Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лучевое и лекарственное лечение рецидивов и метастазов рака шейки матки

Актуальность проблемы.

По данным ВОЗ ежегодно в мире выявляется все большее число больных раком шейки матки, особенно среди женщин молодого возраста. Несмотря на успехи клинической медицины, включая современные методы обследования и лечения, рак шейки матки устойчиво занимает одно из первых мест среди опухолей женской половой системы. В большинстве экономическй развитых стран рак шейки матки занимает третье, в России - второе место среди опухолей женской репродуктивной системы.

Ежегодно в мире выявляется более 500 тысяч первичных больных раком шейки матки, из которых почти половина женщин умирает в течение первого года с момента установления диагноза. Отмечается также рост частоты инвазивного рака шейки матки среди женщин моложе 30 лет, нередко уже имеющих «запущенные формы» [76]. В развитых странах отмечаются выраженные положительные тенденции в снижении заболеваемости и смертности, что обусловлено эффективным скринингом, ранней диагностикой и эффективным лечением «предрака» и раннего рака шейки матки. Однако ,в России по официальным данным злокачественные новообразований шейки матки были активно выявлены при профилактических осмотрах менее, чем у 10% обследованных женщин (69, 76). При оценке современного состояния и перспектив онкогинекологической заболеваемости, в России констатирован существенный рост показателей запущенности, что неизбежно сопряжено с последующим ростом частоты рецидивов и метастазов опухоли шейки матки после первичного противоопухолевого лечения [97]. Удельный вес больных раком шейки матки LLI-IV ст. незначительно, но неуклонно возрастает: в 1990 г.- до 34,2%, в 1992 г. - 37, 1%, к 2000 году - превысил 38% [72,73].

Лечение рака шейки матки должно включать два взаимосвязанных аспекта - раннее выявление и лечение «предшественников рака шейки матки» и совершенствование существующих методов комбинированного, комплексного и сочетанного лучевого лечения инвазивных форм опухоли, к сожалению, не демонстрирующих сегодня необходимых показателей эффективности стойкого излечения [128].

Возникновение рецидивов и метастазов рака шейки матки в свою очередь находится в тесной связи с первичным лимфогенным и гематогенным распространением опухоли. Уже при раке шейки матки I стадии метастазы в лимфоузлах диагностируют у 6-17%; II стадии - 18-34%; III стадии у 50-58% больных. Тело матки вовлекается в процесс в 48 % случаев, а у 4,4% больных с распространенным раком шейки матки определяют метастазы в кости, в легкие, в головном мозге [72,73,91]. У 4,5 % больных раком шейки матки, при цитологическом исследовании смывов с брюшины, диагностируют метастатические клетки при отсутствии клинической симптоматики [199]. В связи с этим при многоцентровых исследованиях оцениваются возможность и эффективность внедрения системной химиотерапии при лечении первичного и метастатического рака шейки матки в программах комбинированного и сочетанного лучевого лечения [69,89,90,95]. К сожалению при внеорганном распространении рака шейки матки на параметральную клетчатку и лимфоузлы таза у трети больных диагностируют различную степень выраженности вторичных функциональных и/ или органических нарушений окружающих опухоль органов и систем. Так, при урологическом обследовании у 42 % больных раком шейки матки Ш стадии был выявлен буллезный отек стенки мочевого пузыря и развитие гидронефроза за счет стеноза мочеточника [26,27,124].

Прогрессирование заболевания после сочетанного лучевого лечения рака шейки матки проявляется в виде локо-регионарного рецидива в параметральной клетчатке, непосредственно в шейке или теле матки, а также - метастазы в тазовых лимфатических узлах с наибольшей вероятностью клинической манифестации в первые 2 года после лечения.

Значительная частота возникновения рецидивов в регионарных лимфатических узлах может являться следствием относительной радиорезистентности метастатических клеток рака, имеющих меньшую митотическую активность при меньшем количестве ДНК. При неэффективной лучевой терапии возобновление роста первичной опухоли обеспечивается усилением митотической активности в оставшихся клоногенных популяциях клеток. Проведение химиотерапии в предоперационном (неоадыовантная) или послеоперационном периоде (адыовантная), а также перед лучевой терапией, проявляется в уменьшении размеров опухоли, а в ряде случаев создает «условия операбельности». Факт полного исчезновения метастазов в лимфатических узлах и, как следствие, длительного безрецидивного течения заболевания еще не подтвержден длительными клиническими наблюдениями [85,89,90,166-168].

Пристальное внимание в последнее время уделяется сочетанной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией, демонстрирующей радиосенсебилизирующий эффект [13,36-40,46,47,76].

M.R.Salabian и соавторы показали, что у 40 женщин раком шейки матки Шв стадии с неблагоприятным прогнозом, которым было проведено 5 курсов неоадыовантной полихимиотерапии с включением препаратов платины, и последующей сочетанной лучевой терапией, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 42,8%. Результаты 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости только при-37 -52% [46-47,78-81].

При лечении больных раком шейки матки с локализованными формами опухоли предпочтение отдают комбинированному методу, сочетающему хирургическое лечение в адекватном объеме и послеоперационную лучевую терапию. В то же время основным методом стандартизованного лечения больных распространенным раком шейки матки ПЬ - ШЬ стадии продолжает оставаться радикальная сочетанная лучевая терапия [72,73,78-81].

Несмотря на совершенствование методов сочетанной лучевой терапии в условиях различных видов и источников излучения и дистанционного облучения с традиционным, ускоренным или динамическим режимами фракционирования с применением радиомодификаторов, существенно улучшить отдаленные результаты лечения значительного числа больных с местно распространенными опухолями, выявляемыми в 45% случаев при первичном обращении, не удается.

Кроме того, данные последнего десятилетия свидетельствуют о высокой частоте рецидивов опухоли даже при локализованном раке шейки матки Ib-IIa стадий, достигающих 20% [46,47,72,73,91].

В тоже время, использование новых технологий дистанционной и контактной лучевой терапии, не позволяют обойти вниманием возможности сочетания облучения с современной полихимиотерапией не только при первичном раке шейки матки, но и его рецидивах и метастазах.

Таким образом, поиск оптимальной стратегии и тактики лечения больных как первичным раком шейки матки, так с рецидивами и метастазами, остается одним из острых вопросов современной онкогинекологии, а разработка новых направлений в лечении больных является, безусловно, актуальной и требует новых подходов к решению данной проблемы. Это позволило определить цель и задачи настоящего научного исследования. Цель исследования

Повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных с рецидивами и метастазами РШМ благодаря применению индивидуализированных программ химиолучевого лечения.

Задачи исследования

1.Изучить клинико-морфологические характеристики опухоли и особенности

4 t, первичного лечения для оценки причин прогрессирования заболевания у больных РШМ с рецидивами и метастазами.

2. Индивидуализировать методику JIT и ПХТ рецидивов и метастазов РШМ.

3. Оценить непосредственные и ближайшие результаты химиолучевого лечения рецидивов и метастазов РШМ (динамика регрессии опухоли, общая продолжительность жизни после терапии рецидивов и метастазов, время до прогрессирования).

4. Дать оценку частоты осложнений химиолучевого лечения рецидивов и метастазов РШМ и качеству жизни больных после лечения. Научная новизна

В данной работе отражены новые возможности индивидуализированного подхода к сочетанию современной ПХТ и JIT для увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных с рецидивами и метастазами РШМ. "

Практическая значимость

1.Расширены клинические показания к JIT в сочетании с современной ПХТ у больных с рецидивами и метастазами РШМ

2.Уменьшение объема опухоли за счет химиотерапии приводит к увеличению эффективности не только последующей J1T, но и обеспечивает избирательную возможность хирургического лечения локализованных рецидивов и метастазов РШМ для увеличения продолжительности жизни.

Апробация работы ,

Работа выполнена в рамках основной научной тематики ФГУ РНЦРР. Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГУ. РНЦРР 26 мая 2006 года.

По теме диссертации опубликовано 6 работ. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 115 страницах машинописи. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения,

Выводы

1. Причиной прогрессирования заболевания у 71,2% больных РШМ, является недооценка клинических особенностей опухолевого роста при выборе программы первичного лечения и ошибки в планировании компонентов СЛТ.

2. Самостоятельная ЛТ рецидивов и метастазов РШМ носит паллиативный характер, реализуется без эскалации РОД и СОД с учетом резервов тканевой толерантности, а прогрессирование РШМ любой формы и локализации является показанием для комплексной терапии.

3. Применение индивидуализированных программ ЛТ в сочетании с ПХТ рецидивов и метастазов РШМ увеличивает общую продолжительность жизни и время до последующего прогрессирования заболевания на 6-10 месяцев и улучшает качество жизни больных

4. Частота комбинированных осложнений при химиолучевом лечении рецидивов и метастазов РШМ П-Ш степени тяжести требует применения терапии сопровождения, что позволяет использовать этот вид лечения в широкой клинической практике, как обеспечивающий увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных. Практические рекомендации

1.При наличии факторов неблагоприятного прогноза в программу первичного лечения РШМ целесообразно включать цитостатики на базе платиносодержащих препаратов.

2.Индивидуализация программ СЛТ (дополнительное облучение тела матки, локальное увеличение очаговых доз на визуализируемые метастатические лимфатические узлы таза до 60 Гр) - один из факторов снижения частоты рецидивов у больных РШМ с факторами неблагоприятного прогноза.

3. ПХТ должна предшествовать повторным курсам ЛТ рецидивов и метастазов.

Заключение.

Проблема лечения больных как первичным раком шейки матки, так и пациенток с рецидивами и метастазами - актуальна в связи с тем, что данная локализация опухоли в структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения продолжает занимать одно из ведущих мест.

Лучевая терапия до последнего времени широко применяется при лечении и «ранних стадий» рака шейки матки (в комбинации с хирургическим методом), и местно распространенных форм опухолей в качестве радикального, паллиативного или симптоматического лечения с соответствующим терапевтическим задачам уменьшением объемов облучения и снижением результирующих поглощенных доз.

Внедрение в практику современных цитостатиков в сочетании с лучевой терапией существенно расширило границы «курабельности» больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом и вызвало безусловный интерес у клиницистов.

Поэтому настоящее исследование было направлено на изучение эффективности первичного комбинированного, комплексного лечения и СЛТ в рамках существующих возможностей и стандартов практического здравоохранения с целыо сопоставления их результатов у 151 больной раком шейки матки I-IV стадии, определения частоты и причин возобновления опухолевого процесса (рецидивы и метастазы), а также анализ эффективности сочетания некоторых вариантов повторного лечения (лучевое, лекарственное и, по показаниям, хирургическое) у 108 произвольно отобранных больных с развившимися в течение 1-5 лет рецидивами и метастазами опухоли для увеличения продолжительности и улучшения качественных характеристик жизни.

В зависимости от программы первичного лечения, все больные первичным РШМ были условно распределены на 3 клинические группы. Первую группу составили 27 больных РШМ, которым в различной последовательности было проведено комплексное лечение, состоящее из трех компонентов (ПХТ, операция, JIT). Во вторую группу были включены 60 больных, которым проводилось лечение, состоящее из двух компонентов (операция +JIT; операция + ПХТ или CJIT+ полихимиотерапия). В третью группу вошли 64 пациентки, которым была проведена только CJ1T (контрольная группа). При этом в последней группе паллиативная программа облучения у 3 больных была дополнена адыовантной незавершенной ПХТ(1-2 курса).

По возрасту первичный РШМ наиболее часто был диагностирован у женщин 40-59 лет - 95 больных (62,9%); в репродуктивном возрасте 30-39 лет - у 24 больных (15,9%), т.е. в основном среди молодого и социально активного контингента женского населения.

Анализ леченных больных с впервые диагностированным РШМ по клинико-анатомическим формам роста первичной опухоли шейки матки показал, что «прогностически благоприятные» экзофитные формы были диагностированы только у половины леченных -78 больных (51,7%); менее благоприятные у остальных 73 больных - эндофитные-50 (33,1%); смешанные -21(13,9%); язвенно-инфильтративные-2 больных (1,3% ).

Таким образом, в целом у 73 больных РШМ (48,3%) с эндофитной, смешанной и специально выделенной инфильтративно-язвенной (преобладание некротических процессов спонтанного распада опухоли в сочетании с массивной инфильтрацией окружающих тканей) формами роста первичной опухоли уже до начала первичного специального лечения имелись клинические признаки, характеризующие агрессивное течение со склонностью к раннему развитию рецидивов и метастазов.

Среди 151 больной, получившей первично комбинированное, комплексное или сочетанное лучевое лечение при анализе распространенности опухоли констатировали, что РШМ I клинической стадии был у 26 больных (17%); II стадии с инфильтрацией параметралыюй клетчатки - 65 больных (43%); III стадии с параметральными одно/двухсторонними инфильтратами и/или маточным вариантом распространения -56 (37%). IV стадия (метастатический вариант или прорастание опухоли в полостные органы) была диагностирована у 4 (3 %) больных.

Следовательно, наибольшую группу - 121 (80 %) больная, составили женщины с внеорганным распространением опухолевого процесса II и III стадии, т.е. именно тот контингент больных РШМ, который рассматривается как наиболее опасный с позиции рецидивирования и метастазирования опухоли, особенно при больших объемах первичной опухоли (свыше 80 куб. см), которые наблюдали у 93 (67,6%) леченных.

Клинический диагноз у всех больных был подтвержден морфологическим исследованием биоптатов шейки матки и эндометрия.

Анализ больных по гистологическому строению опухоли с учетом методики лечения показал, что плоскоклеточный РШМ был диагностирован у 130 больных (86%). Прогностически неблагоприятный железистый РШМ был диагностирован у 21(14%) больной и низкодифференцированный рак -20 (13,1%>) больных, т.е. у 27% первично леченных были выявлены наиболее агрессивные и склонные к раннему метастазированию опухоли.

Помимо РШМ у 111 больных (73%) были выявлены сопутствующие заболевания, которые у одной трети (37 больных) из них повлияли на выбор «объема» терапевтических мероприятий, ограничивая возможность радикального лечения.

Перед специальным лечением больным проводили комплексное обследование, включающее клинический анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, малого таза, лимфатических узлов, радиоизотопное исследование костей, МРТ и РКТ.

Основным и традиционным методом лечения неоперабельного РШМ является CJIT. Она была проведена 64 больным (42%) в соответствии с принятыми стандартами, регламентирующими использование дистанционной и внутриполостной JIT в практическом здравоохранении. На первом этапе первичная опухоль, зоны параметрального и лимфогенного метастазирования подвергались дистанционной гамма-терапии одновременно до суммарных очаговых доз (СОД) 14-18Гр. На втором этапе после присоединения внутриполостной гамма-терапии наружное облучение проводилось только на параметральную клетчатку и лимфатические узлы таза до результирующих СОД 44-46 Гр в точках В. Автоматизированная внутриполостная гамма-терапия была реализована в двух режимах фракционирования: РОД в диапазоне 5Гр и 6/7 Гр в точках А. Суммарная очаговая доза в точках А варьировала в диапазоне 42-50 Гр. Дополнительное лучевое воздействие на тело матки при маточном варианте распространения опухоли не проводилось, что рассматривали одной из причин развития рецидивов в матке. Радикальное сочетанное лучевое лечение по объему и значениям СОД получила 61 больная (95,3%) и паллиативное - 3 (4,7%) больных

Анализ технологии СЛТ показал, что при неблагоприятном прогнозе (низко дифференцированный местно распространенный РШМ, признаки опухолевого поражения нижнего сегмента тела матки, наличие визуализируемых на УЗИ, РКТ метастатических лимфоузлов таза), облучение было реализовано в рамках принятых стандартов без индивидуализации методик ЛТ и увеличения СОД в зонах медицинского интереса, что явилось одной из важных причин раннего развития локальных рецидивов опухоли.

Среди 60 больных РШМ, получивших первичное двухкомпонентное комбинированное лечение, хирургический компонент был выполнен в объеме расширенной экстирпации матки с придатками по Вертгейму у 54 (90%) больных. Вместе с тем, у 10% больных инвазивным РШМ операция носила циторедуктивный характер, сыгравший не последнюю роль в развитии рецидивов и метастазов опухоли.

Среди 27 больных инвазивным РШМ в группе комплексного трехкомпонентного лечения хирургический этап в объеме операции Вертгейма проведен- 21 больной (77,8%). Более, чем у 20% больных инвазивным РШМ с цнторедуктивным объемом операции традиционная «профилактическая» (по дозам и объему облучения) послеоперационная ЛТ не смогла улучшить результаты лечения с позиции снижения частоты рецидивов и метастазов.

Больным, получавшим лучевое лечение в предоперационном плане, традиционно проводили дистанционную гамма терапию на весь объем таза РОД 2 Гр, СОД 30 Гр, а после операции дистанционная гамма терапия была продолжена только на зоны лимфогенного метастазирования до результирующих доз 40-44 Гр, не взирая на наличие метастазов в лимфоузлах таза и/или переход опухоли на тело матки. Следовательно, неадекватные уровни СОД в зонах локализации опухолевого процесса, также повлияли на исход заболевания и причины раннего появления локальных рецидивов и метастазов. Послеоперационная внутриполостная гамма только на влагалищную трубку с СОД в диапазоне 18 - 21 Гр оказалась ниже необходимых терапевтических доз после циторедуктивных операций. Системная полихимиотерапия была проведена 54 (35,8%) больным с неблагоприятным прогнозом по трем схемам: - схема 1 - (доксорубицин, циклофосфан, 5-фторурацил) была использована у 17 (31,5 %) больных , 2 курса с интервалом 3 недели; - схема 2 -(5-фторурацил, доксорубицин, цисплатин) и - схема 3 (доксорубицин, цисплатин, циклофосфан) - у 37 (68,5 %) больных, 2 курса с интервалом 3 недели.

Таким образом, более, чем у половины больных (37 из 54) были использованы препараты платины с высоким цитостатическим эффектом. При этом после двух курсов ПХТ частота полных регрессий была наибольшей, а при низкодифференцированном раке возрастала в 1,5 раза по сравнению с другими морфологическими формами, что подтверждено данными литературы (69, 161, 164,195).

После I курса ПХТ полная регрессия была достигнута у 6 больных; частичная - у 36 больных; стабилизация — у 12 больных. Случаев прогрессирования не было. После 2-х курсов ПХТ полная регрессия опухоли отмечена уже у 23 (41,8%) больных.

В нашем исследовании в рамках решения второй задачи были изучены структура прогрессирования и эффективность химиолучевого лечения рецидивов и метастазов у 108 произвольно отобранных больных РШМ после первичного лечения.

Для подтверждения рецидива или метастазов и оценки функциональных резервов организма при планировании повторного лечения широко использовались методы уточняющей диагностики (остеосцинтиграфия, сцинтиграфия почек, лимфатических узлов, ректороманоскопия, колоноскопия, гастроскопия, ирригоскопия и др.); РКТ исследование легких, УЗИ и цитоскопия, МРТ/РКТ (в режиме диагностики и топометрии).

Наименьшая частота возникновения рецидивов и метастазов (в 1,5 раза) была зарегистрирована после комплексного лечения. Рецидивы и метастазы развились до 1 года у 37 (34,2%) леченных, до трех лет - у 62 больных (57,4%) и после 5 лет наблюдения - у 6 (5,5%) больных с максимальной частотой появления в сроки от 1 до 3 лет.

Среди больных с диагностированными рецидивами и метастазами первичное лечение по поводу РШМ I стадии получили 16 больных; II стадии -43 больных; III стадии - 45 и IV стадии -4 больных, т.е. 85% из них к моменту установления диагноза имели местно распространенные формы опухоли.

При появлении рецидива заболевания основными клиническими симптомами были - болевой синдром -65 (60,2%) больных, кровотечение из половых путей у 27 (25%) и односторонний лимфостаз у 8 (7,4%) больных. У ряда больных наблюдалось сочетание нескольких симптомов одновременно.

Рецидивы РШМ в культе влагалища были диагностированы у 17 (15,7%) из 108 принятых на повторное лечение больных с возобновлением опухолевой болезни. При этом РШМ I стадии был первично излечен у 3 (2,8 %) больных; II стадии - у 7 (6,5 %) и III стадии - у 7(6,5 %) больных. Прорастание рецидивной опухоли в мочевой пузырь выявлено у 10 (9,2%) больных (после лечения РШМ I стадии -1 больной; II стадии -2; III стадии -5 и IV стадии -2 больных) и одновременно в прямую кишку - у 1 больной. Метастазы в легкие были диагностированы у 6 больных, среди которых РШМ II стадии первично лечили у 2 больных; III стадии - 3 больных и IV стадии - 1 больной. Регионарные рецидивы в параметральной клетчатке были выявлены у 11 больных. Рост опухоли в теле матки был дигностирован - у 11 больных. Метастазы в кости развились у 6 (5,5%) больных и - в легкие - у 6 (5,5%). Сальник был вовлечен в опухолевый процесс с асцитом по данным РКТ - у 4 (3,7%) больных. Наиболее частой локализацией метастазов были надключичные (слева), парааортальные и/или подвздошные лимфатические узлы — 16 больных.

Таким образом, в настоящей работе, анализируя причины развития рецидивов и метастазов, установили, что:

- метастазы в парааортальные, подвздошные лимфатические узлы были обусловлены недостаточной СОД 46 Гр, подведенной у больных с метастазами, диагностированными после лимфаденэктомии, нерадикальным характером операции у больных с глубокой инвазией в толщу шейки матки до серозы или у больных, получивших стандартную сочетанную лучевую терапию при визуализируемых на УЗИ и РКТ метастатических лимфоузлах размерами более 0,8-1,0 см.

-причина локальных рецидивов в культе влагалища после комбинированного лечения была обусловлена проведением традиционного послеоперационного курса облучения с уровнями «профилактических» СОД менее 50Гр у больных с распространением опухоли на нижний сегмент матки. То же касается больных, получавших сочетанную лучевую терапию, без дополнительного лучевого воздействия на тело матки при внутриполостном облучении.

-причина гематогенных метастазов в легкие, кости, обусловлена проведением паллиативной сочетанной лучевой терапии с редуцированными СОД в виду ранних лучевых осложнений или токсических реакций после химиотерапии, приводивших к удлинению интервалов между этапами специального лечения, а также у больных с низкодифференцированным и местно распространенным раком шейки матки.

Из 108 леченных повторно больных с рецидивами и метастазами - 55 (50,9%) получили комплексное лечение - ПХТ препаратами второй линии в сочетании с облучением, а остальным 53 больным из-за противопоказаний к цитостатикам (П и Ш степень нарушения по классификации ECOG) была проведена только JIT.

Лекарственное лечение с использованием препаратов платины и цитостатиков второй линии было проведено по трем схемам:

Схема 1 -1 день - паклитаксел 175 мг/м внутривенно капельно; 2 день 2 цисплатин 75 мг/м внутривенно капельно / карбоплатин AUC 5-6/. Схема П- 1 день - доцетаксел 75 мг/м внутривенно капельно; 2 день -цисплатин 75 мг/ м2 внутривенно капельно / карбоплатин AUC 5-6/. Схема Ш - 1 день, 8 день гемзар 800 мг/м внутривенно капельно; 2 день -цисплатин 75 мг/ м внутривенно капельно/ карбоплатин AUC 5-6/ оксаллиплатин 135 мг/м в сочетании с Г-КСФ.

ПХТ в рамках схемы 1 получили 16 (29,1%) больных; схемы П- 30 (54,5%) и схемы Ш - 9 (16,4%) больных.

Оценка лечебного эффекта осуществлялась по шкале ВОЗ после каждого курса ПХТ и/или после ЛТ по данным клинического осмотра, гистерометрии и УЗИ, по показаниям РКТ/МРТ.

Среди 16 больных, получивших ПХТ в рамках 1-й схемы: -полная регрессия рецидива опухоли наблюдалась у 8 (50%) больных; частичная - у 3 (18,8%) больных; стабилизация - у 1 (6,2%) и прогрессирование - у 4 (25 %) больных.

Среди 30 больных, получивших ПХТ в рамках П -й схемы: -полная регрессия рецидива опухоли наблюдалась у 5(16,7%) больных; частичная - у 16 (53,3%); стабилизация - у 2 (6,7 %); прогрессировать констатировано - у 7 (23,3 %) больных.

В группе из 8 больных с проведенной в рамках Ш-й схемы ПХТ объективно регистрируемый положительный эффект отсутствовал, хотя 7 из них отмечали субъективное улучшение самочувствия и снижение интенсивности имеющихся симптомов. Примененные при лечении рецидивов и метастазов РШМ препараты платины в сочетании с цитостатиками второй линии продемонстрировали положительный терапевтический эффект, более выраженный в анализируемых группах при применении паклитаксела и менее - гемзара.

JIT как этап комплексного лечения 55 больных с рецидивами и метастазами РШМ проводилась после 1-2 курсов ПХТ в оптимизированных режимах без эскалации разовых и суммарных очаговых доз, с учетом резерва тканевой толерантности после первичного лечения. Методика JIT зависела от локализации, протяженности (объема) опухоли и функционального состояния окружающих органов.

Перед началом специального лечения у 11 больных было осуществлено наложение нефростом, стентирование мочевых путей и др. корректирующие мероприятия.

При локальном рецидиве рака в культе влагалища у 17 (15,7%) больных после системной ПХТ была проведена внутриполостная гамма-терапия.

Внутриполостное облучение реализовали СОД 21-30 Гр с эндостатами, обеспечивающими размещение источников излучения Со-60 высокой активности с геометрией их положения, необходимой для создания терапевтического дозного распределения в области культи влагалища. Проведение контактной JIT у 5 пациенток после ПХТ позволило онкохирургам, благодаря уменьшению объема локальных метастатических очагов опухоли в 1,5- 2 раза и достижению «технических условий операбельности», выполнить циторедуктивные хирургические вмешательства. В конечном итоге это благотворно повлияло на выживаемость и качество жизни больных со сроками наблюдения 2 и 3 года.

Для купирования болевого синдрома при метастазах РШМ в костях скелета дистанционную J1T проводили в статическом режиме крупного фракционирования РОД 5-6 Гр, СОД - 24-3 ОГр. Облучение выполняли после соответствующей предлучевой подготовки и обследования, включающего лабораторные исследования крови, мочи, ЭКГ и РКТ - топометрию.

Дистанционную ЛТ при визуализируемых рецидивных или метастатических опухолях проводили по технологии динамического уменьшения терапевтического объема облучения после СОД 20-30 Гр в соответствии со степенью регрессии опухоли под контролем УЗИ и РКТ/МРТ в условиях контрастирования. Дистанционное облучение малого таза СОД 36-40 Гр в сочетании с или без внутриполостного компонента (СОД 30 Гр) реализовали по резерву толерантности:

-при локо-регионарных рецидивах в параметральной клетчатке и метастазах в тазовых лимфатических узлах дистанционную ЛТ на область рецидива проводили в режиме традиционного фракционирования СОД 40 Гр; -при метастазах в лимфатические узлы над - подключичной области после морфологической верификации процесса РОД подводили в режиме фракционирования РОД 2 / ЗГр в сутки СОД 56-60 Гр;

- при метастазах в группе парааортальных лимфатических узлов использовали традиционный режим фракционирования РОД 2 Гр СОД 20-30 Гр с последующей эскалацией СОД до 40-50 Гр в условиях уменьшения терапевтического объема под контролем УЗИ/РКТ;

- при метастазах в кости, сопровождающихся болевым синдромом с аналгезирующей целью для купирования или снижения интенсивности последнего использовали укрупненные фракции 5-6 Гр СОД экв 36-56Гр. При этом уменьшение интенсивности болевого синдрома с отказом от препаратов наркотического ряда было достигнуто у 70% больных. В дальнейшем лечение было дополнено бисфосфонатами.

При рентгенологически и/или РКТ - подтвержденных метастазах в легкие ПХТ обеспечивает стабилизацию процесса продолжительностью до 18 месяцев.

Отмечено, что уменьшение доступных для измерения объемов визуализируемых рецидивных опухолей после первичного комплексного лечения РШМ было достигнуто в 1,5 раза по сравнению с исходным, а после CJIT - всего в 1,2 раза. При этом регрессия рецидивных и метастатических очагов большого объема оказалась существенно ниже, чем первичных опухолей.

В рамках решения третьей задачи было установлено, что выживаемость прослеженных больных с рецидивами и метастазами РШМ в группе больных, получивших комплексное лечение, имеет тенденцию к более высоким показателям, чем у больных, получивших только сочетанное лучевое и комбинированное лечение.

Применение на первом этапе комплексного лечения системной ПХТ у больных с рецидивами и метастазами РШМ способствовало их регрессии, увеличивало в сочетании с облучением степень лечебного патоморфоза в опухоли у оперированных и повышало продолжительность периода выживаемости больных: частота полной и частичной регрессии и лечебного патоморфоза III степени была на 8,5% и 6,6%) соответственно выше в группе больных, первично получивших комплексное трехкомпонентное лечение в отличие от больных, получивших двухкомпонентное лечение.

После комплексного лечения 2 года живы 29,6%; 3 года-25,9% и 5 лет-14,8%) больных с рецидивами и метастазами РШМ при хороших показателях качества жизни. После комбинированного лечения наилучшая выживаемость отмечена в первые два года после лечения -38,3% со снижением к третьему году до 18,3%) и к 5-и годам до 11,7%. После самостоятельной CJIT 2года прожило менее половины больных-40,6% со снижением числа выживших к 3 году в 1,8 раза (21,9%) - и 5 году - в 3 раза (12,5%).

Таким образом, при возобновлении роста первичной опухоли (локальный рецидив) или появлении локо-регионарного рецидива в матке и/или параметральиой клетчатке после СЛТ рекомендуемая ПХТ второй линии в сочетании с повторными курсами облучения позволяет добиваться стойкой резорбции рецидивов и метастазов опухоли практически у половины леченных. Однако при практически равной трехлетней выживаемости больных с рецидивами и метастазами РШМ в группах, ранее получавших CJIT, комбинированное и комплексное лечение -21,9%; 18,2% и соответственно. Пятилетнее излечение оказалось несколько выше в группе больных после первичного комплексного трехкомпонентного лечения -14,8%) против 11,7%) в группе комбинированного и 12,5% -сочетанного лучевого лечения в группах неблагоприятного прогноза.

Анализ частоты лучевых осложнений (JIO), проведенный в рамках решения четвертой задачи, показал, что у 133 (88,1%) больных JIO преимущественно слабой степени (1 степени) были выявлены непосредственно «в ходе реализации» первичного лечения и только 18 (11,9%) больных без сопутствующих заболеваний не имели клиники JIO. При этом ранние JIO, наблюдаемые после различных методов лечения первичного РШМ, не носили фатального характера, их «тяжесть» не превышала П степени тяжести по международной классификации. Симптомы интоксикации были выявлены у 48 (31,8%) больных в основном с местно распространенным РШМ с распадом и длительным анамнезом заболевания; цистит у 29 (19,2%); ректит - у 28 (18,5%) больных; некротический эпителиит - 26 (17,2%) больных. Гематологические осложнения при первичном лечении соответствовали только

1-П степени тяжести - лейкопения 1-П степени была у 27 (17,9%) больных и анемия 1 степени -18(11,9%) больных.

Наибольшее число JIO со стороны нескольких систем одновременно (88), было зарегистрировано только у больных, получивших CJIT. При этом установлено, что наименьшей частота JIO была у больных РШМ после комбинированного лечения, а частота JIO у больных после CJIT была в 1,5 раза выше, чем после комплексного лечения. Сам факт увеличения частоты осложнений был связан не только с сопутствующими заболеваниями, но и с запущенными формами опухоли: у больных РШМ 1-П стадии частота осложнений была в 2 раза ниже, чем у больных раком шейки матки Ш-IV стадии при равной степени их тяжести - 1-П ст.

Вместе с тем было установлено, что у 43 (78,2%) из 55 больных с рецидивами и метастазами РШМ, получавших специальное лечение в сочетании с ПХТ второй линии, имели место явления более выраженной гематологической токсичности (лейкопения, анемия, тромбоцитопения и др.). Лейкопения Ш степени развилась у 22 больных(20,4%); нейтропения - Ш степени - у 5 больных (4,6%) и анемия Ш степени у 16 больных (14,8%). Для их коррекции использовали колониестимулирующие факторы (Эпрекс, Нейпоген, Лейкомакс). Лечение проводили под контролем гематологических и биохимических показателей крови. Гемотрансфузии потребовались 7 (4,4%) больным. Колониестимулирующие факторы были применены при гематологических осложнениях только Ш степени. Лейкомакс и нейпоген получили 27 больных и эритропоэтин, эпрекс, рекармон -16 больных. Перечисленные препараты хорошо переносились больными и не вызывали побочных реакций. Тошнота и рвота существенно ухудшали качество жизни и нередко служили основанием для отказа от лечения. Поэтому при реализации курсов ПХТ у больных с рецидивами и метастазами РШМ активно проводили дезинтоксикационную терапию с использованием современных антиэметиков (навобан, тропиндол, зофран, латран).

Объективная оценка противоопухолевого действия цитостатиков и терапевтического эффекта (регрессия опухоли, токсические осложнения) позволяла своевременно изменять схему или прекращать ПХТ при ее неэффективности или нарастании симптомов интоксикации или токсичности.

Таким образом, рациональным методом лечения рецидивов и метастазов РШМ является сочетание ПХТ производными платины и препаратами второй линии (если рецидивы возникли после первичного комплексного лечения) с JIT и, по показаниям, с хирургическим лечением. При этом ответ на неоадъювантную ПХТ может служить независимым прогностическим фактором выживаемости, наряду с традиционными (клиническая стадия, размер опухоли, степень инвазии и инфильтраты в параметральной клетчатке и др.). Объективная индивидуальная оценка эффективности и переносимости противоопухолевых лекарственных средств, является обязательным условием при определении тактики лечения каждой конкретной больной с рецидивами и метастазами РШМ.