Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:НПВП-гастропатии при ювенильных артритах

На правах рукописи

005019699

Гешева Залина Вячеславовна

НПВП-гастропатии при ювенильных артритах (факторы риска, профилактика, лечение)

Специальность 14.01.08 — педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 б дпр гт

Москва-2012

005019699

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: д.м.н., профессор Жолобова Елена Спартаковна

Официальные оппоненты:

Хавкин Анатолий Ильич, член-корр РАЕН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения гастроэнтерологии и эндоскопических методов исследования Московского НИИ педиатрии и детской хирургии

Кузьмина Нина Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории ревматических заболеваний детского возраста НИИ ревматологии РАМН

Ведущая организация: Российский Университет дружбы народов

Защита состоится « £ / » _ 2012 г в_ч. на заседании

Диссертационного совета Д 208.040.10 ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомится в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (117998, г.Москва, Нахимовский пр., д.49)

Автореферат разослан « _ОУ_2012 г

Ученый секретарь

диссертационного совета д.м.н., профессор Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы безопасности лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НГТВП) в педиатрии обусловлена широким использованием этой группы препаратов среди детей с ювенильными артритами (ЮА), риском возникновения побочных эффектов, в частности развитием НПВП-гастропатий. Протекая бессимптомно или с минимальным количеством субъективных ощущений, что в большей степени обусловлено анальгезирующим эффектом самих препаратов, НПВП-гастропатия опасна возможными серьезными осложнениями - кровотечением и перфорацией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [Fries. J., 1996].

Подавляющее число работ, посвященных изучению эпидемиологии, факторов риска, диагностики и клинических проявлений НПВП- гастропатий проведено на взрослом контингенте больных [Каратеев А. Е., Насонова В. А., Муравьев Ю. В., 1999, Каратеев А. Е., Насонова В. А., 2000, Васильев Ю.В., 2005]. Только более широкое внедрение в клиническую практику детской ревматологии эндоскопического исследования желудочно-кишечного тракта, позволило установить, что эрозии на фоне приема НПВП выявляются у детей практически с той же частотой, что и у взрослых [Али Наваф Юзеф, 1991, Адамович Д.Ф., Бергов Г.А., 1994, Гринько А. В., Муравьев А. В., 1998, Жолобова Е 2006., Мелешкина A.B., 2004, Комелягина Е. Г., 2004]. Одним из важнейших открытий XX века в области медицины является доказательство того, что основной механизм действия НПВП связан с подавлением синтеза фермента циклооксигеназы (ЦОГ), отвечающего за продукцию простагландинов, участвующих в формировании воспалительного процесса, а также осуществляющих в организме многие физиологические функции. А открытие двух изоформ ЦОГ, имеющих различные функции в организме, привело к созданию новой группы препаратов, которые в терапевтических дозах преимущественно (мелоксикам, нимесулид, ацеклофенак) или исключительно (целекоксиб) подавляли экспрессию ЦОГ-2, отвечающую за выработку простагландинов, участвующих в развитии воспаления. Внедрение в

клиническую практику НПВП с селективным механизмом действия позволило значительно уменьшить частоту гастропатий, энтеропатий, гепатопатий, которые служили причиной прерывания лечения НПВП у 30-70% больных различных возрастных групп [Feldman М, McMahon А.Т., 2000, Lapane K.I., Spooner J.J., Pettiti D., 2001,Лазебник JI.Б., Дроздов Е.В., Коломиец Е.В, 2004,]. В детской ревматологии наиболее часто используются такие селективные НПВП как мелоксикам, нимесулид. Однако работ посвященных сравнительной оценке гастротоксичности и гепатотоксичности неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ-2 у детей с ювенильными артритами в настоящее время нет.

Таким образом, проведение сравнительных исследований по оценке частоты возникновения НПВП-гастропатий и гепатотоксичности на фоне приема различных НПВП у детей, разработка принципов профилактики и лечения осложнений, вызываемых приемом НПВП, являются актуальными задачами для детской ревматологии.

Цель исследования

Провести сравнительную оценку побочных эффектов (НПВП-гастротоксичности, гепатотоксичности) селективных и неселективных блокаторов ЦОГ-2 в лечении ювенильных артритов. Выявить факторы риска развития НПВП-гастропатий при использовании различных НПВП, определить профилактику и лечение НПВП-гастропатий.

Задачи исследования:

1. Установить частоту и характер поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей с ювенильными артритами, получающих неселективные и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (диклофенак, мелоксикам);

2. Выявить факторы риска развития НПВП-гастропатий при ювенильных артритах;

3. Сравнить гастротоксичность неселективного и селективного ингибиторов ЦОГ-2 : диклофенака и мелоксикама.

4. Оценить возможность использования селективного ингибитора ЦОГ-2 (мелоксикама) у пациентов с эрозивно-язвенными повреждениями слизистой оболочки (СО) ЖКТ;

5. Выявить частоту побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы при использовании неселективных и селективных НПВП (диклофенак, мелоксикам, нимесулид).

Научная новизна

Впервые в детской ревматологии в результате комплексного исследования выявлены особенности поражения верхних отделов пищеварительного тракта при различных вариантах ювенильных артритов на фоне приема таких НПВП как диклофенак и мелоксикам. Определены факторы риска развития НПВП-гастропатий: прием НПВП, параллельный прием глюкокортикостероидов (ГКС), обсемененность Hp (Helicobacter pylory), активность основного заболевания, мужской пол, подростковый возраст. Выявлена высокая частота воспалительных изменений со стороны слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивно-язвенные поражения на фоне приема НПВП. Выработана тактика ведения больных ЮА с НПВП -гастропатиями, в том числе с эрозивно-язвенными поражениями. Впервые в детской ревматологии проведена сравнительная оценка гепатотоксичности у больных ювенильными артритами на фоне приема неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ-2 (диклофенак, мелоксикам, нимесулид). Показана низкая частота гепатотоксичности всех исследуемых препаратов.

Научно-практнческая значимость.

Показана необходимость тщательного клинического и эндоскопического обследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными артритами для своевременного выявления, лечения и профилактики патологических изменений желудка и двенадцатиперстной кишки. Доказана клиническая и эндоскопическая эффективность проведения антихеликобактерной терапии и перехода с неселективного ингибитора ЦОГ-2 диклофенака на прием селективного ингибитора ЦОГ-2 - мелоксикама у детей с эрозивно-язвенными повреждениями слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертации внедрены в практику диагностической и лечебной работы детского ревматологического отделения Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, отделения детской кардиоревматологии городской клинической больницы №1, г. Нальчик.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Отрицательное воздействие противоревматической терапии (НПВП, ГКС) и Нр инфекции на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ.

2. Высокий процент эпителизации эрозивно-язвенных повреждений на фоне проведения антихеликобактерной терапии и перевода с диклофенака на прием мелоксикама.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на методическом совещании кафедры детских болезней Первого МГМУ им. И.М.Сечепова 5 октября 2011 г, протокол № 3. Результаты работы были доложены и обсуждены на 15 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля 2008 г, на научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному», Москва, 20-21 ноября 2008 г..

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии па всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 89 отечественных и 103 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационная работа выполнена на кафедре детских болезней Первого МГМУ им. И.М.Сечепова (директор клиники детских болезней, зав. кафедрой — д.м.н., профессор Н.А.Геппе) в период с 2004 по 2011 год. Группу исследования составили 228 детей в возрасте от 6 до 17 лет, обследованных в клинике детских болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова за период 2004- 2010 гг. по поводу различных форм ювенильных артритов Дизайн исследования: ретроспективное и проспективное исследование. Используемые препараты: Мелоксикам (Мовалис, Boehringer Ingelhein Pharma GmbH & Co.KG), Нимесулид (Найз, Dr Reddys Laboratories Ltd), Диклофенак (Вольтарен, Novartis Pharma).

В исследование были включены дети с различными вариантами ювепилыюго артрита. Критериями отбора служили: 1) дебют заболевания в возрасте до 16 лет; 2) поражение не менее 2-х суставов; 3) давность заболевания не менее 3-х месяцев. С целью изучения характера повреждений слизистой оболочки (СО) ЖКТ, факторов риска и профилактики развития НПВП -гастропатий в группу исследования было включено 134 ребенка с различными нозологическими формами ЮА. Для изучения гепатотоксичности был обследован 181 ребенок с различными формами ЮА.

Для верификации диагноза и назначения адекватной терапии всем детям проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование, принятое в детской ревматологии. Для диагностики гастродуоденальных нарушений у пациентов с ЮА целенаправленно уточняли гастроэнтерологические жалобы и анамнез. При объективном обследовании обращали внимание на состояние

ротовой полости, в том числе, на обложенпость языка. Определяли наличие чувствительных и/или болевых зон в эпигастральной области, в точке желчного пузыря. Для верификации диагноза поражения верхних отделов пищеварительного тракта проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с гистологическим исследованием прицельно взятых биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка. ЭГДС проводилась врачом эндоскопического кабинета УДКБ ПМГМ им. И.М.Сеченова, кандидатом медицинских наук Сергеевой Т.Н. При исследовании использовались фиброэндоскопы GIF XQ-10, GIF ХР-10 и GIF ХР-Е фирмы «Olympus» (Япония).

На I этапе, для выявления частоты поражения ЖКТ, факторов риска развития НПВП-гастропатий, были проанализированы клинические и эндоскопические данные 134 детей с различными формами ЮА. Наличие и степень обсемененности Hp определяли в срезах, окрашенных акридиновым оранжевым (по Z. Walters и соавт., 1986 г.). Степень обсемененности считалась низкой при количестве Hp до 10 в поле зрения, средней - 10-20, высокой - выше 20 (Мелешкина A.B. и соавт., 2004). Совокупность вышеперечисленных данных определяла тактику последующего лечения.

На II этапе, все дети были разделены на 2 группы: первая группа, состоящая из 84-х детей, продолжала принимать диклофенак, вторая группа, переведенная на прием мелоксикама состояла из 50 детей. Лечение проводилось в зависимости от характера и тяжести изменений, выявляемых эндоскопически. В качестве эрадикационной терапии использовались схемы, разработанные с учетом рекомендаций Российской группы по лечению Нр-ассоциированных заболеваний у детей, 2002 г.. Схема 1,- Ингибиторы протонной помпы (ИПП) + амоксициллин + макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин). Схема 2.- ИПП + амоксициллин + макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин) + Де-нол. В качестве ИПП использовался омепразол, в качестве антибактериальных препаратов - амоксициллин, рокситромицин.

В дальнейшем, по результатам контрольной ЭГДС оценивалась эффективность ранее выбранной тактики ведения. Контрольная ЭГДС проводилась через 6±3 месяцев, 99 пациентам (35 пациентов от проведения

процедуры отказались; учитывая улучшение физикальных данных, повторное исследование им не проводилось).

На III этапе, с целью изучения гепатотоксичности был обследован 181 ребенок с ЮА на фоне приема неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ-2: диклофенака, мелоксикама, нимесулида. Проводился мониторинг уровня трансамипаз, ультразвуковое исследование органов брюшной полости

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных цифровых материалов и все виды анализа результатов данных проводили на персональном компьютере с расчетом средних величин (М), средней ошибки средней арифметической (м), среднеквадратичного отклонения от среднеарифметического (а). Достоверность различия рассматриваемых признаков определялась по параметрическим критериям (х2 и t-критерий Стьюдента). Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На I этапе, на основании общепринятого в ревматологии комплекса обследования, все больные были распределены на 4 группы в зависимости от варианта ювенилыюго артрита (табл. 1). В первую группу вошли 29 детей с системной формой ювенилыюго ревматоидного артрита (ЮРА): с аллергосептическим вариантом - 15 детей и вариантом Стилла - 14 детей. Вторую группу составили 49 детей с суставной формой ЮРА: 28 детей с полиартикулярным вариантом и 21 ребенок с олиго- и моноартикулярным вариантами. Третья группа состояла из 25 детей с ювенильным спондилоартритом (ЮСА). Четвертая группа состояла из 31 ребенка с ювенильным хроническим артритом (ЮХА). Средний возраст на момент обследования составил 12,9 ±3,2 лет, средний возраст дебюта заболевания 6,7±3,1 лет, средняя длительность заболевания составила 6,1±3,6 лет (табл. 1). Среди больных с ЮСА мальчики преобладали достоверно чаще, чем в других группах (р<0,05).

Сравнительный клинико-лабораторный анализ представленных групп показал, что в группе с системной формой ЮРА, заболевание протекало с

высокими показателями лабораторной активности, выраженными нарушениями

функционального аппарата, а также серьезными внесуставными проявлениями. Таблица № 1. Общая характеристика больных

Показатели ЮРА, системная форма, п = 29 ЮРА, суставная форма, п = 49 ЮСА,п= 25 ЮХА, п =31 Всего п= 134

Пол: мальчики девочки 11 (37,9 %) 18(62,1 %) 1:1,3 20 (40,8 %) 29 (59,2 %) 1:1,5 23 (92 %)* 2 (8 %) 11,5:1 11(35,5 %) 20 (64,5 %) 1:1,8 65(48,5 %) 69 (51,5%) 1:1

Средний возраст на момент исследования (годы), М ± м 12,3±2,8 12,1±3,7 14,5±2,5 12,9±3,2 12,9 ±3,2

Средний возраст дебюта заболевания (годы), М ± м 6,9±3,8 5,3±3,5 8,6±3,3 6,8±4,4 6,7±3,1

Средняя длительность заболевания (годы), М ± м 5,4±3,3 6,5±3,6 6,1±3,6 5,9±4,1 6,1±3,6

*р<0,05

В качестве основной противоревматической терапии, в зависимости от характера и течения заболевания, все пациенты получали НПВП, ГКС, базисные препараты. Все 134 пациента, на момент обследования, принимали диклофенак (100 %) (табл. 2). В целом средняя длительность приема НПВП составила 3 года.

В группах детей с системной и суставной формами ЮРА пациенты получали НПВП постоянно. Средняя длительность приема НПВП в группе с системной формой ЮРА составила 5,5 лет, с суставной формой ЮРА - 4 года. В группе детей с ЮСА на регулярном приеме НПВП находилось 20 (80 %) пациентов, у 5-и (20 %) детей препараты использовались при обострении суставного синдрома. В среднем, длительность приема НПВП в группе с ЮСА составила 3 года. В группе больных с ЮХА НПВП использовались при обострении суставного синдрома. В целом средняя длительность приема НПВП составила 3 года.

Таблица 2. Противоревматическая терапия у детей с различными формами ЮА

ЮРА, системная форма (п=29) ЮРА, суставная форма (п=49) ЮСА, (п=25) ЮХА, (п=31) Всего (п=134)

НПВП 29(100%) 49(100%) 25 (100 %) 31(100%) 134 (100%)

ГКС, per os 18 (62,1 %)* 11 (22,4 %) 6 (24 %) 4(12,9%) 39(29,1%)

Метотрексат 19 (65,5 %)* 23 (47 %)** 7 (28 %) 8 (25,8 %) 57(42,5%)

Сульфасалазин 8 (27,6 %) 14 (28,6 %), 17(68%)* 8 (25,8 %) 47(35,1%)

Циклоспорин А 4(13,8%) 1 (2 %) 0 0 5 (3,7 %)

Плаквенил 5 (17,2%) 9(18,4%) 4 (16%) 2(6,5 %) 20 (14,9%)

Лефлунамид 3 (10,3 %) 0 1 (4 %) 0 4 (3 %)

Пульс-терапия метипредом 15(51,7%)* 11 (22,4 %) 3(12%) 0 29(21,6%)

В/с пункция с введением ГКС 16(55,2%) 30(61,2%) 14 (56 %) 15 (48,4 %) 75 (56 %)

*р<0,001 **р<0,01

Сравнительный анализ проводимой терапии среди представленных групп

показал, что необходимость в назначении ГКС per os и пульс-терапия метилпреднизолоном (МП) чаще присутствовала у детей с системной формой ЮРА (р<0,001). Кроме того, метотрексат в данной группе назначался достоверно чаще в сравнении с другими группами (р<0,001).

Все сказанное позволило сделать вывод: наиболее агрессивно протекала системная форма ювенилыюго ревматоидного артрита с высокими показателями гуморальной активности, выраженными нарушениями функционального состояния суставного аппарата, и следовательно, достоверно частым (р<0,05) назначением более агрессивной терапии, а именно, длительной непрерывной терапией НПВП, назначением ГКС внутрь и в виде пульс-терапии МП, большей частотой назначения метотрексата.

Клиника поражения ЖКТ оценивалась в динамике по результатам опроса и осмотра всех 134 пациентам. Анализ предъявляемых жалоб и физикального обследования показал, что боли в животе различной локализации отмечались только у 59 (44 %) детей (табл.3). У большинства больных они были тупые и

11

имели периодический характер. Проявления диспепсии отмечались у 32-х (23,9 %) пациентов. При этом, большинство жаловались на тошноту (17-12,6 %), у 7 (5,2 %) детей наблюдалась частая отрыжка, 6 (4,5 %) больных отмечали чувство тяжести в желудке, 2-е (1,5 %) детей жаловались на изжогу. Результаты физикалыюго обследования показали, что обложенность языка наблюдалась почти во всех случаях (132 - 98,5 %), пальпаторная болезненность в эпигастрии отмечалась у 85 (63,4 %) детей, у 51 (38,1 %) ребенка - боли в точке проекции желчного пузыря.

Таблица 3. Характер жалоб и результаты физикального обследования у детей с ЮА_

ЮРА, системная форма, п=29 ЮРА, суставная форма, п=49 ЮСА, п=25 ЮХА, п=31 Всего, п=134

Жалобы на боли в животе 14 (48,3 %) 22 (44,9%) 11 (44 %) 12 (38,7 %) 59 (44 %)

Диспепсические явления 7 (24,1 %) 12 (24,5%) 7 (28 %) 6(19,4%) 32 (23,9 %)

Обложенность языка 28 (96,6 %) 49(100%) 24 (96 %) 31 (100%) 132(98,5%)

Болезненность в области эпигастрия 20 (69 %) 32 (65,3%) 11 (44%)* 22 (70,9 %) 85 (63,4 %)

Боли в точке проекции желчного пузыря 15(51,7%) 15(30,6%) 11 (44 %) 10 (32,2 %) 51 (38,1 %)

*р<0,001

Результаты сравнительного анализа жалоб и физикального обследования показали, что пальпаторная болезненность в эпигастралыюй области в меньшей степени наблюдалась у детей с ЮСА (р<0,001) (табл.3). В остальном, достоверно значимых различий в результатах физикального обследования и характера предъявляемых жалоб у пациентов с различными формами ЮА выявить не удалось (р>0,05).

Результаты проведенной ЭГДС показали, что только у 2 детей (из группы с ЮСА и ЮХА) не выявлялись эндоскопические изменения СО желудочно-кишечного тракта. Выявленные у 132 пациентов (98,5%) изменения СО ЖКТ

представлены на рисунке 1. Эрозивно-язвениые поражения верхнего ЖКТ выявлены у 40 (29,9 %) из 134 обследованных

отдела детей.

Терминальный эзофагит Гастрит Дуоденит Бульбит Дискинезия ЖКТ Эрозивно-язвенные изменения Обсемененность Нр

□ 91

□ 41

Ц 48,5

□ 29,9

Ц 26,9

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Рисунок 1. Данные ЭГДС у детей с различными формами ЮА.

Анализ эндоскопического исследования (табл.4) показал, что терминальный гастрит у детей с ювенильным хроническим артритом встречается достоверно реже, в сравнении с ЮРА, ЮСА (р<0,001). Таблица 4. Результаты ЭГДС у детей с различными формами ЮА

ЮРА, ЮРА, ЮСА, п=25 ЮХА, п=31 Всего, п=134

системная форма, п=29 суставная форма, п=49

Терминальный эзофагит 24 (82,8 %) 35(71,4%) 20 (80 %) 17(54,8%)* 96(71,6%)

Гастрит 29(100%)** 42 (85,7 %) 24 (96 %) 27(87,1 %) 122(91 %)

Дуоденит 25 (86,2 %) 30(61,2%) 21 (84%) 21 (67,7%) 97 (72,4 %)

Бульбит 13 (44,8%) 22 (44,9 %) 9 (36 %) 11(35,5%) 55 (41 %)

Дискинезия ЖКТ (ДГР/ГЭР) 12 (41,4%)/6 (20,7 %) 16(32,7%)/ 2 (4,1 %) 14(56%)**/2 (8 %) 12(38,7 %)/1(3,2 %) 54(40,3%)/11(8, 2%)

Эрозивно- 15(51,7%)* 11 (22,4 %) 12(48%)* 2 (6,5 %) 40 (29,9 %)

язвенные

изменения, в том

числе:

Эрозии желудка 12(41,4%)* 7(14,3%) 9 (36 %)* 1(3,2%) 29 (21,6%)

Эрозии 12- 2 (6,9 %) 3 (6,1 %) 1 (4 %) 1 (3,2 %) 7 (5,2 %)

перстнои кишки

Язва желудка 0 1 (2 %) 0 0 1 (0,7 %)

Язва 12-перстной 1 (3,4 %) 0 2 (8 %) 0 3 (2,2 %)

кишки

Обсемененность 4(13,8%) 4 (8,2 %) 2 (8 %) 2 (6,5 %) 12(9%)

Нр до 10

Нр 15-20 5(17,2%) 6(12,2 %) 2 (8 %) 4(13 %) 17(12,7%)

Нр >20 4(13,8%)** 0 1 (4 %) 2 (6,5 %) 7 (5,2 %)

*р<0,001 р<0,05

Явления антралыюго гастрита среди представленных групп, достоверно чаще встречаются у детей с системной формой ЮРА (р<0,05). Обсемененность Нр инфекцией высокой степени обнаружена достоверно чаще у детей с системной формой ЮРА (р<0,001). Эрозивно-язвенные изменения у детей с системной формой ЮРА и ювенильным спондилоартритом выявлены достоверно чаще в сравнении с суставной формой ЮРА и у детей с ЮХА (р<0,001), что можно объяснить высокой активностью основного заболевания, агрессивной терапией, в том числе ГКС, метотрексатом в группе с системной формой ЮРА. В случае с ювенильным спондилоартритом высокую частоту можно было объяснить преобладающим количеством мальчиков подросткового возраста (р<0,05).

На II этапе, для выявления зависимости повреждения слизистой оболочки ЖКТ от селективности принимаемого НПВП, было выделено 2 группы детей, одна из которых продолжала получать диклофенак, второй группе, назначен селективный блокатор ЦОГ-2 - мелоксикам. В ходе работы проводилась сравнительная оценка клинико-эндоскопических данных. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, половой принадлежности, формам и активности ЮА (табл. 5).

Таблица 5 Общая характеристика больных продолжающих получать

Диклофенак, п=84 Мелоксикам, п=50

Пол: мальчики девочки 36 (42,9 %) 48(57,1 %) 19(38%) 31 (62%)

Средний возраст на момент исследования (годы),М ± м 12,3±2,8 12,9±3,2

Средняя длительность заболевания (годы), М ± м 5,4±3,3 5,9±4,1

В обеих группах проводилось лечение эрозивно-язвенных повреждений по следующим схемам: ИПП + антибактериальная терапия, ИПП + антибактериальная терапия + препараты висмута, монотерапия ИПП. Контрольная ЭГДС проводилась через 6 ±3 месяца

В группе принимающей диклофенак, исходно, жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта выявлены у 44 (52,4 %) детей. Из них 9 (10,7 %)

детей предъявляли жалобы на тошноту, у 29-и (34,5 %) отмечались боли и чувство тяжести в эпигастралыюй области, на изжогу указывали 6 (7,1 %) детей. При физикалышм обследовании обложенность языка выявлена у 84 (100 %) детей, пальпаторная болезненность в эпигастралыюй области у 61 (72,6 %) ребенка, боли в точке проекции желчного пузыря у 36 (42,9 %) (рис. 2)

По результатам первичной ЭГДС выявлена следующая картина: явления терминального эзофагита обнаружены в 67 (79,8 %) случаях, антралыюго гастрита у 83 (98,8 %) детей, бульбита у 41 (48,8 %), дуоденита у 71 (84,5 %) пациента. Дуодено-гастральный и гастро-эзофагеальный рефлюксы встречались в 37 (44 %) и 12 (14,3 %) случаях соответственно. Эрозивно-язвенные изменения обнаружены у 26 (30,9 %) детей: эрозия желудка выявлена у 19 (22,6 %) детей, эрозии 12-перстной кишки у 6-и (7,1 %), язва 12-перстной кишки у 1 (1,2 %) ребенка. Инфицированность Нр низкой степени выявлена у 10 (11,9 %) детей, умеренной степени у 12 (14,3 %), и высокой степени у 6 (7,1 %) пациентов (табл.6).

Лечение эрозивно-язвенных повреждений, выявленных у 26 детей, включало - трехкомпонентную терапию у 15 детей, четырехкомпонентную терапию у 7 детей. Монотерапию омепразолом получали 4 пациента. Кроме детей с эрозивно-язвенными поражениями слизистой оболочки ЖКТ, эрадикационную терапию получали еще 18 пациентов, у которых была выявлена обсемененность Нр умеренной и высокой степени: у 12-и детей проведена трехкомпонентная терапия, у 6-и- квадротерапия. Остальным пациентам, с целью лечения НПВП-гастропатий назначались ИПП, антациды (маалокс, фосфалюгель), прокинетики (мотилиум).

К моменту проведения контрольной ЭГДС через 6±3 мес у 66 детей, сравнительный анализ гуморальной активности, рентгенологических стадий, функционального состояния суставного аппарата показал отсутствие ухудшения в течение основного заболевания (р>0,05). Однако уменьшилась необходимость использования глюкокортикостероидов в таблетированной форме с 35,7 % до

21.2 %, в проведении пульс-терапии МП с 22,6 % до 13,6 %, в/с пункции ГКС с

58.3 % до 40,9 % (р<0,01, р<0,001).

Жалобы со стороны ЖКТ продолжали предъявлять 15 (22,7 %) детей. Из них 4-о пациентов (6 %) предъявляли жалобы на тошноту, у 4-х (6 %) отмечались боли и чувство тяжести в эпигастральной области, на изжогу указывали 7 (10,6 %) детей (рисунок 2).

Боли в точке проекции ЖП Пальпаторная болезненость Обложеность языка Изжога Чувство тяжести Тошнота Жалобы со стороны ЖКТ

0% 20% 40% 60% 80% 100%

■ до лечения Опосле лечения

Рисунок 2. Сравнительная характеристика данных клинического обследования у детей, принимающих диклофенак до и после лечения ЖКТ

В динамике уменьшилась пальпаторная болезненность в эпигастральной области с 72,6 % до 59,1 %, в точке желчного пузыря с 42,6 % до 16,7 %, изжога с 7,1 % до 6,1 % с достоверной разницей (р<0,03, р<0,001).

По данным контрольной ЭГДС, проведенной 66 пациентам, в том числе всем 26-и с эрозивно-язвенными изменениями, выявлена следующая картина: явления терминального эзофагита обнаруживались у 47 детей (71,2 %), антрального гастрита у 65 (98,5 %). Проявления бульбодуоденита отмечены у 76 детей: бульбит у 19 (28,8 %), дуоденит у 57 (86,4 %). Дуодено-гастральный рефлюкс встречался в 36 (54,5 %) случаях, гастро-эзофагеальный в 4-х (6,1 %). Эрозии слизистой желудка и 12 перстной кишки сохранялись у 11- и (16,7 %) детей: у 9-и (13,6 %)- эрозии желудка, у 2-х (3 %) пациентов- эрозии 12 перстной кишки. Обсемененность хеликобактерной инфекцией выявлена у 7-и детей: у 4-х (6 %) пациентов - низкая степень, у 3-х (4,5 %)-умеренная.

Анализ результатов проводимой терапии показал, что эпителизация произошла в 15 (57,7 %) случаях из 26: у 11 пациентов на фоне трехкомпонентной терапии, у 4-х детей на фоне квадротерапии. Отсутствие эффекта заживления эрозий и язв СО верхних отделов ЖКТ от проведенной

терапии отмечался у 11-й (42,3 %) детей: у 4-х детей на фоне трехкомпонентной терапии, у 3-х детей после четырехкомпонентной терапии, у 3-х детей после приема ингибиторов протонной помпы. Полученные результаты показывают, что эрадикационная терапия достоверно снижает частоту эрозивно-язвенных поражений ЖКТ на фойе приема неселективных НПВП, однако не может в полном объеме решить проблему профилактики лечения эрозий и язв.

Второй группе, состоящей из 50 детей, в качестве НПВП был назначен мелоксикам. Из 50 детей, исходно, жалобы со стороны ЖКТ предъявлял 21 (34 %) ребенок, из них на боли и чувство тяжести в эпигастралыюй области указывали 10 (20 %) человек, изжога наблюдалась у 3-х (6 %) детей, 8 (16 %) жаловались на тошноту. Результаты клинического обследования показали, что обложенность языка наблюдалась почти во всех случаях (49 - 98 %), пальпаторная болезненность в эпигастрии отмечалась у 27 (54 %) детей, у 15 (30 %) детей - боли в точке проекции желчного пузыря (табл.6). Характер предъявляемых жалоб и физикальные данные соответствовали таковым в группе детей принимающих диклофенак.

Анализ данных первичной ЭГДС показал, что терминальный эзофагит обнаруживался в 29 (58 %) случаях, антральный гастрит в 39 (78 %) случаях, бульбит в 14 (28 %), дуоденит у 26 (52 %) детей, дуодено-гастральный и гастро-эзофагеальный рефлюксы соответсвенно у 14 и 1 ребенка (28 % и 2 %). Эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки выявлены у 14 (28 %) детей: в том числе эрозии желудка у 10 (20 %) обследованных, эрозии 12-псрстной кишки у 2-х (4 %), язва желудка у 2-х (4 %), язва 12-псрстной кишки у 2-х детей (4 %). Обсемененность хеликобактерной инфекцией умеренной и выраженной степени отмечалась у 6 детей (12 %), низкой у 2-х (4 %) ( табл.7).

Эффективность терапии мелоксикамом оценивалась в среднем через 6±3 мес после начала лечения. Существенной динамики в течение основного заболевания выявлено не было (р>0,05). При этом, снизилась необходимость в пульсовой терапии метилпреднизолоном с 22 % до 12,1 %(р<0,05). Количество детей принимающих ГКС внутрь уменьшилось с 20 % до 3 % (р<0,05).

Эпителизация эрозивно-язвенных повреждений СО ЖКТ произошла в 13 (92,8 %) случаях из 14: у 6-и детей на фоне трехкомпонентной терапии, у 5-и

детей на фоне четырехкомпонентной терапии, у 2-х на фоне приема ИПП. По остальным показателям существенной положительной динамики не произошло, картина сохранялась прежней.

Таблица 6. Динамика предъявляемых жалоб и физикальиого обследования у детей, принимающих мелоксикам__

Результаты физикальиого исследования До перевода на мелоксикам, п=50 После перевода па мелоксикам, п=33

Жалобы со стороны ЖКТ 21 (42 %) 1 (3 %)"

Обложенность языка 49 (98 %) 24 (72,7 %)**

Пальпаторная болезненность в эпигастралыюй области 27 (54 %) 9 (27,2 %)*

Пальпаторная болезненность в точке проекции желчного пузыря 15(30%) 5 (15,2%)**

*р<0,001 **р<0,01

Контрольная ЭГДС была проведена 33 пациентам, в том числе всем 14-ти с эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ. Из них, только 1 девочка (3 %) продолжала предъявлять жалобы на сниженный аппетит. Результаты повторного физикальиого обследования представлены в таблице 6. Сравнительный анализ показал улучшение по всем показателям с достоверной разницей (р<0,01, р<0,001).

При проведении контрольной ЭГДС терминальный эзофагит обнаруживался в 21 (63,6 %) случае, антральный гастрит в 29 (87,9 %) случаях, бульбит в 15 (45,5 %), дуоденит у 24 (72,7 %) детей, дуодено-гастральный и гастро-эзофагеальный рефлюксы соответсвенпо у 15 и 3-х детей (45,5 % и 9,1 %). Эрозия желудка выявлена только у 1 (3 %) ребенка. Обсемененность Нр низкой степени отмечалась у 1 ребенка (3 %). Эпителизация эрозивно-язвенных повреждений СО ЖКТ произошла в 13 (92,8 %) случаях из 14: у 6-и детей на фоне трехкомпонентной терапии, у 4-х детей на фоне четырехкомпонентной терапии, у 2-х на фоне приема ингибиторов протонной помпы. По остальным показателям существенной положительной динамики не произошло, картина сохранялась прежней. Сравнительная характеристика исходной и контрольной ЭГДС в обеих группах представлена в таблице 7.

Анализ динамики ЭГДС показал, что эпителизация эрозивно-язвенных повреждений на фоне приема диклофенака произошла в 57,6 % случаях (у 15 из

26). В группе, переведенной на прием мелоксикама эпителизация произошла с большей частотой, в 92,8 % (у 13 из 14) (р<0,01).

Таблица 7. Сравнительная динамика ЭГДС у детей принимающих диклофенак и мелокснкам до и после лечения ЖКТ___

Диклофенак 1 ,п=84 Диклофенак2 ,п=66 Мелоксикам, 1 п=50 Мелоксикам, 2 п=33 Р Д2-М2

Терминальный эзофагит 67 (79,8 %) 47 (71,2%)* 29 (58 %) 21 (63,6%)* <0.05

Гастрит 83 (98,8 %) 65 (98,5 %) 39 (78 %) 29 (87,9 %)* <0.001

Дуоденит 71 (84,5%) 57 (86,4 %) 26 (52 %) 24 (72,7 %)* <0.001

Бульбит 41 (48,8%) 19(28,8%)* 14 (28 %) 15(45,5%) <0.001

Дискинезия ЖКТ (ДГР/ГРФ) 37(44%)/ 12(14,3 %) 36 (54,5 %)**/4 (6,1 %) 14 (28 %) / 1 (2 %) 15 (45,5 %)* / 3(9,1 %) <0.05

Эрозивно-язвенные повреждения 26(30,9%) 11 (16,7%)** 14(28%) 1 (3 %)** <0.01

Эрозии желудка 19(22,6%) 9 (13,6%)*** 10(20%) 1 (3 %)** <0.05

Эрозии 12-перстной кишки 6(7,1 %) 2 (3 %) 2 (4 %) 0

Язва желудка 0 0 2 (4 %) 0

Язва 12-перстной кишки 1 (1,2%) 0 2 (4 %) 0

Нр до 10 10(11,9%) 4 (6 %) 2 (4 %) 1 (3 %)

Нр 15-20 12(14,3%) 3 (4,5 %) 5(10%) 0

Нр 20-25 6(7,1 %) 0 1 (2 %) 0

*р<0,001 **р<0,01 ***р<0,05

Кроме того, явления терминального эзофагита, антрального гастрита,

дуоденита, дуодено-гастралыюго рефлюкса выявлены в меньшей степени в группе пациентов, переведенной на прием мелоксикама (р<0,001, р<0,01, р<0,05) (рисунок 3).

t

Эрозивно-язв. повреждения Бульбит Дуоденит Антрапьный гастрит Терминальный эзофагит

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

■ мовалис Шдиклофенак

Рисунок 3. Сравнительная характеристика данных ЭГДС на фоне приема диклофенака и мелоксикама

Полученные результаты показывают эффективность перевода пациентов с

с эрозивно - язвенными поражениями СО ЖКТ на мелоксикам, параллельно с приемом ИПП.

На III этапе, с целью изучения гепатотоксичности проводили мониторинг уровня ферментов печеночной активности (ACT, A JIT), УЗИ органов брюшной полости на фоне НПВП-терапии.

Представленная группа состояла из 181 ребенка, из 115 (64%) девочек и 66 (36%>) мальчиков. Возраст детей на момент исследования составлял 12,1±3,7 лет, средний возраст начала заболевания - 6,9±3,8 лет. Длительность заболевания в среднем составляла 5,4±3,3 лет. С ЮРА обследовано 109 (60%) детей, с ЮХА -49 (27,5%), с ЮСА - 13 (7,5%), с реактивным артритом (РеА) - 9 (5%). Все дети получали НПВП, из них 100 детей получали диклофенак, 27-нимесулид, 54-мелоксикам. Продолжительность непрерывного приема НПВП варьировала в диапазоне от 2-х недель до 4-х лет. Особенностью фармакологического анамнеза является то, что из 181 ребенка 110 (60,8 %) помимо НПВП получали базисную терапию, в том числе такой гепатотоксичный препарат, как метотрексат - 71 (39,2 %) пациентов.

Из 181 ребенка повышение уровня трансаминаз более одной нормы на фоне приема НПВП отмечалось у 13 (7,2%). Повышение уровня трансаминаз до двух норм регистрировалось у 8 детей, до трех норм - у 2-х, выше 4-х норм отмечалось в двух случаях.

Для дальнейшего анализа все больные были разделены на три группы, в зависимости от применяемого НПВП. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, половой принадлежности, формам и активности ЮА В группу

20

больных, принимавших диклофенак, вошли 100 детей - 41 (41%) мальчик и 59 (59%) девочек. Средний возраст на момент исследования составил 12,3±2,8 лет, средняя длительность заболевания составила 6,5±3,6 лет. С диагнозом ЮРА в группу вошло 64 (64%) ребенка, с ЮХА - 25 (25%), с ЮСА - 6 (6%), с РеА - 5 (5%). Препарат применялся в стандартной дозировке (2-3 мг/кг/сут).

В исследуемой группе развитие гепатотоксичности, в виде повышения трансаминаз и увеличение размеров печени как при физикальном обследовании, так и по данным ультразвукового исследования, отмечалось у 7 детей (7%). Особое внимание следует обратить на тот факт, что все дети с гепатотоксичностью, параллельно с диклофенаком принимали и другие лекарственные препараты, обладающие потенциальногй гепатотоксичиостью.

В группу больных, принимавших мелоксикам, вошли 54 ребенка. Средняя длительность приема мелоксикама составила 1,5 года. Развитие гепатотоксичности отмечалось у двоих детей (3,7%). В обоих случаях параллельно с НПВП детям была назначена массивная базисная терапия.

В группу больных, принимавших пимесулид, вошло 27 детей. Средняя длительность приема нимесулида составила 3 месяца. В изучаемой группе гепатотоксичность развилась у трех детей (11,1%). Следует отметить, что лишь один ребенок из троих, помимо нимесулида принимал базисный препарат -метотрексат. У двух других детей гепатотоксичность развивается на фоне монотерапии найзом по 100 мг/сут.

Достоверных различий по данным УЗИ диагностики печени на фоне приема различных НПВП выявлено не было.

Диклофенак натри

Нимесулид

Рисунок 4. Сравнительный уровень гепатотоксичности на фоне приема различных НПВП,

Статистической разницы величин гепатотоксичности в изучаемых группах не выявлено (р > 0,05) (рисунок 4).

Однако имелась тенденция к повышению трансаминаз в группе больных, получавших в качестве НПВГТ - нимесулид, в то время как в группе пациентов, получавших мелоксикам частота повышения трансаминаз, была самой низкой.

Выводы:

1. При применении НПВП, гастропатии в виде эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ обнаружены у 29, 9 % (40 из 134) детей с различными формами ювенильных артритов, достоверно чаще при системной форме ЮРА (51,7 %) и ЮСА (48,0 %)

2. Для НПВП-гастропатий характерно несоответствие между скудной клинической картиной и эндоскопическими проявлениями поражений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки (жалобы со стороны ЖКТ предъявляли 44 % детей, в то время как явления гастродуоденита в 91 % случаях).

3. Факторами риска развития НПВП-гастропатий являются: длительный прием НПВП, параллельный прием ГКС, прием метотрексата. Возможными факторами риска являются обсемененность Нр, мужской пол, подростковый возраст.

4. Использование ИПП или проведение эрадикационной терапии (при наличии инфицированности Нр) приводит к эпителизация эрозий и язв в 57,6 % случаев, даже в условиях продолжающегося лечения неселективным ингибитором ЦОГ-2 (диклофенак).

5. Перевод пациентов с приема диклофенака на мелоксикам в комплексе с эрадикационной терапией или ИПП достоверно увеличивал частоту эпителизации эрозивпо-язвенных повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ с 57,6% до 92,8%.

6. Противовоспалительная терапия ювенильных артритов препаратом мелоксикам (в сравнении с диклофенаком) достоверно снижает риск развития клинических проявлений НПВП - гастропатий (болевого

синдрома с 42% до 3%, обложенное™ языка с 98% до 72% , пальпаторной болезненности в эпигастралыюй области с 54% до 27%).

7. На основании мониторироваиия уровня трансаминаз и данных ультразвуковой диагностики гепатотоксичность выявлегт у 13 детей из 181, получавших терапию НПВП (1,2%), что свидетельствует о низкой величине гепатотоксичпости на фоне применения НПВП.

8. Серьезных клинических проявлений поражения печени не было отмечено ни в одном из случаев применения НПВП. Статистической разницы величин гепатотоксичпости в изучаемых группах не выявлено (р > 0,05). Однако имелась тенденция к повышению трансаминаз в группе больных, получавших в качестве НПВП - нимесулид (11,1%), в то время как в группе пациентов , получавших мовалис частота повышения трансаминаз была самой низкой (3,7%).

Практические рекомендации

1. Для достоверной диагностики поражений верхних отделов пищеварительного тракта объективные клинические методы исследования всегда должны сочетаться с проведением эзофагогастродуоденоскопии

2. Высокий риск развития НПВП-гастропатий у детей с системной формой ЮРА, с ЮСА, получающих активную терапию, в том числе ГК, обосновывает раннее применение для этой категории детей ЭГДС для своевремеЕиюй верификации поражения.

3. Повторные эндоскопические исследования следует проводить детям с эрозивно-язвенными поражениями СО ЖКТ для контроля за эффективностью проводимого лечения и состояния слизистой оболочки, в течение 6 месяцев от момента диагностики эрозивно-язвенных повреждений.

4. При необходимости противовоспалительной терапии у больных ЮА с эрозивно-язвенными поражениями СО ЖКТ следует переводить данную категорию пациентов на прием селективного НПВП - мелоксикама с параллельным приемом ингибиторов протонной помпы.

5. При наличии фактора инфицированности слизистой оболочки ЖКТ хеликобактерной инфекцией необходимо проведение эрадикационной терапии.

нпвп

Список опубликованных по теме диссертации научных работ.

1. Жолобова Е.С., Мелешкина A.B., Гешева З.В. Эффективность антисекреторной терапии в профилактике эрозивно- язвенных изменений верхних отделов ЖКТ у больных ювенильными артритами на фоне НПВП-терапии//Материалы 15 Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля 2008 г., с. 119

2. Гешева З.В., Жолобова Е.С., Мелешкина A.B. Частота поражения желудка и 12-перстной кишки на фоне приема диклофенака натрия и мовалиса у детей с различными формами ювенильного артрита // Материалы научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному», Москва, 20-21 ноября 2008 г., с.28-29

3. Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Гешева З.В. Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых в детской ревматологии // Педиатрия, 2009 - Т.88, № 5 с. 154-159

4. Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Гешева З.В. Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых в детской ревматологии. // Сборник научно-практических статей посвященных 50-летию тульской детской областной больницы, Тула, 2009-с. 150-154

5. Жолобова Е.С., Гешева З.В., Конопелько О.Ю. Безопасность мелоксикама при лечении ювенильного артрита у детей. // Вопросы современной педиатрии, 20Ю.-№ 2.-C.113-118.

6. Гешева З.В., Жолобова Е.С., Сергеева Т.С. Безопасность использования мелоксикама (мовалиса) в сравнении с некоторыми противовоспалительными препаратами в лечении ювенильных артритов. // Эффективная фармакотерапия. Раздел педиатрия, 2012,-№ 1. - с.25-31.

Список сокращений. Нестероидные противовоспалительные препараты

ЮА Ювенильный артрит

ЮРА Ювенильный ревматоидный артрит

ЮСА Ювенильный спондилоартрит

ЮХА Ювенильный хронический артрит СО ЖКТ Желудочно-кишечный тракт

ЦОГ Циклооксигеназа

МП Метилпреднизолон

ИПП Ингибиторы протонной помпы

ГКС Глюкокортикостероиды

ЭГДС Эзофагогастродуоденоскопия

Подписано в печать 04.04.2012 Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Экз. Заказ № А 454 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39