). Группу сравнения составили 57 больных лимфомами, которым лечение проводилось без назначения дополнительного питания. Средний возраст в этой группе составил (49,7 ±13,42) года (20-70 лет). Мужчин обследовано 24 (42,1 %), женщин -33 (57,9 %). Пациентов с диагнозом НХЗЛ наблюдалось 43 человека (75,4 %), с ЛХ -14 (24,6%). В группе сравнения, так же как и в группе больных, получавших дополнительное питание, преобладали пациенты с III-IV стадиями заболевания -42 (73,7 %), то есть по полу, возрасту, стадиям заболевания и нозологии больные основной группы и группы сравнения не различались.

Общеклинические методы исследования. Обязательный комплекс обследования больных включал сбор жалоб, анамнеза, лабораторные методы: общий анализ крови и мочи, биохимические тесты (общий белок, билирубин, АлТ, АсТ, щелочная фосфатаза, калий, натрий, протромбиновый индекс), уровень ДДГ, СРБ и фибриногена для определения биохимической активности опухолевого процесса. Всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, по показаниям компьютерная томография или магнитно-резонансная томография органов грудной клетки и брюшной полости, исследование костно-мозгового пунктата, трепанобиоптата. Диагноз НХЗЛ и ЛХ устанавливался на основании гистологического исследования биоптатов лимфоузлов с иммуногистохимической верификацией опухоли.

Специальные методы исследования. Для оценки НС использовались антропометрические данные и результаты лабораторного исследования. Индекс Кетле (ИМТ) определялся как отношение массы тела к росту, возведенному в квадрат: ИМТ = Вес (кг) / Рост (м2). Более точным показателем, отражающим изменения веса, является идеальная масса тела (ИдМТ), рассчитанная по формуле Лоренца:

ИдМТ для мужчин (кг) = Рост (см) - 100 - [(Рост (см) -152) ■ 0,2] ИдМТ для женщин (кг) = Рост (см) - 100 - [(Рост (см) - 152) • 0,4]

К ожирению относили ситуации, когда избыток жировой массы на 15% превышает идеальный вес [Шурыгин Д. Я. и соавторы, 1980]. Степени ожирения: 1 степень - 10 % - 30 %, 2 степень - 30 % - 50 %, 3 степень - 50 % - 100 %, 4 степень - более 100%. Дефицитом массы тела считали снижение более 10%. За легкую степень принимали 10 % -15 % дефицита от ИдМТ, среднюю степень - 16 % - 25 %, тяжелую - более 25 % [Пугаев А. В., Ачкасов Е. Е., 2007].

Для определения влияния ПХТ на белоксинтезирующую функцию печени определялись белковые фракции сыворотки крови. Белковый спектр исследовался методом электрофореза в 8 % полиакриламидном геле по Лэммли. При проведении электрофореза выделялись следующие фракции: преальбумин, нормальные величины 0,18-0,24 г/л; альбумин (35-50 г/л); глобулины: альфа-1 (1-4 г/л), альфа-2 (59 г/л), бета (6-10 г/л), гамма (8-18 г/л); трансферрин (2 - 3,6 г/л).

Для оценки показателей липидного обмена и его изменений при проведении ПХТ исследовалось содержание общего холестерина (нормальные значения - до 5,2 ммоль/л) и триглицеридов (до 1,7ммоль/л) на биохимическом анализаторе Konelab с применением хиониминового красителя, ЛПВП (0,9 -1,9 ммоль/л) -энзиматическим колориметрическим тестом с участием ферментативного реагента и красителя, ЛПНП (до 4,11 ммоль/л) - расчетным методом по формуле Фридвальда [Friedewald W., 1972]: ЛПНП (ммоль/л) = общий ХС - ЛПВП - ТГ/2,2.

Для выявления возможного влияния нутритивной поддержки на углеводный обмен проводилось исследование глюкагона (0,5 - 6 нг/мл) конкурентным иммуноферментным методом. Для оценки состояния ß-клеток поджелудочной железы на фоне ПХТ радиоиммунологическим методом (DSL Texas, USA) проводилось исследование иммунореактивного инсулина (ИРИ - 3-69мМЕ/л) и более стабильного показателя углеводного обмена - С-пептида (0,64 - 2,83 нг/мл) -фрагмента, находящегося в молекуле проинсулина между альфа- и бета-цепями.

Чтобы оценить компенсаторную реакцию организма на повышенную секрецию протеаз злокачественными клетками и возможного влияния на этот процесс нутритивной поддержки оценивался уровень цистатина С (1000,0 нг/мл ± 125,6 нг/мл) методом иммуноферментного анализа с использованием поликлональных антител против человеческого цистатина С.

Для оценки эффективности нутритивной поддержки на фоне ПХТ определялся уровень гормона PYY (пептид тирозин-тирозин) конкурентным иммуноферментным методом. Для всех исследований в качестве материала использовалась сыворотка крови.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием стандартных программ Windows Office и Statistica 6.0. Проводился расчет среднеарифметических величин (М) и ошибки средней арифметической (т). Для оценки различий между двумя группами по уровню признаков, измеренных количественно, использовался критерий Манна-Уитни, когда требовалось подтвердить, существенно ли влияние изучаемого фактора или оно случайно, использовался критерий х2 и критерий Фишера, для определения характера и силы связи между признаками - коэффициент корреляции Кендалла, результаты считались достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование ИМТ у больных лимфомами до начала лечения. До начала лечения у 250 человек был исследован индекс массы тела (ИМТ). Среди всех пациентов ожирение II степени диагностировали у 10 человек (4%), ожирение I степени - у 19 (7,6%), повышенное питание - у 27 (10,8%), нормальный вес выявлялся у 152 больных (60,8 %), пониженное питание - у 19 (7,6 %), гипотрофия I степени - у 17 (6,8 %) и гипотрофия П степени - у 6 (2,4 %), то есть повышенный вес имели 56 больных (22,4 %), нормальный - 152 (60,8 %) и пониженный -42 (16,8 %). Таким образом, отклонения от нормы имели 39,2 % пациентов, из них у 16,8 % - определялся дефицит веса. Повышенная масса тела была выявлена у 22,4 % больных, из них 69,6% - женщины со средним возрастом (59,2 ±8,43) года, находящиеся в менопаузе, что, по-видимому, являлось причиной избыточной массы тела вследствие гормональных перестроек в организме [Кахтурия Ю. Б., 2002].

Идеальная масса тела у больных лимфомами в динамике ПХТ. По данным Лейдермана И. Н. и Руднова В. А. (2001г.), для оценки нарушений питания более целесообразно использовать не индекс массы тела, так как его изменения в динамике лечения не всегда заметны, а идеальную массу тела (ИдМТ), рассчитанную по формуле Лоренца. Нормальную массу тела, вычисленную по формуле Лоренца, имели всего 94 пациента (37,6 %), что в 1,6 раза меньше, чем при вычислении ИМТ. Избыток массы определялся уже у 89 человек (35,6 %), что в 1,5 раза больше, чем при расчете ИМТ. Дефицит массы тела также в 1,6 раза чаще выявлялся при

11

использовании ИдМТ - у 67 человек (26,8 %). При оценке симптомов интоксикации было отмечено, что среди пациентов с В-симптомами, в отличие от больных без признаков интоксикации, достоверно чаще встречался дефицит веса (в 1,9 раза) -32,7% против 17,5%, и достоверно реже - нормальная масса тела (в 1,6 раза) -30,1 % против 49,5 % (рис. 2).

Примечание: * - уровень значимости отличий р < 0,05 между группами пациентов с признаками интоксикации и при их отсутствии

Рис. 2. Частота встречаемости дефицита веса у больных лимфомами в зависимости от наличия или отсутствия признаков интоксикации

Сравнительный анализ изменений массы тела между группами больных НХЗЛ и пациентов с ЛХ показал, что среди обследуемых с НХЗЛ достоверно чаще встречается избыток массы тела, чем среди больных ЛХ, р = 0,006, что, возможно, объясняется возрастным составом этих групп и тем, что ожирение в более старшем возрасте встречается чаще. Также было выявлено, что среди пациентов с ЛХ достоверно чаще определялся дефицит массы тела по сравнению с больными НХЗЛ, р = 0,03. Подобное распределение, вероятно, объясняется тем, что в группе обследуемых с ЛХ исходно процент больных с избытком массы тела был небольшим (13,8%).

После курса лечения общее количество пациентов, снизивших массу тела, составило 128 человек (51,2 %), среди них 39,8 % исходно имели нормальную массу тела, 46,9 % - ожирение I-Ш степени и 13,3 % - дефицит массы тела. Таким образом, пациенты с ожирением гораздо чаще снижают массу тела на фоне полихимиотерапии по сравнению с больными с дефицитом массы тела, р = 0,003, что, по-видимому, является результатом замедления белкового метаболизма у пациентов с дефицитом питания и меньшей потерей массы тела, на что указывают работы Г. Лэвери (2000).

Исследование нутритивного статуса больных лимфомами после окончания курса ПХТ показало, что распределение пациентов сместилось в сторону дефицита массы тела. Так, количество больных с ожирением уменьшилось на 25,8 %, что привело к увеличению числа больных с нормальным весом на 9,6 %, а с дефицитом массы тела на 20,9 %. Таким образом, влияние полихимиотерапии на нутритивный статус проявляется смещением распределения пациентов в сторону дефицита массы тела.

Изменения нутритивного статуса у больных лимфомами на фоне дополнительного питания в динамике лечения. Нутритивный статус на фоне дополнительного питания был исследован у 57 пациентов с лимфомами, из них 40 человек (70,2 %) - больные неходжкинскими злокачественными лимфомами (НХЗЛ) и 17 (29,8 %) - лимфомой Ходжкина (ЛХ). Так как группа больных ЛХ была небольшой, а изменения в ней имели те же тенденции, что и у больных НХЗЛ, все пациенты были объединены в одну группу.

Изменение нутритивного статуса до начала лечения было таким же, что и в целом по группе. В динамике полихимиотерапии на фоне дополнительного питания было отмечено, что у 43,9 % больных выявлено повышение массы, в среднем, на (1,7 ±0,82) кг, у 47,3% изменений в массе тела не отмечалось, и 8,8% пациентов потеряли в весе, в среднем, (1,3 ± 0,44) кг. Таким образом, положительный эффект от назначения нутритивной поддержки, то есть отсутствие снижения массы тела или ее увеличение, отмечены у 91,2 % больных. При сравнении этой группы с пациентами, проходившими курс лечения без дополнительного питания, было выявлено, что отсутствие нутритивной поддержки сопровождалось достоверным снижением массы у 52,6 % больных против 3,8 %, р = 0,0001 и достоверно реже увеличением массы тела - 3,5 %, против 43,9 % р = 0,0001 (табл. 1).

Таблица 1

Изменение идеальной массы тела больных лимфомами в динамике лечения

на фоне нутритивной поддержки н без нее

Нутритивная поддержка (НП) Снижение веса Вес без изменений Увеличение веса

абс. % абс. % абс. %

на фоне НПп = 57(1) 5 8,8 27 47,3 25 43,9

без НП п = 57 (2) 30 52,6 25 43,9 2 3,5

Р Р1.2= 0,0001 Н.Д. Р1-2= 0,0001

Среди пациентов с исходным дефицитом массы тела в динамике лечения на фоне дополнительного питания достоверно чаще наблюдалось увеличение массы тела по сравнению с больными, имеющими ожирение, р = 0,026, а у пациентов с нормальным нутритивным статусом достоверно чаще изменения отсутствовали по сравнению как с имеющими избыток массы тела, так и с имеющими ДМТ, р = 0,007 и р = 0,001 соответственно. Выявленные нарушения подтверждаются обратной взаимосвязью между дефицитом массы тела и содержанием общего белка и холестерина крови (г = -0,26 и г = -0,28 соответственно). Таким образом, чем больше ДМТ у больного, тем вероятнее выявление у него гипопротеинемии и гипохолестеринемии.

Изменения уровня общего белка крови у больных лимфомами:на фоне дополнительного питания в динамике полихимиотерапии. До начала лечения у 21,1 % пациентов была выявлена гипопротеинемия (61,5 г/л ± 2,06 г/л), у 75 % из них заболевание было диагностировано в Ш-ГУ стадиях и у 83,3 % отмечались В-симптомы. В динамике лечения на фоне нутритивной поддержки положительный ответ на дополнительное энтеральное питание был получен у 73,7 % пациентов, у которых содержание общего белка в крови либо увеличилось (у 33,3 %), в среднем, на (7,4 ±1,32) г/л, либо не изменилось (у 40,4%). В группе пациентов с исходной гипопротеинемией после курса ПХТ на фоне нутритивной поддержки содержание общего белка увеличилось, в среднем, на (11,3 ± 2,75) г/л, что достоверно больше, чем в группе больных без гипопротеинемии, р < 0,05. Следовательно, дополнительное энтеральное питание способствует нормализации содержания общего белка у больных лимфомами. Среди больных, получавших нутритивную поддержку, достоверно чаще определялось повышение общего белка крови и достоверно реже его снижение по сравнению с теми, кто проходил лечение без дополнительного питания: 73,7 % против 40,4 %, р = 0,014, и 26,3 % против 57,6 %, р = 0,01, соответственно.

Установлено, что чем выше степень гипопротеинемии, тем меньше снижение содержания общего белка крови, что подтверждается наличием сильной обратной корреляции (г = -0,84).

Изменения белковых фракций у больных лимфомами на фоне дополнительного питания в динамике полихимиотерапии. При исследовании белковых фракций наиболее выраженные изменения выявлялись во фракции альбумина и преальбумина. Так, до начала лечения гипоальбуминемия (29,2 г/л ±4,64 г/л) определялась у 35,1 % больных, достоверно чаще у имеющих III-

IV стадию опухолевого процесса, р = 0,01, и высокую активность заболевания, р = 0,01, при этом у 80 % из них она сочеталась с гипопротеинемией. В динамике цитостатического лечения на фоне нутритивной поддержки достоверное увеличение содержания альбумина отмечалось у 80,7% больных (с 39,4 г/л ±3,62 г/л до 49,4 г/л ± 3,73 г/л), р < 0,05, тогда как без дополнительного питания у 61,4 % больных этот показатель достоверно снижался (с 46,6 г/л ± 5,72 г/л до 35,4 г/л ±3,64 г/л), р < 0,05. Количество пациентов с гипоальбуминемией также значимо отличалось: ее имели 43,1 % обследуемых без нутритивной поддержки и только 3,5 % с дополнительным питанием, р < 0,05.

Содержание преальбумина, белка с одним из наивысших соотношений незаменимых и заменимых; аминокислот, до лечения определялось на уровне нормальных значений у 66,7 % пациентов, и составило, в среднем, (0,28 ± 0,04) г/л. Гипопреальбуминемия была выявлена у 33,3 % больных - (0,17 ± 0,02) г/л, из них у 94,7 % были диагностированы Ш-1У стадии опухолевого процесса. На фоне нутритивной поддержки увеличение преальбумина отмечалось у 84,2 % больных (на 0,11 г/л ± 0,03 г/л), в отличие от группы пациентов, не получавших дополнительного питания, где содержание преальбумина снижалось у такого же количесгва пациентов (на 0,19 г/л ± 0,05 г/л). После окончания курса при использовании энтеральной поддержки не было выявлено пациентов с пшопреальбуминемией, тогда как без дополнительного питания она определялась у 21,1% больных (табл.2). До лечения у 61,4% пациента среднее содержание а1-глобулинов было выше нормальных показателей и составляло в целом по группе (6,1 ± 0,75) г/л. Достоверно чаще повышенная концентрация альфа-глобулинов определялась среди имеющих признаки интоксикации (В-симптомы), р = 0,024. В динамике лечения на фоне нутритивной поддержки достоверное снижение данной фракции белка отмечено только в этой группе больных, среднее изменение составило (2,9 ±0,42) г/л, р<0,05. Так как в группе пациентов, проходящих лечение без нутритивной поддержки, не выявлено достоверных изменений альфа 1-глобулинов, то данные изменения можно рассматривать как достоверное положительное влияние дополнительного энтерального питания на белковый обмен. По содержанию а2-глобулинов, В-глобулинов и ^-глобулинов группы пациентов, получавших нутритивную поддержку и проходящих лечение без дополнительного питания, статистически значимо не различались.

Таблица 2

Изменения белкового спектра крови у бальных лимфомами в динамике полихимиотерапии

Показатель Без дополнительного питания На фоне нутритивной поддержки Р

До курса п = 57 (1) После курса п = 57 (2) До курса п = 57 (3) Поспе курса п = 57 (4)

Общий белок в целом по группе, г/л 72,5 ± 5,32 68,5 ± 6,55 72,3 ± 5,24 74,1 ±4,46 нд.

Общий белок ниже нормы абс. °/о абс. % абс. % абс. % Р2-4< 0,05

9 15,8 16 28,1 12 21,1 5 8,8

Среднее значение 60,7 ±3,92 58,2 ± 4,84 61,5 ±2,06 66,8 ±3,77

Альбумин в целом по группе, г/л 46,6 ± 5,72 35,4 ± 3,64 39,4 ±3,62 49,4 ±3,73 р1-2 < 0,05, рз^< 0,05 рг-4< 0,05

Аль бумш ниже нормы абс. % абс. % абс. % абс. % Р2^< 0,05

19 33,3 25 43,1 20 35,1 2 3,5

Среднее значение 27,6 ± 3,42 28,4 ±4,24 29,2 ± 4,64 33,3 ±1,82 нд.

Преальбумин, в целом по группе, 1/Л 0,39 ± 0,06 0,23 ± 0,04 0,28 ± 0,04 0,37 ±0,02 р1.2<0,05,рзч<0,05 Р2-4< 0,05

Преальбумин ниже нормы абс. % абс. % абс. % : абс. % ; Р1.2< 0,05

10 17,6 18 31,6 19 33,3 ; 0 0

Среднее значение 0,15 ± 0,03 0,13 ±0,01 - 0,17 ± 0,02 1 -

Изменения липидного спектра у больных лимфомами на фоне дополнительного питания в динамике полихимиотерапии. До начала лечения у большинства пациентов (77,2 %) определялось нормальное содержание холестерина (ХС) в крови - (4,32 ± 0,82) ммоль/л. У 10,5 % обследуемых с НХЗЛ ВСЗ, IV стадией заболевания и признаками интоксикации была обнаружена гипохолестеринемия (1,28 г/л ±0,41 г/л), что связано, по-видимому, с синдромом гепатодепрессии. В динамике лечения на фоне нутритивной поддержки в целом по группе достоверных изменений ХС не выявлено. Вместе с тем, среди пациентов с гипохолестеринемией отмечался достоверный прирост ХС, в среднем, на (2,4 ± 0,43) г/л, до нормальных показателей, тогда как без дополнительного питания у 59,6 % отмечалось снижение ХС, и число пациентов с гипохолестеринемией на момент окончания курса ПХТ было достоверно выше в этой группе: 19,3 % против 1,8 %, р = 0,003.

Содержание триглицеридов (ТГ) до лечения определялось в пределах нормальных значений у 38,6% пациентов (0,87 ммоль/л ± 0,32 ммоль/л). У 61,4% обследуемых отмечалась гипертриглицеридемия (2,64 ммоль/л ± 1,22 ммоль/л), достоверно чаще у имеющих В-симптомы, р = 0,048. В динамике ПХТ на фоне нутритивной поддержки достоверных изменений содержания ТГ выявлено не было, а среди больных с гипергриглицеридемией отмечалась тенденция к снижению, что следует рассматривать как положительный результат, так как в группе сравнения у 64,9 % отмечалось достоверное повышение данной фракции в динамике ПХТ (с 0,93 ммоль/л ± 0,12 ммоль/л до 3,25 ммоль/л ± 1,22 ммоль/л), р < 0,05.

Существенные различия между основной группой и группой сравнения выявлены и по содержанию транспортных форм холестерина. На фоне нутритивной поддержки статистически значимых изменений по содержанию ЛПНП не выявлено (до лечения - 3,1 ммоль/л ± 0,64 ммоль/л, после лечения - (3,34 ± 0,75) ммоль/л), тогда как без дополнительного питания 66,7 % обследуемых достоверно снижали данный показатель (с 2,82 ммоль/л ± 0,72 ммоль/л до 1,31 ммоль/л ±0,64 ммоль/л), р < 0,05. Подобные изменения выявлены и по концентрации ЛПВП - при применении дополнительного питания существенных различий не обнаружено (до лечения -1,12 ммоль/л ±0,22 ммоль/л, после лечения - 1,38 ммоль/л ±0,28 ммоль/л), но без нутритивной поддержки у 73,7 % больных отмечалось снижение данной фракции до (0,77 ±0,12) ммоль/л. Учитывая важность ХС и его транспортных форм для иммунной системы, отсутствие снижения данных фракций у больных, получавших нутритивную поддержку можно рассматривать как положительный эффект от

назначения энтерального питания.

Изменения гормональной регуляции углеводного гомеостаза у больных лимфомами на фоне нутритивной поддержки в динамике полихимиотерапии. До

начала лечения среднее содержание глюкозы крови составляло (4,7 ± 0,82) ммоль/л. Гипергликемия до лечения отмечалась у 3,5 % пациентов. В динамике терапии отмечалась тенденция к увеличению числа лиц с гипергликемией, однако статистически достоверных изменений не выявлено. После лечения было выявлено, что 8,8 % пациентов имели гипергликемию (6,2 ммоль/л ± 0,34 ммоль/л). Факторами риска развития гипергликемии в период проведения цитостатического лечения, вероятно, стоит рассматривать воздействие высоких доз глюкокортикостероидов, которые получали больные в программной ПХТ [Симонова О. В., Немцов Б. Ф., 2007]. Без дополнительного питания число пациентов с гипергликемией было выше в 2,8 раза - 24, 6% против 8,8 %.

Исследование показателей регуляции углеводного обмена (ИРИ, глюкагона, С-пептида) показало, что существенных изменений регуляторных процессов углеводного обмена на фоне приема энтеральной смеси не выявлено и изменения концентрации данных показателей соответствуют уровню гликемии и также зависят от программ лечения, что согласуется с литературными данными [ЗенковаБ. В., Поспелова Т. И., 2004].

Определение уровня цистатина С у больных лимфомами в динамике лечения. С целью возможного влияния нутритивной поддержки на баланс катепсин-ингибитор определялось содержание цистатина С, так как дисбаланс между ним и цистеиновыми протеазами является одним из основных механизмов, приводящих к нарушениям в протеолитической системе организма при опухолевом росте [Кое, КгавоУес е1 а1., 2000]. Изменения в концентрации цистатина С до и после лечения у больных, не получавших дополнительное питание, не отмечены лишь у 25%, имеющих начальные - 1-П стадии заболевания, что согласуется с литературными данными [Халикова Т. А., 2004], у остальных пациентов содержание цистатина С достоверно увеличивалось в динамике ПХТ с (929,4 ±49,12) нг/мл до (1064 ± 58,54) нг/мл, р < 0,05. Несмотря на то, что увеличение содержания цистатина С является компенсаторным механизмом при развитии злокачественного новообразования, исследования \Уаг»аге и Насгупвка (1998) свидетельствуют о том, что длительное течение заболевания приводит к максимальному повышению содержания ингибитора и нарушению его функционирования.

В группе пациентов, получавших дополнительное питание, достоверных различий по изменениям содержания цистатина С не выявлено (до лечения -935,2 нг/мл ± 52,65 нг/мл, после лечения - 925,6 нг/мл ± 64,75 нг/мл). Вероятно, назначение нутритивной поддержки, обеспечение клеток микронутриеНтами, приводит к нормализации баланса катепсины-ингибитор, что препятствует бесконтрольному выбросу нефункционального цистатша С из клеток.

Изменения гормона тирозин-тирозин (PYY) у больных л'имфомами в динамике полихимиотерапии на фоне нутритивной поддержки. Для оценки эффективности назначения нутритивной поддержки и выявления степени насыщения кишечной стенки нутриентами было исследовано содержание гормона PYY.

Известно, что при проведении ПХТ происходит снижение размеров ворсинок, размеров и количества крипт, ухудшается всасывание липидов, дисахаридов и глюкозы [Солдатова Г. С., Агеева Т. А., 2005]. В динамике лечения у 92 % больных, получавших дополнительное питание, отмечалось достоверное повышение данного пептида (с 0,725 нг/дл ± 0,04 нг/дл до 0,884 нг/дл ± 0,06 нг/дл), р<0,05. Вероятно, поступление сбалансированного питания в просвет кишечника приводит к достаточно быстрому всасыванию питательных веществ, насыщению клеток кишечной стенки. При исследовании данного гормона у больных без нутритивной поддержки выявлено, что у 87,5 % отмечалось достоверное снижение PYY (с 0,758 нг/дл ± 0,05 нг/дл до 0,645 нг/дл ± 0,06 нг/дл), р < 0,05.

Исследование взаимосвязей между биохимическими параметрами, отражающими течение метаболических процессов в организме, показало наличие достоверных корреляционных связей между показателя?.™ белкового обмена и пептидом тирозин-тирозин. Taie, между уровнем общего белка и PYY установлена средняя прямая корреляция, г = 0,62, а между уровнем альбумина и преальбумина -сильная прямая корреляция, г = 0,76 и г = 0,92 соответственно (рис.3).

Альбумин, г =0,76

Рис. 3. Корреляции между гормоном РУУ и показателями белкового обмена

Таким образом, проведение полихимиотерапии приводит к ухудшению нутритивного статуса больных лимфомами, что проявляется увеличением числа пациентов с дефицитом массы тела, гипопротеинемией, гипоальбуминемией,

Преальбумин, г = 0,92

гипопреальбуминемией, гипохолестеринемией, а применение нутритивной поддержки сбалансированной энтеральной смесью в дозе 600 ккал (400 мл) в сутки в течение 10 дней, за исключением дня максимальной цитостатической нагрузки, является профилактикой эндокринно-метаболических нарушений в период проведения ПХТ у всех больных лимфомами независимо от исходных показателей массы тела, а, следовательно, может способствовать повышению эффективности противоопухолевого лечения этих пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Развитие лимфомы сопровождается ухудшением нутритивного статуса больных: до начала лечения дефицит питания вьмвляется у 26,8 % обследуемых, чаще среди имеющих Ш-1У стадии заболевания и высокую агрессивность опухолевого процесса

2. Проведение цитостатической терапии негативно влияет на нутригивный статус больного: в динамике лечения более половины пациентов (51,2 %) теряют вес.

3. На этапе диагностики лимфомы гипопротеинемия отмечена у 12,4% больных, проведение курса полихимиотерапии сопровождается снижением общего белка у 59,6 % пациентов, при этом у обследуемых с дефицитом массы тела потери белка меньше, чем у имеющих ожирение, что свидетельствует о переходе организма больных с дефицитом питания в белково-сберегающий режим работы.

4. Проведение больным лимфомами программной полихимиотерапии приводит к изменению биохимических показателей крови: снижению содержания холестерина у 59,6 % пациентов, ЛПНП - у 66,7 % и развитию гипергликемии - у 24,6 %.

5. Назначение нутритивной поддержки в виде сбалансированной энтеральной смеси улучшает нутритивный статус больных лимфомами, что проявляется в отсутствии потери массы тела у большинства пациентов (91,2 %).

6. Применение дополнительного питания в дозе 400 мл (600 ккал) в сутки в течение 10 дней сопровождается улучшением и стабилизацией метаболических процессов у больных лимфомами, что выражается в увеличении общего белка (у 73,7 %), альбумина (у 80,7 %), преальбумина (у 84,2 %), отсутствии нарушений со стороны липидного и углеводного обменов.

7. Использование энтеральной смеси приводит к насыщению кишечной стенки нутриентами, что подтверждается повышением пептида тирозин-тирозин у 92 % пациентов и наличием корреляционных связей между содержанием РТУ и общего белка (г = 0,62), альбумина (г = 0,76) и преальбумина (г = 0,92).

20

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки нутритивного статуса в динамике полихимиотерапии более информативно использовать идеальную массу тела, рассчитанную по формуле Лоренца.

2. С целью выявления нарушений белкового обмена у больных лимфомами рекомендовано, помимо определения общего белка крови, исследовать уровень преальбумина, который имеет короткий период полужизни и более точно отражает нарушение белок-синтезирующей функции печени при цитостатическом лечении.

3. Для профилактики нарушений нутритивного статуса в период проведения полихимиотерапии больным лимфомами необходимо назначать сбалансированное энтеральное питание в дозе 400 мл (600 ккал) в сутки в течение 10 дней, за исключением дня максимальной цитостатической нагрузки.

4. С целью оценки эффективности назначения нутритивной поддержки рекомендовано исследовать содержание гормона тирозин-тирозин.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ИванчейО. С., Панин Л. Е., ОбгольцЮ. Н., ШамаеваГ. В. Нутритивный статус при неходжкинских злокачественных лимфомах // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. -2011. - Том 31, № 2. - С. 5358, автора - 0,2 п.л.

2. Нечунаева И. Н., Агеева Т. А., Маслова Л. М., Шамаева Г. В., Иванчей О. С., Бурундукова М. В., Мишенин А. В., Мельниченко Е. В. Эффективность лечения диффузных В-клеточных крупноклеточных лимфом по данным Городского гематологического центра г. Новосибирска // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2011. - Том 31, № 2. - С. 71-75, автора - 0,08 п.л.

3. Поспелова Т. И., Панин Л. Е., ИванчейО. С., Нечунаева И. Н., ШамаеваГ. В., Чернявский Д. Б. Нутритивный статус больных лимфомами // Бюллетень сибирской медицины. - 2008.—Том 7. - С. 119-121, автора - 0,06 п.л.

4. Поспелова Т. И., ИванчейО. С., Нечунаева И. Н. Оценка пищевого статуса больных гемобластозами // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2006. -№1. - С. 63, автора - 0,04 п.л.

5. Иванчей О. С., Поспелова Т. И., Нечунаева И. Н., Шамаева Г. В., Мишенин А. В. Оценка пищевого статуса больных лимфомами и его влияние на переносимость полихимиотерапии // Материалы I национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2006. - С.76, автора - 0,02 п.л.

6. Иванчей О. С., Поспелова Т. И., Нечунаева И. Н., Мишенин А. В., ШамаеваГ. В. Нутритивный статус больных лимфомами и переносимость полихимиотерапии // X онкологический конгресс: тезисы . - Москва, 2006. - С. 157,

автора-0,03 п.л.

7. Поспелова Т. И., Панин Л. Е., ИванчсйО. С., Нечунаева И. Н. Эффективность и переносимость энтерального питания у больных лимфомами в период проведения полихимиотерапии И Высокотехнологические ' методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Артериальная гипертензия. - Том 14, №1. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 107-108, автора-0,06 п.л.

8. Поспелова Т. И., Иванчей О. С., Нечунаева И. Н., Бурундукова М. В. Динамика уровня общего белка у больных лимфомами на фоне нутритивной поддержки // Тезисы 15 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2008. - С. 274, автора - 0,04 п.л.

9. Иванчей О. С., Поспелова Т. И., Нечунаева И. Н., ШамаеваГ. В., МишенинА. В. Влияние полихимиотерапии на нутритивный статус больных лимфомами // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины: тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Киров, 2010. - С. 226-227, автора - 0,05 п.л.

10. Поспелова Т. И., Иванчей О. С., Нечунаева И. Н., ШамаеваГ. В. Эффективность нутритивной поддержки у больных лимфомами на фоне полихимиотерапии // Актуальные проблемы профилактической медицины : материалы Первой городской научно-практической конференции врачей. -Новосибирск, 2007. - С. 209-210, автора-0,06 п.л.

11. Иванчей О. С., Поспелова Т. И., Нечунаева И. Н., Бурундукова М. В., Ушакова Г. Ю., Обгольц Ю. Н. Изменения уровня общего белка и глюкозы у больных лимфомами на фоне дополнительного питания // Сборник материалов второй городской научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы медицины. Клиника, диагностика и лечение воспалительных заболеваний в терапевтической практике». - Новосибирск. - 2008. - С. 145-146, автора- 0,04 п.л.

12. Иванчей О. С. Оценка пищевого статуса больных лимфомами на этапе диагностики заболевания // Авиценна - 2006 : материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2006. - С. 56-57, автора -0,3 п.л.

13.Иванчей О. С., Бурундукова М. В., Ковальчук С. Ю. Нутригивная поддержка больных лимфомами на фоне цитостатического лечения // Авиценна - 2007 : материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. -Новосибирск, 2007.-С.50-51, автора-0,05 п.л.

14. Иванчей О. С., Бурундукова М. В. Переносимость нутритивной терапии на фоне полихимиотерапии у больных лимфомами // Авиценна - 2008 : материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2008. - С. 47-48,автора-0,12 п.л.

15. Иванчей О. С. Динамика уровней альбумина и преальбумина у больных лимфомами при проведении индукции ремиссии на фоне нутритивной поддержки // Авиценна - 2009 : материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2009. - 29-30, автора - 0,2 п.л.

22

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ДМТ - дефицит массы тела

ИдМТ - идеальная масса тела

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛХ - лимфома Ходжкина

НП - нутритивная поддержка

НС - нутритивный статус

НХЗЛ - неходжкинские злокачественные лимфомы

ПХТ - полихимиотерапия

ТГ - триглицериды

ХС - холестерин

Р\Т - гормон тирозин-тирозин

Подписано к печати 26.05.2011 формат - 60x84 1/8, Усл. печ. л. 1,5

Бумага: офсетная Печать: трафаретная Тираж: 100 экз. Номер заказа № 520 Типография ООО "ЮГУС-ПРИНТ", ИНН 5402467637, г. Новосибирск, ул. Залесского, 4, тел.:(383) 226-14-56,225-04-47

В последние десятилетия онкогематология достигла больших успехов в лечении больных лимфомами: появились новые методы диагностики, программная полихимиотерапия, возможность проведения высокодозных курсов химиотерапии, трансплантации костного мозга, что позволило при I-II стадии лимфомы Ходжкина получать полные ремиссии у 93-98% пациентов и общую 10-летнюю выживаемость у 93% (Волкова М.А., 2008, Демина Е.А., 2007), а при В-клеточных лифомах - до 70% в зависимости от гистологического варианта (Поддубная И.В., 2008). Вместе с тем, нередко врач вынужден снижать дозу химиотерапевтического воздействия из-за угрозы серьезных осложнений, связанных с токсичностью противоопухолевых препаратов (Chirivella I., Bermejo В., Insa A. et al., 2006, Floyd J.D., Perry M.C, 2008, Hausheer F.H., 2008), побочные эффекты которых связаны с особенностями фармакодинамики и фармакокинетики, длительностью курса, индивидуальной переносимостью химиопрепарата. Наиболее часто встречаются диарея, тошнота и рвота, могут развиваться мукозиты и изъязвления слизистой оболочки (Лосева М.И., Солдатова Г.С., Агеева Т.А., 2005, Benpit D. D., Depuydt Р. О., 2006).

Одной из причин, ограничивающих применение полихимиотерапии в полном объеме, согласно рекомендуемым схемам, является ухудшение нутритивного статуса как в результате развития опухолевого заболевания, так и во время проведения лечения (Назаренко Л.И., Сегаль A.M. 2002, Газизов А.А, Беклемишева Е.А., 2004, Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В., 2006). Под нутритивным статусом понимают совокупность показателей, обусловленных конституцией, полом, возрастом, морбидным состоянием, которые отражают течение метаболических процессов в организме конкретного человека (Uderzo С., Rovelli A., Bonomi М. et al., 1996). Статус питания определяют также как комплекс клинических, антропометрических и лабораторных показателей, характеризующих количественное соотношение мышечной и жировой массы тела пациента (Милованов Ю.С., 2010), то есть нутритивный статус пациента — это степень реального обеспечения физиологических потребностей организма в нутриентах (Костюченко A.JL, Костин Э.Д., Курыгин A.A., 1996).

Наличие опухолевого процесса в организме приводит к ухудшению нутритивного статуса. Так, развитие дефицита питания характерно для 30% онкологических пациентов, поступающих в стационар, и зависит от рода, локализации, стадии и активности заболевания (Allison S.P, 1999, Tisdale M.J., 2000, Slaviero К.А., Read J.A., Clarke SJ. et al. 2003). У онкологических больных развивается дефицит микронутриентов и витаминов (Mantovani G.M., Maccio A., Gramignano G. et al. 2004), резистентность к инсулину (Салтанов А.И., Обухова O.A., Кадырова Э.Г., 1996). При опухолевом заболевании происходит изменение всасывания, и наблюдается потеря тканевых аминокислот вследствие усиления глюконеогенеза, ускорения распада альбумина, активного захвата азота, глюкозы, витаминов и других соединений растущей опухолью, в результате чего возникает дефицит белка и организм переходит в белково-сберегающий режим работы (Gavin G. Lavery, Paul Glover. 2000). Кроме того, при злокачественном поражении снижается антиоксидантная защита, увеличивается количество свободных радикалов и развивается оксидативный стресс, ухудшая прогноз, противоопухолевого лечения (Давыдова Т.В., Горожанская Э.Г., 2002; Gordon- J.N., Green S.R., Goggin P.M., 2005). Отдельными исследованиями доказано негативное влияние дефицита веса на сердечную мышцу (Hill G.L., 1992), на структуру дыхательных мышц и функцию дыхания (Barendregt К., Soeters Р.В., Allison S.P., 2000), на барьерные функции кишечника (МаевИ.В., Шабуров Р.И., Хенкина H.A., 2003; Kiley S.A., 1998), на активность Т-лимфоцитов и систему комплемента (Barendregt К.,

Soeters P.B., 2000).

В процессе госпитализации и лечения онкологического больного нутритивный статус ухудшается (Попова Т.С., Шестопалов A.IS., 2002; Slaviero К.А., Read J.A., Clarke SJ. et al. 2003; Cederholm Т., Ja.gren C., Hellstrom K., 1995), что связано с применением цитостолгических препаратов, нередко приводящих к лекарственно-индуцщрованной депрессии кроветворения, развитию токсического гепатита, кардиомиопатии и кардиосклероза, нарушению функции желудочно-кишечного тракта (Лосева М.И., Поспелова Т.И. и др., 2005).

Учитывая вышесказанное, представляется важным изучение нутритивного статуса у больных лимфомами, что определяется немногочисленностью подобных исследований у гематологических больных, отсутствием как комплексного подхода к его оцентсе, так и программ нутритивной поддержки этой группы пациентов.

Цель работы: оценить нутритивный статус больных лимфомами в динамике полихимиотерапии и разработать подходы к его пищевой коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить нутритивный статус больных лимфомами до лечения и в динамике полихимиотерапии.(ПХТ).

2. Исследовать ряд биохимических показателей крови, отражающих состояние белкового, липидного и углеводного обменов у больных лимфомами на этапе диагностики опухолевого процесса и после проведения курса цитостатического лечения.

3. Проанализировать взаимосвязи между гормонально-метаболическими показателями крови и степенью насыщения кишечной стенки нутриентами.

4. Оценить влияние дополнительного энтерального питания на нутритивный статус и биохимические показатели крови больных лимфомами в динамике полихимиотерапии.

5. Разработать подходы к нутритивной поддержке больных лимфомами в период проведения курса противоопухолевой терапии.

Научная новизна:

Впервые изучен нутритивный статус больных неходжкинскими злокачественными лимфомами и лимфомой Ходжкина на этапе диагностики опухолевого процесса, определено влияние на него противоопухолевой терапии. Показано, что для раннего выявления нарушений питания больных лимфомами более информативно определять нутритивный статус по отклонениям от идеальной массы тела, рассчитанной по формуле Лоренца. Выявлено негативное влияние на нутритивный статус как самого опухолевого процесса, так и цитостатических препаратов, что способствует увеличению числа пациентов с дефицитом питания. Выявлено, что чем ниже масса тела, тем ниже содержание общего белка и холестерина в сыворотке крови, что подтверждается наличием прямой корреляционной связи.

Отмечено, что наиболее выраженные нарушения нутритивного статуса отмечаются у пациентов с продвинутыми, стадиями заболевания (Ш-1У) и высокой агрессивностью опухолевого процесса.

Показано, что на фоне проведения программного цитостатического лечения более чем у половины больных (59,6%) отмечается снижение содержания общего белка крови, альбумина и преальбумина, происходит нарушение липидного спектра крови и регуляции углеводного гомеостаза. Установлено, что чем более выражен дефицит питания, тем меньше снижается содержание общего белка крови в динамике полихимиотерапии, что подтверждается наличием обратной корреляционной связи и отражает I переход организма в белково-сберегающий режим работы.

Доказано, что назначение дополнительного питания положительно влияет на нутритивный статус больных лимфомами, а также на эндокринно-метаболические показатели крови пациента, предотвращая потерю веса в период проведения полихимиотерапии, снижение 9 содержания общего белка и холестерина, сохраняя основные показатели в пределах нормальных значений. Эффективность нутритивной поддержки доказана выявлением прямой корреляции между содержанием общего белка крови, альбумина и преальбумина с гормоном тирозин-тирозин, что отражает связь между поступлением нутриентов в просвет кишечника и синтезом белковых соединений в организме.

Практическая значимость:

Комплексное обследование больных лимфомами выявило, что до начала лечения 26,8% пациентов уже имеют дефицит массы тела, а в динамике лечения количество таких пациентов еще более увеличивается. Наибольшим негативным влиянием на нутритивный статус обладают III-IV стадии опухолевого процесса и высокая активность заболевания. Проведение больным полихимиотерапии сопровождается изменением ряда эндокринно-метаболических показателей крови, что проявляется в развитии гипопротеинемии, гипоальбуминемии, гипопреальбуминемии, гипертриглицеридемии, гипохолестеринемии и гипергликемии. Эти изменения обнаружены как у больных с дефицитом массы тела, так и у пациентов, имеющих исходно нормальную массу или ожирение. Нарушения нутритивного статуса при применении программного цитостатического лечения являются основанием для назначения дополнительного энтерального питания всем больным лимфомами независимо от идеальной массы тела.

Использование нутритивной поддержки приводит к коррекции эндокринно-метаболических показателей крови, что способствует сохранению и улучшению нутритивного статуса.

Положения, выносимые на защиту:

1. Развитие лимфомы сопровождается ухудшением нутритивного статуса, что связано с изменениями эндокринно-метаболических показателей крови, при этом наиболее выраженные нарушения отмечаются у пациентов, имеющих Ш-1У стадии болезни и высокую агрессивность опухолевого процесса.

2. В период проведения программной полихимиотерапии нутритивный статус больных лимфомами ухудшается, что приводит к увеличению частоты случаев дефицита массы тела, гипопротеинемии, I гипохолестеринемии, гипергликемии.

3. Назначение дополнительного сбалансированного питания больным лимфомами в период проведения курса полихимиотерапии позволяет улучшить нутритивный статус пациентов.

Реализация результатов работы:

Работа выполнена на кафедре терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ НГМУ, на базе гематологического отделения МУЗ ГКБ №2, Научно-исследовательского института биохимии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИБХ СО РАМН).

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической деятельности Городской клинической больницы № 2 г. Новосибирска, в учебном процессе и научной работе кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ Новосибирского государственного медицинского университета, в учебном процессе медицинского факультета Новосибирского государственного университета.

Апробация работы:

Материалы диссертации докладывались на студенческой научной конференции «Авиценна» (Новосибирск, 2006, 2007, 2008, 2009), на городском обществе гематологов-трансфузиологов, (Новосибирск, 2008), на конференции «Проблемы гематологии и переливания крови» (Москва, 2006), X онкологическом конгрессе (Москва, 2006), I национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), конференции «Актуальные проблемы профилактической медицины» (Новосибирск, 2007, 2008), 15 национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологические методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Москва, 2008), Второй научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактической медицины (Новосибирск, 2008), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2010).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России для публикаций основных результатов исследования.

Личный вклад автора:

Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и интерпретирован лично автором.

Автор выражает глубокую благодарность научным руководителям д.м.н., профессору Поспеловой Т.И. и д.м.н., профессору, академику РАМН Панину Л.Е. за неоценимую помощь и чуткое руководство. Искреннюю признательность выражает сотрудникам лаборатории ГУ НИИБХ СО РАМН за помощь в работе над исследованием. Автор благодарит врачей гематологического отделения МБУЗ ГКБ №2 во главе с заведующей отделением к.м.н. Нечунаевой И.Н. за помощь в наборе материала и содействие в работе с пациентами, а также сотрудников кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ за активную поддержку и помощь в период работы над диссертацией.

ВЫВОДЫ

1. Развитие лимфомы сопровождается ухудшением нутритивного статуса больных: до начала лечения дефицит питания выявляется у 26,8 % обследуемых, чаще среди имеющих Ш-1У стадии заболевания и высокую агрессивность опухолевого процесса:

2. Проведение цитостатической терапии негативно влияет на нутритивный статус больного: в динамике лечения более половины пациентов (51,2 %) теряют вес.

3. На этапе диагностики лимфомы гипопротеинемия отмечена у 12,4 % больных, проведение курса полихимиотерапии сопровождается снижением общего белка у 59,6 % пациентов, при этом у обследуемых с дефицитом массы тела потери белка меньше, чем у имеющих ожирение, что свидетельствует о переходе организма« больных с дефицитом питания в. белково-сберегающий режим работы.

4. Проведение больным лимфомами программной полихимиотерапии приводит к изменению биохимических показателей крови: снижению содержания холестерина у 59,6 % пациентов, Л1Ш11 - у 66,7 % и развитию гипергликемии — у 24,6 %.

5. Назначение нутритивной поддержки, в виде сбалансированной энтеральной смеси улучшает нутритивный статус больных лимфомами,

159 что проявляется в отсутствии потери массы тела у большинства пациентов (91,2 %).

6. Применение дополнительного питания в дозе 400 мл (600-ккал) в сутки в течение 10 дней сопровождается улучшением и стабилизацией метаболических процессов у больных лимфомами, что выражается в увеличении общего белка (у 73,7 %), альбумина (у 80,7 %), преальбумина (у 84,2 %), отсутствии нарушений со стороны липидного и углеводного обменов.

7. Использование энтеральной смеси приводит к насыщению кишечной стенки нутриентами, что подтверждается повышением пептида тирозин-тирозин у 92 % пациентов- и наличием корреляционных связей между содержанием РУУ и общего белка (г = 0,62), альбумина (г = 0,76) и преальбумина (г = 0,92).

Практические рекомендации

1. Для оценки нутритивного статуса в динамике полихимиотерапии более информативно использовать идеальную массу тела, рассчитанную по формуле Лоренца.

2. С целью выявления нарушений белкового1 обмена у больных лимфомами рекомендовано, помимо определения общего белка крови, исследовать уровень преальбумина, который имеет короткий период полужизни и более точно отражает нарушение белок-синтезирующей функции печени при цитостатическом лечении.

3. Для профилактики нарушений нутритивного статуса в период проведения полихимиотерапии больным лимфомами необходимо назначать сбалансированное энтеральное питание в дозе 400 мл (600 ккал) в сутки в течение 10 дней, за исключением дня максимальной цитостатической нагрузки.

4. С целью оценки эффективности назначения нутритивной поддержки рекомендовано исследовать содержание гормона тирозин-тирозин.