Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Новые аспекты патогенетически обоснованной терапии больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза

003458Tbf „

^ На правах рукописи

КАРАСЕВА НАТАЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАНИЕМ МИОМЫ МАТКИ И АДЕНОМИОЗА

14.00.01 - Акушерство и гинекология 14.00.15 - Патологическая анатомия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

а ' реп ^ ^

' »'i. j

Москва - 2008

003458767

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор СИДОРОВА Ираида Степановна доктор медицинских наук, профессор КОГАН Евгения Алтаровна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ДАВЫДОВ

Александр Ильгизнрович

член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор КАКТУРСКИЙ Лев Владимирович

Ведущее учреждение: ГУ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится « 09» февраля 2009 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.03 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119991 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект д.49).

Автореферат разослан « 30» декабря 2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Александр Михайлович ШУЛУТКО

Общая характеристика работы

Актуальность

Миома матки и аденомиоз относятся к наиболее распространенным гинекологическим заболеваниям. Многие авторы отмечают высокую частоту (до 85%) сочетания этих заболеваний, нередко возникающих на фоне гиперплазии эндометрия (Вихляева Е.М., 2001; Савельева Г.М., 2001; Ищенко А.И., 2002; Адамян Л.В., 2004; Сидорова И.С., 2004; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2005; Reinhold С. et al. 1999; Becker E.J., 2002).

Проблема лечения больных миомой матки и аденомиозом, по мнению большинства исследователей, продолжает оставаться актуальной в современной гинекологии ввиду не только высокой частоты их встречаемости, но и значительного отрицательного ее влияния на репродуктивную систему и общее состояние здоровья женщины (Серов В.Н., 2004).

Миома матки и аденомиоз являются наиболее частыми показаниями к оперативному лечению в гинекологической практике. Такой радикальный подход: «нет органа - нет проблемы», в современной гинекологии связан еще и с тем, что миому матки рассматривают доброкачественной, но всё же опухолью. И как любая доброкачественная опухоль - она представляется как этап на пути к злокачественной трансформации.

Актуальной задачей гинекологии является органосохраняющее лечение больных миомой матки и аденомиозом. Оперативное вмешательство чревато риском осложнений серьёзнее, чем миома и аденомиоз - кровотечения, повреждение соседних органов (перевязка мочеточника, ранение мочевого пузыря, кишечника), гнойными осложнениями, осложнениями наркоза. Удаление матки влечет за собой в последующем целый ряд осложнений, таких как спаечная болезнь, снижение функции яичников, требующее длительного медикаментозного, и даже хирургического вмешательства (Broder M. S., Bovone S., 2002; Healey S., Buzaglo K., Seti L„ 2004).

Лечение больных с миомой матки и аденомиозом включает в себя применение консервативных и оперативных методов терапии с учетом индивидуального и дифференцированного подхода в зависимости от возраста больной, выраженности клинической симптоматики, распространенности процесса, длительности заболевания, наличия экстрагенитальной патологии, эффективности от ранее проведенной терапии (Уварова Е.В., 1993).

Главными критериями эффективности комбинированного лечения является купирование клинических симптомов заболевания, отсутствие рецидивов, восстановление детородной функции у пациенток репродуктивного возраста (Вихляева Е.М., 2000).

Однако терапия больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза отличается сложностью достижения стойкого лечебного эффекта с использованием традиционных схем лечения, что, несомненно, требует дальнейших разработок.

С учетом многофакторности патогенетических механизмов, приводящих к возникновению сочетания миомы матки и аденомиоза применение монотерапии в большинстве случаев не приводит к стойкому клиническому эффекту (Манухин И.Б., 2003).

На сегодняшний день, не существует четких рекомендаций по применению конкретного метода лечения с наибольшим эффектом при сочетании миомы матки и аденомиоза. Ни один из существующих на сегодняшний день вариантов лечения не является полностью этиопатогенетическим, в связи с чем, не исключается возможность дальнейшего прогрессирования заболевания.

Современные исследования по выявлению молекулярно-биологических особенностей сочетания миомы матки и аденомиоза показывают, что имеет место общность патогенеза, обусловленная снижением уровня апоптоза, повышением пролиферативной, неоангиогенной и инвазивной активности. То есть, выявлено новое направление фармакологической коррекции при сочетанной патологии, заключающееся в поиске и применении препаратов, блокирующих процесс пролиферации, неоангиогенеза, инвазии и индуцирующих апоптоз. Учитывая общность механизмов развития миомы матки и аденомиоза, в консервативном лечении сочетанной патологии наиболее патогенетически обоснованной является терапия, действующая на молекулярные звенья патогенеза (Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян А.Л., 2001; Гуриев Т.Д., 2005; Кисилёв В.И., Ляшенко A.A., 2005).

В зарубежных работах встречаются многочисленные описания двух химических соединений - Indol-3-carbinol (I3C) и Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG), обладающих корригирующим влиянием на молекулярно-биологические процессы (Chinni S.R., 2002; Goodin M.G., 2003; Rahman K.M., 2003; Tang F.Y., 2003; Zheng G., 2004). Однако практически отсутствуют научные исследования по выявлению клинической эффективности этих препаратов, а также их действия на основные звенья патогенеза сочетания миомы матки и аденомиоза. В последнее время широко обсуждается также вопрос о роли дисбаланса про- и антиоксидантной систем, влияния активных форм кислорода на развитие опухолевого и опухолевидного процессов. Между тем, эти данные позволили бы приблизиться к решению проблемы органосохраняющей терапии при миоме матки и аденомиозе.

Использование препаратов нового поколения подразумевает знания о молекулярной основе заболевания для управления нарушениями, возникающими на уровне клеток, вовлеченных в патологический процесс (Пальцев М.А., 2003; Киселев В.И., 2005).

Цель исследования

Выявление новых аспектов патогенетически обоснованной терапии больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза на основе применения препаратов, влияющих на молекулярные звенья патогенеза (индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат).

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические особенности, состояние преморбидного фона, сопутствующие заболевания у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

2. Выявить клиническую эффективность применения препаратов 13С и ЕйСС у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

3. Оценить терапевтическую эффективность комбинированного приема препаратов 13С, ЕвСй и гормонмодулирующих средств в комплексном консервативном лечении сочетания миомы матки и аденомиоза.

4. Исследовать влияние 13С и ЕвСв на молекулярно-биологические процессы апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и инвазии у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

5. Определить уровни экспрессии антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (СОД) в тканях эндо- и миометрия, а также в очагах аденомиоза и в узлах миомы на фоне проведенной терапии препаратами 13С и ЕвСС.

Научная новизна

Впервые в гинекологической практике использованы препараты, содержащие 13С и ЕССв у пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

Впервые представлена сравнительная оценка клинической эффективности применения гормональной терапии и препаратов, содержащих 13С и ЕвСС.

Исследованы молекулярно-биологические особенности процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза, инвазии и особенностей антиоксидантной защиты в очагах аденомиоза и узлах миомы матки (при их сочетании) после проведенной терапии препаратами 13С и ЕвСО.

На основе полученных результатов исследования предложено патогенетически обоснованное лечение пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

Практическая значимость

Практическая значимость исследования состоит в оценке клинической и молекулярно-биологической эффективности препаратов, содержащих 13С и ЕССО при сочетании миомы и аденомиоза.

Учитывая недостаточную патогенетическую и клиническую эффективность гормональных препаратов, целесообразно в дополнение гормонмодулирующей терапии или в качестве ее альтернативы осуществлять прием препаратов, содержащих 13С и ЕССв.

Применив новейшие технологии в иммуногистохимии, проведено изучение молекулярно-биологических показателей у женщин с сочетанием миомы и аденомиоза после проведенного лечения

Даны конкретные рекомендации по использованию данных препаратов при сочетанном заболевании матки.

Положения, выносимые на защиту 1. Больные с сочетанием миомы матки и аденомиоза характеризуются отягощенным акушерско-гинекологическим,

наследственным и соматическим анамнезом, преморбидным фоном, частым сочетанием с гиперпластическими процессами эндометрия и патологией молочных желёз.

2. Использование препаратов, содержащих I3C и EGCG вызывает уменьшение выраженности основных клинических симптомов у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

3. Препараты, содержащие I3C и EGCG, оказывают влияние на ключевые молекулярные звенья патогенеза сочетания миомы матки и аденомиоза: индуцируют апоптоз, ингибируют пролиферативную, неоангиогенную и инвазивную активность, а также стимулируют антиоксидантную защиту.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы гинекологических отделений ГКБ №40 и 33, клинических роддомов № 11 и 27 Москвы; используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования врачей (ФППОВ) и кафедре патологической анатомии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях, конгрессах и форумах: XX Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); VIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006); Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); I Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2007); IV Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008).

Апробация материалов диссертации состоялась на совместной научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ и патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова, практических врачей ГКБ № 40 и 33, врачей-курсантов сертификационного цикла.

Структура и объем диссертации

Диссертация включает введение, обзор литературы, описание методов исследования и клиническую характеристику больных, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 202 источник (74 -отечественных и 128 - зарубежных авторов). Работа изложена на 221 страницах, иллюстрирована 34 таблицами и 31 рисунками.

Содержание работы

Общая характеристика больных, объем и методы исследования

В настоящее исследование были включены 202 больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза, находившиеся на стационарном лечении в 2004 - 2007 гг. в гинекологическом и онкогинекологическом отделениях ГКБ № 40 г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор А.Я. Самохин), являющейся клинической базой кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор И.С. Сидорова).

Критерием отбора 202 больных был установленный клинический диагноз сочетания миомы матки и аденомиоза на основании тщательного анализа клинико-анамнестических и инструментально-диагностических данных. В случаях, когда после комплексного клинико-инструментального обследования клинический диагноз вызывал сомнения, данный факт являлся критерием исключения. Критерием исключения также явились пациентки с верифицированными онкологическими заболеваниями матки и придатков (рак эндометрия, рак яичников, саркома матки). Средний возраст пациенток составил 42,1 ±3,4 года.

В зависимости от тактики ведения и метода лечения, ретроспективно были выделены следующие группы:

Первую группу составили 46 (22,8%) пациенток, у которых отсутствовали показания к оперативному лечению и им были назначены препараты I3C и EGCG. Пациентки этой группы отказались от приёма гормональных препаратов (п= 11; 23,9%) или у них отмечена недостаточная эффективность раннее проведенной гормональной терапии (п=22; 47,8%), а также имелись противопоказания к гормональной терапии у 13 пациентов (28,3%). Средний возраст пациентов данной группы - 38,5±2,5 лет.

Во вторую группу вошли 45 (22,3%) больных, получавших консервативную терапию с применением I3C, EGCG, а также гормональных препаратов (агонисты ГнРГ). В этой группе показаний к оперативному лечению не было. Средний возраст составил 39,1±2,3 лет.

Третья группа состояла из 47 (23,3%) женщин, которым проводилась комплексная консервативная терапия с использованием гормональных препаратов (агонисты ГнРГ), при этом отсутствовали показания к операции. Средний возраст составил 39,5±3,7 лет.

Четвёртая и пятая группы были включены в исследование с целью выявления молекулярно-биологических изменений у пациенток после проведенного лечения.

У больных четвертой группы - 23 (11,4%) пациентки, изначально были показания к оперативному вмешательству, однако ввиду различных причин операция переносилась на сроки от 3 мес. до 3,5 мес.: отказ от операции, но позже были прооперированы - 7 пациентов (30,4%); отложили операцию по семейным обстоятельствам - 8 больных (34,8%); операция была отложена по медицинским показаниям (обострение хронических соматических заболеваний, острые инфекционные заболевания) - 8 женщин (34,8%). Средний возраст пациентов данной группы - 44,2±3,2 лет. Все

пациентки 4 группы принимали препараты, содержащие I3C и EGCG до оперативного вмешательства. Длительность приёма препаратов в среднем составила 3 мес. 18 дней.

В пятую (контрольную) группу вошли 41 (20,3%) пациентка с сочетанием миомы матки и аденомиоза, у которых при поступлении имелись показания к оперативному лечению. Им была выполнена гистерэктомия в плановом порядке. Средний возраст пациентов - 47,3±3,4 лет.

В четвёртой и пятой (контрольной) группах в 64 случаях проведен сравнительный патоморфологический и иммуногистохимический анализ удалённых препаратов матки после лечения препаратами, содержащими I3C, EGCG с контрольной группой без применения данных препаратов.

В процессе комплексного обследования, кроме клинико-анамнестических методов, использовались специальные инструментальные и морфологические методы.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) с использованием цветового допплеровского картирования (ЦДК) и импульсной допплерометрии (ИД) было произведено в процессе обследования и лечения всем пациенткам. Исследования выполняли на УЗ-аппаратах "Acusón 128 ХР 10" (США) и "Dornier AI 5200" (Германия).

Гистероскопия произведена 103 пациенткам для уточнения состояния полости матки и контроля при раздельно-диагностическом выскабливании (РДВ) матки. Использовались гистероскопы фирмы «Karl Storz» (Германия) по стандартной методике.

Лапароскопия осуществлена 32 пациенткам с лечебно-диагностической целью по общепринятой методике с применением аппаратуры фирмы «Karl Storz» (Германия).

Магнитно-резонансная томография (MPT) («Magnetom Harmony», фирма «Siemens Medical Systems», Германия) была проведена по стандартной методике 48 пациенткам с сочетанием миомы матки и аденомиоза, у которых на предыдущих этапах обследования уточнить характер патологического процесса не удалось.

Морфологическое исследование макропрепаратов, удаленных в ходе операции, выполняли на кафедре патологической анатомии ММА им. И. М. Сеченова (зав. кафедрой — академик РАН и РАМН, профессор М. А. Пальцев) и в паталогоанатомическом отделении ГКБ № 40 (зав. отделением - М.А. Карлова). Изучение биомолекулярных маркеров иммуногистохимическими методами с использованием высокоспецифичных антител осуществлено под руководством д.м.н., профессора Е. А. Коган.

Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином и пикрофуксином по Ван Гизону (окраска на коллагеновые волокна), орсеином (для выявления эластических волокон). Размеры лейомиоцитов оценивали полуколичественно по сопоставлению с размерами лимфоцитов, обнаруживаемых в препарате.

Иммуногистохимические реакции ставили по общепринятой методике с демаскировкой антигенов в СВЧ печи на серийных парафиновых срезах из очагов эндометриоза, узлов миомы, мио- и эндометрия.

В качестве первичных специфических антител использовались антитела к Ki-67 (Dako) и PCNA (Novocastra) - маркеры пролиферации; С-myc (Novocastra) - фактор клеточного деления; Bcl-2 (Dako) -«проапоптотический» фактор; Вах (Caibiochem); FGFb - фактор роста фибробластов; CD-34 (Novocastra) - маркер неоангиогенеза; EGF (Santa Cruz Biotechnology) - эпидермальный фактор роста; EGFR (Santa Cruz Biotechnology) - рецептор к эпидермагтьному фактору росту; IGF (Pepro Tech ЕС LTD) - инсулиноподобный фактор роста; PDGF (Calbiochem)-тромбоцитарный фактор роста; ММР-1; ММР-2; ММР-7; ММР-9 -матриксные металлопротеазы (MMPs) и TIMP-1 - их ингибитор (LabVision, США); ламинину (Dako) и фибронектину (Dako) - компоненты экстрацеллюлярного матрикса; коллагену IV типа (Dako). Из компонентов антиоксидантной системы изучалась супероксиддисмутаза (СОД) -моноклональные антитела (Lab Vision). В качестве вторичных антител и визуализирующей системы применялся стрептавидиновый комплекс (LSAB KIT; Dako). Ставили негативный и позитивный контроль.

Результаты иммуногистохимических реакции для Вах, Bcl-2, с-гпус, EGF, EGFR, PDGF, IGF, MMPs, TIMP-1, коллагена IV типа, ламинина, фибронектина оценивали в баллах полуколичественным методом по проценту окрашенных клеток (Colvin R., Bhan A., Cluskey R., 1995). Экспрессию Ki-67 и PCNA оценивали путем подсчета процента окрашенных ядер на 3000 клеток.

Для более достоверного представления об апоптозе был применен TUNEL-метод с использованием ApopDETEK-теста (ENZO ApopDETEK Cell Death Assay System); результаты представляли в виде процента выявленных апоптозных телец на 3000 клеток.

Полученные данные обработаны статистически с помощью стандартных методов при использовании программного обеспечения Microsoft Excel и Statistica 6.0. Балльная шкала была протестирована на исходной выборке с помощью метода скользящего экзамена для прогностической модели с качественными параметрами. Различия признавались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-анамнестические особенности сочетания миомы матки н аденомиоза

Выявлены характерные клинико-анамнестические особенности в обследованных группах пациенток.

Изучение наследственного анамнеза у пациентов с сочетанной патологией матки позволило установить довольно высокую частоту наследственной патологии (84,9%, р<0,05), таких как доброкачественные и

злокачественные опухоли, эндокринные нарушения во всех исследуемых группах.

Важная роль в возникновении и прогрессировании сочетанной патологии матки принадлежит преморбидному фону. В анамнезе у всех исследуемых пациентов также отмечается высокий процент (76,7%, р<0,05) перенесенных инфекционных заболеваний в детском и подростковом периодах.

Анализ перенесенных экстрагенитальных заболеваний выявил, что у подавляющего большинства пациентов всех исследуемых групп (86,7%, р<0,05) встречалось сочетание двух и более хронических экстрагенитальных заболеваний.

Своевременное менархе имело место у подавляющего большинства пациентов исследуемых групп (п=172; 85,1%). Анализ репродуктивной функции показал, что у исследуемых пациенток было от 0 до 8 беременностей, количество родов колебалось от 0 до 3. Диагноз первичного бесплодия был поставлен 3 (6,5%) пациенткам 1 группы, 1 (2,2%) пациентке 2 группы и 1 (2,1%) пациентке 3 группы. В 4 и 5 группах все женщины раннее имели беременности. В среднем, на 1 пациентку приходилось от 1,8 родов - в 1 и 3 группах, 1,6 родов - во 2 группе, 2,0 - в 4 и 5 группах исследуемых, р<0,05.

Количество искусственных и самопроизвольных абортов колеблется, в среднем, от 1,6- 2,4 на 1 пациентку в первых трёх группах и от 2,7 - 4,2 на 1 пациентку 4 и 5 групп, р<0,05.

Обращает на себя внимание высокий процент (89,1%, р<0,05) осложнений беременности и родов: гестоз, аномалии родовой деятельности, внутриматочные вмешательства, травмы родовых путей во всех группах пациентов.

При анализе частоты перенесенных гинекологических заболеваний отмечена высокая частота гиперпластических процессов эндометрия - 51,1 -92,7%, р<0,05, по поводу чего им производилось раздельное диагностическое выскабливание с последующей гормональной терапией.

Перенесенные воспалительные процессы матки и придатков матки отмечали- до 43,5% пациентов в первых трёх группах и до 68,3% - в 4 и 5 группах, р<0,05.

Особо следует подчеркнуть высокую частоту сопутствующей патологии молочных желёз во всех исследуемых группах (82,9%), с преобладанием диффузных форм фиброзно-кистозной болезни (74,5%).

В клинической картине сочетанного заболевания матки отмечались нарушения менструального цикла. Гиперполименорея встречалась в 1, 2 и 3 группах - от 65,2% до 75,6%, в 4 и 5 группах - от 87,0% до 90,2%. Болезненность менструаций отмечали от 38,3% до 65,9% женщин. Перименструальные кровяные выделения отмечали 38,3 -39,1% больных 1,2 и 3 групп, и до 63,4% больных 5 группы, р<0,05.

На основании эхографических и клинических признаков, было установлено, что сочетанная патология матки характеризовалась наличием

простого или пролиферирующего варианта строения миомы. В 1, 2 и 3 группах в 51,1-54,3% встречался пролиферирующий вариант строения миомы, р<0,05.

К моменту начала исследования, у каждой пациентки размеры матки уже составляли не менее 5 нед. беременности. Анализируя длительность заболевания и размеры матки у пациенток с сочетанием миомы и аденомиоза, отмечается некоторая коррелятивная связь: чем длительнее течение заболевания, тем чаще встречались большие размеры матки, и, соответственно, в дальнейшем чаще возникали показания для оперативного лечения.

Итак, клинико-анамнестическими особенностями сочетания миомы и аденомиоза является частая наследственная отягощённость по опухолевым заболеваниям генитальной (до 78,3%) и экстрагенитальной (до 26,8%) локализации, высокая частота перенесенных и сопутствующих заболеваний (до 86,7%), отягощённый акушерско-гинекологический анамнез (95,7%), частое сочетание с гиперпластическими процессами эндометрия (51,1 -95,5%) и патологией молочных желёз (82,9%).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что отягощенный наследственный и акушерско-гинекологический анамнез, а также неблагоприятный преморбидный фон (различные перенесенные и сопутствующие экстрагенитальные и генитальные заболевания) способствуют нарушению защитных процессов у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза, облегчая и инициируя внедрение элементов базального слоя слизистой оболочки в мышечную стенку матки, а также развитию опухолевого процесса миометрия, с возникновением сочетанной патологии матки.

Комплексная терапия больных с сочетанием миомы матки и

аденомиоза

Лечение больных с сочетанной патологией представляет собой сложную проблему. С учетом системного характера сочетания миомы матки и аденомиоза, возникает необходимость комплексного подхода к его терапии, принимая во внимание индивидуальные особенности организма. Основой комплексной консервативной терапии, которая осуществлялась в большинстве случаев, явились следующие направления: иммунокоррекция; антиоксидантные препараты; симтоматическая терапия (уменьшение боли, кровопотери, анемии и др.); нестероидные противовоспалительные средства (ингибиторы простагландинов); десенсибилизирующая терапия; коррекция психосоматических и невротических расстройств; лечение сопутствующих заболеваний. Пациентам назначались препараты, содержащие 13С и ЕвСв изолированно или в сочетании с гормональными средствами. В зависимости от варианта проводимой терапии ретроспективно пациентки были подразделены на группы.

Всем больным 1 группы проведен 6-ти месячный курс терапии препаратами, содержащими 13С по 1200 мг/сут (4 капе.) и ЕОСО по 2000

мг/сут (4 табл.), прием осуществляли по 2 капсулы 2 раза в день, после еды. Пациенты данной группы не получали дополнительно никакой другой терапии. К моменту исследования данных за гиперпластический процесс не выявлено.

Пациенты обследовались ежемесячно на фоне проводимой терапии препаратами 13С и ЕвСО, а также спустя 3 и 6 месяцев после окончания лечения. Через 2 -3 месяца после начала терапии 13 С и ЕвСС большинство женщин (87%, р<0,05) отмечали улучшение самочувствия, уменьшение болевого синдрома, изменение характера менструальной функции (табл. 1).

Таблица 1

Динамика клинических симптомов у пациентов 1 группы на фоне

применения препаратов, содержащих 13С и ЕвСв

Жалобы До лечения После лечения Р

п % п %

Общая слабость, повышенная 10 21,7 2 4,3 0,015

утомляемость, снижение работоспособности

Гиперполименорея 30 65,2 5 10,9 0,022

Дисменорея 21 45,7 4 8,7 0,036

Перименструальные кровяные 18 39,1 5 10,9 0,042

выделения

Ациклические кровотечения 5 10,9 1 2,2 0,003

Боли внизу живота, не связанные с 7 15,2 2 4,3 0,002

менструальным циклом

Диспареуния 5 10,9 1 2,2 0,005

Нарушение функции соседних органов 9 19,6 3 6,5 0,005

Масталгия 35 76,1 4 8,7 0,007

К концу лечения уменьшение обильности и длительности менструаций отметили 83,3%, на болезненность менструаций указывали не более 10% пациентов (эффективность 81%). Мажущие выделения до- и после менструации прекратились у 72,2% женщин. Нарушение функции соседних органов (дизурия) сохранилась только у 3 женщин (6,5%) - эффективность -66,7%; боли внизу живота, не связанные с менструальным циклом - у 2 (4,3%) - эффективность 71,4%; диспареуния - у 1 (2,2%) пациентки -эффективность 80%. Нагрубание и боли в молочных железах, на которые указывали 3Л пациентов (76,1%) после лечения сохранялись только у 4 женщин (8,7%) -эффективность - 88,6%.

Все пациенты, принимавшие 13С и ЕвСС отметили хорошую переносимость этих препаратов и отсутствие каких-либо побочных эффектов на фоне их приема.

Наряду с улучшением общего самочувствия, уменьшением частоты и выраженности основных клинических симптомов, мы регистрировали изменения в гинекологическом статусе и оценивали эхографический мониторинг у этих больных. При УЗИ отмечалась тенденция к уменьшению

размеров миоматозных узлов, объёма матки, толщины стенки с аденомиозом, однако статистически значимых изменений при этом не выявлено. Миоматозные узлы у части больных незначительно уменьшались (на 5-10%, р>0,05), у некоторых оставались без изменений. Более подверженными к уменьшению объема оказались пролиферирующие узлы (92%), по сравнению с простыми (95%) (табл. 2).

Таблица 2

Динамика объёма матки в 1 группе пациентов (п=46) в зависимости от варианта строения миомы, получавших препараты 13С и ЕвСв

Простая миома в Пролиферирующая миома в

Время сочетании с аденомиозом сочетании с аденомиозом

исследования (п=21) (п= 25)

Объём матки % к Объём матки %к

(см3) исходному (см3) исходному

Исходно 358,4± 53,6 100* 522,7± 60,2 100*

Через 1 мес. 354± 54,5 99* 517± 61,7 99*

Через 2 мес. 354± 53,2 99* 506± 59,4 97*

Через 3 мес. 343± 50,7 96* 501± 58,3 96*

Через 4 мес. 343± 52,1 96* 496± 57,5 95*

Через 5 мес. 340± 52,7 95* 491± 59,5 94*

Через 6 мес. 340± 54,6 95* 480± 60,7 92*

Через 9 мес. 340± 53,8 95* 480± 57,8 92*

Через 12 мес. 340± 53,4 95* 480± 55,8 92*

*- статистически незначимые различия на фоне лечения, р>0,05

Применяя ЦДК и ИД, изучались изменения в характере васкуляризации и показателей кровотока в матке, миоматозных узлах и участках аденомиоза на фоне проводимой терапии. В пролиферирующей миоме матки до лечения отмечался «богатый», выраженный «мозаичный» кровоток, количество сосудов в одном окне более 10, интенсивный как периферический, так и центральный кровоток. После лечения отмечалось снижение интенсивности кровотока, уменьшение количества регистрируемых сосудов (менее 10) и умеренный периферический кровоток узла. До лечения визуализировалась выраженная васкуляризация участков миометрия пораженного аденомиозом, количество регистрируемых сосудов в одном окне более 10, после лечения -снижение степени васкуляризации очагов аденомиоза, количество сосудов менее 10, р<0,05.

Пациентки 2 группы принимали препараты, содержащие 13С по 1200 мг/сут и ЕвСй по 2000 мг/сут в комбинации с агонистами ГнРГ: бусерелин по 3,75 мг внутримышечно (п= 39; 86,7%) или трипторелин по 3,75 мг внутримышечно (п= 6; 13,3%) в течение 6 месяцев. Необходимо отметить, что у подавляющего большинства пациенток (п=43) данной группы после РДВ с ГС морфологически верифицированы гиперпластические процессы эндометрия (без атипии). Терапию гормональными препаратами начинали в

первые дни менструального цикла или сразу после выскабливания. У всех пациентов этой группы через 1,5-2 месяца наступала аменорея.

Во 2 группе пациентов в случае с простой миомой - через 3 месяца уменьшение объёма матки произошло на 32%, через 6 месяцев - на 37%. В случае с пролиферирующей миомой - через 3 месяца уменьшение объёма матки диагностировано на 43,5%, через б месяцев - на 49,5%. Уменьшение объёма миоматозного узла происходило постепенно и более значительным оказалось при пролиферирующем варианте развития миомы, по сравнению с простой миомой. Однако после отмены препаратов наблюдался незначительный рост матки. В целом уменьшение объёма матки по окончании периода наблюдения, в среднем, составило 23,5 ±3,0%, р<0,05.

Такая же тенденция отмечалась при оценке динамики наибольшего узла миомы и толщины стенки матки с аденомиозом. Через 12 месяцев после начала лечения объём простого миоматозного узла составлял 85,5% от исходного, пролиферирующего - 75,4%, что в среднем, составило уменьшение на 19,6 ±5,1%, р<0,05. При оценке толщины миометрия, пораженного аденомиозом, через 12 месяцев после начала лечения уменьшение толщины стенки матки составило 78,8% от исходного размера, р<0,05.

Всем пациентам 3 группы были назначены агонисты ГнРГ: бусерелин в виде внутримышечных инъекций по 3,75 мг/мес. (п=42; 89,4%), или трипторелин в виде внутримышечных инъекций по 3,75 мг/мес. (п=5; 10,6%) в течение 6 мес.

Уменьшение размеров матки и миоматозных узлов наблюдалось у всех пациентов данной группы, в среднем на 51±7%. Минимального объёма матка и миоматозные узлы достигли к окончанию лечения. В зависимости от варианта строения миомы, проводимого лечения в разных группах, динамика изменения объёма матки была различной. На фоне проводимой терапии агонистами ГнРГ мы наблюдали заметное уменьшение объёма матки у всех пациентов данной группы. Так, через 1 месяц объём матки уменьшился, в среднем, на 5,4-8% от исходного объёма. И далее мы наблюдали продолжающее уменьшение объёма матки во время лечения агонистами ГнРГ. Максимальное уменьшение матки составило 42 - 45% от исходного объёма к окончанию 6 месячного курса лечения. Однако после окончания курса лечения наблюдалось увеличение матки и через 6 месяцев после окончания лечения объём матки при сочетании с простой миомой достиг прежних размеров - 98,5% от исходного, а с пролиферирующей миомой даже превысил исходные показатели и составил 109,4%, р<0,05.

Толщина стенки матки пораженного аденомиозом через 3 месяца от начала терапии уменьшилась на 16%, а к окончанию лечения - в среднем, на 24,7%. А после отмены гормональной терапии, на фоне восстановления менструальной функции, толщина стенки матки с аденомиозом продолжала увеличиваться и через 6 месяцев превысила исходные размеры (105,5%), р<0,05.

При применении агонистов ГнРГ наблюдались побочные эффекты: «приливы» жара встречались у 75-80% пациентов; головные боли (24%), раздражительность (18%), потливость (17%), нарушение сна (11%), сухость слизистых и дискомфорт во время половой жизни (10%), снижение либидо (10%), отёки ног, лица (5%), р<0,05. Осложнений и тяжёлых побочных эффектов, приведших к отмене препарата, не наблюдалось. Все побочные эффекты носили временный характер и прошли через 2-3 месяца после окончания лечения.

Анализируя применение агонистов ГнРГ у пациентов с сочетанной патологией матки, мы наблюдали прекращение менструальной функции, уменьшение болевого синдрома, уменьшение или исчезновение дизурических явлений; при эхографическом исследовании: выраженное уменьшение объёма матки и миоматозных узлов, а также изменения в миометрии с аденомиозом за счёт снижения васкуляризации матки и миоматозных узлов, которое имело место в процессе лечения. Однако, после отмены препаратов, наблюдались возврат клинической симптоматики, прогрессивное увеличение размеров матки и миоматозных узлов, активация процессов васкуляризации, что привело к росту матки и миоматозных узлов, которые достигли исходных размеров, а в случае пролиферирующей миомы и активно васкуляризированного аденомиоза, даже превысили исходные размеры.

Сравнивая клиническую эффективность в разных группах пациентов на фоне проводимой терапии, наилучшие результаты получены в 1 и во 2 группах.

Таблица 3

Динамика изменения объёма матки у пациентов 1, 2 и 3 групп __на фоне лечения__

Время исследования 1 группа (п=46) 13С и ЕССв 2 группа (п=45) 13С и ЕССв + агонисты ГнРГ 3 группа (п=47) агонисты ГнРГ

см3 % к исходному см3 %к исходному см3 %к исходному

Исходно 440,55 100 451,25 100* 440,45 100*

Через 12 мес. 410,0 93,1 345,2 76,5* 453,25 103,95*

* - статистически значимая разница между группами, р<0,05

Результаты наших исследований свидетельствуют о клинической эффективности одновременного приема препаратов, содержащих 13С, ЕвСв и гормональных средств у пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия, при условии осуществления консервативной терапии на начальном этапе, когда отсутствуют показания к оперативному лечению. При сочетании миомы матки и аденомиоза без сопутствующих гиперпластических процессов эндометрия и при отсутствии показаний к операции более целесообразно комплексную терапию осуществлять с применением препаратов 13С и ЕССО.

Таким образом, полученные в нашем исследовании результаты, позволяют рекомендовать к использованию в комплексной консервативной терапии сочетания миомы матки и аденомиоза препараты, содержащие 13С и ЕйСв, как в комбинации с гормональными средствами, так и изолировано, при условии отсутствия показаний к оперативному лечению.

Влияние терапии препаратами, содержащими 13С и ЕССв, на молекулярно-биологические процессы у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза

Морфологическая верификация сочетания миомы матки и аденомиоза - заключительный и наиболее значимый этап в выявлении сочетанной патологии. Морфологическое исследование позволяет точно верифицировать диагноз сочетанной патологии матки, исключить злокачественную трансформацию органа, оценить эффективность лечения. Гистологически были изучены матка и придатки, удаленные у 64 прооперированных больных 4 и 5 групп. У 38 (59,4%) больных проведено оперативное вмешательство в объёме надвлагалищной ампутации матки, а у 26 (40,6%) -экстирпации матки.

Показаниями к оперативному лечению у пациентов 4 группы оказались следующими: большие размеры матки - 4 (17,4%); быстрый рост - 2 (8,7%); хронические тазовые боли - 6 (26,1%); хроническая постгеморрагическая анемия - 8 (34,8%); сочетание с опухолями и опухолевидными заболеваниями яичников -5 (21,7%); рецидивирующий гиперпластический процесс эндометрия - 5 (21,7%); нарушение функции соседних органов - 5 (21,7%); нарушение питания в миоматозном узле - 2 (8,7%). Основными показаниями к операции в 5 группе были: большие размеры матки - 6 (14,6%>); быстрый рост - 3 (7,3%); рецидивирующая гиперплазия эндометрия и неэффективность терапии гормональными средствами - 7 (17,1%); хронические тазовые боли - 30 (73,2%); хроническая постгеморрагическая анемия - 17 (41,5%); сочетание с опухолями яичников - 8 (19,5%); нарушение питания в узле миомы - 2 (4,9%); нарушение функции соседних органов - 10 (24,4%). Следует отметить, что у большинства оперированных пациентов было сочетание нескольких показаний к оперативному вмешательству.

При макроскопическом исследовании матка имела вид округлого образования с неравномерным утолщением передней или задней стенок и выпячиванием миоматозных узлов, неравномерно плотную или тугоэластичную консистенцию. Определялись единичные или множественные миоматозные узлы. При морфологическом исследовании выделено 2 варианта строения миом: простая и пролиферирующая. Простой вариант строения выявлен у 21 пациенток (32,8%). Пролиферирующий вариант строения миомы наблюдался у 43 (67,2%) пациенток.

Морфологический диагноз аденомиоза подтверждался при обязательном выявлении двух компонентов: эпителиального и стромального. Процессы гипертрофии и гиперплазии миометрия были отмечены во всех

случаях. У 53 пациентов (82,8%) установлен аденомиоз II степени, у 11 (17,2%) - III степени. Узловой формы аденомиоза в наших исследованиях не выявлено.

Вопрос об удалении придатков решался индивидуально, с учётом возраста и наличия патологических изменений придатков матки. У 7 пациентов 4-й группы и 6 пациентов 5-й группы диагностировано сочетание с опухолями и опухолевидными образованиями яичников. При гистологическом исследовании в яичниках выявлены: эндометриоидные кисты - 3 (23,1%); тубоовариальные образования - 3 (23,%); цистаденомы - 5 (38,5%); зрелые тератомы - 2 (15,4%).

При патоморфологическом исследовании эндометрия гиперпластические процессы обнаружены в 41 (64,1%) наблюдении. В структуре гиперплазий выявлено: простая гиперплазия эндометрия без атипии - у 19 (29,7%); сложная гиперплазия эндометрия без атипии - у 22 (34,4%).

На следующем этапе произведено иммуногистохимическое исследование с целью выявления молекулярно-биологических особенностей в участках аденомиоза при сочетании с миомой матки на фоне проведенной терапии у пациенток 4 группы. Аналогичные участки сравнивались у пациенток 5 (контрольной) группы.

Накопление онкопротеина Вс1-2 отмечено как в цитоплазме эпителиальных клеток очагов аденомиоза, так и в стромальных клетках, фиброцитах, фибробластах, в эндотелии сосудов. Показатель Вс1-2 в очагах аденомиоза преобладал в контрольной группе (соответственно 4,8±1,1 - 5 гр. и 2,6±0,7 балла - 4 гр.; р<0,05).

Уровень экспрессии Вах в очагах аденомиоза 5 группы составил 1,2±0,4 балла, у пациенток 4 группы 2,7±0,8, р<0,05. Высокая экспрессия Вах индуцирует апоптоз и противодействует ингибирующей активности Bcl-2.

Показатель ApopDETEK-теста в 5 группе в очагах аденомиоза был 0,8±0,1 балла, в 4 группе 3,5±0,3, р<0,05.

У пациенток 5 группы экспрессия фактора клеточного деления с-тус в участках аденомиоза была 4,5±1,2 балла, в 4 группе более низкая - 1,5±0,2 балла, р<0,05.

Продукт реакции Ki-67- фактор клеточного деления, обнаружен в ядрах стромальных, железистых и эпителиальных клеток эндометрия и очагах аденомиоза, фибробластов и макрофагов, В 5 группе экспрессия Ki-67 в участках аденомиоза составила 11,7±1,4, в 4 группе - 3,1±0,9 балла. PCNA-маркёр пролиферации, выявляли в большем количестве, чем Ki-67, при сохранении таких же закономерностей распределения и различий в группах. Goodin M.G., Rosengren R.J. (2003) выявил, что EGCG вызывает блокаду пролиферативных и гиперпластических процессов, обладая противоопухолевыми свойствами в тканях репродуктивной системы.

Особое значение в генезе аденомиоза имеют факторы роста (ФР). Накопление EGF (эпидермальный ФР) отмечалось в цитоплазме клеток

паренхимы, стромы эндометрия и очагов аденомиоза, он выявлялся также в миометрии, эндотелии сосудов. Уровень экспрессии EGF в 5 группе в очагах аденомиоза составил 3,6±0,4, в 4 группе - 1,2±0,1 балла. Для EGFR (рецептор к EGF) были характерны такие же особенности распределения и количественные показатели, что и для EGF. По данным Sah J.F., Balasubramanian S., Eckert R. L. (2004), EGCG ингибирует активность эпидермального фактора роста и индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток.

Экспрессия фактора роста фибробластов (FGFb) в очаге аденомиоза у больных 5 группы оказалась равной 3,1±0,3, в 4 группе 1,1±0,1 балла, р<0,05.

PDGF (тромбоцитарный ФР) обнаруживается в цитоплазме паренхиматозных клеток и в эндотелии сосудов. Максимальная экспрессия PDGF отмечена у больных 5 группы; накопление этого фактора происходит в основном в эндотелии сосудистых клеток. Экспрессия PDGF в участках аденомиоза у больных 5 группы составила 1,9±0,2, а в 4 группе - 0,6±0,1 балла, р<0,05.

Накопление IGF (инсулиноподобный ФР 1 типа) обнаружено в цитоплазме паренхимы, клетках стромы эндометрия и очагов аденомиоза, эндотелии сосудов, миометрия. Уровень экспрессии IGF в очаге аденомиоза в 5 группе составил 2,1 ±0,3, в 4 группе - 0,9±0,1 балла, р<0,05.

По данным Chinni S.R. (2002) I3C, проникая в клетку, блокирует множество сигнальных путей, препятствуя экспрессии факторов роста, что мешает каскадной передаче пролиферативных сигналов с поверхности к ядру клетки.

Уровень экспрессии маркера неоангиогенеза CD-34 в очаге аденомиоза в 5 группе составил 35,6±2,1, в 4 группе - 8,5±1,1 (р<0,05). Tang F.Y., Nguyen N., Meydani M. (2003) показали, что EGCG блокирует неоангиогенез путем снижения уровня VEGF и плотности его рецепторов in vitro. Причем блокирование VEGF на транскрипционном и белковом уровне ведет к апоптозу эндотелиальных клеток внутри опухолей, что не только ингибирует неоангиогенез, но и коммитирует сами опухолевые клетки к апоптозу.

Результаты иммуногистохимических исследований показывают, что у больных 5 группы в участках аденомиоза имеют место более высокая экспрессия ФР и более интенсивный неоангиогенез, чем у пациенток 4 группы.

Важную роль в процессе инвазии эндометриоидной ткани играют матриксные протеиназы (MMPs). Показатели ММР-1 в 5 группе составили в баллах в очаге аденомиоза: в клетках стромы 4,5±1,2, в клетках паренхимы 0,1±0,01; в 4 группе они составили в очаге аденомиоза: в клетках стромы -2,2±0,6, в клетках паренхимы 0,1±0,01, р<0,05.

ММР-2 в очагах аденомиоза выявлялась преимущественно в клетках стромы и новообразованных сосудах. У больных 5 группы в участках аденомиоза экспрессия ММР-2 и ММР-7 была выше (р<0,05), чем у больных 4 группы.

ММР-9 обнаруживалась преимущественно в клетках стромы очагов аденомиоза, а также в отдельных случаях в цитоплазме апикальных отделов эпителиальных клеток. Экспрессия ММР-9 у пациенток 5 группы в участках аденомиоза (соответственно в строме и в эпителии) оказалась (в баллах): 4,1±1,1 и 0,1±0,01, в 4 группе показатели были следующими (в строме и в эпителии): 1,9±0,7 и 0,1±0,01, р<0,05.

Garbisa S., Sartor L., Biggin S. et al. (2001) на клеточных моделях обнаружили, что EGCG эффективно ингибирует активность ряда металлопротеиназ, в частности - ММР-2 и ММР-9.

TIMP-1 выявлялся как в эпителии, так и в клетках стромы, а также в эндотелии сосудов очагов аденомиоза. В 5 группе значения экспрессии TIMP-1 (в строме и в эпителии) составили: 1,2±0,4 и 1,6±0,5, в 4 группе (в строме и в эпителии): 4,1 ±0,9 и 4,9±1,1, р<0,05.

Итак, данные полученные при изучении экспрессии bcl-2, Ьах, ApopDETEK-теста, c-myc, Ki-67, PCNA, MMPs, TIMP-1, FGFb, EGF, EGFR, PDGF, IGF, CD-34 указывают на низкий уровень пролиферации, неоангиогенеза, инвазии и высокий уровень апоптоза в очагах аденомиоза у больных 4 группы по сравнению с аналогичными показателями пациенток 5 контрольной группы (р<0,05).

При проведении иммуногистохимических исследований в узлах миомы матки сравнивали молекулярно-биологические показатели в ткани миомы у больных 4 группы, получавших терапию препаратами, содержащими I3C и EGCG до операции, по сравнению с данными контрольной группы. Экспрессия PCNA отмечается в ядрах фибробластических элементов стромы: вокруг сосудов синусоидного типа (в «зонах роста») особенно в подкапсулярной зоне узлов, в ядрах фибробластов и эндотелии. Уровень экспрессии PCNA в узлах миомы 4 группы составил 20,9%о±0,1, а в 5 группе - 80,4%о±0,2.

Ki-67 обнаруживается в больших количествах по сравнению с PCNA, но повторяя те же закономерности распределения и количественных различий. Уровень Ki-67 в клетках миомы в 4 группе равен 10,8%о±0,1, а в 5 группе 46,5%о±0,1. Zheng G., Sayama К., Okubo Т. (2004) выявили, что EGCG, оказывает ингибирующее действие на развитие гипертрофии гладкомышечных клеток, обусловленной высоким пролиферативным потенциалом.

Накопление онкопротеина Вс1-2 отмечается в цитоплазме, в эндотелии сосудов. Уровень экспрессии Вс1-2 в узлах миомы 4 группы 0,1±0,01. Более высокая экспрессия Вс1-2 в 5 группе и составляет 0,8±0,1, р<0,05. В исследованиях Sarkar F.H., Rahman К.М., Li Y. (2003) установлен прямой апоптотический эффект I3C на опухолевые клетки. Так, авторами, на клеточных моделях, показано, что I3C значительно блокирует экспрессию Вс1-2 в опухолевых клетках, в то время как в здоровых - нет.

Интенсивность экспрессии c-myc отмечается преимущественно в ядрах клеток и в эндотелии сосудов синусоидного типа на периферии миомы матки и окружающих эти сосуды клетках (перицитах) - зонах роста. Высокий

уровень с-мус отмечен в миомах матки 5 группы - 0,45±0,02. В 4 группе показатель с-мус составил 0,1 ±0,01, р<0,05.

Накопление EGF отмечалось в цитоплазме клеток опухоли и выявлялось не только в миоме матки, но и в миометрии, в эндотелии сосудов стромы. Более высокая экспрессия EGF обнаружена у пациенток 5 группы (2,9±0,1) по сравнению с аналогичным показателем в 4 группе (1,2±0,03). Рецептор к EGF выявляется на клеточной мембране, в цитоплазме клеток эндотелия сосудов миомы. Экспрессия EGFR выражена в таких же цифровых показателях, как и уровни экспрессии EGF.

Экспрессия FGF максимального значения достигла в клетках миомы 5 группы (2,1 ±0,02), по сравнению с данным показателем в 4 группе (1,1 ±0,01), р<0,05.

PDGF обнаруживается в цитоплазме клеток и, особенно, в эндотелии сосудов миомы, а также в фибробластах. Уровень PDGF выше в 5 группе (1,4±0,03), чем в 4 группе (0,62±0,01), р<0,05.

Накопление IGF-I обнаружено в фибробластических элементах стромы миомы, эндотелии сосудов узлов. Уровень IGF-I у пациенток 5 группы выше (1,2±0,03), чем в 4 группе (0,13±0,01), р<0,05.

Rahman К., Aranha О., Sarkar F. (2003) утверждают, что антипролиферативная активность I3C распространяется как на эстроген-зависимые, так и эстроген-независимые клетки, где пролиферативные каскады осуществляются без участия эстрогена (т.е. не имеющих эстрогеновых рецепторов). Отметим, что рост таких клеток чаще всего зависит от активности ростовых факторов, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста фибробластов (FGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF).

При постановке ApopDETEK теста определяются мелкие коричневого цвета апоптозные тельца, напоминающие ядра при кариопикнозе и кариорексисе. В 4 группе женщин уровень апоптоза (8,8%о±0,06) ниже по сравнению с данным показателем в 5 группе (1,6%о±0,05), р<0,05.

Уровень CD-34 оказался выше в клетках миомы 5 группы (30,8±0,2), по сравнению с даннымм показателем в 4 группе (5,2±0,1), р<0,05.

Bertolini F., Fussetti L., Rabascio С. (2000) на модельной системе показали, что включение EGCG сопровождалось апоптозом эндотелиальных клеток, блокированием ангиогенеза с последующим вовлечением в апоптоз самих опухолевых клеток.

В миомах матки 5 группы уровень экспрессии ламинина - 3,4±0,13; фибронектина - 2,8±0,1. а в 4 группе ламинин - 4,5±0,1; фибронектин -5,5±0,1,р<0,05.

Итак, результаты уровней экспресии bcl-2, Ьах, ApopDETEK-теста, с-myc, Ki-67, PCNA, EGF, EGFR, PDGF, IGF, CD-34 указывают на низкий уровень пролиферации, неоангиогенеза и высокий уровень апоптоза в узлах миомы матки у больных 4 группы по сравнению с аналогичными показателями пациенток 5 контрольной группы (р<0,05).

Изучение антиоксидантной активности I3C и EGCG проводится во многих лабораториях мира, многими исследованиями доказана антиоксидантная направленность данных препаратов. Одним из главных компонентов антиоксидантной системы является супероксиддисмутаза (СОД). В нашем исследовании проведено изучение экспрессии СОД в очагах аденомиоза и узлах миомы у женщин, получавших препараты I3C и EGCG и в группе контроля.

Экспрессия СОД выявлялась в эндотелии сосудов капиллярного типа, артериолах и артериях эндометрия и миометрия, а также в очагах аденомиоза (5,6) и в узлах миомы (5,6). В цитоплазме этих клеток СОД выявлялась в виде ^ коричневого окрашивания. Значительные количества СОД также обнаружены в макрофагах стромы эндометрия, миометрия, а также очагах аденомиоза (1,6) и в узлах миомы (0,7). Умеренные количества СОД обнаружены в лейомиоцитах (3,3-3,6), базальном эпителии желёз эндометрия и в эпителии эндометрия.

После приёма препаратов I3C и EGCG отмечается значительное увеличение не только количества, но и экспрессии СОД макрофагами стромы миом (5,9) и очагов аденомиоза (6,0). Кроме того, определяется тенденция к увеличению количества СОД в эпителии очагов аденомиоза и в гладкомышечных клетках (SMC) как вокруг очагов аденомиоза (4,8), так и в лейомиоцитах миом (4,7), р<0,05.

Резюмируя данные по изучению экспрессии СОД при сочетанной патологии матки, следует отметить, что при этих процессах антиоксидантная система активно работает в основном на уровне сосудистой системы - в эндотелии капилляров и артерий, вероятно, защищая их от оксидантов, концентрирующихся в артериальной крови. Кроме того, некоторое количество СОД выявляется и в очагах аденомиоза и в узлах миомы, что может быть косвенным показателем генерации оксидантов в данных патологических очагах. Экспрессия СОД в данных очагах носит компенсаторный и протективный характер.

В ходе лечения генерация СОД увеличивается, прежде всего, макрофагами стромы и в меньшей степени гладкомышечными и эпителиальными клетками, что может оцениваться как положительное антиоксидантное действие препаратов I3C и EGCG.

Итак, повышенный уровень экспрессии СОД в тканях эндо- и миометрия на фоне проведенной терапии отражает компенсаторный и протективный характер. Результаты иммуногистохимического анализа показателей уровня антиоксидантных ферментов в тканях эндо- и миометрия, а также в очагах аденомиоза и в лейомиоме матки свидетельствуют об усилении антиоксидантной защиты на фоне проведенной терапии препаратами I3C и EGCG.

Необходимо отметить, что с учетом особенностей антиоксидантной системы в патогенезе сочетания миомы матки и аденомиоза, использование

13С и ЕйСв в качестве антиоксидантов является обоснованным, безопасным и действенным способом фармакологической коррекции. Особо эффективным является комплексное назначение антиоксидантных препаратов, так как при этом происходит не только суммация эффектов, но и синергетическое действие с усилением положительных влияний, связанное с наличием в организме единой системы антиоксидантной защиты.

Таким образом, в узлах миомы матки и в очагах аденомиоза у пациенток, принимавших до операции препараты 13С и ЕвСв, имела место положительная коррекция молекулярно-биологических процессов, что свидетельствует о таргетном, направленном воздействии указанных веществ на ключевые молекулярные звенья патогенеза сочетания миомы матки и аденомиоза.

В заключение следует отметить, что результаты наших исследований выявили новые аспекты патогенетически обоснованного направления в терапии и профилактике миомы матки и аденомиоза, заключающегося в эффективном применении препаратов 13С и ЕССв, ингибириующих неоангиогенез, пролиферацию, инвазию, высокую экспрессию ФР, индуцирующих апоптоз и антиоксидантную защиту. Проведенные исследования создают основу для принципиально нового метода терапии молекулярно-нацеленного действия (таргетная терапия), точечным, прицельным образом воздействующего на ключевые звенья патогенетической цепи сочетания миомы матки и аденомиоза.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-анамнестическими особенностями сочетания миомы и аденомиоза является частая наследственная отягощённость по опухолевым заболеваниям генитальной (до 78,3%) и экстрагенитальной (до 26,8%) локализации, высокая частота перенесенных и сопутствующих заболеваний (до 86,7%), отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (95,7%), частое сочетание с гиперпластическими процессами эндометрия (75,4%), патологией молочных желёз (82,9%).

2. Применение препаратов, содержащих 13С и ЕйСй, вызывает уменьшение частоты и выраженности основной клинической симптоматики у больных с сочетанием миомы и аденомиоза: слабость и снижение работоспособности уменьшается у 80% пациентов, менструации становятся менее обильными и длительными - у 83,3%, менее болезненными - у 81,1%, перименструальные и межменструальные кровяные выделения исчезают у 72% женщин, болевой синдром уменьшается у 71,4%, диспареуния - у 80%, нарушение функции соседних органов - у 66,7%, боли в молочных железах становятся меньше у 88,6%. При УЗИ с ЦДК зарегистрировано достоверное снижение степени васкуляризации в очагах аденомиоза и в узлах миомы матки после лечения 13С и ЕвСв, а также тенденция к уменьшению объема

матки и миоматозных узлов (статистически недостоверная разница) при сочетанной патологии. При этом, более выраженная положительная * динамика получена при пролиферирующем варианте развития миомы, чем при простом. Побочных эффектов на фоне приема препаратов, содержащих I3C и EGCG, не выявлено.

3. У пациенток с сочетанием миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия целесообразно осуществление одновременного приема препаратов, содержащих I3C, EGCG и гормональных средств, при условии проведения консервативной терапии на начальном этапе, когда отсутствуют показания к оперативному лечению.

При монотерапии агонистами ГнРГ у больных с сочетанной патологией матки через 12 месяцев после прекращения лечения наблюдается возврат клинической симптоматики, дальнейшее увеличение объёма матки и рост миоматозных узлов, которые достигают прежних размеров, а в случае с пролиферирующей миомой превышают исходные размеры (109,4%).

4. Сравнительное иммуногистохимическое исследование молекулярно-биологических маркеров в удаленных препаратах матки больных сочетанной патологией после применения средств, содержащих I3C и EGCG, выявило повышение уровня апоптоза (bcl-2, Ьах, ApopDETEK-теста - 2-х - 4-х кратное), снижение пролиферативной (c-myc, Ki-67, PCNA, FGFb, EGF, EGFR, PDGF, IGF - в 2-3 раза) и инвазивной (MMPs, TIMP-1) активности, неоангиогенеза (CD-34 - в 2 раза) в очагах аденомиоза и узлах миомы матки по сравнению с контролем.

5. Результаты иммуногистохимического анализа показателя уровня антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (СОД) в тканях эндо- и миометрия, а также в очагах аденомиоза и в узлах миомы свидетельствуют об усилении антиоксидантной защиты на фоне проведенной терапии препаратами I3C и EGCG.

6. Наиболее патогенетически обоснованным направлением консервативной терапии сочетания миомы матки и аденомиоза является применение препаратов таргетного (направленного, молекулярно-нацеленного) действия - I3C и EGCG, влияющих на ключевые молекулярные звенья патогенетической цепи сочетанных опухолевых и опухолевидных процессов.

Практические рекомендации

При выявлении сочетания миомы матки и аденомиоза целесообразно провести комплексную консервативную терапию, включающую препараты, целенаправленно воздействующие на молекулярные механизмы развития данных заболеваний (I3C и EGCG).

При диагностировании клинически активных форм миомы и аденомиоза, необходимо терапевтическое воздействие на сочетанную патологию матки осуществлять на самых ранних стадиях заболевания.

Традиционную терапию гормональными средствами необходимо дополнять или заменять препаратами, целенаправленно воздействующими на молекулярные механизмы развития миомы матки и аденомиоза.

Препараты, содержащие I3C и EGCG, целесообразно применять у женщин с сочетанием миомы и аденомиоза при отсутствии показаний к оперативному лечению.

Рекомендуемая схема терапии: I3C по 600 мг(2 капе.) х 2 раза в день и EGCG по 1000 мг (2 капе.) х 2 раза в день после еды в течение 3 -6 мес. При необходимости - повторные курсы.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Карасева Н.В., Оздоева М.С., Игнатьева H.H. Миома матки в сочетании с аденомиозом. Пути фармакологической коррекции // Врач. -2007. - №3. - С. 100-102.

2. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Макаров И.О., Леваков С.А., Гуриев Т.Д., Карасева Н.В. Возможности негормональной патогенетически обоснованной терапии миомы матки и аденомиоза / Клиническая гинекология: Избранные лекции// Под редакцией В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - С. 157-162.

3. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Игнатьева H.H., Карасева Н.В., Оздоева М.С. Апоптоз и пролиферация при сочетании аденомиоза с миомой матки: перспективы патогенетически обоснованной терапии // Врач. - 2007. - №4. - С. 61-63.

4. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Карасева Н.В. Возможности применения препаратов Индинол и Эпигаллат при сочетании миомы матки с аденомиозом // Фарматека. - 2008. - №11 (165). - С. 72-78.

Заказ № 167/12/08 Подписано в печать 23.12.2008 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 mvw.cfr.ru; е-таИ:irtfo@cfr.ru

Актуальность

Миома матки и аденомиоз относятся к наиболее частым гинекологическим заболеваниям, а также отмечается высокая частота (85%) совместной встречаемости миомы и аденомиоза (Уварова Е.В., 1993; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1994; Серов В.Н., Прилепская В.Н.и соавт., 1995; Адамян JI.B., Кулаков В.И., 1998; Вихляева Е.М., 1998; Becker Е., 2002).

Миома матки является частым заболеванием у женщин репродуктивного возраста, составляя 10-30%. Среди женщин при профилактических осмотрах впервые миому матки выявляют у 1-5% обследуемых, среди гинекологических больных до 30-35% (Сидорова И.С., 2003).

Миома матки может обнаружиться у совсем юных пациенток, однако риск заболевания существенно возрастает после 35-40 лет. Первые клинические проявления заболевания значительно чаще возникают в позднем репродуктивном (35-45 лет) и пременопаузальном периодах (46-55 лет), однако полагают, что развитие опухоли происходит раньше, задолго до её выявления. Замечено, что средний возраст выявления миомы матки составляет 32-33 года, а показания к активному хирургическому вмешательству возникают значительно позже - в 44-45 лет (Вихляева Е.М., 1997).

Эндометриоз встречается у женщин любого возраста, независимо от социального положения и этноса (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998). По данным некоторых ученых, частота генитального эндометриоза колеблется от 12 до 50% (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Баскаков В.П. и соавт., 1998; Wheeler J. 1992).

Частота совместной встречаемости миомы матки и аденомиоза достаточно велика, учитывая этиопатогенетическую общность данных заболеваний, и колеблется от 35 до 87% (Гуриев Т.Д., 2005; Zhou Y., Wu В.,

1995). Известно, что вокруг очаговых и узловых форм аденомиоза всегда выявляется гиперплазия гладкомышечной ткани и довольно часто развивается миома матки (Toth F., Toth К. et al, 1974).

Миома матки и аденомиоз являются наиболее частыми показаниями к оперативному лечению в гинекологической практике. Такой радикальный подход: « нет органа — нет проблемы», в современной гинекологии связан еще и с тем, что миому матки рассматривают доброкачественной, но всё же опухолью. И как любая доброкачественная опухоль — она представляется как этап на пути к злокачественной трансформации.

Актуальной задачей гинекологии является органосохраняющее лечение больных миомой матки и аденомиозом. Оперативное вмешательство чревато риском осложнений серьёзнее, чем миома и аденомиоз — кровотечения, повреждение соседних органов (перевязка мочеточника, ранение мочевого пузыря, кишечника), гнойными осложнениями, осложнениями наркоза. Удаление матки влечет за собой в последующем целый ряд осложнений, таких как спаечная болезнь, снижение функции яичников, требующее длительного медикаментозного, и даже хирургического вмешательства (Broder M. S., Bovone S., 2002; Healey S., Buzaglo K., Seti L., 2004).

Существующая в настоящее время гормональная терапия миомы матки и аденомиоза имеет ряд существенных недостатков. После прекращения гормонального лечения у большинства пациенток происходит рецидив клинической симптоматики. Заслуживает также внимания выраженность побочных эффектов и большое число противопоказаний к гормональной терапии.

Увеличение частоты встречаемости миомы матки после менархе, увеличение миомы матки во время беременности, а также её регрессия после менопаузы свидетельствует о зависимости роста миомы от половых гормонов (Koutsilierïs M., 1992). Однако в результате многочисленных исследований гормонального статуса, рецепторов гормонов при миоме матки получены неоднозначные результаты, свидетельствующие о гетерогенности миомы. Есть данные об особенностях распределения рецепторов стероидных гормонов при распространенном эндометриозе (8с11\уерре К.^., Wynn К., Ве11ег Р., 1984). Авторы сделали вывод о том, что гормональное влияние на ткань гетеротопий ограничено. В связи с чем, применение гормональной терапии недостаточно патогенетически обоснованно.

В настоящее время доказана роль других, раннее неизвестных факторов в генезе сочетания миомы матки и аденомиоза, а именно, нарушение процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза, стромообразования в развитии указанных заболеваний.

Апоптоз - это особая гибель клеток, регулируемая на генно-молекулярном уровне, позволяющая сохранить генетически запрограммированное постоянство числа клеток для каждой ткани (органа) на протяжении жизни человека. Путём апоптоза ликвидируются только атипичные, постаревшие, больные, заражённые вирусом клетки. При этом процесс уничтожения (самоликвидации) клеток происходит быстро и незаметно, без видимой реакции воспаления, некроза или отторжения. Ядро клетки, получив соответствующий сигнал, запускает «суицидальную» программу и распадается на глыбки (апоптозные тельца) с сохранением цитоплазматической мембраны (поэтому содержимое не выходит из клетки). Далее апоптозные тельца поглощаются либо соседними здоровыми клетками, либо макрофагами.

Снижение процессов апоптоза способствует выживанию атипичных клеток, которые начинают размножаться и образовывать опухоли.

Важным компонентом любой опухоли является стромообразование и неоангиогенез.

Строма в опухоли выполняет опорную, модулирующую и трофическую функцию. Строма опухоли состоит из клеток и экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стромы:

-трансформированные клетки стимулируют пролиферацию соединительнотканных клеток по паракринному механизму, продуцируют факторы роста (фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов, фактор некроза опухоли, фибронектин, инсулиноподобные факторы роста и др.), некоторые онкобелки (с^б, с-шус).

- опухолевые клетки способны стимулировать синтез и секрецию соединительнотканными клетками компонентов ЭЦМ.

- сами опухолевые клетки способны секретировать определённые компоненты ЭЦМ.

- опухолевые клетки продуцируют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибиторы и активаторы, способствующие или препятствующие инвазивному росту опухоли.

Рост опухоли таюке зависит от степени васкуляризации их ткани.

Неоангиогенез в опухоли обеспечивается группой ангиогенных факторов роста: факторы роста фибробластов, эндотелия, сосудов глиомы, кератиноцитов, эпидермоидный фактор роста, ангиогенин и др. Наряду с факторами роста в формировании новых сосудов большое значение имеет состав ЭЦМ. Формирование сосудов происходит на фоне извращённой опухолевой стимуляции и изменённого ЭЦМ.

Таким образом, роль стромы не ограничивается только трофическими и опорными функциями. Строма оказывает модифицирующее воздействие на поведение опухолевых клеток, то есть регуляторно влияет на пролиферацию, дифференцировку опухолевых клеток, возможность инвазии.

Под опухолевой инвазией понимают инфильтрирующий рост в ткани. В опухоли появляются развитая сосудистая сеть и строма, выраженная в различной степени. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определёнными генетическими перестройками:

- Первая фаза характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чём свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD 44 и других, наоборот, усиление экспрессии прочих, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с ЭЦМ. На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам ЭЦМ - ламинину, фибронектину, коллагенам.

- Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию ЭЦМ, освобождая тем самым ей путь для инвазии

- В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова (Коган Е.А., 1998).

С помощью новейших технологий TUNEL — метода, ApopDETEK теста возможно с высокой достоверностью оценить процесс апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и инвазии в различных органах и тканях.

В литературе описаны препараты, обладающие антипролиферативным, антиангиогенным и проапоптотическим действием (Кисилёв В.И., Ляшенко A.A., 2005; Cao Y., Cao R., 1999; Bertolini et al., 2000; Brignall M.S., 2001; Jung Y.D., et al., 2001; Chinni S.D., Sarcar F.N., 2002; Howells L.M., et al., 2002; Ahmed S., et al., 2004). Это препараты, содержащие индол-3-карбинол (I3C) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). Однако недостаточно научных исследований по воздействию этих препаратов на основные звенья патогенеза сочетанной патологии матки.

Цель исследования

Выявление новых аспектов патогенетически обоснованной терапии больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза на основе применения препаратов, влияющих на молекулярные звенья патогенеза (индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат).

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические особенности, состояние преморбидного фона, сопутствующие заболевания у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

2. Выявить клиническую эффективность применения препаратов 13С и ЕССС у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

3. Оценить терапевтическую эффективность комбинированного приема препаратов 13С, ВОСС и гормонмодулирующих средств в комплексном консервативном лечении сочетания миомы матки и аденомиоза.

4. Исследовать влияние 13С и ЕвСО на молекулярно-биологические процессы апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и инвазии у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

5. Определить уровни экспрессии антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (СОД) в тканях эндо- и миометрия, а также в очагах аденомиоза и в узлах миомы на фоне проведенной терапии препаратами 13 С и

Бвса

Научная новизна

1. Впервые в гинекологической практике использованы препараты, содержащие ТЗС и ЕвСО у пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

2. Впервые представлена сравнительная оценка клинической эффективности применения гормональной терапии и препаратов, содержащих 13С и Еоса

3. Исследованы молекулярно-биологические особенности процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза, инвазии и особенностей антиоксидантной защиты в очагах аденомиоза и узлах миомы матки (при их сочетании) после проведенной терапии препаратами 13С и ЕОСО.

4. На основе полученных результатов исследования предложено патогенетически обоснованное лечение пациенток с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

Практическая значимость

Практическая значимость исследования состоит в изучении клинической и молекулярно-биологической эффективности препаратов, содержащих 13С и ЕССО при сочетании миомы и аденомиоза.

Учитывая недостаточную патогенетическую и клиническую эффективность гормональных препаратов, необходимо в дополнение гормональной терапии или в качестве альтернативы гормональным средствам осуществлять прием препаратов, содержащих 13 С и ЕОСО.

Применив новейшие технологии в иммуногистохимии, проведено изучение молекулярно-биологических показателей у женщин с сочетанием миомы и аденомиоза. Показано снижение процессов апоптоза, повышение пролиферативной, неоангиогенной и инвазивной активности в очагах аденомиоза и узлах миомы миомы матки при их сочетании. Выявлено положительное влияние на указанные процессы у женщин с миомой и аденомиозом после использования средств, содержащих ВС и ЕОСО. Даны конкретные рекомендации по использованию данных препаратов при сочетанном заболевании матки.

Положения, выносимые на защиту

1. Больные с сочетанием миомы матки и аденомиоза характеризуются отягощенным акушерско-гинекологическим, наследственным и соматическим анамнезом, преморбидным фоном, частым сочетанием с гиперпластическими процессами эндометрия и патологией молочных желёз.

2. Использование препаратов, содержащих 13С и ЕССв вызывает уменьшение выраженности основных клинических симптомов у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза.

3. Препараты, содержащие 13С и ЕССв, оказывают влияние на ключевые молекулярные звенья патогенеза сочетания миомы матки и аденомиоза: индуцируют апоптоз, ингибируют пролиферативную, неоангиогенную и инвазивную активность, а также стимулируют антиоксидантную защиту.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы гинекологических отделений ГКБ № 40 и 33, клинических роддомов № 11 и 27 Москвы; используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования врачей (ФППОВ) и кафедре патологической анатомии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Апробация работы и публикации

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях, конгрессах и форумах: XX Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); VIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006); Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006); XIV и XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008); I Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2007).

Апробация материалов диссертации состоялась на совместной научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ и патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова, практических врачей ГКБ № 40 и 33, врачей-курсантов сертификационного цикла.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-анамнестическими особенностями сочетания миомы и аденомиоза является частая наследственная отягощённость по опухолевым заболеваниям генитальной (до 78,3%) и экстрагенитальной (до 26,8%) локализации, высокая частота перенесенных и сопутствующих заболеваний (до 86,7%), отягощённый акушерско-гинекологический анамнез (95,7%), частое сочетание с гиперпластическими процессами эндометрия (75,4%), патологией молочных желёз (82,9%).

2. Применение препаратов, содержащих 13 С и EGCG, вызывает уменьшение частоты и выраженности основной клинической симптоматики у больных с сочетанием миомы и аденомиоза: слабость и снижение работоспособности уменьшается у 80% пациентов, менструации становятся менее обильными и длительными — у 83,3%, менее болезненными — у 81,1%, перименструальные и межменструальные кровяные выделения исчезают у 72% женщин, болевой синдром уменьшается у 71,4%, диспареуния — у 80%, нарушение функции соседних органов — у 66,7%, боли в молочных железах становятся меньше у 88,6%. При УЗИ с ЦДК зарегистрировано достоверное снижение степени васкуляризации в очагах аденомиоза и в узлах миомы матки после лечения 13 С и EGCG, а также тенденция к уменьшению объема матки и миоматозных узлов (статистически недостоверная разница) при сочетанной патологии. При этом, более выраженная положительная динамика получена при пролиферирующем варианте развития миомы, чем при простом. Побочных эффектов на фоне приема препаратов, содержащих I3C и EGCG, не выявлено.

3. У пациенток с сочетанием миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия целесообразно осуществление одновременного приёма препаратов, содержащих 13С, EGCG и гормональных средств, при условии проведения консервативной терапии на начальном этапе, когда отсутствуют показания к оперативному лечению.

При монотерапии агонистами ГнРГ у больных с сочетанной патологией матки через 6 месяцев после прекращения лечения наблюдается возврат клинической симптоматики, дальнейшее увеличение объёма матки и рост миоматозных узлов, которые достигают прежних размеров, а в случае с пролиферирующей миомой превышают исходные размеры (109,4%).

4. Сравнительное иммуногистохимическое исследование молекулярно-биологических маркеров в удалённых препаратах матки больных сочетанной патологией после применения средств, содержащих 13 С и EGCG, выявило повышение уровня апоптоза (bcl-2, Ьах, ApopDETEK-теста - 2-х — 4-х кратное), снижение пролиферативной (с-шус, Ki-67, PCNA, FGFb, EGF, EGFR, PDGF, IGF - в 2-3 раза), инвазивной (MMPs, T1MP-1) активности, неоангиогенеза (CD-34 - в 2 раза) в очагах аденомиоза и узлах миомы матки по сравнению с контролем.

5. Результаты иммуногистохимического анализа показателя уровня антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (СОД) в тканях эндо- и миометрия, а также в очагах аденомиоза и в лейомиоме матки свидетельствуют об усилении антиоксидантной защиты на фоне проведенной терапии препаратами 13С и EGCG.

6. Наиболее патогенетически обоснованным направлением консервативной терапии сочетания миомы матки и аденомиоза является применение препаратов таргетного (направленного, молекулярно-нацеленного) действия - 13 С и EGCG, влияющих на ключевые молекулярные звенья патогенетической цепи сочетанных опухолевых и опухолевидных процессов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .При выявлении сочетания миомы матки и аденомиоза целесообразно провести комплексную консервативную терапию, включающую препараты, целенаправленно воздействующие на молекулярные механизмы развития данных заболеваний (13С и ЕОСО).

2.При диагностировании клинически активных форм миомы и аденомиоза, необходимо терапевтическое воздействие на сочетанную патологию матки осуществлять на самых ранних стадиях заболевания.

3.Традиционную терапию гормональными средствами необходимо дополнять (или заменять) препаратами, целенаправленно воздействующими на молекулярные механизмы развития миомы матки и аденомиоза.

4.Препараты, содержащие 13С и ЕОСв, целесообразно применять у женщин с сочетанием миомы и аденомиоза в тех клинических случаях, когда нет показаний к оперативному лечению.

5.Рекомендуемая схема терапии: применять 13С по 600 мг х 2 раза в день и ЕОСО по 1000 мг х 2 раза в день после еды в течение 3 —6 мес. При необходимости - повторные курсы.