Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез

На правах рукописи

Грибова Ольга Вячеславовна

НЕЙТРОННАЯ И НЕИТРОННО-ФОТОННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ СЛЮННЫХ И ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗ

14 00 14 - онкология 14 00 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ ОЗ163Э 18

Томск-2008

003163918

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научные руководители доктор медицинских наук,

профессор Мусабаева Л И член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Чойнзонов Е Л

Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

профессор Тузиков С А

ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

заслуженный врач РФ Важенин А В

ГО У ДПО УГМАДО Росздрава

Ведущая организация ФГУ Медицинский радиологический научный центр

РАМН, г Обнинск

Защита диссертации состоится « »_2008 г в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001 032 01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634009 г Томск, пер Кооперативный, 5

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан «_

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

2008 г

Фролова И Г

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Злокачественные новообразования слюнных желез составляют около 3-4 % от всех опухолей области головы и шеи (Speight Р M et al, 2002, Krull A et al, 1998) Основным методом лечения является комбинированный, который в большинстве случаев предполагает использование послеоперационного курса фотонной терапии Однако, вследствие резистентности злокачественных новообразований слюнных желез к фотонной терапии, частота местных рецидивов, по некоторым литературным данным, достигает 50% Исследования зарубежных авторов (Kokemuller H et al, 2004, Sur R.K. et al, 1997) показали, что послеоперационная лучевая терапия высокоэнергетическими пучками фотонов не улучшает местный и региональный контроль, а также выживаемость больных аденокистозным раком слюнных желез Поэтому, разработка новых методов лечения злокачественных опухолей слюнных желез остается на сегодняшний день актуальной задачей

Рак щитовидной железы является самой распространенной опухолью эндокринной системы, и в структуре онколошческой заболеваемости составляет в России 1,5-2,2 % всех злокачественных новообразований человека (Пачес АИ, Пропп РМ, 1995, Landis SH, 1998) Заболеваемость данной патологией в стране на 1996 год составила 1,1 на 100 тыс человек среди мужского населения и 3,8 на 100 тыс человек среди женского населения В 2004 году заболеваемость раком щитовидной железы в Российской Федерации увеличилась до 1,6 и 8,3 на 100 000 мужского и женского населения соответственно (Подвязников С О , 2004)

Antonaci A et al (1992), Sanders LE (1998) выделили факторы, при наличии которых прогноз течения заболевания РЩЖ значительно ухудшается Среди них распространение опухоли за пределы капсулы, инвазия в прилежащие ткани, наличие остаточной опухоли после оперативного вмешательства и неблагоприятные морфологические варианты анапластическии, плоскоклеточный, медуллярный РЩЖ,

низкодифференцированные формы РЩЖ Анапластическии РЩЖ составляет не более 15% всех ЗНО щитовидной железы и, наряду с плоскоклеточным РЩЖ, по праву считается одной из самых злокачественных опухолей человека Согласно литературным данным, большинство больных погибают в течение первых 6 месяцев от прогрессирования местных проявлений или отдаленных метастазов (Misonou J et al, 1988, Sarda AK et al, 1988, Валдина E A , 1993) Существующие методы лечения не обеспечивают удовлетворительных результатов данной категории больных вследствие высокой резистентности ЗНО щитовидной железы Данное обстоятельство стимулирует поиск новых более результативных методов лечения

Одним из путей повышения эффективности лучевого воздействия является использование излучений с высокой линейной передачей энергии, в частности быстрых нейтронов (Гулидов И А , 2001)

В настоящее время в мире накоплен значительный клинический опыт нейтронной терапии в практике лечения онкологических больных Базовые

радиобиологические и экспериментальные исследования доказали перспективность нейтронной терапии в лечении радиорезистентных опухолей На большом клиническом примере была показана высокая эффективность применения быстрых нейтронов различной энергией при лечении неоперабельных и рецидивных опухолей слюнных желез (Catterall M et al, 1979, Wang С С et al, 1991, Laramore GE et al, 1993, Krull A et al, 1996) Использование нейтронной терапии в комбинированном лечении не нашло широкого распространения Применение быстрых нейтронов в послеоперационном периоде осложняется наличием измененных после оперативного вмешательства тканей, что может привести к возникновению значительных постлучевых повреждений нормальных тканей и прилежащих критических органов вследствие применения высоких суммарных доз быстрых нейтронов Поэтому вопросы использования быстрых нейтронов в послеоперационном периоде требуют детального изучения

Немногочисленный опыт нейтронной терапии неоперабельных опухолей щитовидной железы показал ее эффективность (Мусабаева JT И, Чойнзонов EJÏ, 1994, Дубский СВ, Кицманюк ЗД, 2004) Определение целесообразности применения быстрых нейтронов в комбинированном и лучевом лечении ЗНО щитовидной железы требует проведения клинической апробации метода

В НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1984 года по настоящее время накоплен большой клинический материал по лечению больных ЗНО слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ Разработаны способы лучевого и комбинированного лечения ЗНО слюнных и щитовидной желез с применением двух режимов фракционирования дозы быстрых нейтронов 6,3 МэВ и в сочетании с фотонной терапией, которые защищены патентами РФ

Однако, многие вопросы в отношении нейтронной терапии ЗНО указанных локализаций остаются открытыми Актуальной является проблема дозиметрического планирования нейтронной и нейтронно-фотонной терапии, определение величин суммарных очаговых доз послеоперационного курса нейтронной терапии, лучевой нагрузки на соседние критические органы и ткани Отсутствуют данные об эффективной величине вклада быстрых нейтронов в курсовую дозу при смешанной нейтронно-фотонной терапии Немногочисленны сведения по лучевым реакциям и отдаленным повреждениям нормальных тканей, не разработаны методы их профилактики и лечения В литературе не представлены пяти- и десятилетние отдаленные результаты комбинированного и лучевого лечения с применением быстрых нейтронов

Все эти вопросы стоят в центре внимания и определяют актуальность настоящего исследования

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить эффективность комбинированного и лучевого лечения злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

! Определить средние величины разовых, курсовых доз и вклада быстрых нейтронов при смешанном облучении больных ЗНО слюнных и щитовидной желез в условиях применения послеоперационных и радикальных курсов нейтронной и нейтронно-фотонной терапии,

2 Провести сравнительные дозиметрические исследования планов пространственного распределения дозы быстрых нейтронов с расчетом лучевой нагрузки на критические органы и ткани при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций,

3 Изучить частоту возникновения местных рецидивов после комбинированного лечения с применением быстрых нейтронов в зависимости от объема оперативного вмешательства,

4 Изучить функциональную активность слюнных желез при воздействии нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии у больных ЗНО околоушной слюнной железы,

5 Изучить частоту местных лучевых реакций нормальных тканей и критических органов при нейтронной и нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций, разработать методы их предупреждения и лечения,

6 Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных ЗНО слюнных и щитовидной желез после комбинированного и лучевого лечения с применением быстрых нейтронов

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в сравнительном аспекте проведены дозиметрические исследования планов пространственного распределения быстрых нейтронов 6,3 МэВ с расчетом лучевой нагрузки на критические органы и ткани, что позволило определить оптимальные схемы лечения при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций

Впервые установлены средние величины курсовых доз при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной лучевой терапии в комбинированном и лучевом лечении злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез, эффективность которых доказана непосредственными и отдаленными результатами лечения

Дана оценка влияния плотноионизирующего излучения на активность ферментов слюны с целью предупреждения развития постлучевых повреждений со стороны больших и малых слюнных желез и коррекции курса лучевой терапии

Впервые в отечественной практике проведена оценка результатов нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии злокачественных опухолей слюнных желез за пяти- и десятилетний период наблюдения

Впервые изучена эффективность комбинированного и лучевого лечения с применением нейтронной и нейтронно-фотонной терапии больных анапластическим, плоскоклеточным раком щитовидной железы и другими неблагоприятными прогностическими факторами, в результате которого получены обнадеживающие результаты

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Дана оценка применяемым в клинике НИИ онкологии методикам нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной лучевой терапии при комбинированном и лучевом лечении больных злокачественными новообразованиями слюнных и щитовидной желез Указанные методики используются в повседневной практике лечения больных в отделениях опухолей головы и шеи и радиологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

Проведена клиническая апробация комбинированного и лучевого методов лечения больных раком щитовидной железы, в результате которой определены показания к применению лучевой терапии быстрыми нейтронами у больных с неблагоприятными факторами прогноза

С целью предупреждения и лечения лучевых реакций кожи при нейтронной терапии рекомендовано использование отечественного геля "Тизоль", обладающего радиопротективными свойствами

Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики, лучевой терапии Сибирского Государственного Медицинского Университета

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1 Нейтронная и смешанная нейтронно-фотонная терапия при комбинированном и самостоятельном курсе лечения злокачественных новообразований слюнных желез является эффективным методом, так как достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных в сравнении со стандартными методами лечения

2 Клиническая апробация нейтронной и нейтронно-фотонной терапии при комбинированном и лучевом лечении больных раком щитовидной железы с прогностически неблагоприятными признаками течения заболевания показала перспективность ее применения у данной категории больных, т к приводит к увеличению продолжительности их жизни

3 Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия ЗНО указанных локализаций сопровождается острыми лучевыми реакциями кожи и слизистых оболочек 1-Ш степени, которые купируются лазером на парах меди, магнитолазерной терапией, гелем "Тизоль", не утяжеляют течения заболевания и не приводят к изменению плана лечения

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертационной работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов (2004, 2006 год), на конкурсах молодых ученых, Томск (2003, 2004, 2006 год), на П-ой научно-практической конференции молодых специалистов-онкологов УрФО «Лечение рака в XXI веке», Челябинск, 2006 год на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи», Анапа, 2006 год, на П1 Всемирном конгрессе международной федерации онкологических обществ по опухолям головы и шеи, Прага 2006 год, на IV

международной научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования филиала № 2 Государственного научного центра - институт биофизики «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (МЕЕТСЛУ), Томск, 2007 год

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты исследования опубликованы в 21 печатной работе, отражающих основные положения диссертации, из них 2 статьи в центральной печати

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописною текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 153 источника, в том числе 34 отечественных и 119 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 15 таблицами и 38 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее исследование включено 139 больных ЗНО слюнных и щитовидной желез, которые с 1984 по 2006 год получали комбинированное и лучевое лечение. В основную группу включены 74 больных ЗНО слюнных желез, которым проведено лечение с применением быстрых нейтронов (комбинированное лечение получили 52 больных, лучевое - 22), 33 больных ЗНО щитовидной железы (из них комбинированное лечение получили 22 больных, лучевое - 11) В группу контроля включены больные ЗНО слюнных желез, которым применялась фотонная терапия в плане комбинированного лечения (22 человек), а также по радикальной программе у неоперабельных больных (10 человек) Ввиду редкой встречаемости анапластического, плоскоклеточного, медуллярного рака щитовидной железы, а также отсутствия опыта применения быстрых нейтронов в лечении данной группы больных, набрать контрольные группы для сравнения с показателями основной группы не представилось возможным, поэтому исследование в отношении данной локализации носит характер клинической апробации метода.

Средний возраст больных ЗНО слюнных желез 52 года (от 11 до 88 лет) Соотношение женщин и мужчин 1 1,2 По локализации опухолевого процесса преобладало поражение околоушной слюнной железы (77%) Среди гистологических вариантов наиболее часто встречались аденокарциномы (31%), мукоэпидермоидный (20%) и аденокистозный рак (20%) Местная распространенность опухолевого процесса у 54 (73%) больных соответствовала Т3 и Т4 стадиям, метастазы в региональные лимфатические узлы диагностированы у 34 больных (46%)

Группу больных ЗНО щитовидной железы составили пациенты, имеющие неблагоприятные факторы прогноза течения заболевания анапластический, плоскоклеточный, медуллярный РЩЖ, низкодифференцированные формы РЩЖ, неоперабельные метастазы РЩЖ в лимфоузлы шеи, распространение опухоли за пределы капсулы, инвазия в прилежащие ткани, наличие остаточной опухоли после оперативною вмешательства (п=33) Средний возраст больных

ЗНО щитовидной железы - 55 лет (от 15 до 75 лет) Соотношение женщин и мужчин 1 1 Среди гистологических вариантов опухоли преобладал анапластический рак, который был диагностирован у 13 больных (43 %) У наблюдаемых больных данной группы полностью отсутствовали злокачественные новообразования, соответствующие по местной распространенности стадиям Т, и Т2, регионарные метастазы диагностированы у 21 больного (64%) Ввиду неоднородности группы больных РЩЖ, для описания отдаленных результатов лечения пациенты с анапластическим и плоскоклеточным РЩЖ выделены нами в отдельную подгруппу (1 подгруппа, п=17) Пациенты, имеющие другие прогностические факторы (низкодифференцированный РЩЖ, медуллярный РЩЖ, инвазия опухоли в окружающие органы и ткани), составили 2 подгруппу (п:=16)

В таблице 1 представлено распределение 139 больных, включенных в исследование, по группам

Таблица 1

Распределение больных ЗНО слюнных и щитовидной желез по группам

Группы Основная Контрольная

I Комбинированное лечение ЗНО слюнных желез с применением быстрых нейтронов п=52 Комбинированное лечение ЗНО слюнных желез с послеоперационным курсом стандартной ЛТ п=22

II Лучевая терапия ЗНО слюнных желез с применением быстрых нейтронов по радикальной программе п=22 Радикальный курс стандартной лучевой терапии ЗНО слюнных желез п=10

III Комбинированное лечение ЗНО щитовидной железы с применением быстрых нейтронов п=22 Отсутствует

IV Лучевая терапия ЗНО щитовидной железы с применением быстрых нейтронов по радикальной программе п=11 Отсутствует

При комбинированном лечении на первом этапе всем больным проводилось оперативное вмешательство

Больным злокачественными новообразованиями околоушной слюнной железы выполнялась операция в объеме паротидэктомии В зависимости от местного распространения опухолевого процесса и вовлечения ствола и ветвей лицевого нерва, оперативное вмешательство носило органоуносящий или органосохраняющий характер

Пациентам со злокачественными новообразованиями подчелюстной и малых слюнных желез выполнялись стандартные оперативные вмешательства в

объеме удаления пораженной железы

Больным РЩЖ на первом этапе комбинированного лечения выполнялось оперативное вмешательство, которое в большинстве случаев носило условно-радикальный, циторедуктивный или паллиативный характер

Больным с диагностированными метастазами в регионарные лимфатические узлы шеи или подозрении на метастатическое поражение последних выполнялось фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи

С учетом радиорезистентности ЗНО указанных локализаций, а также условной радикальности хирургического этапа лечения, в послеоперационном периоде пациенты основных групп получали курс нейтронной или нейтронно-фотонной терапии При невозможности проведения, наличии противопоказаний к оперативному вмешательству или отказе больного от выполнения последнего назначался курс лучевой терапии с применением быстрых нейтронов по радикальной программе

Нейтронная терапия проводилась на циклотроне У-120 НИИ ядерной физики при Томском политехническом университете Средняя энергия быстрых нейтронов - 6,3 МэВ Расстояние источник-поверхность (РИП) - 110 см

Использовалось два основных режима фракционирования дозы быстрых нейтронов

• I режим РОД - 1,2 - 1,4 Гр, ОБЭ для кожи 3,2 - 3,1, фотон -эквивалентная доза - 5,3 - 4,6 Гр, СОД быстрых нейтронов 8-12 Гр, что по изоэффекту составляет 40 - 50 Гр стандартного курса лучевой терапии Длительность лечения - 4-6 недель

• II режим 3-5 фракций быстрых нейтронов, которые проводили два раза в неделю, РОД - 1,8-2,4 Гр, ОБЭ 2,6-2,8, фотон - эквивалентная доза - 6,7 - 6,8 Гр Величина СОД быстрых нейтронов составляла от 6,0 до 7,2 Гр, что соответствует 38 - 40 Гр стандартного курса фотонного облучения Длительность лечения от 8 до 12 дней

Смешанная нейтронно-фотонная терапия проводилась по методике одновременного или последовательного чередования сеансов нейтронной и фотонной терапии

Расчет курсовой дозы нейтронной терапии на мишень проводился с помощью модифицированной модели ВДФ по формуле, предложенной Лисиным В А

ВДФ = 6,8^ [(7,8 х 10~2 х О,, + 0,96)0,,,]'18 х Н;°"

1=1

Здесь Он - однократная очаговая доза нейтронов, Гр, Н - временной интервал между сеансами в сутках, т - число сеансов нейтронной терапии

Для планирования нейтронной терапии медицинским физиком была разработана компьютерная программа, которая позволяет провести расчет поглощенной дозы быстрых нейтронов в патологическом очаге и критических органах (ствол головного мозга) в пересчете на стандартный курс фотонной терапии

Лучевая терапия фотонным пучком выполнялась на аппарате "Рокус-М", электронным пучком - на ПМБ-7 МэВ

Для определения активности ферментов слюны совместно с кафедрой биохимии СибГМУ (зав кафедрой - профессор, д м н В Ю Серебров) проводился биохимический анализ В исследование вошли 18 пациентов с локализацией опухоли в области полости рта, которым проводилась лучевая терапия, из них 5 получали нейтронно-фотонную терапия (основная группа), 13 - фотонную терапию (группа сравнения) В процессе проведения лучевой терапии в зону облучения попадали большие слюнные железы Контрольную группу представляли 10 здоровых доноров Больные в группе сравнения получали ДГТ в стандартном режиме РОД 2,0 Гр, 5 раз в неделю, СОД составила 40^44 Гр Забор проб слюны осуществлялся в конце каждой недели в процессе проведение ЛТ в обеих группах В слюне пациентов определялась активность калликреина (КК), калликреиногена (КГ), си -протеиназного ингибитора (арПИ) и кислотостабильного ингибитора (КСИ)

С целью объективизации данных о непосредственной эффективности проводимого лечения больным выполнялось УЗИ пораженного органа, компьютерная томография, МРТ

Сроки наблюдения за больными составили от 3 месяцев до 12 лет Статистическая обработка результатов проводилась с помощью компьютерной программы Statistica 6 0

РЕЗУЛЬ ГАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Характеристика пространственного распределения дозы и вклад быстрых нейтронов в послеоперационный и радикальный курсы нейтронно-фотонной

терапии

При анализе пространственного распределения дозы быстрых нейтронов было выявлено, что наибольшие значения процентной глубинной дозы при использовании различных планов лучевой терапии с применением быстрых нейтронов приходятся на кожу и подкожную клетчатку (табл 2) При этом показатели лучевой нагрузки на критические органы и ткани максимальны при использовании однопольного облучения Процентные дозы на ствол головного мозга при комбинированном лечении ЗНО околоушной слюнной железы в 1,5-2 раза больше таковых при радикальном курсе нейтронной и нейтронно-фотонной терапии, что объясняется отсутствием патологического очага после удаления первичного опухолевого процесса Таким образом, оптимальными планами лучевой терапии ЗНО околоушной слюнной железы с применением быстрых нейтронов является двухпольное облучение либо использование смешанной нейтронно-фотонной терапии Это становится еще более актуальным при проведении послеоперационного курса лучевой терапии

При лучевой терапии ЗНО щитовидной железы с применением быстрых нейтронов значительные лучевые нагрузки испытывают критические органы, которые находятся в непосредственной близости от щитовидной железы или "ложа" последней - гортань, глотка и пищевод Необходимо отметить, что смешанная нейтронно-фотонная терапия является более щадящим методом

лечения, т к, благодаря возможности использовать свинцовый блок на этапе ДГТ, лучевая нагрузка на критические органы снижается в 1,5-2 раза по сравнению с нейтронной терапией Таким образом, учитывая близкое расположение критических органов, при лечении больных ЗНО щитовидной железы наиболее целесообразным является применение нейтронно-фотонной терапии

Таблица 2

Характеристика дозного распределения лучевой нагрузки на критические органы и ткани больных ЗНО околоушной слюнной и щитовидной желез в _зависимости от режима использования быстрых нейтронов

Локализация опухоли Методика облучения Величина дозы на критические органы (в % от максимального значения очаговой дозы)

кожа, подкожная клетчатка спинной мозг ствол головного мозта гортань глотка, пищевод

Околоушная слюнная железа (радикальный курс) НТ 1 поле 10x10 см 140-150 - 55-60 - -

НТ 2 поля 6ч8 см 105-110 - 20-30 - -

НФГ 70-75 - 20-25 - -

Окочоушная счюнная железа (послеопераци онный курс) Ш 1 поле 10x10 см 115-120 - 70-75 - -

НТ 2 поля 6x8 см 100 - 40-45 - -

НФТ 80-85 - 50-55 - -

Щитовидная железа (радикальный курс) НТ 2 поля 6x8 см 110-125 90-95 - 60-65 60-55

НФТ 105-110 40-45' - 55-60* 50-55'

Щитовидная железа (послеоперацио нный курс) НТ 1 поле 8x6 см 120-125 35-40 - 105-110 100-105

НФТ 95-100 30-35' - 60-65' 55-60"

НТ - нейтронная терапия

НФТ - нейтронно-фотоиная терапия

* - с учетом свинцового бчока, который устанавливается посче 20 Гр дистанционной гамма-терапии

В исследовании был проведен анализ применяемых режимов нейтронной терапии, определены средние величины разовых, курсовых доз, а также вклада быстрых ней фонов при смешанном облучении У больных ЗНО слюнных желез практически в одинаковом соотношении использовались оба режима фракционирования быстрых нейтронов При послеоперационном курсе средняя

РОД быстрых нейтронов составила 1,4 Гр, радикальном - 1,65 Гр Нейтронная терапия была дополнена дистанционной гамма-терапией у 40% больных, получивших комбинированное лечение, у 73% больных при радикальном курсе лучевой терапии, вклад быстрых нейтронов в курсовую СОД составлял 46-48% Средняя курсовая суммарная доза при послеоперационном курсе составила 40 Гр, при радикальном курсе - 60 Гр При сравнении показателей РОД быстрых нейтронов среди больных ЗНО околоушной слюнной железы, было отмечено, что большинство (80%) пациентов первой подгруппы получили нейтронную терапию по I режиму фракционирования дозы, в то время, как больным подгруппы 2 нейтронная терапия проводилась в 62,5% случаев по I режиму, в 37,5% случаев - по II режиму фракционирования дозы

При послеоперационном и радикальном курсах нейтронной терапии в лечении ЗНО щитовидной железы также использовались оба режима фракционирования быстрых нейтронов, однако чаще (в 73% случаев) применялся I режим фракционирования дозы При послеоперационном курсе средняя РОД быстрых нейтронов составила 1,4 Гр, радикальном - 1,47 Гр Нейтронная терапия практически у всех больных ЗНО щитовидной железы (88%) дополнялась дистанционной гамма-терапией, при этом вклад быстрых нейтронов в курсовую СОД в среднем составлял 46-48% Средняя курсовая суммарная доза при послеоперационном курсе составила 52,5 Гр, при радикальном курсе - 61,0 Гр

Результаты лечения бопьных ЗНО слюнных желез с применением быстрых

нейтронов 6,3 МэВ Показатели трехлетней общей выживаемости у больных раком слюнных желез, получивших комбинированное лечение с послеоперационным курсом нейтронной терапии, составили 70,4 ± 7,8%, пятилетней - 64,5 ± 9,1%, десятилетней - 32,2 ± 16,8% (рис 1) В контрольной группе трехлетняя общая выживаемость составила 51,1 ± 12,8%, пятилетняя - 25,6 ± 19,1% (р<0,05)

100% л 90%

0 80%

1 70% ® 60% g 50% * 40% ¡д 30%

20% 10%

0 2 4 6 8 10 12 14

Время наблюдения, года Рис 1 Показатели общей выживаемости больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения Трехлетняя общая выживаемость в группе больных с неоперабельными ЗНО слюнных желез, которые получили радикальной курс JIT с применением

— Основная - Контрольная

i

! . i

быстрых нейтронов составила 60,6 ± 13,6%, пятилетняя - 48,5 ± 15,3% В контрольной группе эти же показатели составили 30 ± 16,9% и 0 соответственно (рис 2) Разница статистически значима (р<0,05)

Рис 2 Показатели общей выживаемости больных ЗНО слюнных желез после радикального курса НФТ Частота местных рецидивов у больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения с послеоперационными курсами быстрых нейтронов составила 22,5 % В контрольной группе частота местных рецидивов составила 47% Показатели трехлетней безрецидивной выживаемости у больных раком слюнных желез, получивших комбинированное лечение с послеоперационным курсом нейтронной терапии составили 80,4 ± 6,8%, пятилетней - 72,4 ± 9,8% В контрольной группе трех- и пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 42,4 ± 18,6% (рис 3) Разница в показателях статистически значима (р<0,05)

---Основная

-Контрольная

О 2 4 6 8 10 12 14

Время наблюдения, года Рис 3 Показатели безрецидивной выживаемости больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения Кроме того, между подгруппами больных ЗНО околоушной слюнной железы с различными видами оперативного вмешательства была выявлена достоверная разница в показателях трехлетней безрецидивной выживаемости, а также трех- и пятилетней общей выживаемости

При сравнении показателей общей выживаемости в подгруппах больных раком околоушной слюнной железы, которым выполняли два вида

2

100% 90% 80%

8 70%

I 60%

| 50% СО

40%

ъпо/

оперативного вмешательства, было выявлено статистически значимое различие Так, показатели трех- и пятилетней выживаемости больных, которым на этапе хирургического лечения была проведена паротидэктомия с резекцией лицевого нерва с последующей нейтронной терапией на "ложе" опухоли (подгруппа 1), составили 53,3 ± 13% Показатели трех- и пятилетней выживаемости в подгруппе пациентов, которым было проведено органосохраняющее оперативное вмешательство с послеоперационным курсом терапии быстрыми нейтронами (подгруппа 2), составили 90,9 ± 6,1% и 77,9 ± 13,1%, соответственно

При сравнении показателей безрецидивной выживаемости в подгруппах больных раком околоушной слюнной железы, которым выполняли два варианта оперативного вмешательства, статистически значимая разница была выявлена только за трехлетний промежуток наблюдения Так, показатели трех- и пятилетней выживаемости больных, которым на этапе хирургического лечения была проведена паротидэктомия с резекцией лицевого нерва с последующей нейтронной терапией на "ложе" опухоли, составили 57,8 ± 24,3% Показатели трех- и пятилетней выживаемости в подгруппе пациентов, которым было проведено органосохраняющее оперативное вмешательство с послеоперационным курсом терапии быстрыми нейтронами, составили 81,8 ± 8,2% и 68 ± 14,2%, соответственно

Объяснить полученную разницу можно с нескольких позиций Во-первых, средний возраст больных в подгруппе 1 на 7 лет больше такового у больных в подгруппе 2 и составляет 58 лет, что является одним из неблагоприятных факторов прогноза течения заболевания при ЗНО слюнных желез Во-вторых, в подгруппе больных ЗНО околоушной слюнной железы, которым выполнялась паротидэктомия с резекцией лицевого нерва, преобладали больные с распространенностью опухолевого процесса, соответствующей Тз и Т4, которые составили 80% от всех больных подгруппы В подгруппе больных, которым выполнялось органосохраняющее вмешательство в объеме паротидэктомии с сохранением лицевого нерва, указанная распространенность опухолевого процесса имела место в 50% случаев В-третьих, у больных второй подгруппы в два раза чаще, чем у больных первой подгруппы применялся II режим фракционирования дозы с укрупненными разовыми дозами быстрых нейтронов Таким образом, можно выдвинуть предположение о более высокой эффективности II режима фракционирования дозы быстрых нейтронов по сравнению с ранее разработанным первым режимом

Отмечена более высокая непосредственная эффективность быстрых нейтронов в отношении неоперабельных ЗНО слюнных желез Частота полной регрессии опухоли была в значительной степени выше у больных, которым по радикальной программе был проведен курс нейтронной или смешанной НФТ В основной группе полная регрессия опухолевого процесса наблюдалось в 11 случаях (58%), частичная регрессия — в 7 случаях (37%) Отсутствие эффекта от проводимого лечения с признаками прогрессирования заболевания зафиксировано в одном случае (5%) В контрольной группе преобладал эффект

частичной регрессии опухоли который наблюдался в 5 случаях (62,5%) Отсутствие эффекта от ЛТ зафиксировано в 2 случаях (25%), полная регрессия -в 1 случае (12,5%)

Лечение больных с применением быстрых нейтронов зачастую сопровождается развитием местных лучевых реакций кожи и слизистых оболочек Это обусловлено особенностями распределения быстрых нейтронов средней энергией 6,3 МэВ

Лучевые изменения кожи полей облучения в группе больных ЗНО слюнных желез, которые получили послеоперационный курс нейтронной или нейтронно-фотонной терапии составляли 81% и наблюдались достоверно чаще, чем у больных контрольной группы В контрольной группе этот показатель составил 32 % (р<0,05) Эритема кожи в области облучения была наиболее частым видом местной лучевой реакции и наблюдалась у 28 (58 %) больных основной группы и у 4 (27 %) пациентов контрольной группы

В группе больных ЗНО слюнных желез, получивших нейтронную или нейтронно-фотонную терапию по радикальной программе, лучевые реакции кожи полей облучения зафиксированы в 89 % случаев В контрольной группе лучевые реакции кожи наблюдались у 60 % больных В основной группе наиболее часто встречался сухой эпидерматит, который наблюдали в 50 % случаев, тогда как лучевые реакции у больных, получивших радикальный курс стандартной фотонной терапии, имели менее выраженный характер и в большинстве случаев (40 %) были представлены эритемой кожи

Для лечения и профилактики развития острых лучевых реакций использовались следующие методы лазерное излучение на парах меди, магнитолазерная терапия, аппликации геля "Тизоль"

Поздние лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки были представлены атрофией, фиброзом, телеангиоэктазией и гиперпигментацией кожи (1-11 степень по шкале ЯТОО/ЕОЯТС) Лучевых повреждений НЫУ степени ни у одного больного зафиксировано не было

Частота поздних лучевых повреждений у больных после комбинированного лечения с послеоперационным курсом нейтронной терапии, составила 30,8 % В контрольной группе случаев поражения кожи и подкожной клетчатки зафиксировано не было

Поздние лучевые поражения у больных ЗНО слюнных желез после радикального курса нейгронной и нейтронно-фотонной терапии наблюдались в 50% случаев, после радикального курса стандартной лучевой терапии - у 20% больных

У многих пациентов наблюдались клинические проявления общей лучевой реакции слабость, головокружение, головные боли, тошнота, снижение аппетита Симптомы умеренной степени выраженности усиливались к вечеру в день проведения очередного сеанса нейтронной терапии, но не приводили к перерыву в курсе лучевой терапии У больных ЗНО слюнных желез, получивших комбинированное лечение, общие реакции были выявлены у 26 (54 %) больных основной группы и у 5 (26 %) больных контрольной группы

Общие лучевые реакции у больных ЗНО слюнных желез, получивших нейтронную и нейтронно-фотонную терапию по радикальной программе, наблюдались у 11 больных (42 % случаев), в контрольной группе - у трех больных (30 %)

Влияние нейтронного излучения на активность протеолитических ферментов слюны Проведено исследование влияния нейтронного излучения на активность ферментов слюны, в котором было показано, что нейтронная терапия вызывает более значительное, дозозависимое снижение активности КК и КГ слюны по сравнению со стандартным курсом ДГТ (табл 3) Данные показатели могут быть использованы для оценки функциональной активности, предупреждения развития постлучевых повреждений со стороны больших и малых слюнных желез и коррекции курса лучевой терапии

Ни в одном случае при проведении нейтронной терапии больным раком слюнных желез не было выраженных острых лучевых реакций, а также повреждений слюнных желез слизистой полости рта и больших слюнных желез в отдаленные сроки, однако у отдельных больных ЗНО слюнных желез после проведения лучевой терапии отмечались явления ксеростомии

Таблица 3

Активность ферментов слюны у онкологических больных _ до и после лучевой терапии__

Показатель Группа контроля (п=10) (М±о) Показатели активности ферментов слюны до начала ЛТ (п=18) (М±с) Основная группа (п=13) (М±а) Группа сравнения (п=5) (М±о)

Калликреин, Е/мл 259,13±12,95 635,67±52,26 Pi<0,05 142,78±40,11 Р2<0,05 248,64±45,48 Р2<0,05 Р3<0,05

Калликреиноген, Е/мл 64,53±2,85 239,43±22,52 Р,<0,05 78,45±4,87 Р2<0,05 111,83±33,18 Р2<0,05 Рз<0,05

oii -Протеиназный ингибитор, ИЕ /мл 2,23±0,11 5,25±0,43 Р,<0,05 7,44±0,64 Р2<0,05 5,78±0,44 Р2> 0,05 Рз<0,05

Кислотостабильный ингибитор, мИЕ/мл 30,01± 0,40 78,71±0,69 Pi<0,05 95,4±6,7 Р2<0,05 86,6±7,3 Р2>0,05 Рз>0,05

Примечание Р| —показатель значимости различий при сравнении со значениями контрольной группы, Р2- показатель значимости различий при сравнении со значениями до проведения курса лучевой терапии, Р3 - показатель значимости различий при сравнении со значениями основной группы

Клиническая апробация метода лечения больных 31Ю щитовидной железы с применением быстрых нейтронов 6,3 МзВ При анализе отдаленных результатов лечения больных РЩЖ, имеющих неблагоприятные факторы прогноза течения заболевания, получены обнадеживающие результаты.

Так, общая пятилетняя выживаемость больных с анапластическим и плоскоклеточным РЩЖ (подгруппа 1) после комбинированного лечения составила 58,3 ± 14,2 %, больных второй подгруппы - 100 % (рис. 4).

Ц

л (И

100% 90% 80% 70% 60% 50%

---Подгруппа 1

-Подгруппа 2

2 3 4 5 6 7

Время наблюдения, года

Рис.4. Показатели общей выживаемости больных РЩЖ после комбинированного лечения с послеоперационным курсом НФТ Количество рецидивов после комбинированного лечения с послеоперационным курсом нейтронно-фотонной терапии было одинаково в обеих подгруппах - по 3 случая. Безрецидивная выживаемость больных РЩЖ в первой подгруппе составила 62,5 ± 19,8 % за трех- и пятилетний период наблюдения, больных второй подгруппы - 33,7 ± 26 % за трех- и пятилетний период наблюдения (рис.5).

л со

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20%

-- Подгруппа 1 — Подгруппа 2

1 2 3 4 5 6 7

Время наблюдения, года

Рис. 5. Показатели безрецидивной выживаемости больных РЩЖ после

комбинированного лечения с послеоперационным курсом НФТ Полная и частичная регрессия опухолевого процесса у больных с неоперабельным ЗНО щитовидной железы в подгруппе 1 наблюдалась в 4 случаях (80%). Отсутствие эффекта от проводимого лечения с признаками прогрессирования заболевания зафиксировано в одном случае (20%). Во второй

подгруппе эффект полной и частичной регрессии опухоли зафиксирован у всех больных (100%).

Общая выживаемость больных РЩЖ в первой подгруппе после радикального курса НФТ составила 40 ± 28,3% за трех- и пятилетний период наблюдения, больных второй подгруппы - 75 ± 21,7% за трех- и пятилетний период наблюдения (рис. 6).

о 2 <и го

СО Л

ш

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30%

- - ^ Подгруппа 1 •

■ —- -Подгруппа 2

0 2 4 6 8 10 12 14

Время наблюдения, года

Рис.6. Показатели общей выживаемости больных РЩЖ после радикального

курса НФТ

Лучевые реакции кожи в группе больных РЩЖ, которые получали терапию быстрыми нейтронами в послеоперационном периоде, составили 73 % и, в основном, были представлены эритемой (52 %). В группе больных РЩЖ, которым проводился радикальный курс НФТ, лучевые реакции в 81 % случаев были представлены сухим и влажным эпидермитом.

Частота повреждений кожи и подкожной клетчатки в отдаленном периоде у больных ЗНО щитовидной железы была значительно выше после радикального курса нсйтронно-фотонной терапии в сравнении с послеоперационным курсом лучевой терапии и составила 72,7% и 31,8% соответственно.

Симптомы общей лучевой реакции наблюдались у 4 больных РЩЖ (17 %), получивших послеоперационный курс НФТ и у 2 больных (18 %), которым был проведен радикальный курс НФТ.

ВЫВОДЫ

1 Применение разработанных режимов нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии при комбинированном и лучевом лечении ЗНО слюнных и щитовидной желез позволило определить величины разовых доз быстрых нейтронов, которые в среднем составляют 1,4-1,65 Гр, суммарные курсовые дозы при этом варьируют от 40 до 60 Гр по изоэффекту Лучевая нагрузка на окружающие нормальные ткани и критические органы при использовании данных режимов лучевой терапии быстрыми нейтронами не превышает показателей толерантности нормальных тканей

2 Частота местных рецидивов у больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения с послеоперационными курсами быстрых нейтронов составила 22,5% без различий между группами больных с разными объемами оперативного вмешательства В контрольной группе частота местных рецидивов составила 47%

3 Клиническая апробация нейтронной и нейтронно-фотонной терапии при комбинированном и лучевом лечении больных раком щитовидной железы с прогностически неблагоприятными признаками течения заболевания (низко- и недифференцированные формы РЩЖ, неоперабельные метастазы в лимфатические узлы шеи и др) показала вполне удовлетворительную переносимость метода при достижении СОД 50-55 Гр в послеоперационном периоде и 60-65 Гр по изоэффекту по радикальной программе

4 Нейтронная терапия вызывает более выраженное, дозозависимое снижение активности калликреина и калликреиногена «ноны по сравнению со стандартным курсом дистанционной гамма-терапии, что у отдельных больных ЗНО слюнных желез выражалось симптомами ксеростомии в отдаленные сроки после проведения нейтронной терапии

5 Острые лучевые реакции (ОЛР) кожи 1-Ш степени наблюдались у 81 % больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения и у 89 % больных после радикального курса нейтронной или нейтронно-фотонной терапии, повреждения кожи и подкожной клетчатки в отдаленном периоде 1-И степени - в 30,8% и 50 % соответственно У больных ЗНО щитовидной железы ОЛР кожи зафиксированы у 73 % больных после комбинированного лечения и у всех пациентов после радикального курса лучевой терапии быстрыми нейтронами, в отдаленном периоде - 31,8 % и 72,7 % соответственно Ни в одном случае не было зарегистрировано развития лучевых язв кожи и слизистых оболочек Острые лучевые реакции кожи, подкожной клетчатки успешно купируются лазером на парах меди, магнитолазерной терапией, отечественным гелем "Тизоль"

6 Общая пятилетняя выживаемость у больных раком слюнных желез с послеоперационным курсом нейтронной терапии составляла 70,4 ± 7,8%, безрецидивная - 72,4 -Ь 9,8%, в контрольной группе - 25,6 -£ 19,1% и 42,4 ± 18,6%, соответственно (р<0,05) Показатели общей и безрецидивной выживаемости за трехлетний период наблюдения больных ЗНО окочоушной счюнной железы после органосохраняющей операции с препаровкой лицевого

нерва значимо превосходят результаты лечения у больных, которым была выполнена паротидэктомия с резекцией лицевого нерва

7 Трехлетняя общая выживаемость в группе больных с неоперабельными ЗНО слюнных желез после радикального курса ЛТ с применением быстрых нейтронов составила 60,6 ± 13,6%, пятилетняя - 48,5 ± 15,3% В контрольной группе показатели общей выживаемости за трех- и пятилетний период наблюдения составили 30 ± 16,9% и 0 соответственно (р<0,05)

8 Общая пятилетняя выживаемость больных с анапластическим и плоскоклеточным РЩЖ при комбинированном лечении с послеоперационным курсом нейтронно-фотонной терапии составила 58,3 ± 14,2%, безрецидивная -62,5 ± 19,8% Общая выживаемость за пятилетний период наблюдения после радикального курса НФТ составила 40 ± 28,3%

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Грибова О В Лечение опухолей слюнных желез с применением быстрых нейтронов [текст] /ЕЛ Чойнзонов, Л И Мусабаева, М В Авдеенко // Паллиативная медицина и реабилитация - 2003 - № 2 - С 63

2 Грибова О В Нейтронная и смешанная нейтронно-фотонная лучевая терапия злокачественных опухолей слюнных желез [текст] /ЛИ Мусабаева // Сборник трудов областной клинической больницы - Томск, 2003 - выпуск X -С 129-130

3 Грибова О В Результаты комбинированного и лучевого лечения злокачественных новообразований слюнных желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ [текст] /ЕЛ Чойнзонов, Л И Мусабаева, С Ю Чижевская, М В Авдеенко // Сборник научных работ VII ежегодной российской онкологической конференции - Москва, 2003 - С 208-209

4 Грибова О В Профилактика и лечение лучевых реакций кожи препаратом «Тизоль» при нейтронной терапии [текст] /ЛИ Мусабаева, Ж А Жогина, В В Великая // Междисциплинарный подход к диагностике и лечению опухолей орофарингеальной зоны, головною мозга и органа зрения материалы Всероссийской научно-практической конференции - Челябинск, 2005 - С 39

5 Грибова О В Комбинированное лечение злокачественных опухолей околоушной слюнной железы с послеоперационной нейтронной терапией [текст] /ЕЛ Чойнзонов, Л И Мусабаева, М В Авдеенко, Л Н Балацкая // Междисциплинарный подход к диагностике и лечению опухолей орофарингеальной зоны, головного мозга и органа зрения материалы Всероссийской научно-практической конференции - Челябинск, 2005 - С 72

6 Грибова О В Нейтронная терапия злокачественных новообразований щитовидной железы с неблагоприятными факторами прогноза [текст] /ЕЛ Чойнзонов, Л И Мусабаева, С.В Дубский // Сборник научных работ VII ежегодной российской онкологической конференции - Москва, 2004 - С 179180

7 Грибова О В 20-летний опыт нейтронной терапии на циклотроне - У-120 [текст] / Е Л Чойнзонов, Л И Мусабаева, В А Лисин, Ж А Жогина, В В Великая, А В Дорошенко // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ -Минск,2004 - С 354-355

8 Грибова О В Нейтронно-фотонная терапия злокачественных новообразований щитовидной железы с неблагоприятными факторами прогноза [текст] / С В Дубский // Лечение рака в XXI веке сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа -Челябинск, 2006 - С 30

9 Грибова О В Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов у онкологических больных при неитронно-фотонной терапии [текст] /ЕВ Кайгородова, Е В Дюкова, Н В Романова // Лечение рака в XXI веке сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа - Челябинск, 2006 - С 42-43

10 Грибова О В Нейтронная терапия резистентных форм рака щитовидной железы [текст] /ЕЛ Чойнзонов, Л И. Мусабаева, С.В Дубский // Опухоли головы и шеи материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием - Анапа, 2006 - С 36

11 Грибова О В Комбинированное лечение злокачественных новообразований околоушной слюнной железы с послеоперационной нейтронной терапией [текст] /ЕЛ Чойнзонов, Л И Мусабаева, М В. Авдеенко И Опухоли головы и шеи материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием - Анапа, 2006 -С 141

12 Gnbova О V The combined treatment with postoperative neutron therapy for patients with parotid salivary gland cancer [текст] /LI Musabaeva, E L Choynzonov, M.V Avdeenko II Book of abstracts of the 3rd word congress of international federation of head and neck oncologic societies - Prague, Czech Republic, 2006 -P 117

13 Gnbova О V. Neutron therapy of thyroid gland cancer with unfavourable prognostic cancer [текст] /LI Musabaeva, E L Choynzonov, S V Dubsky // Book of abstracts of the 3rd word congress of international federation of head and neck oncologic societies - Prague, Czech Republic, 2006 -P 136

14 Грибова О В Клиническая апробация нейтронно-фотонной терапии злокачественных новообразований щитовидной железы [текст] / ЛИ Мусабаева, Е Л Чойнзонов, С В Дубский // Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии, материалы научной конференции -Обнинск, 2006. - С 45-46

15 Грибова О В Характеристика планов распределения дозы при нейтронной терапии злокачественных новообразований области головы и шеи [текст] /ЛИ Мусабаева, В А. Лисин // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006 - С 318

16 Грибова О В Нейтронная терапия в комбинированном лечении злокачественных новообразований околоушной слюнной железы [текст] /ЛИ Мусабаева, Е Л Чойнзонов, М В Авдеенко // Сборник научных работ X ежегодного Российского онкологического конгресса - Москва, 2006 - С 194195

17 Грибова О В Нейтронно-фотонная терапия злокачественных новообразований щитовидной железы с неблагоприятными факторами прогноза // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии сборник материалов региональной конференции молодых ученых [Электронный ресурс] / под ред. Н В Чердынцевой, В Е Гольдберга, ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН - Томск, 2006. - 1 электрон опт диск (CD-ROM)

18 Грибова О В. Активность ферментов слюны при нейтронной терапии больных ЗНО области головы и шеи [текст] / ЛИ. Мусабаева, Г А Суханова, ЕВ Дюкова // Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии материалы научно-практической конференции - Египет, 2007 - С 3

19 Грибова О В Результаты нейтронной терапии онкологических больных на циклотроне U-120 Томского политехнического университета [текст] / ЛИ Мусабаева, Ж А Жогина, В А Лисин, В В Великая //

Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-IV) материалы IV международной научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования филиала № 2 Государственного научного центра - институт биофизики - Северск - Томск, 2007 - С 217-218

20 Грибова О В Быстрые нейтроны 6,3 МэВ в лечении злокачественных новообразований околоушной слюнной железы [текст] /ЛИ Мусабаева, Е JI Чойнзонов, В А Лисин // Медицинская физика техника, биология, клиника -2007 - Т 34, № 2 - С 18-24

21 Грибова О В Влияние нейтронной и фотонной терапии на активность протеолитических ферментов слюны у больных ЗНО области головы и шеи [текст] /ЛИ Мусабаева, Е В Кайгородова, Г А Суханова, Е В Дюкова // Сибирский онкологический журнал -2007 -№4 -С 101-105

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВДФ - фактор время - доза - фракционирование

ОБЭ - относительная биологическая эффективность

РОД - разовая очаговая доза

СОД — суммарная очаговая доза

МэВ - мегаэлектронвольт

ЛТ - лучевая терапия

ДГТ - дистанционная гамма-терапия

ПХТ - полихимиотерапия

ЗНО - злокачественные новообразования

РЩЖ — рак щитовидной железы

КК - калликреин

КГ — калликреиноген

а)-ПИ - арпротеиназный ингибитор

КСИ - кислотостабильный ингибитор

Подписано в печать 30 01.07 Формат 60x84/16 Гарнитура Times Бумага офсетная Печать трафаретная Усл. печ л. 1,40 Тираж 100 экз Заказ № 12

Отпечатано в типографии ООО «Аграф-Пресс»

634055, г Томск, пр Академический, 2/2, стр 2, тел 252484

Актуальность проблемы Злокачественные новообразования слюнных желез составляют около 3-4 % от всех опухолей области головы и шеи (Krull A. et al., 1998; Speight P.M. et al., 2002). Основным методом лечения является комбинированный, который в большинстве случаев предполагает использование послеоперационного курса фотонной терапии. Однако, вследствие резистентности злокачественных новообразований слюнных желез, к фотонной терапии, частота местных рецидивов, по некоторым литературным данным, достигает 50%. Исследования зарубежных авторов (Sur R.K. et al., 1997; Kokemuller H. et al., 2004) показали, что послеоперационная лучевая терапия высокоэнергетическими пучками фотонов не улучшает местный и региональный контроль, а также выживаемость больных аденокистозным раком слюнных желез. Поэтому, разработка новых методов лечения злокачественных опухолей слюнных желез остается на сегодняшний день актуальной задачей.

Рак щитовидной железы является самой распространенной опухолью эндокринной системы, и в структуре онкологической заболеваемости в России составляет 1,5-2,2 % всех злокачественных новообразований человека (Пачес А.И., Пропп P.M., 1995; Landis S.H., 1998). Заболеваемость данной патологией в стране на 1996 год составила 1,1 на 100 тыс. человек среди мужского населения и 3,8 на 100 тыс. человек среди женского населения. В 2004 году заболеваемость раком щитовидной железы в Российской Федерации увеличилась до 1,6 и 8,3 на 100.000 мужского и женского населения соответственно (Подвязников С.О., 2004).

Antonaci A. et al. (1992), Sanders L.E. (1998) выделили факторы, при наличии которых прогноз течения заболевания- РЩЖ значительно ухудшается. Среди них: распространение опухоли за пределы капсулы, инвазия в прилежащие ткани, наличие остаточной опухоли после оперативного вмешательства и неблагоприятные морфологические варианты анапластический, плоскоклеточный, медуллярный РЩЖ, низкодифференцированные формы РЩЖ. Анапластический РЩЖ составляет не более 15% всех ЗНО щитовидной железы и, наряду с плоскоклеточным РЩЖ, по праву считается одной из самых злокачественных опухолей человека. Согласно литературным данным, большинство больных погибают в течение первых 6 месяцев от прогрессирования местных проявлений или отдаленных метастазов (Misonou J et al., 1988; Sarda AK et al., 1988; Валдина E.A., 1993). Существующие методы лечения не обеспечивают удовлетворительных результатов данной категории больных вследствие высокой резистентности ЗНО щитовидной железы. Данное обстоятельство стимулирует поиск новых более результативных методов лечения.

Одним из путей повышения эффективности лучевого воздействия1 является использование излучений с высокой линейной передачей энергии, в частности быстрых нейтронов (Гулидов И.А., 2001).

В настоящее время в мире накоплен значительный клинический опыт нейтронной терапии в практике лечения онкологических больных. Базовые радиобиологические и экспериментальные исследования доказали перспективность нейтронной терапии в лечении радиорезистентных опухолей. На большом клиническом примере была показана высокая! эффективность применения быстрых нейтронов различной энергией при лечении неоперабельных и рецидивных опухолей слюнных желез (Catterall M. et al., 1979; Wang C.C. et al., 1991; Laramore G.E. et al., 1993; Krull A. et al., 1996).

Использование нейтронной терапии в комбинированном лечении не нашло широкого распространения. Применение быстрых нейтронов в послеоперационном периоде осложняется наличием измененных после оперативного вмешательства тканей, что может привести к возникновению значительных постлучевых повреждений нормальных тканей и прилежащих критических органов вследствие применения высоких суммарных доз быстрых нейтронов. Поэтому вопросы использования быстрых нейтронов в послеоперационном периоде требуют детального изучения.

Немногочисленный опыт нейтронной терапии неоперабельных опухолей щитовидной железы показал ее эффективность (Мусабаева Л.И., Чойнзонов E.JL, 1994; Дубский C.B., Кицманюк З.Д., 2004). Определение целесообразности применения быстрых нейтронов в комбинированном и лучевом лечении ЗНО щитовидной железы требует проведения клинической апробации метода.

В НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1984 года по настоящее время накоплен большой клинический материал по лечению больных ЗНО слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ. Разработаны способы лучевого и комбинированного лечения ЗНО слюнных и щитовидной желез ■ с применением двух режимов фракционирования дозы быстрых нейтронов 6,3 МэВ и в сочетании с фотонной терапией, которые защищены патентами РФ.

Однако, многие вопросы в отношении нейтронной терапии ЗНО указанных локализаций остаются открытыми. Актуальной является проблема' дозиметрического планирования нейтронной и нейтронно-фотонной терапии, определение величин суммарных очаговых доз послеоперационного курса, нейтронной терапии, лучевой нагрузки на соседние критические органы и ткани. Отсутствуют данные об эффективной величине вклада быстрых нейтронов в курсовую дозу при смешанной нейтронно-фотонной1 терапии. Немногочисленны сведения по лучевым реакциям и отдаленным повреждениям нормальных тканей, не разработаны методы их профилактики и лечения. В литературе не представлены пяти- и десятилетние отдаленные результаты комбинированного и лучевого > лечения с применением быстрых нейтронов.

Все эти вопросы стоят в центре внимания и определяют актуальность ■ настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить эффективность комбинированного и лучевого лечения злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ.

Задачи исследования

1. Определить средние величины разовых, курсовых доз и вклада быстрых нейтронов при смешанном облучении больных ЗНО слюнных и щитовидной желез в условиях применения послеоперационных и радикальных курсов нейтронной и нейтронно-фотонной терапии;

2. Провести сравнительные дозиметрические исследования планов пространственного распределения дозы быстрых нейтронов с расчетом лучевой нагрузки на критические органы и ткани при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций;

3. Изучить частоту возникновения местных рецидивов после комбинированного лечения с применением быстрых нейтронов в зависимости от объема оперативного вмешательства;

4. Изучить функциональную активность слюнных желез при воздействии нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии у больных ЗНО околоушной слюнной железы;

5. Изучить частоту местных лучевых реакций нормальных тканей и критических органов при нейтронной и нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций, разработать методы их предупреждения и лечения;

6. Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных ЗНО слюнных и щитовидной желез после комбинированного и лучевого лечения с применением быстрых нейтронов.

Научная новизна ,

Впервые в сравнительном аспекте проведены дозиметрические исследования планов пространственного распределения быстрых нейтронов

6,3 МэВ с расчетом лучевой нагрузки на критические органы- и ткани, что позволило определить оптимальные схемы лечения при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций.

Впервые установлены средние величины курсовых доз при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной лучевой терапии в комбинированном и лучевом лечении злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез, эффективность которых доказана непосредственными и отдаленными результатами лечения.

Дана оценка влияния плотноионизирующего излучения на активность ферментов слюны с целью предупреждения развития, постлучевых повреждении со стороны больших и малых слюнных желез и коррекции курса лучевой терапии.

Впервые в отечественной практике проведена оценка результатов; нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии злокачественных опухолей слюнных желез за пяти- и десятилетний период наблюдения.

Впервые изучена эффективность комбинированного и лучевого лечения с применением нейтронной и нейтронно-фотонной терапии больных анапластическим, плоскоклеточным раком щитовидной железы и другими неблагоприятными прогностическими факторами, в результате которого; получены обнадеживающие результаты.

Практическая значимость

Дана оценка применяемым в клинике НИИ онкологии методикам нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной лучевой терапии при комбинированном и лучевом лечении больных злокачественными новообразованиями слюнных и щитовидной желез. Указанные методики используются в повседневной практике лечения больных в отделениях опухолей головы и шеи и радиологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Проведена клиническая апробация комбинированного и лучевого методов лечения больных раком щитовидной железы, в результате которой определены показания к применению быстрых нейтронов 6,3 МэВ у больных с неблагоприятными факторами прогноза.

С целью предупреждения и лечения лучевых реакций кожи при нейтронной терапии рекомендовано использование отечественного геля "Тизоль", обладающего радиопротективными свойствами.

Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики, лучевой терапии Сибирского Государственного Медицинского Университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нейтронная и смешанная нейтронно-фотонная терапия при комбинированном и самостоятельном курсе лечения злокачественных новообразований слюнных желез является эффективным методом, так как достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных в сравнении со стандартными методами лечения.

2. Клиническая апробация нейтронной и нейтронно-фотонной терапии при комбинированном и лучевом лечении больных раком щитовидной железы с прогностически неблагоприятными признаками течения заболевания показала перспективность ее применения у данной категории больных, т.к. приводит к увеличению продолжительности их жизни.

3. Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия ЗНО указанных локализаций сопровождается острыми лучевыми реакциями кожи и слизистых оболочек 1-Ш степени, которые купируются лазером на парах меди, магнитолазерной терапией, гелем "Тизоль", не утяжеляют течения заболевания и не приводят к изменению плана лечения.

Апробация диссертации Основные положения диссертационной работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов (2004, 2006 год); на конкурсах молодых ученых, Томск (2003, 2004, 2006 год); на П-ой научно-практической конференции молодых специалистов-онкологов УрФО «Лечение рака в XXI веке», Челябинск, 2006 год; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи», Анапа, 2006 год; на III Всемирном конгрессе международной федерации онкологических обществ по опухолям головы и шеи, Прага, 2006 год; на IV международной научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования филиала № 2 Государственного научного центра - институт биофизики «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (МЕЕНМУ), Томск, 2007 год.

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 21 печатной работе, отражающих основные положения диссертации, из них 2 статьи в центральной печати:

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 153 источника, в том числе 34 отечественных и 119 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 38 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Применение разработанных режимов нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии при комбинированном и лучевом лечении ЗНО слюнных и щитовидной желез позволило определить величины разовых доз быстрых нейтронов, которые в среднем составляют 1,4-1,65 Гр, суммарные курсовые дозы при этом варьируют от 40 до 60 Гр по изоэффекту. Лучевая нагрузка на окружающие нормальные ткани и критические органы при использовании данных режимов лучевой терапии быстрыми нейтронами не превышает показателей толерантности нормальных тканей.

2. Частота местных рецидивов у больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения с послеоперационными курсами быстрых нейтронов составила 22,5% без различий между группами больных с разными объемами оперативного вмешательства. В контрольной группе частота местных рецидивов составила 47%.

3. Клиническая апробация нейтронной и нейтронно-фотонной терапии при комбинированном и лучевом лечении больных раком щитовидной железы с прогностически неблагоприятными признаками течения заболевания (низко- и недифференцированные формы РЩЖ, неоперабельные метастазы в лимфатические узлы шеи и др.) показала вполне удовлетворительную переносимость метода при достижении СОД 50-55 Гр в послеоперационном периоде и 60-65 Гр по изоэффекту по радикальной программе.

4. Нейтронная терапия вызывает более выраженное, дозозависимое ■ снижение активности калликреина и калликреиногена слюны по сравнению со стандартным курсом дистанционной гамма-терапии, что у отдельных больных ЗНО слюнных желез выражалось симптомами ксеростомии в отдаленные сроки после проведения нейтронной терапии.

5. Острые лучевые реакции (ОЛР) кожи 1-Ш степени наблюдались у 81 % больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения и у 89 % больных после радикального курса нейтронной или нейтронно-фотонной терапии, повреждения кожи и подкожной клетчатки в отдаленном периоде III степени - в 30,8% и 50 % соответственно. У больных ЗНО щитовидной железы OJIP кожи зафиксированы у 73 % больных после комбинированного лечения и у всех пациентов после радикального курса лучевой терапии быстрыми нейтронами, в отдаленном периоде - 31,8 % и 72,7 % соответственно. Ни в одном случае не было зарегистрировано развития лучевых язв кожи и слизистых оболочек. Острые лучевые реакции кожи, подкожной клетчатки успешно купируются лазером на парах меди, магнитолазерной терапией, отечественным гелем "Тизоль".

6. Общая пятилетняя выживаемость у больных раком слюнных желез с послеоперационным курсом нейтронной терапии составляла 70,4 ± 7,8%, безрецидивная - 72,4 ± 9,8%; в контрольной группе - 25,6 ± 19,1% и 42,4 ± 18,6%, соответственно (р<0,05). Показатели общей и безрецидивной выживаемости за трехлетний период наблюдения больных ЗНО околоушной слюнной железы после органосохраняющей операции с препаровкой лицевого нерва значимо превосходят результаты лечения у больных, которым.была выполнена паротидэктомия с резекцией лицевого нерва.

7. Трехлетняя общая выживаемость в группе больных с неоперабельными ЗНО слюнных желез после радикального курса JIT с применением быстрых нейтронов составила 60,6 ± 13,6%, пятилетняя - 48,5 ± 15,3%. В контрольной группе показатели общей выживаемости за трех- и пятилетний период наблюдения составили 30 ± 16,9% и 0 соответственно (р<0,05).

8. Общая пятилетняя выживаемость больных с анапластическим и плоскоклеточным РЩЖ при комбинированном лечении с послеоперационным курсом нейтронно-фотонной терапии составила 58,3 ± 14,2%, безрецидивная - 62,5 ± 19,8%. Общая выживаемость за пятилетний период наблюдения после радикального курса НФТ составила 40 ± 28,3%. 1 t

У >

119

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Почти семь десятилетий насчитывает история применения нейтронной терапии в онкологии с момента начала Робертом Стоуном клинических исследований. В 1979 году вышла монография СайегаН М. и Ве\у1у Б., обобщающая результаты пилотных исследований по применению нейтронной терапии у онкологических больных, что определило значительный интерес во всем мире к данному виду излучения.

К настоящему времени в мире накоплен большой клинический опыт по использованию быстрых нейтронов в онкологии. Однако, несмотря на значительный опыт, отношение к нейтронной терапии остается неоднозначным. Во всем мире существует более 20 радиологических центров, где проводится нейтронная терапия онкологическим больным, как правило, на технических ускорителях и генераторах, т.к. медицинской излучающей аппаратуры для данного вида лучевой терапии пока не создано. Поэтому многие авторы ставят результаты нейтронной' терапии в зависимость от неоптимальных условий облучения больных.

В России, в г. Томске, исследования по созданию терапевтического канала быстрых нейтронов для онкологических больных начались в 1980 году на базе циклотрона У-120 совместными усилиями ученых НИИ онкологии ТНЦ АМН СССР и НИИ ядерной физики при Томском политехническом университете. С 1984 года проводится регулярное облучение быстрыми нейтронами 6,3 МэВ онкологических больных с радиорезистентными формами злокачественных новообразований.

Вместе с тем, многие вопросы по применению быстрых нейтронов остаются открытыми. Отсутствует единое мнение о критериях отбора больных и показаниях к нейтронной терапии. Практически не освещены такие актуальные вопросы, как использование нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии в комбинированном лечении ЗНО различных локализаций, в т.ч. слюнных желез. Имеются единичные ссылки на использование быстрых нейтронов в терапии больных ЗНО щитовидной железы.

В отношении нейтронной терапии ЗНО слюнных желез и, в большей степени, щитовидной железы, отсутствуют данные об оптимальных разовых и суммарных дозах, величине вклада быстрых нейтронов в курсовую дозу при смешанной нейтронно-фотонной терапии. Немногочисленны данные по лучевым реакциям и отдаленным повреждениям нормальных тканей при ЗНО указанных локализаций, не разработаны методы их профилактики и лечения.

В' НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1984 года проводится лечение больных ЗНО слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ циклотрона У-120. Для сеансов облучения онкологических больных выделяется два дня в неделю, что и обусловило применяемые режимы нейтронной терапии.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности комбинированного и лучевого лечения злокачественных новообразований слюнных и щитовидной желез с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ.

В настоящее исследование включено 139 больных ЗНО слюнных и щитовидной желез, которым с 1984 по 2006 год проводилось комбинированное и лучевое лечение. В основную группу включены 74 больных ЗНО слюнных желез, которым проведено лечение с применением быстрых нейтронов (комбинированное лечение получили 52 больных, лучевое - 22); 33 больных ЗНО щитовидной железы (из них комбинированное лечение получили 22 больных, лучевое - И). В группу контроля включены больные ЗНО слюнных желез, которым применялась фотонная терапия в плане комбинированного лечения (22 человек), а также по радикальной программе у неоперабельных больных (10 человек). Ввиду редкой встречаемости анапластического, плоскоклеточного, медуллярного рака щитовидной железы, а также отсутствия опыта применения быстрых нейтронов в лечении данной группы больных, набрать контрольные группы для сравнения с показателями основной группы не представилось возможным, поэтому исследование в отношении данной локализации имеет характер клинической апробации метода.

Средний возраст больных ЗНО слюнных желез составил 52 года (от 11 до 88 лет). Соотношение женщин и мужчин 1:1,2. По локализации опухолевого процесса преобладало поражение околоушной слюнной железы (77%). Среди гистологических вариантов наиболее часто встречались аденокарциномы (31%), мукоэпидермоидный (20%) и аденокистозный рак (20%). Местная распространенность опухолевого процесса у 54 (73%) больных соответствовала Т3 и Т4 стадиям, метастазы в региональные лимфатические узлы диагностированы у 34 больных (46%).

Группу больных ЗНО щитовидной железы составили пациенты, имеющие неблагоприятные факторы прогноза течения заболевания: анапластический, плоскоклеточный, медуллярный РЩЖ, низкодифференцированные формы РЩЖ, неоперабельные метастазы РЩЖ в лимфоузлы шеи, распространение опухоли за пределы капсулы, инвазия в прилежащие ткани, наличие остаточной опухоли после оперативного вмешательства (п=33). Средний возраст больных ЗНО щитовидной железы -55 лет (от 15 до 75 лет). Соотношение женщин и мужчин 1:1. Среди гистологических вариантов опухоли преобладал анапластический рак, который был диагностирован у 13 больных (43 %). У наблюдаемых больных данной группы полностью отсутствовали злокачественные новообразования, соответствующие по местной распространенности стадиям Т1 и Т2, регионарные метастазы диагностированы у 21 больного (64%). Ввиду неоднородности группы больных РЩЖ, для описания отдаленных результатов лечения пациенты с анапластическим и плоскоклеточным РЩЖ были выделены нами в отдельную подгруппу (1 подгруппа, п=17). Пациенты, имеющие другие прогностические факторы (низкодифференцированный РЩЖ, медуллярный РЩЖ, инвазия опухоли в окружающие органы и ткани), составили 2 подгруппу (п=16).

Больные, которым проводилось комбинированное лечение, на первом этапе подвергались оперативному вмешательству. С учетом радиорезистентности ЗНО указанных локализаций, а также условной радикальности хирургического этапа лечения, в послеоперационном периоде пациенты основных групп получали курс нейтронной или нейтронно-фотонной терапии. При невозможности проведения, наличии противопоказаний к оперативному вмешательству или отказе больного от выполнения последнего назначался курс лучевой терапии с применением быстрых нейтронов по радикальной программе.

Нейтронная терапия проводилась на циклотроне У-120 НИИ ядерной физики при Томском политехническом университете. Средняя энергия быстрых нейтронов - 6,3 МэВ. Расстояние источник-поверхность (РИП) - 110 см. Использовалось два основных режима фракционирования дозы быстрых нейтронов:

• I режим: РОД - 1,2 - 1,4 Гр, ОБЭ для кожи 3,2 - 3,1, фотон -эквивалентная доза - 5,3 - 4,6 Гр, СОД быстрых нейтронов 8-12 Гр, что по изоэффекту составляет 40-50 Гр стандартного курса лучевой терапии. Длительность лечения — 4-6 недель.

• II режим: 3-5 фракций быстрых нейтронов, которые проводили два раза в неделю, РОД - 1,8-2,4 Гр, ОБЭ 2,6-2,8, фотон - эквивалентная доза - 6,7 - 6,8 Гр. Величина СОД быстрых нейтронов составляла от 6,0 до 7,2 Гр, что соответствует 38 - 40 Гр стандартного курса фотонного облучения. Длительность лечения от 8 до 12 дней.

С целью снижения лучевой нагрузки на кожу полей облучения, а также окружающие ткани и органы, нейтронная терапия дополнялась стандартным курсом дистанционной гамма-терапии у 48% больных ЗНО слюнных желез и у 88% больных ЗНО щитовидной железы.

Отсутствие патологического очага после оперативного его удаления, а также близкое расположение таких критических органов, как головной мозг, крупные сосудисто-нервные пучки сделали поиск оптимальной дозы облучения у больных, получавших комбинированное лечение с послеоперационным курсом нейтронной терапии, весьма актуальной задачей. Погрешности в решении данной задачи могут привести к повторному рецидйвированию опухоли с одной стороны, и развитию значительных постлучевых изменений нормальных тканей с другой стороны.

С 1984 по 2000 год с целью клинической апробации нейтронной терапии применялся I режим фракционирования дозы быстрых нейтронов. Однако длительные курсы нейтронной терапии приводили к развитию у пациентов выраженных острых лучевых реакций кожи полей облучения. Этот факт стал стимулом к разработке второго режима облучения с укрупненными разовыми дозами быстрых нейтронов и сокращением сроков лечения. Поэтому столь важным является планирование нейтронной и нейтронно-фотонной терапии ЗНО указанных локализаций, изучение распределения поглощенной дозы и выбор оптимального плана лечения больных.

Дозиметрическое планирование нейтронной терапии осуществлялось медицинским физиком, д.т.н. Лисиным В.А., которым была разработана компьютерная программа, что позволяет провести расчет поглощенной дозы быстрых нейтронов в патологическом очаге и критических органах в соответствии с дозой стандартного курса фотонной терапии.

В настоящей работе был проведен анализ используемых режимов нейтронной терапии с расчетом медиан основных показателей курса облучения, а также представлением распределения больных по величине показателей разовых и суммарных очаговых доз на гистограммах.

У больных ЗНО слюнных желез практически в одинаковом соотношении использовались оба режима фракционирования быстрых нейтронов. При послеоперационном курсе средняя РОД быстрых нейтронов составила 1,4 Гр, радикальном - 1,65 Гр. Нейтронная терапия была дополнена дистанционной гамма-терапией у 40% больных, получивших-комбинированное лечение, у 73% больных, получивших радикальный курс лучевой терапии, при этом вклад быстрых нейтронов в курсовую СОД в среднем составлял 46-48%. Средняя курсовая суммарная доза при

1 послеоперационном курсе составила 40 Гр, при радикальном курсе - 60 Гр.

Больные ЗНО слюнных желез, составляющие контрольные группы, получали стандартный курс фотонной терапии как в плане комбинированного лечения, так и по радикальной программе.

При послеоперационном и радикальном курсах нейтронной терапии в лечении ЗНО щитовидной железы также использовались оба режима фракционирования быстрых нейтронов, однако чаще (в 73% случаев) применялся I режим фракционирования дозы. При послеоперационном курсе средняя РОД быстрых нейтронов составила 1,4 Гр, радикальном - 1,47 Гр. Нейтронная терапия практически у всех больных ЗНО щитовидной железы (88%) дополнялась дистанционной гамма-терапией, при этом вклад быстрых нейтронов в курсовую СОД в среднем составлял 46-48%. Средняя курсовая суммарная доза при послеоперационном курсе составила 52,5 Гр, при радикальном курсе - 61,0 Гр.

При анализе характеристик дозного распределения лучевой нагрузки I на критические органы и ткани больных ЗНО околоушной слюнной железы было выявлено, что значения процентной глубинной дозы максимальны при использовании однопольного облучения, поэтому оптимальными планами лучевой терапии ЗНО околоушной слюнной железы с применением быстрых нейтронов является двухпольное облучение либо использование смешанной нейтронно-фотонной терапии. При лечении больных ЗНО щитовидной железы наиболее целесообразным является применение нейтронно-фотонной терапии из-за близкого расположения критических органов.

Эффективность лечения больных ЗНО указанных локализаций с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ оценивалась по критериям общей и безрецидивной выживаемости, переносимости, уровню острых лучевых реакций и поздних повреждений нормальных тканей.

Нейтронная терапия, согласно литературным данным, обладает высокой эффективностью в лечении неоперабельных ЗНО слюнных желез, в частности околоушной слюнной железы, что и подтвердилось в настоящем исследовании. В группе больных ЗНО слюнных желез, которые получили радикальный курс лучевой терапии с применением быстрых нейтронов, полная регрессия опухолевого процесса наблюдалось в 58% случаев, частичная регрессия - в 37% случаев. Отсутствие эффекта от проводимого лечения с признаками прогрессирования заболевания зафиксировано в одном случае, что составило 5% от общего числа больных в группе. В контрольной группе больных, которым по радикальной программе был проведен курс стандартной фотонной терапии преобладал эффект частичной регрессии опухоли, который наблюдался в 62,5% наблюдений. Отсутствие эффекта от JIT зафиксировано в 25% случаев, полная регрессия - в 1 случае (12,5%).

При анализе отдаленных результатов лечения больных ЗНО слюнных желез с применением послеоперационного и радикального курсов нейтронной терапии были получены данные о значимом превосходстве нового метода лечения с использованием быстрых нейтронов в сравнении со стандартным по критериям общей и безрецидивной выживаемости.

Показатели трехлетней общей выживаемости у больных раком слюнных желез, получивших комбинированное лечение с послеоперационным курсом нейтронной терапии, составили 70,4 ± 7,8%, пятилетней - 64,5 ± 9,1%, десятилетней - 32,2 ± 16,8%. В контрольной группе трехлетняя общая выживаемость составила 51,1 ± 12,8%, пятилетняя -25,6 ± 19,1%.

Трехлетняя общая выживаемость в группе больных с неоперабельными ЗНО слюнных желез, которые получили радикальной курс JIT с применением быстрых нейтронов составила. 60,6 ± 13,6%, пятилетняя - 48,5 ± 15,3%. В контрольной группе эти же показатели составили 30 ± 16,9% и 0 соответственно.

Частота местных рецидивов у больных ЗНО слюнных желез после комбинированного лечения с послеоперационными курсами быстрых нейтронов составила 22,5 %. В контрольной группе частота местных рецидивов составила 47%.

Показатели трехлетней безрецидивной выживаемости у больных раком слюнных желез, получивших комбинированное лечение с послеоперационным курсом нейтронной терапии составили 80^4 ± 6;8%, пятилетней — 72,4 ± 9,8%. В контрольной группе трех- и пятилетняя; безрецидивная выживаемость составила 42,4 ± 18,6%.

Кроме того, между подгруппами больных, ЗНО околоушной слюнной железы с различными вариантами оперативного^ вмешательства была выявлена достоверная разница в показателях трехлетней безрецидивной выживаемости; а также трех- и пятилетней общей выживаемости.

При сравнении показателей общей выживаемости в подгруппах больных раком околоушной слюнной железы, которым выполняли два; вида оперативного вмешательства, было выявлено статистически значимое различие. Так, показатели трех- и пятилетней выживаемости больных, которым на этапе хирургического лечения была проведена паротидэктомия с резекцией лицевого нерва с последующей нейтронной терапией на "ложе" опухоли (подгруппа 1), составили 53,3 ± 13%. Показатели трех- и пятилетней выживаемости в подгруппе пациентов, которым было проведено органосохраняющее оперативное вмешательство с послеоперационным курсом терапии быстрыми нейтронами (подгруппа 2), составили 90,9 ± 6,1% и 77,9 ±13,1%, соответственно.

При сравнении показателей безрецидивной выживаемости в подгруппах больных раком околоушной слюнной железы, которым, выполняли два варианта^ оперативного вмешательства, статистически значимая разница была выявлена только за трехлетний промежуток наблюдения. Так, показатели трех- и пятилетней выживаемости больных, которым на этапе хирургического лечения была проведена паротидэктомия с резекцией лицевого нерва с последующей нейтронной терапией на "ложе" опухоли (подгруппа 1), составили 57,8 ± 24,3%. Показатели трех- и пятилетней выживаемости в подгруппе пациентов, которым было проведено органосохраняющее оперативное вмешательство с послеоперационным курсом терапии быстрыми нейтронами (подгруппа 2), составили 81,8 ± 8,2% и 68 ± 14,2%, соответственно.

Объяснить полученную разницу можно с нескольких позиций. Во-первых, средний возраст больных в подгруппе 1 на 7 лет больше такового у больных в подгруппе 2 и составляет 58 лет, что является одним из неблагоприятных факторов прогноза течения заболевания при ЗНО слюнных желез. Во-вторых, в подгруппе больных ЗНО околоушной слюнной железы, которым выполнялась паротидэктомия с резекцией лицевого нерва, преобладали больные с распространенностью опухолевого процесса, соответствующей Тз и Т4, которые составили 80% от всех больных подгруппы. В подгруппе больных, которым выполнялось органосохраняющее вмешательство в объеме паротидэктомии с сохранением лицевого нерва, указанная распространенность опухолевого процесса имела место в 50% случаев. В-третьих, у больных второй подгруппы в два раза чаще, чем у больных первой подгруппы применялся II режим фракционирования дозы с укрупненными разовыми дозами быстрых нейтронов. Таким образом, можно выдвинуть предположение о более высокой эффективности II режима фракционирования дозы быстрых нейтронов по сравнению с ранее разработанным первым режимом.

Как и упоминалось выше, при лечении ЗНО щитовидной железы быстрые нейтроны, по данным литературы, использовались лишь в единичных случаях. Проведение нейтронной терапии в данной анатомической области сопряжено с воздействием плотноионизирующего излучения — быстрых нейтронов - на такие критические органы, как спинной мозг, гортань, пищевод. Эта область богата подкожной жировой клетчаткой, в которой из-за высокого содержания в ней водорода в большей степени имеет место поглощение нейтронов, что мы можем наблюдать у отдельных больных в виде атрофии и склероза мягких тканей шеи. В этой связи большое значение имеет клиническая апробация данного вида излучения с целью определения оптимальных разовых и суммарных очаговых доз быстрых нейтронов.

Полная и частичная регрессия- опухолевого процесса у больных с неоперабельным ЗНО щитовидной железы в подгруппе 1 наблюдалось в 4 случаях (80%). Отсутствие эффекта от проводимого лечения с признаками прогрессирования заболевания зафиксировано в одном случае (20%). Во второй подгруппе эффект полной и частичной регрессии опухоли зафиксирован у всех больных (100%).

При анализе отдаленных результатов лечения больных РЩЖ, имеющих неблагоприятные факторы прогноза течения заболевания, получены обнадеживающие результаты.

Так, общая пятилетняя выживаемость больных с анапластическим и плоскоклеточным РЩЖ после комбинированного лечения составила 58,3 ± 14,2%, после радикального курса НФТ - 40 ± 28,3%. Полученные данные в значительной степени превосходят результаты лечения данной категории больных стандартными методами лечения, согласно литературным данным. Общая пятилетняя выживаемость в группе больных РЩЖ второй подгруппы, после комбинированного лечения, составила 100%, после радикального курса НФТ - 75 ± 21,7%.

Количество рецидивов после комбинированного лечения с послеоперационным курсом нейтронно-фотонной терапии было одинаково в обеих подгруппах - по 3 случая. Безрецидивная выживаемость больных РЩЖ в* первой подгруппе составила 62,5 ± 19,8% за трех- и пятилетний период наблюдения, больных второй подгруппы - 33,7 ± 26% за трех- и пятилетний, период наблюдения.

Анализ острых лучевых реакций и повреждений кожи и подкожной клетчатки в отдаленные сроки, показал значимое повышение их уровня в группах больных, получавших нейтронную и нейтронно-фотонную терапию. Это объясняется особенностями распределения быстрых нейтронов, максимум изодозы которых приходится на поверхностные слои кожи. Методы, применяемые для лечения и профилактики лучевых реакций (лазер на парах меди, магнитолазерная терапия, гель "Тизоль") предупреждают дальнейшее развитие лучевой реакции ускоряют эпителизацию и восстановление кожных покровов.

Отмечена разница в степени выраженности и сроках возникновения лучевых реакций кожи в зависимости от анатомической области облучения и методики облучения.

Так, у больных ЗНО слюнных желез' эритема кожи в области полей облучения при I режиме фракционирования появлялась при поглощенной дозе на кожу от 6 до 8 Гр. При проведении» смешанной нейтронно-фотонной терапии местные лучевые реакции появлялись раньше и быстро • нарастали, переходя в сухой или влажный эпидерматит. При проведении больным ЗНО слюнных желез трех сеансов нейтронной терапии по II режиму фракционирования дозы быстрых нейтронов в послеоперационном периоде местные лучевые реакции кожи не отмечены.

Наиболее выраженные лучевые реакции кожи полей облучения зафиксированы у больных ЗНО щитовидной железы, которые получили радикальный курс нейтронно-фотонной терапии. Сроки возникновения и выраженность местной лучевой реакции в данном случае зависели от площади облучения быстрыми нейтронами. Определенный вклад в развитие выраженных лучевых реакций также вносило облучение больных большими полями (22-24 см х 10-12 см) при проведении дистанционной гамма-терапии.

У пациентов, которые подвергались повторному курсу лучевой терапии с применением быстрых нейтронов, местные лучевые реакции развивались при более низких показателях суммарных изоэффективных доз.

Необходимо отметить, что ни у одного больного не было зафиксировано осложнений со стороны ЦНС.

При лучевой терапии опухолей области головы и шеи нередко наблюдаются радиационные повреждения слюнных желез, что приводит к нарушению их функций: уменьшению секреции и увеличение вязкости слюны, появлению симптомов ксеростомии, которые в значительной степени ухудшают качество жизни больных, а также приводит к функциональным нарушениям ЖКТ. В отдельных случаях, как описано в литературе, возможно возникновение язв на слизистой оболочке полости рта.

Проведенное нами исследование влияния нейтронного излучения на активность ферментов слюны показало, что нейтронная терапия вызывает более значительное, дозозависимое' снижение активности КК и КГ слюны по сравнению со стандартным курсом ДГТ.

Ни в одном случае при проведении нейтронной терапии больным раком слюнных желез не было выраженных острых лучевых реакций, а также повреждений слюнных желез слизистой оболочки полости рта и больших слюнных желез в отдаленные сроки, однако у отдельных больных ЗНО слюнных желез после проведения лучевой терапии отмечались явления ксеростомии.

Согласно литературным данным, нейтронная терапия повышает эффективность лечения ЗНО слюнных желез в сравнении со стандартной фотонной терапией, что и было доказано в настоящем исследовании. Статистически значимые различия были выявлены как в отношении показателей безрецидивной выживаемости, так и в отношении общей продолжительности жизни больных. Некоторыми авторами [49, 80, 94, 97] отмечается большее влияние плотноионизирующего излучения на повышение локального контроля при ЗНО слюнных желез и отсутствие влияния на общую продолжительность жизни.' Однако разница в результатах исследований может объясняться различными условиями облучения больных.

В мировой литературе отсутствуют ссылки на результаты комбинированного лечения ЗНО околоушной слюнной железы с применением нейтронной терапии. Ранее в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН было проведено исследование по изучению эффективности указанного метода лечения ЗНО околоушной слюнной железы с послеоперационным курсом лучевой терапии быстрыми нейтронами [32]. Однако малочисленный контингент больных с ЗНО указанной локализации не позволил провести тщательный анализ радиологических аспектов, в работе не учитывались различные объемы оперативного вмешательства у больных ЗНО околоушной слюнной железы, режимы нейтронной терапии. В данном исследовании впервые дана оценка эффективности комбинированного лечения после органосохраняющих операций с сохранением лицевого нерва и послеоперационным курсом терапии быстрыми нейтронами.

Сравнить полученные данные по лечению больных с прогностически неблагоприятными формами РЩЖ с литературными не представляется возможным, т.к. ссылки на подобные исследования имеют единичный характер. В связи с этим мы имеем возможность сравнить результаты проведенного исследования только со стандартными методами. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что нейтронная терапия может быть методом выбора при комбинированном и лучевом лечении больных анапластическим, плоскоклеточным, медуллярным, низкодифференцированными формами РЩЖ, а также при неоперабельных метастазах РЩЖ в лимфатические узлы шеи. Как показали проводимые нами клинические исследования, впервые примененная нейтронная и нейтронно-фотонная терапия в комбинированном лечении анапластического и плоскоклеточного РЩЖ, позволили достичь вполне удовлетворительных результатов и продлить жизнь этому сложному контингенту больных.

Проведенная клиническая апробация разработанных режимов у больных злокачественными новообразованиями слюнных и щитовидной желез показала удовлетворительную их переносимость и высокую эффективность по критерию общей и безрецидивной выживаемости.

117